CN116034106A - 用于治疗癌症的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涵盖式(I)化合物，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3至R5、A、p、U、V、W、L及E具有权利要求书及说明书中所给出的含义，所述化合物作为突变体Ras家族蛋白质的抑制剂的用途、含有此类化合物的药物组合物及制剂，及所述药物组合物及制剂作为药剂/医疗的用途，尤其作为用于治疗和/或预防致癌性疾病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)的环状2-氨基-3-氰基噻吩及衍生物
其中R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3至R5、A、p、U、V、W、L及E具有权利要求书及说明书中所给出的含义，所述化合物作为突变体Ras家族蛋白质的抑制剂的用途、含有此类化合物的药物组合物及制剂，及所述药物组合物及制剂作为药剂/医疗用途，尤其作为用于治疗和/或预防致癌性疾病，例如癌症的用途。
背景技术
包括KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)、NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)及HRAS(Harvey鼠类肉瘤病毒致癌基因)的Ras家族蛋白质及其任何突变体为以GTP结合或GDP结合状态存在于细胞中的小GTP酶(McCormick等人,J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Nimnual等人,Sci.STKE.,2002,2002(145):pe36)。Ras家族蛋白质具有较弱内在GTP酶活性且表达出较慢核苷酸交换速率(Hunter等人,Mol.Cancer Res.,2015,13(9):1325-35)。GTP酶活化蛋白质(GAP)(诸如NF1)的结合增加Ras家族蛋白质的GTP酶活性。鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，诸如无七的子1(Son ofSevenless 1；SOS1)的结合促进自Ras家族蛋白质中释放GDP，使得GTP能够结合(Chardin等人,Science,1993,260(5112):1338-43)。当在GTP结合状态下时，Ras家族蛋白质具有活性且接合包括C-RAF及磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的效应蛋白质，以促进RAF/促分裂原或胞外信号调节激酶(MEK/ERK)路径、PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素目标蛋白(mTOR)路径及RalGDS(Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激剂)路径(McCormick等人,J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253-8；Rodriguez-Viciana等人,Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。这些路径影响不同细胞过程，诸如增殖、存活、代谢、活动性、血管生成、免疫性及生长(Young等人,Adv.CancerRes.,2009,102:1-17；Rodriguez-Viciana等人,Cancer Cell.2005,7(3):205-6)。
Ras家族蛋白质中的癌症相关突变遏制其内在及GAP诱导的GTP酶活性，引起GTP结合/活性突变体Ras家族蛋白质群体增加(McCormick等人,Expert Opin.Ther.Targets.,2015,19(4):451-4；Hunter等人,Mol.Cancer Res.,2015,13(9):1325-35)。此反过来引起突变体Ras家族蛋白质下游的效应路径(例如，RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、RalGDS路径)的持续活化。在包括肺癌、结肠直肠癌及胰腺癌的多种人类癌症中发现KRAS突变(例如，氨基酸G12、G13、Q61、A146)(Cox等人,Nat.Rev.Drug Discov.,2014,13(11):828-51)。亦在多种人类癌症类型中发现HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)及NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)中的突变，但与KRAS突变相比频率通常更低(Cox等人,Nat.Rev.Drug Discov.,2014,13(11):828-51)。Ras家族蛋白质/Ras基因中的改变(例如突变、过度表达、基因扩增)亦已描述为针对癌症药物，诸如EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)及帕尼单抗(panitumumab)(Leto等人,J.Mol.Med.(Berl).2014年7月；92(7):709-22)及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)/AZD9291(Ortiz-Cuaran等人,Clin.Cancer Res.,2016,22(19):4837-47；Eberlein等人,Cancer Res.,2015,7 5(12):2489-500)的抗性机制。
Ras家族蛋白质的残基12处的甘氨酸至半胱氨酸突变(G12C突变，例如KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C)为自密码子12处的G.C向T.A碱基置换产生，其为RAS基因中常见的突变，在癌症类型中占所有KRAS突变的14％、所有NRAS突变的2％及所有HRAS突变的2％。G12C突变在KRAS突变体非小细胞肺癌中尤其丰富，约一半携载此突变，此与通过烟草烟雾形成的DNA加成物相关。G12C突变并非仅与肺癌有关且发现于其他RAS突变体癌症类型中，包括例如所有KRAS突变体结肠直肠癌中的3-5％。
预期能够共价结合至这些蛋白质的此类G12C突变体Ras家族蛋白质的抑制剂，例如与KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C的共价结合剂，会抑制Ras家族蛋白质下游细胞中的传讯(例如ERK磷酸化)。在与对突变体Ras家族蛋白质(例如KRAS突变体癌细胞株)的依赖性相关的癌细胞中，预期此类结合剂/抑制剂提供抗癌功效(例如抑制增殖、存活、癌转移等)。
迄今为止，尚无已批准用于治疗用途的G12C突变体Ras家族蛋白质的抑制剂。最近，首批针对KRAS G12C的选择性药物已进入临床研发，其中索托拉西布(sotorasib)及阿达格拉西布(adagrasib)已处于后期阶段，用于治疗KRAS G12C驱动的肺癌(参见相对应的专利申请案WO 2018/217651、WO 2017/201161、WO 2019/099524、WO 2020/102730)。需要适合临床使用的新的或甚至改进的G12C突变体Ras家族蛋白质的抑制剂。
发明内容
化合物
现已出人意料地发现，其中R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3至R5、A、p、U、V、W、L及E具有在下文中所给出的含义的式(I)化合物充当参与控制细胞增殖的G12C突变体Ras家族蛋白质的抑制剂且具有抗肿瘤活性，适用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。咸信，此抗肿瘤活性来源于对作为某些肿瘤细胞中的增殖及存活的关键介体的G12C突变体Ras家族蛋白质，尤其KRAS G12C的抑制。另外咸信，本发明化合物经由存在于式(I)化合物中的亲电子部分(例如MICHAEL受体)与G12C突变体Ras家族蛋白质，尤其KRAS G12C相互作用且随后与其共价结合(借助于KRAS G12C的晶体学确认)。在与G12C突变体Ras家族蛋白质，尤其KRASG12C共价结合时，其最可能发生在Ras家族蛋白质的位置12处，所述化合物削弱或实质上消除G12C Ras家族蛋白质获得其活性、促增殖性/促存活构象的能力。
实际上，根据本发明的式(I)化合物的结合可引起与KRAS野生型细胞相比在G12C突变体KRAS细胞株中的选择性及极强的抗增殖细胞作用，以及较大选择性窗。此极佳效力可潜在地引起在人类中的完全功效所需的较低的全身性暴露和/或剂量，且因此引起良好/优选耐受性(例如，特异质毒性的更低风险)，可使得在必要时更难命中路径，且亦可证明为在组合治疗的情况下是有益的且带来更大的灵活性。所述化合物表达出较强生物标记物调节，例如G12C突变体KRAS细胞株中的pERK。在选择性组中测试所选化合物且所选化合物表达出针对其他人类目标，例如激酶的良好选择性。最后但非最不重要的，测试本文所公开的所选化合物且所选化合物表达出良好渗透性、极佳溶解度且具有微调的PK特性。
因此，在第一方面中，本发明涉及一种式(I)化合物
或其盐，其中
[A0]
R1a及R1b均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
R2a及R2b均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
和/或任选地R1a或R1b中之一者及R2a或R2b中之一者与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环；
[B0]
Z为-(CR6aR6b)n-；
各R6a及R6b独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
n选自0、1及2；
[C0]
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
[D0]
环A为选自以下的环：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑及三唑；
[E0]
若存在，各R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
p选自0、1、2及3；
[F0]
U选自氮(＝N-)及经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V选自氮(＝N-)及经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W选自氮(＝N-)及经RC(＝C(RC)-)取代的碳；
RA、RB及RC各自独立地选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-S-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2；
[G0]
R5选自Ra1及Rb1；
Ra1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc1、-C(＝O)NRc1Rc1、-S(＝O)2Rc1、-S(＝O)2NRc1Rc1、-NHC(＝O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc1、-NHS(＝O)2Rc1、-N(C1-4烷基)S(＝O)2Rc1、-NHC(＝O)ORc1、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc1及二价取代基＝O；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(＝O)Re1、-C(＝O)ORe1、-C(＝O)NRe1Re1、-S(＝O)2Re1、-S(＝O)2NRe1Re1、-NHC(＝O)Re1、-N(C1-4烷基)C(＝O)Re1、-NHS(＝O)2Rc1、-N(C1-4烷基)S(＝O)2Rc1、-NHC(＝O)ORe1、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORe1及二价取代基＝O；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OH、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NH2、-C(＝O)C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及二价取代基＝O；
[H0]
L为-L1-L2-L3-，其中L1连接至E；
L1选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-N(C1-4烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基；
L2选自C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基；
L3选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-N(C1-4烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基；
其中L1、L2及L3中的各C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基任选且独立地经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、二价取代基＝O及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2；
[I0]
E为
Q1选自键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG1)-及-C(＝NRH1)-；
各RG1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；
各RH1独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
若
表示双键，则
RD选自氢、C3-7环烷基、苯基、卤素、-CN、C1-6烷氧基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：苯基、3-11元杂环基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-OC(＝O)-C1-6烷基及苯基-C1-6烷氧基；
RE及RF各自独立地选自Ra2及Rb2；
Ra2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(＝O)Rc2、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc2Rc2、-S(＝O)2Rc2、-S(＝O)2NRc2Rc2、-NHC(＝O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc2、-NHC(＝O)ORc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc2及二价取代基＝O；
各Rc2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2，及二价取代基＝O；
或
RD及RE与它们所连接的碳原子一起形成4-7元不饱和脂环或4-7元不饱和杂环，其中此4-7元不饱和脂环或4-7元不饱和杂环任选地除RF之外，经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、-C(＝O)O-C1-6卤素及二价取代基＝O；
或
若Q1为-C(＝O)N(RG1)-，则-C(＝O)N(RG1)-的RG1及RF一起形成选自以下的接头：-C(＝O)-、-CH2-、-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-及-C2H4-；
若
表示三键，则
RD及RE均不存在；
RF为Ra2；
Ra2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(＝O)Rc2、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc2Rc2、-S(＝O)2Rc2、-S(＝O)2NRc2Rc2、-NHC(＝O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc2、-NHC(＝O)ORc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc2及二价取代基＝O；
各Rc2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基；
或
E为
Q2选自键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG2)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG2)-及-C(＝NRH2)-；
各RG2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；
各RH2独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RI选自氢及卤素；
RJ为氢；或
RI及RJ与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷或环氧乙烷环；
RK选自氢、C1-6烷基、-CN及卤素；
RL选自氢、C1-6烷基、-CN、卤素及-C(＝O)-C1-6烷基；
或
E为
Q3选自-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG3)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG3)-及-C(＝NRH3)-；
各RG3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；
各RH3独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RM选自卤素、-CN及-O-C(＝O)-C1-6烷基；
或
E为
Q4选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(C1-4烷基)-、-S(＝O)2-及-S(＝O)2NH-；
环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及5元杂芳基；
q选自1、2、3及4；
各RN独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、-CN、硝基及C1-4烷氧基。
在第二方面中，本发明涉及一种式(I*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、环A、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第三方面中，本发明涉及一种式(Ib)化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第四方面中，本发明涉及一种式(Ib*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第五方面中，本发明涉及一种式(Ic)化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第六方面中，本发明涉及一种式(Ic*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第七方面中，本发明涉及一种式(Id)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第八方面中，本发明涉及一种式(Id*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第九方面中，本发明涉及一种式(Ie)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十方面中，本发明涉及一种式(Ie*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如在第一方面中式(I)中所定义。
应理解，除非另外陈述，否则化合物(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)各自为化合物(I)的子集，且只要其提及化合物(I)，此亦意欲指代且包括化合物(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)。
应理解，除非另外陈述，否则化合物(Ib*)、(Ic*)、(Id*)及(Ie*)各自为对应的化合物(Ib)、(Ic)、(Id)及(Ie)的子集，且只要其提及化合物(Ib)、(Ic)、(Id)和/或(Ie)，此亦意欲指代且包括化合物(Ib*)、(Ic*)、(Id*)和/或(Ie*)。
以下结构方面分别表示对应结构方面[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]、[H0]及[I0]的优选实施方案[A1]至[A3]、[B1]至[B5]、[C1]至[C5]、[D1]至[D6]、[E1]至[E4]、[F1]至[F9]、[G1]至[G8]、[H1]至[H3]及[I1]至[I8]。
在一个方面[A1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R1a及R1b均独立地选自氢及C1-4烷基；
R2a及R2b均独立地选自氢及卤素。
在另一方面[A2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R1a及R1b均独立地选自氢及甲基；
R2a及R2b均独立地选自氢及氟。
在另一方面[A3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R1a、R1b、R2a及R2b为氢。
在另一方面[B1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
Z为-(CR6aR6b)n-；
n为0。
在另一方面[B2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
Z为-(CR6aR6b)n-；
n为1；
R6a及R6b均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基。
在另一方面[B3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
Z为-CH2-。
在另一方面[B4]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
Z为-(CR6aR6b)n-；
n为2；
各R6a及R6b独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基。
在另一方面[B5]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
Z为-CH2-CH2-。
在另一方面[C1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基-C1-4烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-CN。
在另一方面[C2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R3选自氢、甲基、乙基、-CF3、-CHF2、甲氧基、三氟甲氧基、氰基甲基、-OH及-CN。
在另一方面[C3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R3为氢。
在另一方面[C4]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R3为C1-4烷基。
在另一方面[C5]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R3为甲基。
在另一方面[D1]中，本发明涉及式(I)或(I*)化合物或其盐，其中
环A选自
环A选自
在另一方面[D3]中，本发明涉及式(I)或(I*)化合物或其盐，其中
环A为
在另一方面[D4]中，本发明涉及式(I)或(I*)化合物或其盐，其中
环A为
在另一方面[D5]中，本发明涉及式(I)或(I*)化合物或其盐，其中
环A为
在另一方面[D6]中，本发明涉及式(I)或(I*)化合物或其盐，其中
环A为
在另一方面[E1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
p为0。
在另一方面[E2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
p为1。
在另一方面[E3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
各R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
p为2。
在另一方面[E4]中，本发明涉及式(I)或(I*)化合物或其盐，其中
各R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
p为3。
在另一方面[F1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V为经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W为氮(＝N-)；
RA及RB各自独立地选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
在另一方面[F2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为＝CH-；
V为＝CH-；
W为氮(＝N-)。
在另一方面[F3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V为经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W为经RC(＝C(RC)-)取代的碳；
RA、RB及RC各自独立地选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
在另一方面[F4]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为＝CH-；
V为＝CH-；
W为＝CH-。
在另一方面[F5]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为氮(＝N-)；
V为经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W为氮(＝N-)；
RB选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
在另一方面[F6]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为氮(＝N-)；
V为＝CH-；
W为氮(＝N-)。
在另一方面[F7]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V为氮(＝N-)；
W为氮(＝N-)；
RA选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
在另一方面[F8]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V为氮(＝N-)；
W为氮(＝N-)；
RA选自氢及卤素。
在另一方面[F9]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
U为氮(＝N-)；
V为氮(＝N-)；
W为氮(＝N-)。
在另一方面[G1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5选自Ra1及Rb1；
Ra1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc1、-C(＝O)NRc1Rc1、-S(＝O)2Rc1、-S(＝O)2NRc1Rc1、-NHC(＝O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc1及二价取代基＝O；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(＝O)Re1、-C(＝O)NRe1Re1及二价取代基＝O；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OH、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NH2、-C(＝O)C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及二价取代基＝O。
在另一方面[G2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5为Ra1；
Ra1选自3-11元杂环基及5-10元杂芳基，其中该3-11元杂环基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-C(＝O)ORc1及二价取代基＝O；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1及卤素；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基及任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基。
在另一方面[G3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5为选自以下的Ra1：
各Ra1任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-C(＝O)ORc1及二价取代基＝O；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1及卤素；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基及任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基。
在另一方面[G4]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5为选自以下的Ra1：
各Ra1任选经一个或多个相同或不同的以下取代：
·任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、羟基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及任选经C1-4烷基取代的3至7元杂环基；
·任选经一个或多个相同或不同卤素取代的C3-6环烷基；
·任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的3-11元杂环基：C1-4烷基、C3-6环烷基及卤素；及
·选自以下的取代基：卤素、-C(＝O)-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及二价取代基＝O。
在另一方面[G5]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5选自
在另一方面[G6]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5为Rb1；
Rb1独立地选自-ORc1及-NRc1Rc1；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-C(＝O)Re1及-C(＝O)NRe1Re1；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基、C1-6烷氧基、卤素及二价取代基＝O。
在另一方面[G7]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5为Rb1；
Rb1为-ORc1；
各Rc1独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-NRe1Re1及卤素；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基及3-11元杂环基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基及任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基。
在另一方面[G8]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
R5选自
在另一方面[H1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
L为-L1-L2-L3-，其中L1连接至E；
L1选自键、C1-6亚烷基及4-12元亚杂环基；
L2选自C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基；
L3选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-及-O-；
其中L1及L2中的各C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基任选且独立地经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、二价取代基＝O及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
在另一方面[H2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
L为-L1-L2-L3-，其中L1连接至E；
L1选自键、C1-6亚烷基及4-12元亚杂环基；
L2选自C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基；
L3选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-及-O-；
其中L1及L2中的各C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基任选且独立地经一个或多个相同或不同C1-6烷基取代。
在另一方面[H3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
L选自
在另一方面[I1]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E为
Q1选自-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG1)-及-C(＝NRH1)-；
各RG1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及羟基-C1-6烷基；
各RH1独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RD选自氢、C3-7环烷基、苯基、卤素、-CN、C1-6烷氧基、-C(＝O)O-C1-6烷基及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：苯基、3-11元杂环基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-OC(＝O)-C1-6烷基及苯基-C1-6烷氧基；
RE及RF各自独立地选自Ra2及Rb2；
Ra2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc2Rc2、-NHC(＝O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc2、-NHC(＝O)ORc2及-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc2；
各Rc2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2及二价取代基＝O。
在另一方面[I2]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E为
Q1选自-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-及-C(＝O)N(C1-4烷基)-；
RD选自氢、卤素及C1-6烷基；
RE及RF各自独立地选自Ra2及Rb2；
Ra2选自氢及C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2及-C(＝O)NRc2Rc2；
各Rc2独立地选自C1-6烷基及3-11元杂环基。
在另一方面[I3]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E选自
在另一方面[I4]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E选自
在另一方面[I5]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E为
Q1选自-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG1)-及-C(＝NRH1)-；
各RG1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及羟基-C1-6烷基；
各RH1独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RF选自氢及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-OH、C1-6烷氧基、-NH2、
-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
在另一方面[I6]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E为
Q1选自-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-S(＝O)2-及-S(＝O)2N(RG1)-；
各RG1独立地选自氢及C1-6烷基；
RF选自氢及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
在另一方面[I7]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E选自
在另一方面[I8]中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其盐，其中
E选自
所有上述结构方面[A1]至[A3]、[B1]至[B5]、[C1]至[C5]、[D1]至[D6]、[E1]至[E4]、[F1]至[F9]、[G1]至[G8]、[H1]至[H3]及[I1]至[I8]分别为对应结构方面[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]、[H0]及[I0]的优选实施方案。与根据本发明的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物的不同分子部分相关的结构方面[A0]至[A3]、[B0]至[B5]、[C0]至[C5]、[D0]至[D6]、[E0]至[E4]、[F0]至[F9]、[G0]至[G8]、[H0]至[H3]及[I0]至[I8]可视需要以组合[A][B][C][D][E][F][G][H][I](对于式(I)及(I*)化合物)及组合[A][B][C][E][F][G][H][I](对于式(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物)形式彼此组合，得到优选化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)。各此类组合[A][B][C][D][E][F][G][H][I]代表且定义根据本发明的化合物(I)及(I*)的个别实施方案或通用子集。各此类组合[A][B][C][E][F][G][H][I]代表且定义根据本发明的化合物(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)的个别实施方案或通用子集。
式(Ib)的本发明的优选实施方案为实例化合物Ib-1至Ib-16及其任何子集。
式(Ic)的本发明的优选实施方案为实例化合物Ic-1至Ic-9及其任何子集。
式(Id)的本发明的优选实施方案为实例化合物Id-1至Id-9及其任何子集。
式(Ie)的本发明的优选实施方案为实例化合物Ie-1。
本发明另外涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物(包括所有其实施方案)的水合物、溶剂合物、多晶型物、代谢物、衍生物、立体异构体及前药。
本发明另外涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物(包括其所有实施方案)的水合物。
本发明另外涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物(包括其所有实施方案)的溶剂合物。
例如携载酯基团的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物(包括其所有实施方案)为酯在生理条件下裂解的潜在前药且也为本发明的一部分。
本发明另外涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物(包括其所有实施方案)的药学上可接受的盐。
本发明另外涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物(包括其所有实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。
中间体
在第十一方面中，本发明涉及一种式(II)化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、环A、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
式(II)化合物为式(I)化合物的合成(在最后合成步骤中，残基H-L-中的氢经基团E替换/取代)中的中间体。
在第十二方面中，本发明涉及一种式(II*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、环A、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十三方面中，本发明涉及一种式(C-4)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十四方面中，本发明涉及一种式(C-4*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十五方面中，本发明涉及一种式(C-5)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十六方面中，本发明涉及一种式(C-5*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十七方面中，本发明涉及一种式(C-7)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十八方面中，本发明涉及一种式(C-7*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)中所定义。
在第十九方面中，本发明涉及一种式(D-7)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)
中所定义。
在第二十方面中，本发明涉及一种式(D-7*)的化合物或其盐
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5及L如在第一方面中式(I)
中所定义。
应理解，除非另外陈述，否则化合物(II*)、(C-4)、(C-4*)、(C-5)、(C-5*)、(C-7)、(C-7*)、(D-7)及(D-7*)各自为化合物(II)的子集，且只要其提及化合物(II)，此亦意欲指代且包括化合物(II*)、(C-4)、(C-4*)、(C-5)、(C-5*)、(C-7)、(C-7*)、(D-7)及(D-7*)。
应理解，除非另外陈述，否则化合物(C-4*)、(C-5*)、(C-7*)及(D-7*)各自为对应的化合物(C-4)、(C-5)、(C-7)及(D-7)的子集，且只要其提及化合物(C-4)、(C-5)、(C-7)和/或(D-7)，此亦意欲指代且包括化合物(C-4*)、(C-5*)、(C-7*)和/或(D-7*)。
如式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)及(Ie*)化合物的对应结构方面[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]及[H0]的优选实施方案所公开的所有上述结构方面[A1]至[A3]、[B1]至[B5]、[C1]至[C5]、[D1]至[D6]、[E1]至[E4]、[F1]至[F9]、[G1]至[G8]及[H1]至[H3]亦为式(II)、(II*)、(C-4)、(C-4*)、(C-5)、(C-5*)、(C-7)、(C-7*)、(D-7)及(D-7*)化合物的对应结构方面[A0]、[B0]、[C0]、[D0]、[E0]、[F0]、[G0]及[H0]的优选实施方案。
因此，与式(II)、(II*)、(C-4)、(C-4*)、(C-5)、(C-5*)、(C-7)、(C-7*)、(D-7)及(D-7*)化合物的不同分子部分相关的这些结构方面[A0]至[A3]、[B0]至[B5]、[C0]至[C5]、[D0]至[D6]、[E0]至[E4]、[F0]至[F9]、[G0]至[G8]及[H0]至[H3]可视需要以组合[A][B][C][D][E][F][G][H](对于式(II)及(II*)化合物)及组合[A][B][C][E][F][G][H](对于式(C-4)、(C-4*)、(C-5)、(C-5*)、(C-7)、(C-7*)、(D-7)及(D-7*)化合物)形式彼此组合，得到式(II)、(II*)、(C-4)、(C-4*)、(C-5)、(C-5*)、(C-7)、(C-7*)、(D-7)及(D-7*)的优选化合物。各此类组合[A][B][C][D][E][F][G][H]代表且定义式(II)及(II*)化合物的个别实施方案或通用子集。各此类组合[A][B][C][E][F][G][H]代表且定义式(C-4)、(C-4*)、(C-5)、(C-5*)、(C-7)、(C-7*)、(D-7)及(D-7*)化合物的个别实施方案或通用子集。
药物组合物
用于施用根据本发明的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物的适合的药物组合物对于一般本领域技术人员将为显而易见且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、糖衣片、溶液(尤其用于注射(皮下、静脉内、肌内)及输注(可注射剂)的溶液)、酏剂、糖浆、药囊、乳液、吸入剂或可分散粉末。化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)的含量应在整体组合物的0.1至90重量％、优选0.5至50重量％范围内，亦即以足以达成下文所指定的剂量范围的量。必要时，指定的剂量可一日给予若干次。
适合的片剂可例如通过使所述化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)与已知药学上可接受的赋形剂，例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂和/或润滑剂混合而获得。片剂亦可包含若干层。
因此，包衣片剂可通过用一般用于片剂包衣的赋形剂(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)包覆类似于片剂产生的核心来制备。为达成延迟释放或防止不兼容性，核心亦可由多个层组成。类似地，可能使用上文关于片剂所提及的赋形剂，片剂包衣可由多个层组成以达成延迟释放。
含有一种或多种化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)的糖浆或酏剂或与一种或多种其他药物活性物质的组合可另外含有赋形剂，如甜味剂，诸如糖精、赛克拉美、丙三醇或糖；及增味剂，例如调味剂，诸如香草精或橙子提取物。其亦可含有赋形剂，如悬浮佐剂或增稠剂，诸如羧甲基纤维素钠；湿润剂，诸如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物；或防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯。
用于注射及输注的溶液在常见方法中制备，例如添加如等张试剂的赋形剂、诸如对羟基苯酸酯的防腐剂或诸如乙二胺四乙酸的碱金属盐的稳定剂，任选使用乳化剂和/或分散剂，同时若水用作稀释剂，则例如有机溶剂可任选用作溶剂化试剂或溶解助剂，且将其转移至注射小瓶或安瓿或输注瓶。
含有一种或多种化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)的胶囊或与一种或多种其他药物活性物质的组合可例如通过使所述化合物/活性物质与惰性赋形剂(诸如乳糖或山梨糖醇)混合且将其填充至明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂可例如通过与出于此目的而提供的赋形剂(诸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制造。
可使用的赋形剂包括例如水；药学上可接受的有机溶剂，诸如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、单官能性或多官能性醇(例如乙醇或甘油)；载剂，诸如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散性硅酸及硅酸盐)、糖(例如甘蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、废亚硫酸液体、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
药物组合物通过常见方法，优选地通过经口或经皮途径，最佳通过经口途径施用。对于经口施用而言，片剂除含有上述赋形剂外当然亦可含有额外赋形剂，诸如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙以及诸如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及其类似物的各种赋形剂。此外，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂可同时用于制片制程。在水性悬浮液的情况下，活性物质可与除上文所提及的赋形剂以外的各种增味剂或着色剂组合。
对于非经肠用途，可使用具有适合的液体赋形剂的活性物质的溶液。
每天可适用的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物的剂量范围通常为1mg至2000mg，优选250至1250mg。
然而，取决于体重、年龄、施用途径、疾病的严重程度、个体对药物的反应、其调配物的性质及施用药物的时间或时间间隔(每天一剂或多剂的连续或间断治疗)，有时可能需要偏离指定量。因此，在一些情况下，使用低于上文给出的最小剂量可为足够的，而在其他情况下可能必须超过上限。当施用较大量时，在一天内将其分成多个较小剂量可为可取的。
因此，在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种(优选一种)式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及包含此类化合物及盐的药物组合物亦可与其他药理学上活性物质，例如与其他抗赘生性化合物(例如化学疗法)共同施用，亦即组合使用(参见下文进一步的组合治疗)。
此类组合的元素可通过本领域技术人员惯用的方法施用(无论依赖性地或独立地)，例如通过经口、经肠、非经肠(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、经皮或皮下注射或植入)、经鼻、经阴道、经直肠或局部施用途径且可以含有适合于各施用途径的常规无毒性药学上可接受的赋形剂的适合的剂量单位调配物单独或一起调配。
可以治疗有效的单次或分次日剂量施用组合。可以在单一疗法中治疗有效的此类剂量或以低于单一疗法中使用的剂量的此类剂量施用组合的活性组分，但当组合时产生所需(联合)治疗有效量。
然而，当两种或更多种活性物质或成分的组合使用引起协同效应时，亦可降低待施用的所述物质或成分中之一者、多者或全部的量，同时仍达成所需治疗性作用。此可例如适用于避免、限制或降低当以其常用量使用物质或成分中之一或多者时，与使用所述物质或成分中之一或多者相关的任何非所需副作用，同时仍获得所需药理学或治疗性作用。
因此，在另一方面中，本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种(优选一种或两种，最佳一种)其他药理学上活性物质。
在另一方面中，本发明还涉及一种药物制剂，其包含式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种(优选一种或两种，最佳一种)其他药理学上活性物质。
待共同施用或组合使用的药物组合物亦可以试剂盒形式提供。
因此，在另一方面中，本发明还涉及一种包含以下的试剂盒：
·包含式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物，及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物或剂型，及
·包含另一药理学上活性物质，及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的第二药物组合物或剂型。
在一个方面中，此类试剂盒包含第三药物组合物或剂型，其包含又另一药理学上活性物质及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。
医学用途-治疗方法
病症-患者群体
本发明为主要针对RAS G12C抑制剂，尤其式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物(包括其所有实施方案)，其潜在地适用于治疗和/或预防由RAS G12C突变，例如且优选KRAS G12C、NRAS G12C及HRAS G12C介导的疾病和/或病状。
因此，在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用作药剂。
在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗人类或动物身体的方法中。
在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防由RAS G12C突变介导的疾病和/或病状中。
在另一方面中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐在制造用以治疗和/或预防由RAS G12C突变介导的疾病和/或病状的药剂中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防由RAS G12C突变介导的疾病和/或病状的方法，其包含向人类施用治疗有效量的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防癌症。
在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防人类或动物身体的癌症的方法中。
在另一方面中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐在制造用以治疗和/或预防癌症的药剂中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，其包含向人类施用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用于提供对G12C突变体RAS的抑制作用。
在另一方面中，本发明涉及式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐在制造用以提供对G12C突变体RAS的抑制作用的药剂中的用途。
在另一方面中，本发明涉及一种用于提供对G12C突变体RAS的抑制作用的方法，其包含向人类施用治疗有效量的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面为根据鉴别患者的G12C突变状态与对用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗的潜在易感性之间的联系。RAS G12C抑制剂，诸如式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物，可随后有利地用于治疗对其他疗法具有抗性的具有KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突变的患者。因此，此提供用于选择患者，尤其癌症患者以用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗的机会、方法及工具。该选择为基于待治疗的肿瘤细胞是否具有野生型或G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS基因。因此，G12C KRAS、HRAS或NRAS基因状态可用作一种生物标志物，其指示选择用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗可是有利的。
根据一个方面，提供一种选择患者以用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗的方法，该方法包含
·提供来自患者的含肿瘤细胞的样品；
·确定患者的含肿瘤细胞的样品中的RAS基因是否编码野生型(位置12处的甘氨酸)或突变体(位置12处的半胱氨酸)KRAS、HRAS或NRAS蛋白质；及
·基于以上而选择患者以用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗。
该方法可包括或不包括实际患者样品分离步骤。
在一个方面中，若肿瘤细胞DNA具有G12C突变体KRAS基因，则选择该患者以用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗。
在另一方面中，若肿瘤细胞DNA具有G12C突变体HRAS基因，则选择该患者以用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗。
在另一方面中，若肿瘤细胞DNA具有G12C突变体NRAS基因，则选择该患者以用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物治疗。
根据另一方面，提供一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于治疗具有携带G12C突变体RAS基因的肿瘤细胞的癌症。
根据另一方面，提供一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于治疗具有携带G12C突变体KRAS基因的肿瘤细胞的癌症。
根据另一方面，提供一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于治疗具有携带G12C突变体HRAS基因的肿瘤细胞的癌症。
根据另一方面，提供一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐用于治疗具有携带G12C突变体NRAS基因的肿瘤细胞的癌症。
根据另一方面，提供一种治疗具有携带G12C突变体RAS基因的肿瘤细胞的癌症的方法，其包括向人类施用有效量的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐。
根据另一方面，提供一种治疗具有携带G12C突变体KRAS、HRAS或NRAS基因的肿瘤细胞的癌症的方法，其包括施用有效量的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐。
确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变可通过评定编码KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的核苷酸序列、通过评定KRAS、HRAS或NRAS蛋白质的氨基酸序列或通过评定推定KRAS、HRAS或NRAS突变体蛋白质的特征来进行。野生型人类KRAS、HRAS或NRAS的序列为本领域已知的。检测KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列中的突变的方法已为本领域技术人员所知。这些方法包括(但不限于)聚合酶链反应-限制性片段长度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶链反应-单股构象多形性(PCR-SSCP)分析、实时PCR分析、PCR定序、突变对偶基因特异性PCR扩增(MASA)分析、直接定序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸接合分析、杂交分析、塔克曼分析(TaqMan assay)、SNP基因分型分析、高分辨率解链分析及微数组分析。在一些实施方案中，通过实时PCR评估样品中的G12CKRAS、HRAS或NRAS突变。在实时PCR中，使用对KRAS、HRAS或NRAS G12C突变具有特异性的荧光探针。当存在突变时，探针结合且检测到荧光。在一些实施方案中，使用直接定序方法鉴别KRAS、HRAS或NRAS基因的特定区(例如外显子2和/或外显子3)中的KRAS、HRAS或NRAS G12C突变。此技术将鉴别所定序的区域中的所有可能的突变。检测KRAS、HRAS或NRAS蛋白质中的突变的方法已为本领域技术人员所知。这些方法包括(但不限于)使用对突变体蛋白质具有特异性的结合剂(例如抗体)检测KRAS、HRAS或NRAS突变体、蛋白质电泳、西方墨点法及直接肽定序法。
确定肿瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突变的方法可使用多种样品。在一些实施方案中，样品获自患有肿瘤或癌症的个体中。在一些实施方案中，样品为新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品为冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，样品为经福尔马林(formalin)固定、经石蜡包埋的样品。在一些实施方案中，将样品处理成细胞溶解物。在一些实施方案中，将样品处理成DNA或RNA。在一些实施方案中，该样品为液体切片，且对血液样品进行测试，以自在血液中循环的肿瘤中寻找癌细胞或自在血液中的肿瘤细胞中寻找DNA片段。
根据如本文(上文及下文)中所定义及所公开的方法及用途的待用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐治疗/预防的疾病/病状/癌症/肿瘤/癌细胞选自胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管癌、阑尾癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌及肉瘤。
在另一方面中，根据如本文(上文及下文)中所定义及所公开的方法及用途的待用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐治疗或预防的疾病/病状/癌症/肿瘤/癌细胞选自胰腺癌、肺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))、胆管癌及结肠直肠癌。
特别优选的，根据如本文(上文及下文)中所定义及所公开的方法及用途的待用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐治疗/预防的癌症选自
·携带KRAS G12C突变的肺腺癌(优选非小细胞肺癌(NSCLC))；
·携带KRAS G12C突变的大肠直肠腺癌；
·携带KRAS G12C突变的胰脏腺癌(优选胰管腺癌(PDAC))。
另外，以下癌症、肿瘤及其他增殖性疾病可用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐处理(但不限于此)。优选地，如本文(上文及下文)所公开的治疗方法、方法、用途、供使用的化合物及供使用的药物组合物应用于治疗携带RAS G12C突变(优选KRAS G12C突变)的疾病/病状/癌症/肿瘤(亦即对应的细胞)或已鉴别出携带如本文所述和/或提及的RAS G12C突变(优选KRAS G12C突变)：
头及颈部的癌症/肿瘤/癌瘤：例如鼻腔、鼻窦、鼻咽、口腔(包括唇、齿龈、牙槽脊、磨牙后三角、口底、舌、硬腭、颊黏膜)、口咽(包括舌根、扁桃体、扁桃体弓(tonsillarpilar)、软腭、扁桃体窝、咽壁)、中耳、喉(包括上声门、声门、下声门、声带)、喉咽、唾液腺(包括小唾液腺)的肿瘤/癌瘤/癌症；
肺的癌症/肿瘤/癌瘤：例如非小细胞肺癌(NSCLC)(鳞状细胞癌、梭状细胞癌瘤、腺癌、大细胞癌、透明细胞癌瘤、支气管肺泡)、小细胞肺癌(SCLC)(燕麦细胞癌、中间型细胞癌、组合燕麦细胞癌)；
纵隔的赘瘤：例如神经性肿瘤(包括神经纤维瘤、神经鞘瘤、恶性神经鞘瘤、神经肉瘤、神经节神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤)、生殖细胞肿瘤(包括精原细胞瘤、畸胎瘤、非精原细胞瘤)、胸腺肿瘤(包括胸腺瘤、胸腺脂肪瘤、胸腺癌、胸腺类癌)、间叶性肿瘤(包括纤维瘤、纤维肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、间皮瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、黄色肉芽肿、间叶瘤、血管瘤、血管内皮瘤、血管外皮瘤、淋巴管瘤、淋巴周边细胞瘤、淋巴管肌瘤)；
胃肠(GI)道的癌症/肿瘤/癌瘤：例如以下的肿瘤/癌瘤/癌症：食道、胃(胃癌)、胰脏、肝及胆道(包括肝细胞癌(HCC)，例如儿童HCC、纤维板层HCC、复合性HCC、梭状细胞HCC、透明细胞HCC、巨细胞HCC、癌肉瘤HCC、硬化性HCC；肝母细胞瘤；胆管癌；胆管细胞癌瘤；肝囊腺癌；血管肉瘤、血管内皮瘤、平滑肌肉瘤、恶性神经鞘瘤、纤维肉瘤、克拉斯金肿瘤(Klatskin tumor))、胆囊、肝外胆管、小肠(包括十二指肠、空肠、回肠)、大肠(包括盲肠、结肠、直肠、肛门；结肠直肠癌、胃肠道基质瘤(GIST))、泌尿生殖系统(包括肾脏，例如肾盂、肾细胞癌瘤(RCC)、肾母细胞瘤(威耳姆士肿瘤(Wilms'tumor))、肾上腺样瘤、格拉维茨肿瘤(Grawitz tumor)；输尿管；膀胱，例如脐尿管癌、尿道上皮癌；尿道，例如远程、球膜、前列腺；前列腺(雄激素依赖性、非雄激素依赖性、去势抗性、非激素依赖性、激素难治性)、阴茎)；
睪丸的癌症/肿瘤/癌瘤：例如精原细胞瘤、非精原细胞瘤，
妇科癌症/肿瘤/癌瘤：例如卵巢、输卵管、腹膜、子宫颈、外阴、阴道、子宫体(包括子宫内膜、底部)的肿瘤/癌瘤/癌症；
乳房的癌症/肿瘤/癌瘤：例如乳腺癌(浸润性乳腺管癌、胶样癌、小叶侵袭性癌、导管癌、腺囊癌、乳头状癌瘤、髓质癌、黏液癌)、激素受体阳性乳腺癌(雌激素受体阳性乳腺癌、孕酮受体阳性乳腺癌)、Her2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌、佩吉特氏乳房病(Paget'sdisease of the breast)；
内分泌系统的癌症/肿瘤/癌瘤：例如以下内分泌腺的肿瘤/癌瘤/癌症：甲状腺(甲状腺癌瘤/肿瘤；乳头状癌、滤泡性癌、退行性癌、髓质癌)、甲状旁腺(甲状旁腺癌瘤/肿瘤)、肾上腺皮层(肾上腺皮层癌瘤/肿瘤)、脑下腺(包括促乳素瘤、颅咽管瘤)、胸腺、肾上腺、松果体腺、颈动脉体、胰岛细胞瘤、副神经节、胰脏内分泌肿瘤(PET；非功能性PET、胰多肽瘤(PPoma)、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤(VIPoma)、升糖素瘤、生长抑制素瘤、生长激素释放因子瘤(GRFoma)、促肾上腺皮质激素瘤(ACTHoma))、类癌；
软组织的肉瘤：例如纤维肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、血管球肿瘤、血管外皮瘤、滑膜肉瘤、腱鞘巨细胞瘤、胸膜及腹膜孤立性纤维肿瘤、弥漫性间皮瘤、恶性周边神经外鞘瘤(MPNST)、颗粒细胞肿瘤、透明细胞肉瘤、黑素细胞神经鞘瘤、神经丛肉瘤(plexosarcoma)、神经母细胞瘤、神经节母细胞瘤、神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤(extraskeletal Ewing's sarcoma)、副神经节瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、间叶瘤、软组织肺泡状肉瘤、上皮样肉瘤、肾外横纹肌样瘤、促结缔组织增生性小细胞瘤；
骨骼的肉瘤：例如骨髓瘤、网状细胞肉瘤、软骨肉瘤(包括中心细胞软骨肉瘤、周边细胞软骨肉瘤、透明细胞软骨肉瘤、间叶软骨肉瘤)、骨肉瘤(包括骨旁骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、表面高恶性骨肉瘤、小细胞骨肉瘤、放射线诱导的骨肉瘤、佩吉特氏肉瘤(Paget'ssarcoma))、尤文氏肿瘤(Ewing's tumor)、恶性巨细胞肿瘤、釉质瘤、(纤维)组织细胞瘤、纤维肉瘤、脊索瘤、小圆形细胞肉瘤、血管内皮瘤、血管外皮瘤、骨软骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜酸性肉芽肿、软骨母细胞瘤；
间皮瘤：例如胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；
皮肤的癌症：例如基底细胞癌瘤、鳞状细胞癌瘤、默克尔氏细胞癌瘤(Merkel'scellcarcinoma)、黑色素瘤(包括皮肤黑色素瘤、浅面扩散性黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端雀斑痣性黑色素瘤、结节状黑色素瘤、眼内黑色素瘤)、光化性角化症、眼睑癌；
中枢神经系统及大脑的赘瘤：例如星形细胞瘤(大脑星形细胞瘤、小脑星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、肌原纤维性星形细胞瘤、多形性星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、原生质大圆形细胞性星形细胞瘤)、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、寡突神经胶质细胞瘤、寡突星形细胞瘤、室管膜瘤、室管膜母细胞瘤、脉络丛肿瘤、神经管胚细胞瘤、脊膜瘤、神经鞘瘤、血管母细胞瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、神经瘤、神经节细胞瘤、神经母细胞瘤、视网膜胚细胞瘤、神经瘤(例如，听觉神经瘤)、脊髓肿瘤；
淋巴瘤及白血病：例如B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(包括小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、淋巴浆细胞样淋巴瘤(LPL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma；BL))、T细胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括退行性大细胞淋巴瘤(ALCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、周边T细胞淋巴瘤(PTCL))、淋巴母细胞性T细胞淋巴瘤(T-LBL)、成人T细胞淋巴瘤、淋巴母细胞性B细胞淋巴瘤(B-LBL)、免疫细胞瘤、慢性B细胞淋巴球性白血病(B-CLL)、慢性T细胞淋巴球性白血病(T-CLL)、B细胞小淋巴球性淋巴瘤(B-SLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTLC)、原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、免疫母细胞瘤、霍奇金氏病(HD)(包括结节状淋巴球为主型的HD(NLPHD)、结节状硬化HD(NSHD)、混合细胞性HD(MCHD)、富含淋巴球的典型HD、耗乏淋巴球的HD(LDHD))、大颗粒淋巴球白血病(LGL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性/骨髓白血病(AML)、急性淋巴球性/淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓前髓细胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性/淋巴性白血病(CLL)、前淋巴球性白血病(PLL)、毛细胞白血病、慢性骨髓性/骨髓白血病(CML)、骨髓瘤、浆细胞瘤、多发性骨髓瘤(MM)、浆细胞瘤、骨髓发育不良综合征(MDS)、慢性骨髓单核球性白血病(CMML)；
原发部位未知的癌症(CUP)；
特征在于其在体内的特定位置/起源的上文提及的所有癌症/肿瘤/癌瘤意欲包括原发性肿瘤及自其衍生的转移性肿瘤两者。
上文提及的所有癌症/肿瘤/癌瘤可通过其组织病理学分类而进一步区分：
上皮癌症，例如鳞状细胞癌瘤(SCC)(原位癌瘤、表面侵袭性癌瘤、疣状癌瘤、假性肉瘤、退行性癌瘤、转移细胞癌瘤、淋巴上皮癌瘤)、腺癌(AC)(分化良好的腺癌、黏液腺癌、乳头状腺癌、多形性巨细胞腺癌、乳腺管腺癌、小细胞腺癌、印戒细胞腺癌、梭状细胞腺癌、透明细胞腺癌、燕麦细胞腺癌、胶质腺癌、腺鳞腺癌、黏液表皮样腺癌、腺样囊性腺癌)、黏液囊腺癌瘤、腺泡细胞癌瘤、大细胞癌瘤、小细胞癌瘤、神经内分泌肿瘤(小细胞癌瘤、副神经节瘤、类癌)；嗜酸性细胞癌瘤；
非上皮癌症，例如肉瘤(纤维肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、巨细胞肉瘤、淋巴肉瘤、纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、神经纤维肉瘤)、淋巴瘤、黑色素瘤、生殖细胞肿瘤、血液学赘瘤、混合性及未分化性癌瘤；
本发明的化合物可用于第一线、第二线或任何其他线治疗的情形下的治疗方案中。
本发明的化合物可用于预防、短期或长期治疗上述疾病/病状/癌症/肿瘤，任选亦与放射线疗法和/或手术组合。
如本文(上文及下文)所公开的治疗方法、方法、用途及供使用的化合物可使用如本文所公开或所定义的任何式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐进行，及使用包含式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐(各自包括化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)的所有个别实施方案或通用子集)的任何药物组合物或试剂盒进行。
组合治疗
式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐及包含此类化合物及盐的药物组合物亦可作为手术前或手术后的佐剂与其他药理学上活性物质，例如与其他抗赘生性化合物(例如化学疗法)共同施用，或与其他治疗，诸如辐射或手术干预组合使用。优选地，用于共同施用的药理学上活性物质为抗赘生性化合物。
因此，在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用作如上文所定义，其中该化合物在一种或多种其他药理学上活性物质之前、之后或与其一起施用。
在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用作如上文所定义，其中该化合物与一种或多种其他药理学上活性物质组合施用。
在另一方面中，本发明涉及如上文所定义的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该化合物将在一种或多种其他药理学上活性物质之前、之后或与其一起施用。
在另一方面中，本发明涉及一种如上文中所定义的方法(例如，用于治疗和/或预防的方法)，其中该式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐为在治疗有效量的一种或多种其他药理学上活性物质之前、之后或与其一起施用。
在另一方面中，本发明涉及一种如上文所定义的方法(例如，用于治疗和/或预防的方法)，其中式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐为与治疗有效量的一种或多种其他药理学上活性物质组合施用。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及治疗有效量的一种或多种其他药理学上活性物质，其中式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐为与一种或多种其他药理学上活性物质同时、并行、依序、连续、交替或分开施用。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的RAS G12C抑制剂(优选KRAS G12C抑制剂)或其药学上可接受的盐，及治疗有效量的一种或多种其他药理学上活性物质，其中该RAS G12C抑制剂(优选KRASG12C抑制剂)或其药学上可接受的盐为与一种或多种其他药理学上活性物质组合施用。
在另一方面中，本发明涉及一种式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防癌症，其中式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐为与一种或多种其他药理学上活性物质同时、并行、依序、连续、交替或分开施用。
在另一方面中，本发明涉及一种RAS G12C抑制剂(优选KRAS G12C抑制剂)或其药学上可接受的盐，该化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗和/或预防癌症，其中该RASG12C抑制剂(优选KRAS G12C抑制剂)或其药学上可接受的盐为与一种或多种其他药理学上活性物质组合施用。
在另一方面中，本发明涉及一种包含以下的试剂盒
·包含式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的第一药物组合物或剂型，及
·包含另一药理学上活性物质，及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的第二药物组合物或剂型，
该试剂盒适用于治疗和/或预防癌症，其中该第一药物组合物意欲与该第二药物组合物和/或额外药物组合物或剂型同时、并行、依序、连续、交替或分开施用。
在一个方面中，用于该用途的此类试剂盒包含第三药物组合物或剂型，其包含含有又另一药理学上活性物质及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的第三药物组合物或剂型。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明(包括所有实施方案)的组合的组分(亦即，组合搭配物)、试剂盒、用途、方法及供使用的化合物为同时施用。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明(包括所有实施方案)的组合的组分(亦即，组合搭配物)、试剂盒、用途、方法及供使用的化合物为并行施用。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明(包括所有实施方案)的组合的组分(亦即，组合搭配物)、试剂盒、用途、方法及供使用的化合物为依序施用。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明(包括所有实施方案)的组合的组分(亦即，组合搭配物)、试剂盒、用途、方法及供使用的化合物为连续施用。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明(包括所有实施方案)的组合的组分(亦即，组合搭配物)、试剂盒、用途、方法及供使用的化合物为交替施用。
在本发明的另一实施方案中，根据本发明(包括所有实施方案)的组合的组分(亦即，组合搭配物)、试剂盒、用途、方法及供使用的化合物为分别施用。
待与RAS G12C抑制剂(优选KRAS G12C抑制剂)一起使用/与其组合和/或待与式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐(包括化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)的所有个别实施方案或通用子集)一起使用/与其组合或在如本文(上文及下文)所定义的医疗用途、用途、治疗和/或预防方法中的药理学上活性物质可选自以下中的任一者或多者(优选在所有这些实施方案中使用一种或两种其他药理学上活性物质)：
1.EGFR和/或ErbB2(HER2)和/或ErbB3(HER3)和/或ErbB4(HER4)或其任何突变体的抑制剂
a.不可逆抑制剂：例如阿法替尼(afatinib)、达可替尼(dacomitinib)、卡奈替尼(canertinib)、来那替尼(neratinib)、阿维替尼(avitinib)、波齐奥替尼(poziotinib)、AV412、PF-6274484、HKI 357、奥莫替尼(olmutinib)、奥希替尼(osimertinib)、阿美替尼(almonertinib)、那扎替尼(nazartinib)、拉泽替尼(lazertinib)、培利替尼(pelitinib)；
b.可逆抑制剂：例如埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃克替尼(icotinib)、沙匹替尼(sapitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伐利替尼(varlitinib)、凡德他尼(vandetanib)、TAK-285、AEE788、BMS599626/AC-480、GW 583340；
c.抗EGFR抗体：例如莱西单抗(necitumumab)、帕尼单抗(panitumumab)、西
妥昔单抗(cetuximab)、阿米万单抗(amivantamab)；
d.抗HER2抗体：例如帕妥珠单抗(pertuzumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲
妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)；
e.突变体EGFR的抑制剂；
f.具有外显子20突变的HER2抑制剂；
g.优选不可逆抑制剂为阿法替尼；
h.优选抗EGFR抗体为西妥昔单抗。
2.MEK和/或其突变体的抑制剂
a.例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法美替尼(refametinib)、BI 3011441；
b.优选为曲美替尼及BI 3011441；
c.最佳为BI 3011441；
d.如WO 2013/136249所公开的MEK抑制剂；
e.如WO 2013/136254所公开的MEK抑制剂
3.SOS1和/或其任何突变体的抑制剂(亦即，例如通过结合至SOS1且预防SOS1与(突变体)Ras蛋白质，例如KRAS之间的蛋白质-蛋白质相互作用来调节/抑制SOS1的GEF官能基的化合物)
a.例如BAY-293、BI-3406、BI 1701963；
b.优选为BI-3406及BI 1701963；
c.最佳为BI 1701963；
d.如WO 2018/115380所公开的SOS1抑制剂；
e.如WO 2019/122129所公开的SOS1抑制剂；
f.如WO 2020/180768、WO 2020/180770、WO 2018/172250及WO 2019/201848
所公开的SOS1抑制剂。
4.溶瘤病毒
5.RAS疫苗
a.例如TG02(Targovax)。
6.细胞周期抑制剂
a.例如CDK4/6和/或其任何突变体的抑制剂
i.例如，帕泊昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、阿马昔布(abemaciclib)、曲拉昔布(trilaciclib)、PF-06873600；
ii.优选为帕泊昔布及阿马昔布；
iii.最佳为阿马昔布。
b.例如，长春花生物碱
i.例如长春瑞宾。
c.例如极光激酶和/或其任何突变体的抑制剂
i.例如，阿立塞替(alisertib)、巴拉塞替(barasertib)。
7.PTK2(＝FAK)和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如TAE226、BI 853520。
8.SHP2和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、IACS-13909。
9.PI3激酶(＝PI3K)和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如PI3Kα和/或其任何突变体的抑制剂
i.例如，阿培利司(alpelisib)、塞雷利司(serabelisib)、GDC-0077、HH-CYH33、AMG 511、布帕利塞(buparlisib)、达托利塞(dactolisib)、匹替利司(pictilisib)、他司利塞(taselisib)。
10.FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如，普纳替尼(ponatinib)、英非替尼(infigratinib)、尼达尼布(nintedanib)。
11.AXL和/或其任何突变体的抑制剂
12.紫杉烷
a.例如，太平洋紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)；
b.优选为太平洋紫杉醇。
13.含铂化合物
a.例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂
b.优选为奥沙利铂。
14.抗代谢物
a.例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、培美曲塞、曲氟尿苷及替吡嘧啶的组合(＝TAS102)；
b.优选为5-氟尿嘧啶。
15.免疫治疗剂
a.例如，免疫检查点抑制剂
i.例如，抗CTLA4 mAb、抗PD1 mAb、抗PD-L1 mAb、抗PD-L2 mAb、抗LAG3 mAb、抗TIM3 mAb；
ii.优选为抗PD1 mAb；
iii.例如，伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、皮立珠单抗(pidilizumab)、PDR-001(＝斯帕塔利单抗(spartalizumab))、AMG-404、依扎本利单抗(ezabenlimab)；
iv.优选为纳武单抗、派立珠单抗、依扎本利单抗及PDR-001(＝斯帕塔利单抗)；
v.最佳为依扎本利单抗、派立珠单抗及纳武单抗。
16.拓朴异构酶抑制剂
a.例如，伊立替康、脂质伊立替康(nal-IRI)、拓朴替康(topotecan)、依托泊苷；
b.最佳为伊立替康及脂质伊立替康(nal-IRI)。
17.A-Raf和/或B-Raf和/或C-Raf和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如，恩拉非尼(encorafenib)、达拉非尼(dabrafenib)、维罗非尼(vemurafenib)、PLX-8394、RAF-709(＝WO 2014/151616中的实施例131)、LXH254、索拉非尼(sorafenib)、LY-3009120(＝WO 2013/134243中的实施例1)、力法芬尼(lifirafenib)、TAK-632、格拉芬尼(agerafenib)、CCT196969、RO5126766、RAF265。
18.mTOR抑制剂
a.例如，雷帕霉素(rapamycin)、坦西莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、赛泮替布(sapanisertib)、Torin 1(托林1)、达托利塞(dactolisib)、GDC-0349、VS-5584、维塞替布(vistusertib)、AZD8055。
19.表观遗传调节剂
a.例如，BET抑制剂
i.例如JQ-1、GSK 525762、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、OTX-015、PLX51107、ABBV-075、ABBV-744、BMS986158、TGI-1601、CC-90010、AZD5153、I-BET151、BI 894999；
ii.优选为BI 894999。
20.IGF1/2和/或IGF1-R和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如，珍妥珠单抗(xentuzumab)(WO 2010/066868中的抗体60833)、MEDI-573
(＝杜西吉土单抗(dusigitumab))、林斯替尼(linsitinib)。
21.Src家族激酶和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如，SrcA子家族激酶和/或其任何突变体的抑制剂，亦即Src、Yes、Fyn、Fgr和/或其任何突变体的抑制剂；
b.例如，SrcB子家族激酶和/或其任何突变体的抑制剂，亦即Lck、Hck、Blk、Lyn和/或其任何突变体的抑制剂；
c.例如，Frk子家族激酶和/或其任何突变体的抑制剂，亦即Frk和/或其任何突变体的抑制剂；
d.例如，达沙替尼(dasatinib)、普纳替尼(ponatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、凡德他尼(vandetanib)、KX-01、塞卡替尼(saracatinib)、KX2-391、SU 6656、WH-4-023。
22.细胞凋亡调节剂
a.例如，MDM2抑制剂，例如p53(优选功能性p53，最佳wt p53)与MDM2和/
或其任何突变体之间的相互作用抑制剂；
i.例如HDM-201、NVP-CGM097、RG-7112、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115、BI 907828；
ii.优选为HDM-201、RG-7388、AMG-232及BI 907828；
iii.最佳为BI 907828；
iv.如WO 2015/155332所公开的MDM2抑制剂；
v.如WO 2016/001376所公开的MDM2抑制剂；
vi.如WO 2016/026937所公开的MDM2抑制剂；
vii.如WO 2017/060431所公开的MDM2抑制剂；
b.例如，PARP抑制剂；
c.例如，MCL-1抑制剂；
i.例如AZD-5991、AMG-176、AMG-397、S64315、S63845、A-1210477；
23.c-MET和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如，萨沃替尼(savolitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)；
b.MET抗体，例如艾米贝珠单抗(emibetuzumab)、阿米万塔单抗(amivantamab)；
24.ERK和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如，优立替尼(ulixertinib)、LTT462；
25.法呢基转移酶和/或其任何突变体的抑制剂
a.例如替吡法尼(tipifarnib)；
在如上文所述的(组合)用途及方法(例如治疗和/或预防的方法)的另一实施方案中，另一药理学上活性物质将在式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或与其一起施用，其中所述另一药理学上活性物质为
·SOS1抑制剂；或
·BI 1701963；或
·MEK抑制剂；或
·曲美替尼，或
·BI 3011441；或
·抗PD-1抗体；或
·依扎本利单抗；或
·西妥昔单抗；或
·阿法替尼；或
·在给定病症中的标准照护(SoC)；或
·PI3激酶抑制剂。
在如上文所述的(组合)用途及方法(例如治疗和/或预防的方法)的另一实施方案中，另一药理学上活性物质将与式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐组合施用，其中该另一药理学上活性物质为
·SOS1抑制剂；或
·BI 1701963；或
·MEK抑制剂；或
·曲美替尼；或
·BI 3011441；或
·抗PD-1抗体；或
·依扎本利单抗；或
·西妥昔单抗；或
·阿法替尼；或
·在给定病症中的标准照护(SoC)；或
·PI3激酶抑制剂。
在如上文所述的(组合)用途及方法(例如治疗和/或预防的方法)的另一方面中，另两个药理学上活性物质将在式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或与其一起施用，其中所述另两个药理学上活性物质为
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及SOS1抑制剂(优选BI 1701963)；或
·曲美替尼及SOS1抑制剂(优选BI 1701963)；或
·抗PD-1抗体(优选依扎本利单抗)及抗LAG-3抗体；或
·抗PD-1抗体(优选依扎本利单抗)及SOS1抑制剂(优选BI 1701963)；或
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及选自以下的抑制剂：EGFR抑制剂和/或ErbB2(HER2)抑制剂和/或其任何突变体的抑制剂；或
·SOS1抑制剂(优选BI 1701963)及选自以下的抑制剂：EGFR抑制剂和/或ErbB2(HER2)抑制剂和/或其任何突变体的抑制剂；或
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及阿法替尼；或
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及西妥昔单抗；或
·曲美替尼及阿法替尼；或
·曲美替尼及西妥昔单抗；或
·SOS1抑制剂(优选BI 1701963)及阿法替尼；或
·SOS1抑制剂(优选BI 1701963)及西妥昔单抗。
在如上文所述的(组合)用途及方法(例如治疗和/或预防的方法)的另一方面中，另两个药理学上活性物质将与式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐组合施用，其中所述另两个药理学上活性物质为
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及SOS1抑制剂(优选BI 1701963)；或
·曲美替尼及SOS1抑制剂(优选BI 1701963)；或
·抗PD-1抗体(优选依扎本利单抗)及抗LAG-3抗体；或
·抗PD-1抗体(优选依扎本利单抗)及SOS1抑制剂(优选BI 1701963)；或
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及选自以下的抑制剂：EGFR抑制剂和/或ErbB2(HER2)抑制剂和/或其任何突变体的抑制剂；或
·SOS1抑制剂(优选BI 1701963)及选自以下的抑制剂：EGFR抑制剂和/或ErbB2(HER2)抑制剂和/或其任何突变体的抑制剂；或
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及阿法替尼；或
·MEK抑制剂(优选BI 3011441)及西妥昔单抗；或
·曲美替尼及阿法替尼；或
·曲美替尼及西妥昔单抗；或
·SOS1抑制剂(优选BI 1701963)及阿法替尼；或
·SOS1抑制剂(优选BI 1701963)及西妥昔单抗。
亦可与式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐(包括化合物(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)的所有个别实施方案或通用子集)一起使用/与其组合或在如本文(上文及下文)所定义的医疗用途、用途、治疗和/或预防方法中的额外药理学上活性物质包括(不限于其)：激素、激素类似物及抗激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷诺昔酚(raloxifene)、氟维司群(fulvestrant)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、胺鲁米特(aminoglutethimide)、乙酸环丙孕酮(cyproterone acetate)、非那雄安(finasteride)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)、氟可体松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、奥曲肽(octreotide))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、伏罗唑(vorozole)、依西美坦(exemestane)、阿他美坦(atamestane))、LHRH激动剂及拮抗剂(例如(goserelin acetate)、鲁普利德(luprolide))、生长因子和/或其对应受体的抑制剂(生长因子，诸如血小板衍生的生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、人类表皮生长因子(HER，例如HER2、HER3、HER4)及肝细胞生长因子(HGF)和/或其对应受体)、抑制剂为例如(抗)生长因子抗体、(抗)生长因子受体抗体及酪氨酸激酶抑制剂，诸如西妥昔单抗、吉非替尼、阿法替尼、尼达尼布(nintedanib)、加以域(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、贝伐单抗(bevacizumab)及曲妥珠单抗)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，诸如甲胺蝶呤(methotrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核苷及脱氧核苷类似物、卡培他滨(capecitabine)及吉西他滨(gemcitabine)、嘌呤及腺苷类似物，诸如巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、克拉屈滨(cladribine)及喷司他丁(pentostatin)、阿糖胞苷(ara C)、氟达拉宾)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素(anthracyclins)，诸如小红莓(doxorubicin)、多希(doxil)(聚乙二醇化脂质盐酸阿霉素、莫西特(myocet)(非聚乙二醇化脂质小红莓)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)及埃达霉素(idarubicin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、链脲菌素(streptozocin))；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷化剂(例如雌莫司汀(estramustin)、氮芥(meclorethamine)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulphan)、达喀尔巴嗪(dacarbazin)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide)、亚硝基脲(nitrosoureas)(诸如卡莫司汀(carmustin)及洛莫司汀(lomustin))、噻替派(thiotepa))；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，诸如长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesin)、长春瑞宾(vinorelbin)及长春新碱(vincristine)；及紫杉烷，诸如太平洋紫杉醇、多西他赛)；血管生成抑制剂(例如，他喹莫德(tasquinimod))、微管蛋白抑制剂；DNA合成抑制剂、PARP抑制剂、拓朴异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)，诸如依托泊苷(etoposide)及依托泊苷(etopophos)、替尼泊苷(teniposide)、胺吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如，PDK 1抑制剂、Raf抑制剂、A-Raf抑制剂、B-Raf抑制剂、C-Raf抑制剂、mTOR抑制剂、mTORC1/2抑制剂、PI3K抑制剂、PI3Kα抑制剂、双mTOR/PI3K抑制剂、STK 33抑制剂、AKT抑制剂、PLK 1抑制剂、CDK抑制剂、奥洛拉激酶抑制剂(Aurora kinaseinhibitors))、酪氨酸激酶抑制剂(例如，PTK2/FAK抑制剂)、蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂(例如，IAP抑制剂/SMAC模拟物、Mcl-1、MDM2/MDMX)、MEK抑制剂、ERK抑制剂、FLT3抑制剂、BRD4抑制剂、IGF-1R抑制剂、TRAILR2激动剂、Bcl-xL抑制剂、Bcl-2抑制剂、((例如维纳妥拉(venetoclax))、Bcl-2/Bcl-xL抑制剂、ErbB受体抑制剂、BCR-ABL抑制剂、ABL抑制剂、Src抑制剂、雷帕霉素(rapamycin)类似物(例如，依维莫司(everolimus)、坦罗莫司(temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、西罗莫司(sirolimus))、雄激素合成抑制剂、雄激素受体抑制剂、DNMT抑制剂、HDAC抑制剂、ANG1/2抑制剂、CYP17抑制剂、放射性药品、蛋白酶体抑制剂(例如卡非佐米(carfilzomib))、免疫治疗剂(诸如免疫检查点抑制剂(例如，CTLA4、PD1、PD-L1、PD-L2、LAG3及TIM3结合分子/免疫球蛋白，诸如(例如)伊派利单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab))、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity；ADCC)增强剂(例如，抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD20抗体)、T细胞接合子(例如，双特异性T细胞接合子
如例如CD3×BCMA、CD3×CD33、CD3×CD19、PSMA×CD3)、肿瘤疫苗及各种化学治疗剂(诸如阿米福汀(amifostin)、阿那格雷(anagrelid)、克罗德那特(clodronat)、非格司亭(filgrastin)、干扰素、干扰素α、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、丙卡巴肼(procarbazine)、左旋咪唑(levamisole)、美司钠(mesna)、米托坦(mitotane)、帕米膦酸盐(pamidronate)及卟吩姆(porfimer))。
应理解，根据本发明使用的组合、组合物、试剂盒、方法、用途或化合物可设想同时、并行、依序、连续、交替或单独施用活性成分或组分。应了解，式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种其他药理学上活性物质可以依赖性或独立性方式调配施用，诸如式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种其他药理学上活性物质可作为相同药物组合物/剂型的一部分或优选以单独药物组合物/剂型施用。
在此上下文中，在本发明的含义内的“组合”或“组合的”包括但不限于由混合或组合超过一种活性成分产生的产物，且包括固定及非固定(例如，自由)组合(包括试剂盒)及用途，诸如(例如)组分或成分的同时、并行、依序、连续、交替或单独使用。术语“固定组合”是指以单一实体或剂量形式向患者同时施用活性成分。术语“非固定组合”是指在无特定时间限制的情况下，以单独实体的形式同时、并行或依序向患者施用活性成分，其中此类施用在患者体内提供治疗有效量的化合物。
施用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他药理学上活性物质可通过共同施用所述活性组分或成分进行，诸如通过在单个或两个或更多个单独调配物或剂量形式中同时或并行地施用所述活性组分或成分。或者，施用式(I)、(I*)、(Ib)、(Ib*)、(Ic)、(Ic*)、(Id)、(Id*)、(Ie)或(Ie*)化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种其他药理学上活性物质可通过依序或交替，诸如在两个或更多个单独调配物或剂量形式中施用所述活性组分或成分进行。
举例而言，同时施用包括基本上同一时间施用。此形式的施用亦可称为“伴随”施用。并行施用包括在同一通用时段(例如在同一天但不一定在同一时间)内施用活性剂。交替施用包括在一时段期间(例如在几天或一周的疗程内)施用一种药剂，接着在后续时段期间(例如在几天或一周的疗程内)施用另一药剂，且随后重复该模式持续一个或多个周期。依序或连续施用包括使用一个或多个剂量在第一时段期间(例如在几天或一周的疗程内)施用一种药剂，接着使用一个或多个剂量在第二和/或额外时段期间(例如在几天或一周的疗程内)施用另一药剂。亦可采用重叠时间表，其包括在治疗期内的不同天时施用活性剂，不必根据常规顺序。亦可采用这些通用准则的变化形式，例如根据供使用的药剂及个体的病况。
定义
应当向未在本文中特别定义的术语赋予本领域技术人员将依据本发明及上下文而赋予其的含义。然而，如本说明书中所使用，除非相反说明，否则以下术语具有指定的含义且将遵守以下惯例：
前缀Cx-y的使用，其中x及y各自表示正整数(x<y)，指示以直接关联指定及提及的链或环结构或链及环结构的组合作为整体可由y个碳原子的最大值及x个碳原子的最小值组成。
含有一个或多个杂原子的基团(例如，杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基)中成员数的指示涉及所有环成员的总原子数或所有环及碳链成员的总数。
由碳链及碳环结构的组合组成的基团(例如环烷基烷基、芳基烷基)中碳原子数的指示涉及所有碳环及碳链成员的总碳原子数。显然，环结构具有至少三个成员。
一般而言，对于包含两个或更多个亚基的基团(例如杂芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、芳基烷基)，最后命名的亚基为自由基连接点，例如取代基芳基-C1-6烷基是指芳基键合至C1-6烷基，后者键合至核心或取代基所连接的基团。
在如HO、H2N、(O)S、(O)2S、NC(氰基)、HOOC、F3C或其类似物的基团中，本领域技术人员可自基团自身的自由价见到分子的基团连接点。
烷基表示单价饱和烃链，其可以直链(未分支)及分支链形式存在。若烷基经取代，则取代可通过在各情况下单取代或多取代，彼此独立地在所有载氢碳原子上进行。
术语“C1-5烷基”包括例如H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
烷基的其他实例为甲基(Me；-CH3)、乙基(Et；-CH2CH3)、1-丙基(正丙基；正Pr；-CH2CH2CH3)、2-丙基(异Pr；异丙基；-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基；正Bu；-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基；异Bu；-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基；仲-Bu；-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-Bu；-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基；-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、3-甲基-1-丁基(异-戊基；-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、2,2-二甲基-1-丙基(新-戊基；-CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(正己基；-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、2,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3)、2,2-二甲基-1-丁基(-CH2C(CH3)2CH2CH3)、3,3-二甲基-1-丁基(-CH2CH2C(CH3)3)、2-甲基-1-戊基(-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-甲基-1-戊基(-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2,2-二甲基-1-戊基、2,3-二甲基-1-戊基、2,4-二甲基-1-戊基、3,3-二甲基-1-戊基、2,2,3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)；1-癸基(正癸基)等等。
无任何其他定义的术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等是指具有相应数目碳原子的饱和烃基，其中包括所有异构体形式。
若烷基为另一(组合)基团(诸如(例如)Cx-y烷基氨基或Cx-y烷基氧基)的一部分，则上文关于烷基的定义亦适用。
术语亚烷基亦可衍生于烷基。不同于烷基，亚烷基为二价且需要两个结合搭配物。形式上，第二原子价通过移除烷基中的氢原子产生。对应基团为例如-CH3及-CH2-、-CH2CH3及-CH2CH2-或>CHCH3等。
术语“C1-4亚烷基”包括例如-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CH(CH(CH3))2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
亚烷基的其他实例为亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基、亚己基等。
无任何其他定义的通用术语亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等是指具有相应碳原子数目的所有可能的异构象式，亦即亚丙基包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基及1,2-二甲基亚乙基。
若亚烷基为另一(组合)基团(诸如HO-Cx-y亚烷基氨基或H2N-Cx-y亚烷基氧基)的一部分，则以上关于亚烷基的定义亦适用。
不同于烷基，烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子通过C-C双键接合在一起，且一个碳原子仅可为一个C-C双键的一部分。在如上文所定义的具有至少两个碳原子的烷基中，若形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且使游离价饱和以形成第二键，则形成相应烯基。
烯基的实例为乙烯基(vinyl/ethenyl)、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、五-1,4-二烯基、五-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯等。
无任何其他定义的通用术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、戊二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等是指具有相应碳原子数目的所有可能异构象式，亦即丙烯基包括丙-1-烯基及丙-2-烯基，且丁烯基包括丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基等。
烯基可任选相对于双键以顺式或反式或E或Z取向存在。
当烯基为另一(组合)基团(诸如Cx-y烯基氨基或Cx-y烯基氧基)的一部分时，则以上关于烯基的定义亦适用。
不同于亚烷基，亚烯基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子通过C-C双键接合在一起，且一个碳原子仅可为一个C-C双键的一部分。在如上文所定义的具有至少两个碳原子的亚烷基中，若形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且使游离价饱和以形成第二键，则形成相应亚烯基。
亚烯基的实例为亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基、亚己烯基等。
无任何其他定义的通用术语亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等是指所有具有对应碳原子数目的可设想异构体形式，亦即亚丙烯基包括1-甲基亚乙烯基，且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基及1,2-二甲基亚乙烯基。
亚烯基可任选相对于双键以顺式或反式或E或Z取向存在。
若亚烯基为另一(组合)基团(诸如HO-Cx-y亚烯基氨基或H2N-Cx-y亚烯基氧基)的一部分，则以上关于亚烯基的定义亦适用。
不同于烷基，炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子通过C-C三键接合在一起。在如上文所定义的具有至少两个碳原子的烷基中，若形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且使游离价饱和以形成另两个键，则形成相应炔基。
炔基的实例为乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、3-甲基-丁-1-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基等。
无任何其他定义的通用术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等是指所有具有相应数目碳原子的可设想异构体形式，亦即丙炔基包括丙-1-炔基及丙-2-炔基，丁炔基包括丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-1-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
若烃链携载至少一个双键以及至少一个三键两者，则根据定义，其属于炔基亚基。
若炔基为另一(组合)基团的一部分(如例如在Cx-y炔基氨基或Cx-y炔基氧基中)，则上文关于炔基的定义亦适用。
不同于亚烷基，亚炔基由至少两个碳原子组成，其中至少两个相邻碳原子通过C-C三键接合在一起。在如上文所定义的具有至少两个碳原子的亚烷基中，若形式上移除相邻碳原子上的两个氢原子且使游离价饱和以形成另两个键，则形成相应亚炔基。
亚炔基的实例为亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基、亚己炔基等。
无任何其他定义的通用术语亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等是指所有具有对应碳原子数目的可设想异构体形式，亦即亚丙炔基包括1-甲基亚乙炔基，且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、2-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基及1,2-二甲基亚乙炔基。
若亚炔基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-Cx-y亚炔基氨基或H2N-Cx-y亚炔基氧基中)，则以上关于亚炔基的定义亦适用。
杂原子是指氧、氮及硫原子。
卤代烷基(卤代烯基、卤炔基)通过烃链的一个或多个氢原子彼此独立地经可相同或不同的卤素原子替换而衍生自先前定义的烷基(烯基、炔基)。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)进一步经取代，则取代可以在各情况下的单取代或多取代形式，彼此独立地在所有载氢碳原子上进行。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为：-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
先前定义的卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)亦衍生术语卤代亚烷基(卤代亚烯基、 卤代亚炔基)。不同于卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)，卤代亚烷基(卤代亚烯基、卤代亚炔基)为二价且需要两个结合搭配物。形式上，通过自卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)移除氢原子而形成第二原子价。
相应基团为例如-CH2F及-CHF-、-CHFCH2F及-CHFCHF-或>CFCH2F等。
若相应含卤素基团为另一(组合)基团的一部分，则以上定义亦适用。
卤素涉及氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基由亚基单环环烷基、双环环烷基及螺环烷基组成。环系统为饱和的且通过所连接的碳原子所形成。在双环环烷基中，两个环接合在一起使得其具有至少两个共享碳原子。在螺环烷基中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。
若环烷基经取代，则取代可以在各情况下的单取代或多取代形式，彼此独立地在所有载氢碳原子上进行。环烷基本身可作为取代基经由环系统的每个适合的位置键联至分子。
环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘基)、双环[2.2.1]庚基(降冰片基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈基)、双环[3.1.1]庚基(蒎基)、螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基等。
若环烷基为另一(组合)基团(诸如Cx-y环烷基氨基、Cx-y环烷基氧基或Cx-y环烷基烷基)的一部分，则以上关于环烷基的定义亦适用。
若环烷基的游离价数为饱和的，则获得脂环。
因此，术语亚环烷基可衍生自先前定义的环烷基。不同于环烷基，亚环烷基为二价且需要两个结合搭配物。形式上，通过自环烷基移除氢原子获得第二价。对应基团为例如：
环己基及
(亚环己基)。
若亚环烷基为另一(组合)基团(诸如HO-Cx-y亚环烷基氨基或H2N-Cx-y亚环烷基氧基)的一部分，则以上关于亚环烷基的定义亦适用。
环烯基由亚基单环环烯基、双环环烯基及螺环烯基组成。然而，系统为不饱和的，亦即存在至少一个C-C双键但不存在芳族系统。在如上文所定义的环烷基中，若形式上移除相邻环碳原子处的两个氢原子，且使游离价饱和以形成第二键，则得到相应环烯基。
若环烯基经取代，则取代可以在各情况下的单取代或多取代形式，彼此独立地在所有载氢碳原子上进行。环烯基自身可作为取代基经由环系统的每个适合的位置键联至分子。
环烯基的实例为环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降莰-2,5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降莰烯基)、螺[4,5]癸-2-烯基等。
若环烯基为另一(组合)基团(诸如Cx-y环烯基氨基、Cx-y环烯基氧基或Cx-y环烯基烷基)的一部分，则以上关于环烯基的定义亦适用。
若环烯基的游离价数为饱和的，则获得不饱和脂环。
因此，术语亚环烯基可衍生自先前定义的环烯基。不同于环烯基，亚环烯基为二价且需要两个结合搭配物。形式上，通过自环烯基移除氢原子获得第二价。对应基团为例如：
环戊烯基及
(亚环戊烯基)等。
若亚环烯基为另一(组合)基团(诸如HO-Cx-y亚环烯基氨基或H2N-Cx-y亚环烯基氧基)的一部分，则以上关于亚环烯基的定义亦适用。
芳基表示具有至少一个芳族碳环的单环、双环或三环碳环。优选地，其表示具有六个碳原子的单环基团(苯基)或具有九或十个碳原子的双环基团(两个六元环或一个具有五元环的六元环)，其中该第二环亦可为芳族或然而亦可为部分饱和的。
若芳基经取代，则取代可以在各情况下的单取代或多取代形式，彼此独立地在所有载氢碳原子上进行。芳基自身可作为取代基经由环系统的每个适合的位置键联至分子。
芳基的实例为苯基、萘基、二氢茚基(2,3-二氢茚基)、茚基、蒽基、菲基、四氢萘基(1,2,3,4-四氢萘基、四氢萘基)、二氢萘基(1,2-二氢萘基)、芴基等。最佳为苯基。
若芳基为另一(组合)基团的一部分(如例如在芳基氨基、芳基氧基或芳基烷基中)，则芳基的以上定义亦适用。
若芳基的游离价数为饱和的，则获得芳族基。
术语亚芳基亦可衍生自先前定义的芳基。不同于芳基，亚芳基为二价且需要两个结合搭配物。形式上，第二原子价为通过自芳基中移除氢原子得到。对应基团为例如：
苯基及
(邻亚苯基、间亚苯基、对亚苯基)、
萘基及
等。
若亚芳基为另一(组合)基团(诸如在HO-亚芳基氨基或H2N-亚芳基氧基中)的一部分，则以上关于亚芳基的定义亦适用。
杂环基表示环系统，其通过基团-O-、-S-或-NH-彼此独立地替换烃环中的一个或多个基团-CH2-，或通过基团＝N-替换一个或多个基团＝CH-而衍生自先前定义的环烷基、环烯基及芳基，其中总共可存在不超过五个杂原子，至少一个碳原子必须存在于两个氧原子之间及两个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间，且作为整体的环必须具有化学稳定性。杂原子可任选存在于所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)中。在杂环基中，不存在杂芳环，亦即无杂原子为芳族系统的一部分。
衍生自环烷基、环烯基及芳基的直接结果为杂环基由亚基单环杂环基、双环杂环基、三环杂环基及螺杂环基组成，其可以饱和或不饱和形式存在。
不饱和是指所讨论的环系统中存在至少一个双键，但未形成杂芳族系统。在双环杂环基中，两个环连接在一起，使得其具有至少两个共享(杂)原子。在螺杂环基中，一个碳原子(螺原子)共同属于两个环。
若杂环基经取代，则取代可以在各情况下的单取代或多取代形式，彼此独立地在所有载氢碳原子和/或氮原子上进行。杂环基自身可作为取代基经由环系统的每个适合的位置键联至分子。杂环基上的取代基不对杂环基的成员数进行计数。
杂环基的实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氢咪唑基、噻唑啶基、二氢咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、环氧乙基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫代吗啉基-S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S,S-二氧化物、噁唑啶酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢-嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮唉、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3,8-二氮-螺[4.5]癸基、2,6-二氮-螺[3.3]庚基、2,7-二氮-螺[4.4]壬基、2,6-二氮-螺[3.4]辛基、3,9-二氮-螺[5.5]十一基、2.8-二氮-螺[4,5]癸基等。
其他实例为下文说明的结构，其可经由各载氢原子(与氢交换)连接：
优选单环杂环基为4至7元，且具有一或两个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。
优选单环杂环基为哌嗪基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基及氮杂环丁烷基。
优选双环杂环基为6至10元，且具有一或两个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。
优选三环杂环基为9元，且具有一或两个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。
优选螺杂环基为7至11元，且具有一或两个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。
若杂环基为另一(组合)基团的一部分(如例如在杂环基氨基、杂环基氧基或杂环基烷基中)，则杂环基的以上定义亦适用。
若环烷基的游离价数为饱和的，则获得杂环。
术语亚杂环基亦衍生自先前定义的杂环基。不同于杂环基，亚杂环基为二价且需要两个结合搭配物。形式上，通过自杂环基移除氢原子获得第二原子价。对应基团为例如：
哌啶基及
2,3-二氢-1H-吡咯基及
等。
若亚杂环基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-亚杂环基氨基或H2N-亚杂环基氧基中)，则亚杂环基的以上定义亦适用。
杂芳基表示单环杂芳族环或具有至少一个杂芳族环的多环，其与相应芳基或环烷基(环烯基)相比含有替代一个或多个碳原子的一个或多个彼此独立选自氮、硫及氧的相同或不同杂原子，其中所得基团必须具有化学稳定性。杂芳基存在之前提条件为杂原子及杂芳族系统。
若杂芳基经取代，则取代可以在各情况下的单取代多取代形式，彼此独立地在所有载氢碳原子和/或氮原子上进行。杂芳基自身可作为取代基经由环系统的每个适合的位置(碳及氮)键联至分子。杂芳基上的取代基不对杂芳基的成员数进行计数。
杂芳基的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异噁唑基-N-氧化物、噁唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、噁二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲哚嗪基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、萘啶基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲哚嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物等。
其他实例为下文说明的结构，其可经由各载氢原子(与氢交换)连接：
优选地，杂芳基为5-6元单环或9-10元双环，各自具有1至4个独立地选自氧、氮及硫的杂原子。
若杂芳基为另一(组合)基团的一部分(如例如在杂芳基氨基、杂芳基氧基或杂芳基烷基中)，则杂芳基的以上定义亦适用。
若杂芳基的游离价数为饱和的，则获得杂芳族基团。
术语亚杂芳基亦衍生自先前定义的杂芳基。不同于杂芳基，亚杂芳基为二价且需要两个结合搭配物。形式上，通过自杂芳基移除氢原子而获得第二原子价。对应基团为例如：
吡咯基及
等。
若亚杂芳基为另一(组合)基团的一部分(如例如在HO-亚杂芳基氨基或H2N-亚杂芳基氧基中)，则亚杂芳基的以上定义亦适用。
经取代是指直接结合至研究中的原子的氢原子通过另一原子或另一原子基团(取代基)替换。视起始条件(氢原子数目)而定，单取代或多取代可在一个原子上进行。特定取代基取代仅在取代基的许可价与待取代的原子的许可价彼此对应且取代产生稳定化合物(亦即化合物不能自发地转化，例如重排、环化或消去)的情况下可行。
二价取代基(诸如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2或类似者)可仅为碳原子上的取代基，而二价取代基＝O及＝NR亦可为硫上的取代基。一般而言，取代可通过二价取代基仅在环系统上进行且需要用两个偕位氢原子(亦即，结合至取代前饱和的同一碳原子的氢原子)替换。因此，通过二价取代基取代仅可能在环系统的基团-CH2-或硫原子处(仅＝O基团或＝NR基团，可能一或两个＝O基团或例如一个＝O基团及一个＝NR基团，各基团替换自由电子对)。
立体化学物/溶合物/水合物：除非特定指示，否则在整篇说明书及随附权利要求书中，给定化学式或名称将涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如，镜像异构物、非镜像异构物、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的个别镜像异构物的混合物、非镜像异构物的混合物、或存在此类异构体及镜像异构物之前述形式任一者的混合物以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶剂合物(诸如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物及水合物或化合物的盐的溶剂合物及水合物。
一般而言，可根据本领域技术人员已知的合成原理来得到实质上纯的立体异构体，例如通过分离对应混合物，通过使用立体化学纯的起始材料和/或通过立体选择性合成。本领域已知如何制备光学活性形式，诸如通过外消旋形式的解析或通过合成(例如，自光学活性起始物质开始和/或通过使用手性试剂)。
可经由不对称合成，例如通过制备及后续分离可通过已知方法(例如，通过色谱分离或晶体)分离的适当的非镜像异构物化合物或中间体，和/或通过使用手性试剂(诸如手性起始材料、手性催化剂或手性助剂)来制备本发明的镜像异构性纯的化合物或中间体。
此外，本领域技术人员已知如何自对应外消旋混合物制备镜像异构性纯的化合物，诸如通过在手性固定相上色谱分离对应外消旋混合物，或通过使用适当解析剂来解析外消旋混合物，例如借助于外消旋化合物与光学活性酸或碱形成非镜像异构物盐，随后解析盐及自盐释放所需化合物，或通过用光学活性手性辅助试剂使对应外消旋化合物衍生化，随后进行非镜像异构物分离及移除手性辅助基团，或通过动力学解析外消旋体(例如，通过酶解析)；通过在适合条件下自同形异向晶体的聚结物进行对映体选择性晶体，或通过在光学活性手性助剂的存在下自适合溶剂进行(部分)晶体。
盐：词组“药学上可接受”在本文中用于是指在合理医学判断的范畴内，适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中亲体化合物通过制造其酸式或碱式盐而改质。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐；及其类似物。
举例而言，所述盐包括自以下各者形成的盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
可与来自氨、L-精氨酸、钙、2,2'-亚氨基双乙醇、L-赖氨酸、镁、N-甲基-D-葡糖胺、钾、钠及三(羟甲基)-氨基甲烷的阳离子形成其他药学上可接受的盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的亲体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足够量的适当碱或酸在水或有机稀释剂(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备。
除上文所提及的那些盐外，例如适用于纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐(例如，三氟乙酸盐)亦包含本发明的一部分。
在诸如以下的图示中
字母A具有环指代功能以易于例如表明所讨论的环连接于其他环。
对于二价基团，其中至关重要的为确定其所结合的相邻基团及以何种价数键合，为达到阐明的目的，必要时在括号中指出相应结合搭配物，如以下表示形式：
若缺失此类说明，则二价基团可在二种方向上结合，亦即，例如-C(＝O)NH-亦包括-NHC(＝O)-(且反之亦然)。
基团或取代基通常选自具有对应基团名称(例如，Ra、Rb等)的许多替代性基团/取代基。若在分子的不同部分重复使用此类基团定义本发明化合物，则应指出各个使用将视为完全彼此独立。
出于本发明的目的，治疗有效量是指能够消除疾病症状或预防或缓解这些症状或延长所治疗患者的存活期的物质的量。
如本文所用的Ras家族蛋白质是指包括V-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物(NRAS)及Harvey鼠类肉瘤病毒癌基因(HRAS)及其任何突变体。
如本文所用的RAS G12C抑制剂是指结合至G12C突变体RAS蛋白质KRAS G12C(＝KRAS G12C抑制剂)、NRAS G12C(＝NRAS G12C抑制剂)和/或HRAS G12C(＝HRAS G12C抑制剂)中之一或多者，尤其结合至KRAS G12C，且能够不利地调节或抑制KRAS G12C和/或NRASG12C和/或HRAS G12C，尤其KRAS G12C的所有或一部分酶活性的化合物。虽然不希望受理论束缚，但咸信本发明化合物可通过与KRAS G12C和/或HRAS G12C和/或NRAS G12C(优选KRASG12C)的位置12处的半胱氨酸形成共价键而选择地与KRAS G12C和/或HRAS G12C和/或NRASG12C蛋白质(优选与KRAS G12C)反应，从而引起这些突变体RAS蛋白质的酶活性的调节/抑制。
缩写的列表
实施例
本发明的特征及优势将由以下详述实施例变得显而易见，其通过实施例说明本发明的原理而不限定其范畴：
制备根据本发明的化合物
通用
除非另外说明，否则所有反应使用化学实验室中常用的方法在商业上可获得的设备中进行。对空气和/或水分敏感的起始材料储存在保护性气体下，且与此对应的反应及操作在保护性气体(氮气或氩气)下进行。
若化合物通过结构式及通过其命名法两者表示，若发生冲突，则结构式为决定性的。
微波反应在由Biotage制造的引发器/反应器中或在由CEM制造的Explorer中或在由Anton Paar制造的Synthos 3000或Monowave 3000中，在密封容器(优选2、5或20mL)中优选在搅拌下进行。
色谱
薄层色谱法在由Merck制造的玻璃(具有荧光指示剂F-254)上用现成硅胶60TLC板进行。
本发明的实例化合物的制备型高压色谱(RP HPLC)在具有由Waters制造的柱(名称：SunFireTM Prep C18，OBDTM 10μm，50×150mm或SunFireTM Prep C18 OBDTM 5μm，30×50mm或XBridgeTM Prep C18，OBDTM 10μm，50×150mm或XBridgeTM Prep C18，OBDTM 5μm，30×150mm或XBridgeTM Prep C18，OBDTM 5μm，30×50mm)及YMC(名称：Actus-Triart Prep C18，5μm，30×50mm)的Agilent或Gilson系统上进行。
使用不同梯度的H2O/乙腈来洗脱化合物，而对于Agilent系统，将5％酸性改性剂(20mL HCOOH至1L H2O/乙腈(1/1))添加至水中(酸性条件)。对于Gilson系统，向水中添加0.1％HCOOH。
对于Agilent系统在碱性条件下的色谱，亦使用H2O/乙腈梯度，同时通过添加5％碱性改性剂(50g NH4HCO3+50mL NH3(25％于H2O中)用H2O补足至1L)而使水呈碱性。对于Gilson系统，如下使水呈碱性：5mL NH4HCO3溶液(158g于1L H2O中)及2mL NH3(28％于H2O中)用H2O补充至1L。
本发明的中间体及实例化合物的超临界流体色谱(SFC)在具有以下柱的JASCOSFC系统上进行：Chiralcel OJ(250×20mm，5μm)、Chiralpak AD(250×20mm，5μm)、Chiralpak AS(250×20mm，5μm)、Chiralpak IC(250×20mm，5μm)、Chiralpak IA(250×20mm，5μm)、Chiralcel OJ(250×20mm，5μm)、Chiralcel OD(250×20mm，5μm)、PhenomenexLux C2(250×20mm，5μm)。
中间体及最终化合物的分析型HPLC(反应控制)使用由Waters(名称：XBridgeTMC18，2.5μm，2.1×20mm或XBridgeTM C18，2.5μm，2.1×30mm或Aquity UPLC BEH C18，1.7μM，2.1×50mm)及YMC(名称：Triart C18，3.0μm，2.0×30mm)及Phenomenex(名称：Luna C18，5.0μm，2.0×30mm)制造的柱进行。在各情况下分析型设备亦配备有质量检测器。
HPLC-质谱法/UV-光谱测定法
使用HPLC-MS装置(具有质量检测器的高效液相色谱)产生用于表征根据本发明的实例化合物的保留时间/MS-ESI+。注射峰值处洗脱的化合物指定保留时间tRet.＝0.00。
SFC-方法(制备型)
在Waters Thar SFC 80系统中进行制备型SFC
柱：Chiralpak AD-H(21x250mm)，5μm
流速：25g/min
流动相：75％ CO2+25％ MeOH(0.5％异丙胺)
ABPR：120巴
温度：35℃
UV：220nm
堆叠时间：8min
HPLC-方法(分析)
方法A
在与Agilent 6140质谱仪耦接的Agilent 1200系列LC系统上分析样品。纯度经由在
230-400nm范围内的170nm带宽下的UV检测确定。LC参数如下：
柱 Waters Xbridge C18柱3.5μm粒度，2.1×30mm；
流速 1ml/min；
柱温度 60℃；
注射 5μL注射；
溶剂 A：20mM NH4HCO3/NH3 pH 9
B：MS级乙腈；
梯度 0.0-1.5min 10％-95％B
1.5-2.0min 95％B
2.0-2.1min 95％-10％B
方法B
HPLC Agilent 1100/1200系列
MS Agilent LC/MSD SL
柱 Waters X-Bridge BEH C18，2.5μm，2.1x30mm XP
溶剂 A：20mM NH4HCO3/28mM NH3于H2O中；B：乙腈(HPLC级)
检测 MS：正模式及负模式
质量范围 100-750m/z
流速 1.40ml/min
柱温度 45℃
梯度 min：15％B→95％B
1.00-1.30min：95％B
方法C
HPLC Agilent 1100/1200系列
MS Agilent LC/MSD SL
柱 Waters SunFire C18，2.5μm，2.1x30mm XP
溶剂 A：0.1％HCOOH于H2O中；B：0.1％HCOOH于乙腈中(HPLC级)
检测 MS：正模式及负模式
质量范围 150-750m/z
流速 1.40mL/min
柱温度 45℃
梯度 -1.00min：15％B→100％B
1.00-1.13min：100％B
方法D
HPLC Agilent 1100/1200系统
MS 1200系列LC/MSD(MM-ES+APCI+/-3000V，Quadrupol，G6130B)
MSD信号设置 Scan pos 150-750
柱 Waters，部件编号186003389，XBridge BEH C18，2.5μm，
2.1x30mm)柱
洗脱剂 A：5mM NH4HCO3/18mM NH3(pH＝9.2)
B：乙腈(HPLC级)
检测信号 UV 254nm，230nm，214nm(带宽8，参考关闭)
光谱 范围：190-400nm；狭缝：4nm
峰宽度 >0.0031min(0.063秒反应时间，80Hz)
注射 0.5μL标准注射
流速 1.4mL/min
柱温度 45℃
梯度： 0.0-1.0min 15％→95％B
1.0-1.1min 95％B
停止时间：1.3min
方法E
HPLC Agilent 1100/1200系统
MS 1200系列LC/MSD(API-ES+/-3000/3500V，Quadrupol，G6140A)
MSD信号设置 Scan pos 150-750
柱 YMC；部件编号：TA12S03-0302WT；Triart C18，3μm，12nm；
30x2.0mm柱
洗脱剂 A：H2O+0.11％甲酸
B：MeCN+0.1％甲酸(HPLC级)
检测信号 UV 254nm，230nm，214nm (带宽10，参考关闭)
光谱 范围：190-400nm；狭缝：4nm
峰宽度 >0.0031min(0.063秒反应时间，80Hz)
注射 0.5μL标准注射
流速 1.4mL/min
柱温度 45℃
梯度： 0.0-1.0min 15％→95％B
1.0-1.1min 95％B
停止时间：1.23min
方法F
HPLC Agilent 1100/1200系统
MS 1200系列LC/MSD(API-ES+/-3000/3500V，Quadrupol，G6140A)
MSD信号设置 Scan pos/neg 150-750
柱 YMC；部件编号：TA12S03-0302WT；Triart C18，3μm，12nm；
30x2.0mm柱
洗脱剂 A：H2O+0.11％甲酸
B：MeCN+0.1％甲酸(HPLC级)
检测信号 UV 254nm，230nm，214nm(带宽10，参考关闭)
光谱 范围：190-400nm；狭缝：4nm
峰宽度 >0.0031min(0.063秒反应时间，80Hz)
注射 0.5μL标准注射
流速 1.4mL/min
柱温度 45℃
梯度： 0.0-1.0min 15％→95％B
1.0-1.1min 95％B
停止时间：1.23min
方法G
HPLC Agilent 1100/1200系统
MS 1200系列LC/MSD(MM-ES+APCI+/-3000V，Quadrupol，G6130B)
MSD信号设置 Scan pos/neg 150-750
柱 Waters，部件编号186003389，XBridge BEH C18，2.5μm，
2.1x30mm)柱
洗脱剂 A：5mM NH4HCO3/18mM NH3(pH＝9.2)
B：乙腈(HPLC级)
检测信号 UV 254nm，230nm，214nm(带宽8，参考关闭)
光谱 范围：190-400nm；狭缝：4nm
峰宽度 >0.0031min(0.063秒反应时间，80Hz)
注射 0.5μL标准注射
流速 1.4mL/min
柱温度 45℃
梯度： 0.0-1.0min 15％→95％B
1.0-1.1min 95％B
停止时间：1.3min
根据本发明的化合物及中间体通过下文描述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法意欲作为本发明的说明，而不限制其主题及这些实施例所主张的化合物的范畴。在未描述起始化合物的制备的情况下，其为商业上可获得的或其合成描述于背景技术中或其可类似于已知背景技术化合物或本文所述的方法制备，亦即合成这些化合物在有机化学工作者的技能内。文献中所述的物质可根据公开的合成方法制备。若描绘以下化学结构而无立体中心(例如，经不对称取代的碳原子)的确切构型，则两种构型应视为包括且揭露于该表示中。呈外消旋形式的立体中心的表示应始终视为包括且公开两种镜像异构物(若不存在其他经定义立体中心)或所有其他潜在非镜像异构物及镜像异构物(若存在额外限定或非限定立体中心)。
关于根据本发明的化合物(I)的合成途径的通用反应流程及概述
流程1：
A-2a合成的实验程序
在0-10℃下向氢化钠(60％于矿物油中，25.85g，646.3mmol，1.1当量)于THF(2.0L)中的悬浮液中逐滴添加A-1a(93.46mL，587.5mmol，1.0当量)。在10℃下搅拌混合物30min，随后在10℃下将碘化甲烷(55.11mL，881.3mmol，1.5当量)逐滴添加至混合物中。使混合物达至室温隔夜。完全转化之后，使反应混合物冷却至0℃且用饱和氯化铵水溶液淬灭。用EtOAc萃取产物，且经合并有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥，且在减压下浓缩，得到A-2a，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
以下中间体A-2(表1)可以类似的方式使用不同环状β-酮酯A-1获得。必要时粗产物A-2通过色谱纯化。
表1
A-3a合成的实验程序
在室温下向A-2a(108.00g，586.2mmol)于甲苯(1.03L)中的溶液中添加丙二腈(58.04g，879.3mmol，1.5当量)，接着添加乙酸铵(9.04g，117.2mmol，0.2当量)及乙酸(13.41mL，234.5mmol，0.4当量)。在110℃下搅拌混合物16小时。完全转化之后，混合物用EtOAc稀释，且用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗产物A-3a。此粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤(亦参见Naumann等人,Pharmazie 51(1996),4)。
以下中间体A-3(表2)可以类似的方式使用不同中间体A-2获得。必要时粗产物A-3通过色谱纯化。
表2
A-4a合成的实验程序
向A-3a(250.0g，1.1mol)于DMF(3.0L)中的溶液中添加硫(68.9g，2.2mol，2.0当量)及L-脯氨酸(24.8g，0.22mol，0.2当量)，且使所得混合物在80℃下搅拌12小时。完全转化之后，使混合物分配于EtOAc与水之间，且收集有机层。用EtOAc进一步萃取水层，且经合并有机层用水及盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到粗产物。粗产物经由柱色谱纯化，得到A-4a。
以下中间体A-4(表3)可以类似的方式使用不同中间体A-3获得。必要时粗产物A-4通过色谱纯化。
表3：
A-4d合成的实验程序
将A-1a(12.00g，70.5mmol)于EtOH(60.0mL)中的经搅拌溶液用硫(2.26g，70.5mmol，1.00当量)、吗啉(6.14g，70.5mmol，1.0当量)及丙二腈(4.66g，70.5mmol，1.0当量)处理。随后在55℃下搅拌反应混合物1小时。完全转化之后，浓缩反应混合物，用水稀释，用EtOAc萃取且使萃取物干燥，过滤且在减压下浓缩，得到粗产物。此粗物质通过柱色谱(20-30％EtOH/己烷)纯化，得到A-4d。(HPLC方法A；tret＝1.10min；[M+H]+＝251)。
A-5a合成的实验程序
将A-4a(78.0mg，0.3mmol，1.0当量)溶解于EtOH(1.5mL)中，且添加氢氧化钾(4M于水中，0.37mL，1.5mmol，5.0当量)。将混合物在78℃下搅拌16小时。完全转化之后，将水及EtOAc添加至混合物中，使用KHSO4溶液(10％于水中)使水相的pH设定为pH 4，且使用EtOAc萃取产物。干燥经合并有机层，过滤且浓缩。粗产物经由酸性反相色谱(梯度洗脱：20％至90％乙腈/水)纯化，得到A-5a。
以下中间体A-5(表4)可以类似的方式使用不同酯A-4获得。必要时，粗产物A-5通过色谱纯化，可使用本文所述的制备型SFC色谱分离镜像异构物，例如使A-5a分离至A-5b及其镜像异构物中。
表4
流程2a：
流程2b：
E-2a合成的实验程序
向(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-乙-1-醇(1.441g，11.15mmol，1.0当量)于DMSO中的溶液中添加DIPEA(2.882g，22.3mmol，2.0当量)，且使混合物冷却至10℃。添加E-1a(2.0g，11.15mmol，97％纯度，1.0当量)，且使混合物在10℃下搅拌45分钟。过滤混合物，且滤液经由碱性反相色谱(梯度洗脱：30％至98％乙腈/水)纯化，得到E-2a。(HPLC方法A；tret＝1.36min；[M+H]+＝267)。
额外中间体E-2可以类似方式获得。必要时，粗产物E-2可通过色谱纯化。
E-2b合成的实验程序
将E-3a(3.50g，15.9mmol)溶解于DMF(10mL)中。添加2-二甲基氨基乙基氯化物HCl盐(6.87g，47.72mmol)，且在150℃下搅拌混合物25分钟。将混合物冷却至室温且经由玻璃粉过滤，随后用EtOAc洗涤。通过冻干移除溶剂。残余物通过正相色谱(梯度洗脱：0％至20％MeOH/DCM)纯化，得到E-2b。
以下中间体E-2(表5)可以类似方式获得。必要时粗产物E-2通过色谱纯化。
表5
E-4a合成的实验程序(方法A)
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.76g，13.73mmol)及碳酸铯(2.76g，13.73mmol)溶解于DMA(10mL)中。添加E-1b(2.50g，13.73mmol)且将混合物在90℃下搅拌1小时。反应混合物自水萃取至EtOAc中，且有机相经硫酸镁干燥。在真空中移除溶剂，且残余物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：45％至98％乙腈/水)纯化，得到E-4a。
E-4b合成的实验程序(方法B)
向E-1b(5.00g，28.90mmol)于DMSO(50.0mL)中的经搅拌溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.92g，31.79mmol，1.1当量)。随后添加DIPEA(11.21g，86.71mmol，3.0当量)，且将反应混合物在60℃下搅拌1小时。完全转化之后，将混合物溶解于EtOAc中且用水(3×)洗涤。干燥有机相，过滤且在减压下浓缩。粗产物经由柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到E-4b。
E-4c合成的实验程序(方法C)
向E-1c(10.20g，57.22mmol)于DCM(60.0mL)中的经搅拌溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(11.22g，57.22mmol，1.0当量)。随后添加DIPEA(20.71g，160.21mmol，2.8当量)，且将反应混合物在60℃下搅拌1小时。完全转化之后，将混合物溶解于EtOAc中且用水(3×)洗涤。干燥有机相，过滤且在减压下浓缩。粗产物经由柱色谱(DCM/MeOH)纯化，得到E-4c。
E-4d合成的实验程序(方法D)
在室温下向氢化钠(22.8mg，0.95mmol，1.1当量)及THF(2mL)在氩气下的经搅拌混合物中添加N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(171mg，0.95mmol，1.1当量)且搅拌混合物5分钟。添加E-1c(150mg，0.86mmol，1.0当量)且将混合物搅拌1小时。通过添加几滴水淬灭反应物，且在真空下移除溶剂。将粗产物溶解于DCM中，且经由柱色谱(DCM/MeOH)纯化，得到E-4d。
E-4e合成的实验程序(方法E)
将E-1d(1.00g，6.62mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(724.6mg，3.70mmol，0.8当量)、叔丁醇钠(915.4mg，9.24mmol，2.0当量)、2-(二-叔丁基膦)联二苯(275.7mg，0.92mmol，0.20当量)及三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(211.5mg，0.23mmol，0.05当量)并入至无水二噁烷(9.00mL)中，且在室温下搅拌混合物1小时。完全转化之后，浓缩混合物，用水稀释，用DCM萃取产物且干燥经合并有机层，过滤且浓缩。粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至98％乙腈/水)纯化，得到E-4e。
以下(额外)中间体E-4(表6)可以类似的方式根据方法A至E使用不同胺PG-L-H及中间体E-1获得。必要时，粗产物E-4可通过色谱纯化。
表6
E-6a合成的实验程序
将E-1b(500mg，2.83mmol，1.0当量)及氟化铯(1.72g，11.33mmol，4.0当量)溶解于DMA(5ml)中且通过微波照射加热至110℃。过滤混合物且固体用少量DMA洗涤，得到E-5a于DMA中的粗产物溶液。
向(S)-3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(531mg，187.24mmol，1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(158mg，3.97mmol，1.4当量)，且搅拌混合物30分钟。将此混合物缓慢添加至E-5a(397mg，140.09mmol，1.0当量)于DMA中的新鲜制备的溶液中且搅拌5min，之后添加水及EtOAc。分离各相且水相用EtOAc(30mL)萃取两次。经合并有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发溶剂。将混合物溶解于乙腈及水中且通过酸性反相色谱纯化，得到所需产物E-6a。
以下中间体E-6(表7)可以类似方式获得。必要时粗产物E-7通过色谱纯化。
表7
E-6d合成的实验程序
将E-1b(267mg，1.54mmol，1.0当量)及氟化铯(937mg，6.17mmol，4.0当量)溶解于DMA(3mL)中且通过微波照射加热至110℃。过滤混合物且固体用少量DMA洗涤，得到E-5a于DMA中的粗产物溶液。将5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-4-羧酸叔丁酯(349mg，1.54mmol，1.0当量)及DIPEA(0.667mL，3.86mmol，2.5当量)添加至混合物中，使该混合物在60℃下搅拌30min。过滤混合物且滤液通过碱性反相色谱纯化，得到所需产物E-6d。
以下中间体E-6(表8)可以类似方式获得。必要时粗产物E-6通过色谱纯化。
表8
E-6f合成的实验程序
将中间体E-4ap(60mg，0.19mmol，1.0当量)及氟化铯(56mg，0.37mmol，2.0当量)溶解于DMSO(2mL)中且在80℃下搅拌隔夜，且冷却至室温。添加额外氟化铯(56mg，0.37mmol，2.0当量)且在110℃下搅拌混合物以完成反应。添加水及乙腈，且混合物通过酸性反相色谱纯化，得到所需产物E-6f。
以下中间体E-6(表9)可以类似方式自其他中间体E-4获得。必要时粗产物E-6通过色谱纯化。
表9
合成各种构建单元H-R5
G-2a合成的实验程序
将G-1a(500mg，2.33mmol)与无水THF(5.00mL)一起溶解于三乙胺(485μL，3.5mmol，1.5当量)中，且使混合物冷却至0℃。逐份添加氯甲酸苯甲酯(519μL，3.5mmol，1.5当量)且搅拌混合物2小时，且使其达至室温隔夜。完全转化之后，将水添加至混合物中，且用DCM萃取产物，且干燥经合并萃取物，过滤且浓缩。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。(HPLC方法B，tret＝0.766min，[M+H]+＝249/293)。
G-3a合成的实验程序
将G-2a(813mg，2.33mmol)溶解于DCM(25.00mL)中，且用HCl(4M于二噁烷中，11.67mL，46.66mmol，20.0当量)处理。在室温下搅拌混合物2小时。完全转化之后，浓缩混合物且产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：10％至70％乙腈/水)分离。(HPLC方法B，tret＝0.478min，[M+H]+＝249)。
G-4a合成的实验程序(方法F)
将G-3a(4.0g，16.12mmol)溶解于无水DCM(50.00mL)中，且用甲醛(37％于水中，1.21mL，16.12mmol，1.00当量)及乙酸(92μL，1.61mmol，0.10当量)处理。将混合物搅拌15min，且随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.335g，29.00mmol，1.80当量)且将混合物在室温下搅拌1小时。完全转化之后，将水添加至混合物中，且用DCM萃取产物，且干燥经合并萃取物，过滤且浓缩。粗产物经由正相色谱(DCM/MeOH)纯化。
G-4b合成的实验程序(方法G)
向G-3a(250.0mg，1.00mmol)于无水DMF(5.00mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(0.303g，2.51mmol，2.50当量)，接着添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(0.122g，1.00mmol，1.00当量)。在80℃下搅拌反应混合物16小时。完全转化之后，将水添加至混合物中，且用EtOAc萃取产物，且干燥经合并萃取物，过滤且浓缩。粗产物经由正相色谱(DCM/MeOH)纯化。
以下(额外)中间体G-4(表10)可以类似的方式根据方法F或G使用G-3a及不同醛或酮作为烷基化剂获得。必要时，粗产物G-4可通过色谱纯化。
表10
G-5a合成的实验程序
将G-5a(3.00g，11.44mmol)溶解于MeOH(20.0mL)中且添加钯(10％/碳，360mg)。在室温下在氢化反应器中在5巴的氢气压力下搅拌混合物16小时。完全转化之后，过滤出催化剂且浓缩残余物。粗产物未经纯化即用于以下步骤中。
以下中间体G-5(
构建单元H-R5；表11)可以类似方式使用经不同取代的类似物G-4获得。
表11
G-7a合成的实验程序
将G-6a(590.0mg，2.49mmol)溶解于无水THF(1.50mL)中且使混合物冷却至0℃。逐滴添加LiAlH4(2M于THF中，6.22mL，12.44mmol，5.00当量)且将混合物在70℃下在密闭容器中搅拌1.5小时。完全转化之后，将混合物用THF(15mL)稀释，缓慢添加酒石酸钾钠四水合物，且在室温下搅拌混合物1.5小时。过滤混合物，浓缩滤液且粗产物未经纯化即用于以下步骤中。
以下中间体G-7(
构建单元H-R5；表12)可以类似方式以对应N-Boc-氨基酮G-6为起始物质获得。
表12
E-10a合成的实验程序
在0℃下向E-9a(500mg，2.71mmol，1.0当量)于丙酮(11mL)中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(505mg，2.71mmol；1.0当量)于丙酮(6mL)中的溶液。添加碳酸氢钠(225.00mg，2.12mmol；0.78当量)于水(5ml)中的水溶液，且在0℃下搅拌反应物3小时。过滤反应混合物，且用水洗涤固体且干燥，得到所需化合物E-10a(HPLC方法A，tret＝1.47min，[M+H]+＝334)。
E-11a合成的实验程序
将E-10a(1.04g，3.11mmol，1.0当量)、(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(561.41mg，4.05mmol，1.3当量)及DIPEA(808.47mg，6.22mmol，2.0当量)溶解于无水THF(12mL)中，且在室温下搅拌3小时，随后在40℃下搅拌1小时。在真空中移除溶剂且残余物通过正相色谱(10:90至80:20的环己烷:EtOAc)纯化，得到E-11a(HPLC方法A，tret＝1.54min，[M+H]+＝427)。
E-8a合成的实验程序
将E-11a(898mg，1.68mmol，1.0当量)及氰化钠(329.85mg，6.73mmol，4.0当量)溶解于DMSO(5ml)中，且在60℃下搅拌3小时。移除溶剂且残余物通过反相色谱法纯化，得到所需化合物E-8a(HPLC方法A，tret＝1.53min，[M+H]+＝418)。
E-8b合成的实验程序
向(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(792mg，6.13mmol，1.1当量)及DIPEA(1.94mL，11.15mmol，2当量)于DMSO(3mL)中的溶液中缓慢添加E-1a(1000mg，97％纯度，5.58mmol，1.0当量)于DMSO(3mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。在观测到起始材料的完全转化之后，将(R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.50mg，97％纯度，7.25mmol，1.3当量)及DIPEA(0.97mL，5.58mmol，1当量)添加至混合物中。将混合物在60℃下搅拌60min，且添加DIPEA(0.97mL，5.58mmol，1当量)。将混合物在70℃下搅拌50min且在室温下搅拌隔夜。在观测到完全转化之后，用水及DCM稀释反应物且分离各相。用DCM(3×)萃取水相，且合并有机相。在真空下移除溶剂，得到粗产物E-8a。将粗产物溶解于乙腈及水中，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至95％乙腈/水)纯化，得到所需纯化产物E-8b。
以下中间体E-8(表13)可以类似方式而无需分离对应中间体E-2获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表13
E-8d合成的实验程序
向E-1a(600mg，3.21mmol，93％纯度，1.0当量)于无水DMSO(6mL)中的溶液中添加氟化铯(1.218g，8.02mmol，2.5当量)，且将所得混合物在室温下搅拌1小时，直至观测到起始材料的完全转化。过滤所得悬浮液，且经过滤固体用无水DMSO(2mL)洗涤。将滤液(8mL)添加至(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(453mg，3.51mmol，1.1当量)中，且添加DIPEA(1.085mL，6.38mmol，2当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。在观测到起始材料的完全转化之后，将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(674mg，3.51mmol，97％纯度，1.1当量)于无水DMSO(3mL)及DIPEA(1.085mL，6.38mmol，2当量)中的溶液添加至混合物中。在室温下搅拌混合物30分钟。在观测到完全转化之后，反应物用乙腈及水稀释，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：30％至98％乙腈/水)纯化，得到所需产物E-8d。
以下中间体E-8(表14)可以类似方式而无需分别分离对应中间体E-5及E-7获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表14
E-8g合成的实验程序(方法A)
将E-4f(50.0mg，0.148mmol)、G-5a(115mg，0.740mmol，5.0当量)及DIPEA(25.78μL，0.15mmol，1.0当量)与无水NMP(10μL)合并，且在密闭容器中在120℃下搅拌混合物1小时。产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：40％至98％乙腈/水)分离，得到E-8g。
标记为“A”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8h合成的实验程序(方法B)
将E-4e(400.0g，1.24mmol)、N-甲基哌嗪(352.1mg，3.48mmol，2.8当量)、叔丁醇钠(246.3mg，2.49mmol，2.0当量)、2-(二-叔丁基膦)联二苯(74.18mg，0.25mmol，0.20当量)及三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(56.9mg，0.062mmol，0.05当量)并入至无水二噁烷(2.50mL)中，且在110℃下搅拌混合物1小时。完全转化之后，浓缩混合物，用水稀释，用DCM萃取产物且干燥经合并有机层，过滤且浓缩。粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至98％乙腈/水)纯化，得到E-8h。
标记为“B”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8i合成的实验程序(方法C)
将E-4b(1.00g，3.10mmol)、(S)-1,3-二甲基哌嗪(0.99g，8.67mmol，2.80当量)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(141.85mg，0.154mmol，0.05当量)、xantphos(184.80mg，0.31mmol，0.10当量)、碳酸铯(2.019g，6.196mmol，2.00当量)及无水二噁烷(8.00mL)合并，且在110℃下在密闭容器中在氩气氛围下搅拌16小时。完全转化之后，将盐水添加至混合物中且用DCM萃取产物。干燥经合并有机相，过滤且在减压下浓缩。粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：30％至98％乙腈/水)纯化，得到E-8i。
标记为“C”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8j合成的实验程序(方法D)
将E-4g(3.035g，8.51mmol)、(S)-3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.645g，17.01mmol，2.00当量)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(778.82mg，0.850mmol，0.10当量)、氯化1,3-双(2,6-二-异-丙基苯基)咪唑鎓(723.0mg，1.701mmol，0.20当量)、碳酸铯(8.313g，25.514mmol，3.00当量)及无水二噁烷(32.00mL)合并，且在110℃下在密闭容器中在氩气氛围下搅拌16小时。完全转化之后，将盐水添加至混合物中且用DCM萃取产物。干燥经合并有机相，过滤且在减压下浓缩。粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：30％至98％乙腈/水)纯化，得到E-8j。
标记为“D”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8k合成的实验程序(方法E)
将E-4b(400mg，1.239mmol)、1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(273.0mg，1.49mmol，1.20当量)、RuPhos Pd G3(106.0mg，0.120mmol，0.10当量)、磷酸三钾(553.0mg，2.605mmol，2.10当量)及无水二噁烷(3.10mL)合并，且在85℃下在密闭容器中在氩气氛围下搅拌2小时。完全转化之后，将混合物用DCM稀释且过滤。粗混合物经由正相色谱(DCM/MeOH/NH3)纯化，得到E-8k。
标记为“E”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8l合成的实验程序(方法F)
将E-4b(100mg，0.31mmol)、吡啶-4-硼酸(45.70mg，0.37mmol，1.20当量)、RuPhosPd G3(27.3mg，0.031mmol，0.10当量)、磷酸三钾(138.1mg，0.65mmol，2.10当量)及无水二噁烷(0.9mL)合并，且在80℃下在密闭容器中在氩气氛围下搅拌1小时。在完全转化之后，浓缩混合物。粗产物经由碱性反相色谱纯化，得到E-8l。
标记为“F”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8m合成的实验程序(方法G)
向DIPEA(736.3μL，4.23mmol，3当量)及E-4i(560mg，1.41mmol，85％纯度，1当量)于DMSO(1mL)中的混合物中添加(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(922mg，5.64mmol，79％纯度，4.0当量)，且在100℃下搅拌混合物16小时。将混合物冷却至室温，用乙腈及水稀释，过滤且通过酸性反相色谱(梯度洗脱：10％至98％乙腈/水)纯化，得到所需产物E-8m。
标记为“G”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8n合成的实验程序(方法H)
使E-4k(1.50g，4.44mmol，1.0当量)及(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(688mg，5.33mmol，1.2当量)于THF(45mL)中的混合物冷却至0℃。在0℃下将叔丁醇钠(854mg，8.88mmol，2.0当量)添加至混合物中。将混合物缓慢升温至室温，且在室温下搅拌2小时。通过添加冷水及EtOAc淬灭反应物。分离各相且用EtOAc萃取水层。经合并有机层用盐水溶液洗涤且在真空下浓缩。粗产物通过正相色谱(2％ MeOH/DCM)纯化，得到所需产物E-8n。
标记为“H”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8o合成的实验程序(方法I)
使(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(312mg，2.42mmol，1.7当量)于THF(3mL)中的溶液冷却至0℃，且经10min逐份添加氢化钠(74mg，1.85mmol，1.3当量)。向混合物中缓慢添加E-4l(500mg，1.42mmol，1.0当量)于THF(5ml)中的溶液，且搅拌混合物18小时。通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭反应物。用DCM与MeOH(9:1)的混合物萃取混合物。分离各相，且在真空下浓缩有机层。粗产物通过正相色谱(2％ MeOH/DCM)纯化，得到所需产物E-8o。
标记为“I”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8p合成的实验程序(方法J)
向E-4r(200mg，0.59mmol，1.0当量)及(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(91.8mg，0.71mmol，1.2当量)于乙腈(1.5mL)中的混合物中添加三甲胺(149.8mg，1.48mmol，2.5当量)。将混合物在40℃下搅拌2小时。将混合物在80℃下搅拌16小时。在减压下移除溶剂且粗产物通过正相色谱(梯度洗脱：0％至90％ MeOH于DCM+氨中)纯化，得到所需产物E-8p。
标记为“J”的中间体E-8(表15)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表15
合成中间体E-8cc的实验程序
将E-2b(3.94g，20.93mmol，4.0当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.76g，5.23mmol，1.0当量)、叔丁醇钠(2.01g，20.93mmol，4.0当量)、2-(二-叔丁基膦)-联二苯(624.45mg，0.21mmol，0.4当量)、三-(二亚苯甲基丙酮)-二钯(479.05mg，0.052mmol，0.1当量)于二噁烷(10mL)中添加至密封管中，且在氮气下在45℃下震荡隔夜。将反应混合物与EtOAc及水混合且萃取至EtOAc中。有机相经硫酸镁干燥，且通过硅胶正相色谱(100:0至80:20的DCM:MeOH)纯化。
以下中间体E-8(表16)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表16
E-8cf合成的实验程序(方法K)
在室温下向(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(1.335g，8.16mmol，2.5当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加氢化钠(于矿物油中的60％分散液，652.8mg，16.32mmol，5.0当量)。在室温下将混合物搅拌10min，且添加E-6g(1.00g，3.26mmol，1.0当量)。在室温下搅拌混合物3小时。通过添加水及EtOAc淬灭反应物。分离各相且水相用EtOAc萃取。合并有机层，干燥，过滤，且在真空下移除溶剂。粗产物通过碱性反相色谱纯化，得到E-8cf。
标记为“K”的中间体E-8(表17)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8cg合成的实验程序(方法L)
在室温下向(S)-1-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(52.6mg，0.41mmol，5.0当量)于THF(2mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(45.6mg，0.41mmol，5.0当量)。将混合物在室温下搅拌30min，且添加E-6b(25.0mg，0.081mmol，1.0当量)。在室温下搅拌混合物15分钟。通过添加水及EtOAc淬灭反应物。分离各相且水相用EtOAc萃取。合并有机层且在真空下移除溶剂。粗产物通过酸性反相色谱纯化，得到E-8cg。
标记为“L”的中间体E-8(表17)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
E-8ch合成的实验程序(方法M)
在室温下将E-6h(100.0mg，0.31mmol，1.0当量)及(S)-1,3-二甲基哌嗪(42.5mg，0.37mmol，1.2当量)溶解于DMSO(1mL)中，且添加DIPEA(115.0μL，0.62mmol，2.0当量)，且将混合物搅拌1小时。将混合物用乙腈及水稀释，且通过酸性反相色谱纯化，得到E-8ch。
标记为“M”的中间体E-8(表17)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表17
E-8cn合成的实验程序
将含E-8j(2.404g，4.50mmol)的DCM(41mL)用HCl(4M于二噁烷中，8.33mL，33.31mmol，7.4当量)处理且在室温下搅拌混合物5小时。完全转化之后，浓缩混合物且粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：25％至100％乙腈/水)纯化，得到E-8cn。
以下中间体E-8(表18)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表18
E-8cq合成的实验程序
将含E-8cn(231mg，0.532mmol)的DCM(10.72mL)用甲醛(37％于水中，79.89μL，1.06mmol，2.0当量)、乙酸(304.0μL，5.32mmol，10.0当量)及少量分子筛处理，且搅拌混合物15分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(232.3mg，1.06mmol，2.0当量)，且在室温下搅拌混合物2小时。完全转化之后，将混合物用盐水稀释，且产物用DCM萃取。干燥经合并有机萃取物，过滤且浓缩，且粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至98％乙腈/水)纯化，得到E-8cq。
以下中间体E-8(表19)可以类似方式获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表19
流程3：
E-12a合成的实验程序
向E-8aq(1.776g，4.26mmol，1当量)于MeOH(35mL)中的溶液中添加氢氧化钠于水(16mL，4M，63.96mmol，15.0当量)中的溶液，且将所得混合物在65℃下搅拌1.5小时。在减压下减小反应体积以移除大部分MeOH，且用HCl水溶液(8M)谨慎地中和剩余水溶液。用乙腈稀释混合物且通过酸性反相色谱(梯度洗脱：10％至85％乙腈/水)纯化，得到所需产物E-12a。
以下中间体E-12(表20)可以类似的方式以不同中间体E-8为起始物质而获得。必要时粗产物E-8通过色谱纯化。
表20
E-13a合成的实验程序
将N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(725mg，7.43mmol，2.0当量)悬浮于THF(10mL)中，且添加DIPEA(3.236mL，18.58mmol，5.0当量)且在室温下搅拌混合物15分钟。向混合物中添加含中间体E-12a(1.618g，3.72mmol，1.0当量)的THF(10mL)及HATU(1.586g，4.09mmol，1.1当量)的溶液，且搅拌混合物45分钟。将水添加至混合物，使其用乙腈稀释且过滤。滤液通过碱性反相色谱(梯度洗脱：20％至90％乙腈/水)纯化，得到所需产物E-13a。
以下中间体E-13(表21)可以类似的方式以不同中间体E-12为起始物质而获得。必要时粗产物E-13通过色谱纯化。
表21
流程4：
A-6a合成的实验程序
向A-5b(22.00g，93.11mmol，1.0当量)于THF(300mL)中的溶液中添加CDI(17.12g，102.42mmol，1.1当量)，且在50℃下搅拌混合物1小时。将混合物冷却至室温，且将悬浮于5mL水中的硼氢化钠(10.78g，279.32mmol，3.0当量)缓慢添加至反应混合物中(放热反应)。在添加之后，将混合物搅拌1小时，且随后通过缓慢添加水(250mL)来淬灭。在真空下移除THF，且所得混合物用EtOAc(3×120mL)萃取。用水(3×100mL)洗涤经合并有机层，且有机层经MgSO4干燥。在真空下移除溶剂，且粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
以下中间体A-6(表22)可以类似的方式以不同中间体A-5为起始物质而获得。必要时粗产物A-6通过色谱纯化。
表22
A-7a合成的实验程序
使A-6a(21.10g，75.93mmol，80％纯度，1.0当量)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(57.6g，454.37mmol，94％纯度，6.0当量)混合，且在超音波浴中照射15min，直至混合物为澄清溶液。添加水(200ml)且使反应混合物在室温下搅拌30min，直至沉淀形成。过滤沉淀且添加水(100mL)。在超音波浴中照射混合物15min，且过滤沉淀。用异丙醇(25mL)洗涤沉淀，且在真空下在45℃下干燥隔夜，得到A-7a，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
以下中间体A-7(表23)可以类似的方式以不同中间体A-6为起始物质而获得。必要时粗产物A-7通过色谱纯化。
表23
A-8a合成的实验程序
使乙二酰氯(12.2mL，144.20mmol，2.5当量)于DCM(120mL)中的溶液冷却至-78℃。将无水DMSO(18.44mL，259.57mmol，4.5当量)于DCM(60mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中(放热反应)。在-78℃搅拌混合物30分钟。将A-7a(16.00g，57.68mmol，1.0当量)缓慢添加至反应混合物中。在-78℃下搅拌混合物30min，且逐滴添加三甲胺(71.96mL，519.32mmol，9.0当量)。使反应混合物缓慢升温至室温，且再搅拌2小时。将水及DCM添加至混合物中，且分离各相。水层用DCM萃取两次，且经合并有机层用水洗涤三次。有机层经MgSO4干燥且在真空下移除溶剂，得到粗中间体A-8a，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下中间体A-8(表24)可以类似的方式以不同中间体A-7为起始物质而获得。必要时粗产物A-8通过色谱纯化。
表24
A-9a合成的实验程序
使A-8a(15.90g，57.75mmol，1.0当量)、Cs2CO3(22.58g，69.26mmol，1.2当量)及MeOH(120mL)的混合物冷却至0℃，且将BESTMANN-OHIRA试剂(二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯；12.20g，63.52mmol，1.1当量)于MeOH(5mL)中的溶液逐滴添加至反应混合物中。在0℃下3小时之后，使反应混合物缓慢升温至室温。在完全转化之后，在真空下移除MeOH，且将水(500ml)及EtOAc(500ml)添加至混合物中。分离各相且水层用EtOAc萃取两次。经合并有机层用水洗涤三次，且经MgSO4干燥，且在真空下移除溶剂。将残余物与乙醚混合，且在室温下搅拌30分钟。使混合物冷却至0℃，且再搅拌30min，之后使其过滤且用少量冷乙醚洗涤。在真空下在45℃下干燥沉淀物，得到中间体A-9a，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
以下中间体A-9(表25)可以类似的方式以不同中间体A-8为起始物质而获得。必要时粗产物A-9通过色谱纯化。
表25
C-1a合成的实验程序
在-78℃下向A-9a(132mg，0.47mmo，1.01当量)于THF(1mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(1.123mL，1.123mmol，2.4当量，1M于THF中)。在-78℃下将E-13a(224mg，0.47mmol，1.00当量)于THF(2mL)中的溶液添加至混合物中，且在-78℃下搅拌混合物30分钟。将混合物缓慢升温至室温，且搅拌5分钟。经由HPLC-MS的反应控制展现出形成产物及一些剩余起始物质A-9A及E-13a。使混合物冷却至-78℃，且将额外LiHMDS(0.56mmol，0.56mmol，1.2当量，1M于THF中)逐滴添加至混合物中。在-78℃下搅拌混合物25min，且缓慢升温至室温，且在此温度下搅拌10分钟。完成后，用水淬灭反应物且用EtOAc稀释。分离各相且水层用EtOAc萃取三次。经合并有机层在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈及水中，且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至98％乙腈/水)纯化，得到所需产物C-1a。
以下中间体C-1(表26)可以类似方式以不同中间体E-13及A-9为起始物质而获得。必要时粗产物C-1通过色谱纯化。
表26
构建单元A-9的替代性合成
流程5：
关于构建单元A-9的替代性合成自经TMS保护的炔烃A-15起始，该炔烃使用SHI催化剂进行不对称环氧化(→A-14)，接着用有机金属亲核试剂，例如格林纳试剂处理，以引入残余物R3(→A-13)。在例如K2CO3的碱存在下的TMS去保护得到羟基中间体A-12，其随后经历氧化，得到环状酮A-11。用丙二腈及硫进行的双环闭合最终得到氨基氰基噻吩(aminocycanothiothene)A-10。随后在氨基的保护之后得到A-9作为甲脒。
A-14a合成的实验程序
在0℃下向A-15a(25.0g，140.18mmol，1.0当量)及Shi催化剂((3a'R,4S,7a'R)-2,2,2',2'-四甲基二氢螺[[1,3]二氧杂环戊烷-4,6'-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-c]吡喃]-7'(4'H)-酮；7.24g，28.04mmol，0.2当量)于乙腈(175mL)中的溶液中添加K2CO3(48.37g，350.00mmol，2.5当量)及ETDA(乙二胺四乙酸；20.5mg，0.07mmol，4.99×10-4当量)于水(175mL)中的溶液。经0.5-1小时向剧烈搅拌的反应混合物缓慢添加H2O2(56.1mL，560.71mmol，30％，4.0当量)。在添加完成时，在0℃下搅拌反应物2.5小时。用庚烷(125mL)淬灭反应混合物。分离各相，且水层用庚烷(125mL)萃取三次。经合并有机层用饱和Na2SO3水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到所需产物A-14a。1H-NMR(CDCl3,400mHz):δ3.34-3.32(m,1H),2.10-2.09(m,1H),2.03-2.00(m,1H),1.91-1.87(m,2H),1.41-1.37(m,2H),1.32-1.22(m,2H),0.16(m,9H)。
A-13a合成的实验程序
在N2下向干燥烧瓶中添加LiCl(0.5M于THF中；12.35mL，61.75mmol，1.2当量)。使溶液冷却至-5至0℃，且向此冷却的溶液中依序添加LaCl3·2LiCl(0.6M于THF中；1.03mL，0.62mmol，0.012当量)及MeMgCl(3M于THF中；20.58mL，61.75mmol，1.2当量)。搅拌所得混合物10-15min，此时逐滴添加A-14a(10.00g，51.45mmol，1.0当量)。使反应混合物升温至室温。在反应完成时，使反应混合物冷却至-5至0℃，且用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭。观测到气体逸出，且移除冷却的批次。分离各相。用MTBE(50mL)萃取水层三次。经合并有机层经Na2SO4干燥，且随后在真空中浓缩。粗产物通过急骤柱色谱(等度10％ MTBE/己烷)纯化，得到所需产物A-13a。1H-NMR(DMSO-d6,400mHz):δ4.56(d,J＝5.0Hz,1H),3.03-2.98(m,1H),1.62-1.58(m,3H),1.50-1.42(m,3H),1.19-1.18(m,2H),1.14(s,3H),0.12(t,J＝3.5Hz,9H)。
A-12a合成的实验程序
向A-13a(6.76g，32.13mmol，1.0当量)于MeOH(87.5mL)中的溶液中添加K2CO3(6.21g，44.95mmol，1.4当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。在反应完成时，过滤反应混合物。用MeOH(20ml)洗涤经过滤固体。在真空中浓缩滤液，且随后用MTBE(100mL)稀释。观测到沉淀且过滤固体。用MTBE(25mL)冲洗经过滤固体两次。所收集的滤液用14重量％的NH4Cl水溶液洗涤。水层用MTBE(25mL)反萃取，随后经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。粗物质通过蒸馏(25-30mbar，浴温度125-150℃，气缸头温度(head temperature)85-87℃)纯化，得到所需产物A-12a。1H-NMR(DMSO-d6,400mHz):δ4.59(d,J＝5.0Hz,1H),3.03-2.99(m,1H),1.63-1.61(m,3H),1.49-1.42(m,3H),1.20-1.16(m,2H),1.18(s,3H)。
A-11a合成的实验程序
向Na2SO4(20.0g)、2-碘苯磺酸(0.78g，2.75mmol，0.04当量)及过硫酸氢钾(35.90g，116.7mmol，1.7当量)于乙腈(100mL)中的溶液中添加A-12a(10.0g，68.67mmol，94％纯度，1当量)。剧烈搅拌反应物且加热至70-75℃。在20-24小时之后，使反应物冷却至20-25℃，此时添加MTBE(100mL)。过滤所得浆料；用MTBE(20ml)洗涤固体。使滤液在≥35托下浓缩。粗物质通过分馏(30-35托，110-120℃)纯化，得到所需产物A-11a。1H-NMR(CDCl3,500mHz):δ3.02-2.95(td,J＝13.6,6.0Hz,1H),2.36(s,1H),2.34-2.31(d,J＝13.2Hz,1H),2.16-2.08(m,3H),1.76-1.74(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.61-1.54(m,2H),1.33(s,3H)。
A-10b合成的实验程序
在50℃下向A-11a(9.72g，71.37mmol，1.00当量)、硫(2.42g，74.94mmol，1.05当量)及NH4OAc(5.5g，71.37mmol，1.00当量)于EtOH(9.7mL)中的溶液中缓慢添加丙二腈(5.02g，74.94mmol，1.50当量)于EtOH(38.9mL)中的溶液。2小时之后，完成向A-10b的转化，反应混合物未经分离即用于下一步骤。
A-9a合成的实验程序
在50℃下向含有A-10b于EtOH中的反应混合物中添加DMF-DMA(47.41mL，357mmol，5.0当量)。再搅拌反应物5-6小时，此时用H2O(97.2mL)淬灭反应物，且使其在室温下搅拌，冷却至室温隔夜。过滤粗物质，且将经过滤湿固体溶解于EtOH(48.6mL)中。将所得浆料在70℃下搅拌3小时，且随后在室温下搅拌隔夜。过滤固体且用庚烷(29.2mL)洗涤。使固体自EtOH(29.2mL)中再晶体；将所得浆料在70℃下搅拌3小时，且随后在室温下搅拌10-12小时。过滤固体，用庚烷(29.2mL)洗涤，且在60℃下在真空下进一步干燥，得到A-9a。
流程6：
A-23a合成的实验程序
向A-14a(10.0g，40.2mmol，78.1％纯度，1.00当量)于MeOH(100mL)中的溶液中添加K2CO3(0.056g，0.41mmol，0.01当量)。在室温下搅拌反应混合物3-5小时。在反应完成时，将庚烷(50mL)及H2O(20mL)添加至经搅拌反应混合物中。分离各相，且用庚烷(25mL)萃取水层。含有A-23a的经合并有机层无需溶剂浓缩即用于下一步骤，以避免因产物挥发所致的产物损失。
A-20a合成的实验程序
向来自先前操作的A-23a(15g，8.72mmol，7.1％纯度，1.00当量)于庚烷中的溶液中添加THF(15mL)。使溶液混合物冷却至-25℃，此时经由额外漏斗添加n-BuLi(2.5M于己烷中，6.97mL，17.44mmol，2.00当量)。在搅拌10-15min之后，缓慢添加TESCl(1.83mL，10.90mmol，1.25当量)。在再30min之后，A-23a耗尽且使反应混合物升温至-5℃，此时用20重量％的NH4Cl水溶液(14mL)将其淬灭。使溶液混合物进一步升温至室温。分离各相。有机层用18重量％的NH4Cl水溶液(7mL)洗涤，且随后在真空中浓缩，得到A-20a。1H-NMR(CDCl3,500mHz):δ3.30(s,1H),2.25-2.15(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.45-1.20(m,3H),0.96(t,J＝7.88Hz,9H),0.57(q,J＝7.88Hz,6H)。
对应中间体A-20b(叔丁基二甲基硅烷基保护基(TBS)代替三乙基硅烷基保护基(TES))可以类似方式使用TBSCl得到：
A-21a合成的实验程序
经30-40min经由额外漏斗向A-22a(25g，233.83mmol，1.00当量)于THF(250mL)中在-25℃下的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，95.0mL，237.50mmol，1.02当量)。在搅拌10-15min之后，缓慢添加TESCl(40.65mL，241.43mmol，1.03当量)。在再30min之后，使反应混合物升温至-5℃，此时用20重量％的NH4Cl水溶液(200ml)将其淬灭。使溶液混合物进一步升温至室温。分离各相。在真空中浓缩有机层，得到A-21a。1H-NMR(CDCl3,500mHz):δ6.25-6.20(m,1H),2.20-2.05(m,4H),1.70-1.50(m,4H),0.95(t,J＝7.84Hz,9H),0.60(q,J＝7.84Hz,9H)。
对应中间体A-21b(叔丁基二甲基硅烷基保护基(TBS)代替三乙基硅烷基保护基(TES))可以类似方式使用TBSCl得到：
A-20a合成的实验程序
在0℃下向A-21a(20.0g，82.03mmol，90.4％纯度，1.0当量)及SHI催化剂((3a'R,4S,7a'R)-2,2,2',2'-四甲基二氢螺[[1,3]二氧杂环戊烷-4,6'-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-c]吡喃]-7'(4'H)-酮；4.39g，16.43mmol，0.2当量)于乙腈(160mL)中的溶液中添加K2CO3(28.3g，205.06mmol，2.5当量)及ETDA(乙二胺四乙酸；11.98mg，0.04mmol，4.99x10-4当量)于水(102.5mL)中的溶液。经1.5-2小时向剧烈搅拌的反应混合物缓慢添加H2O2(33.5mL，328.09mmol，30％，4.0当量)。在添加完成时，在0℃下搅拌反应物14-16小时。用庚烷(100mL)淬灭反应混合物。分离各相，且水层用庚烷(100mL)萃取三次。经合并有机层用饱和Na2SO3水溶液(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到所需产物A-20a。
对应中间体A-20b(叔丁基二甲基硅烷基保护基(TBS)代替三乙基硅烷基保护基(TES))可以类似方式自A-21b得到：
A-19a合成的实验程序
在N2下向干燥烧瓶中添加A-20a(10.00g，34.43mmol，81.4％纯度，1.0当量)、LiCl(0.5M于THF中；82.6mL，61.75mmol，1.2当量)及LaCl3·2LiCl(0.6M于THF中；1.72mmol，2.9mL，0.05当量)。使溶液冷却至-5至0℃，且经20-30min添加MeMgCl(3M于THF中；20.0mL，60.25mmol，1.75当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30min，且随后在室温下搅拌14-16小时。在反应完成时，添加MTBE(105mL)且使反应混合物冷却至-5至0℃。用1NHCl(69.0mL，69.0mmol，2当量)逐滴淬灭反应物。在再搅拌15-20min之后，分离各相。水层用MTBE(52.5mL)萃取。经合并有机层经Na2SO4干燥，且随后在真空中浓缩，得到所需产物A-19a。1H-NMR(CDCl3,500mHz):δ3.20-3.10(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.60-1.55(m,5H),1.35(s,3H),1.30-1.10(m,2H),0.97(t,J＝7.85Hz,9H),0.60(q,J＝7.85Hz,6H)。
对应中间体A-19b(叔丁基二甲基硅烷基保护基(TBS)代替三乙基硅烷基保护基(TES))可以类似方式自A-20b得到：
A-18a合成的实验程序
在室温下向过硫酸氢钾(23.72g，77.16mmol，2.75当量)、2-碘苯磺酸(407mg，1.40mmol，0.05当量)及A-19a(10.7g，28.06mmol，66.2％纯度，1.0当量)于乙腈(71mL)中的经剧烈搅拌的溶液中添加H2O(0.51mL，28.06mmol，1当量)。反应混合物在70-75℃下加热16-18小时。反应完成之后，使反应混合物冷却至20-25℃，且用MTBE(71mL)稀释。搅拌所得浆料10-15min且随后经由真空过滤进行过滤。经过滤固体用MTBE(71mL)洗涤。在真空下在40℃下浓缩滤液，得到A-18a。1H-NMR(CDCl3,500mHz):δ3.10-2.95(m,1H),2.35-2.25(m,1H),2.20-2.00(m,3H),1.75-1.65(m,1H),1.60-1.50(m,3H),1.30(s,3H),0.95(t,J＝7.85Hz,9H),0.57(q,J＝7.85Hz,6H)。
对应中间体A-18b(叔丁基二甲基硅烷基保护基(TBS)代替三乙基硅烷基保护基(TES))可以类似方式自A-19b得到：
A-17a合成的实验程序
在50-55℃下向A-18a(10.0g，28.23mmol，70.7％纯度，1.0当量)、硫(1.36g，42.34mmol，1.5当量)及NH4OAc(3.26g，42.34mmol，1.5当量)于EtOH(50mL)中的溶液中缓慢添加丙二腈(2.85g，42.34mmol，1.5当量)于EtOH(21mL)中的溶液。14-18小时之后，完成向A-17a的转化，反应混合物未经分离即用于下一步骤。
对应中间体A-17b(叔丁基二甲基硅烷基保护基(TBS)代替三乙基硅烷基保护基(TES))可以类似方式自A-18b得到：
A-16a合成的实验程序
在50-55℃下向含有A-17a于EtOH中的反应混合物添加DMF-DMA(19.9mL，141.14mmol，5.0当量)。再搅拌反应物5-6小时，此时使反应物冷却至约40℃，且经1小时逐滴添加H2O(71mL)。经1小时使所得浆料再冷却至15-20℃。在再搅拌30min之后，过滤固体且用冷EtOH/H2O(1:1v/v，100mL)洗涤。使固体在真空下在40-45℃下再干燥隔夜，得到A-16a。1H-NMR(CDCl3,500mHz):δ7.65(s,1H),3.09(s,3H),3.06(s,3H),2.65-2.50(m,2H),2.10-2.03(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.65(s,3H),1.00(t,J＝7.90Hz,9H),0.58(q,J＝7.90Hz,6H)。
对应中间体A-16b(叔丁基二甲基硅烷基保护基(TBS)代替三乙基硅烷基保护基(TES))可以类似方式自A-17b得到：
A-9a合成的实验程序
使A-16a(8.0g，16.53mmol，79.7％纯度，1.0当量)于THF(32mL)中的溶液冷却至0至5℃。向搅拌的混合物中缓慢添加TBAF(1.0M于THF中；19.85mL，19.85mmol，1.2当量)。将反应混合物再搅拌30min，此时添加MTBE(52mL)，接着添加H2O。使所得混合物升温至室温且再搅拌10分钟。通过真空过滤来过滤固体作为第1批。分离滤液的相。在40℃下在真空下浓缩有机层。将油状残余物溶解于异丙醇(20ml)中。向搅拌的溶液中逐滴添加庚烷(20mL)，得到浆料。在再搅拌1-2小时之后，通过真空过滤来过滤固体作为第2批。合并第1批及第2批产物，且用异丙醇/庚烷(1:1v/v，40mL)洗涤，接着用庚烷(40mL)洗涤。使固体在真空下在40-45℃下再干燥，得到A-9a。
A-9a亦可以类似方式自A-16b获得。
流程7
C-2a及C-3a合成的实验程序
向C-1c(450mg，0.64mmol，1.0当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加羟基胺盐酸盐(133.6mg，1.92mmol，3.0当量)，且在室温下搅拌反应混合物1小时。添加额外羟基胺盐酸盐(44.5mg，0.64mmol，1.0当量)，且在室温下搅拌反应混合物1小时。反应完成后，用乙腈及水稀释混合物，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至98％乙腈/水)纯化，得到所需中间体C-2a(第二洗脱，主要产物)及C-3a(第一洗脱，次要产物)。
以下中间体C-2及C-3(表27)可以类似方式以不同中间体C-1为起始物质而获得。必要时粗产物C-2及C-3通过色谱纯化。
表27
C-4a合成的实验程序
向C-2a(286mg，0.398mmol，1.0当量)于THF(3ml)中的溶液中添加HCl水溶液(1mL，2.00mmol，2M)，且在65℃下搅拌混合物1小时。将额外HCl水溶液(0.3mL，0.60mmol，2M)添加至混合物中，且再继续搅拌3.5小时。谨慎地中和反应物，且用饱和碳酸氢钠水性溶液碱化，且用EtOAc及水稀释。分离各相且水层用EtOAc萃取三次。经合并有机层在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈及水中，且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：20％至95％乙腈/水)纯化，得到所需产物C-4a。
以下中间体C-4(表28)可以类似的方式以不同中间体C-2为起始物质而获得。必要时粗产物C-4通过色谱纯化。
表28
C-5a合成的实验程序
向C-3a(65mg，0.09mmol，1.0当量)于THF(1ml)中的溶液中添加HCl水溶液(135mL，0.54mmol，4M)，且在65℃下搅拌混合物75分钟。在室温下搅拌混合物隔夜且在65℃下搅拌1小时。谨慎地中和反应物，且用饱和碳酸氢钠水性溶液碱化，且用EtOAc及水稀释。分离各相且水层用EtOAc萃取三次。经合并有机层在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈及水中，且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：10％至90％乙腈/水)纯化，得到所需产物C-5a。
(注意：在此单步骤方法中，在酸性条件下，存在芳族异噁唑系统的形成、Boc保护基的裂解及脒保护基的裂解，亦即取决于子步骤的顺序在无需分离的情况下产生以上未描绘的某些额外中间体)
以下中间体C-5(表29)可以类似的方式以不同中间体C-3为起始物质而获得。必要时粗产物C-5通过色谱纯化。
表29
C-6a合成的实验程序
向羟基胺-O-磺酸(52.5mg，0.47mmol，1.7当量)于MeOH(0.2mL)中的溶液中添加C-1a(188mg，0.27，1.0当量)于MeOH(1mL)中的溶液且在室温下搅拌混合物5小时。将碳酸氢钠(25.2mg，0.30mmol，1.1当量)及硫氢化钠(38.2mg，0.68mmol，2.5当量)添加至反应混合物中且在50℃下搅拌1.5小时。反应混合物用水及EtOAc稀释。分离各相且水层用EtOAc萃取三次。经合并有机层在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈及水中，且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至98％乙腈/水)纯化，得到所需产物C-6a。
以下中间体C-6(表30)可以类似方式以不同中间体C-1为起始物质而获得。必要时粗产物C-6通过色谱纯化。
表30
C-7a合成的实验程序
向C-6a(69mg，0.096mmol，1.0当量)于THF(1.5mL)中的溶液中添加HCl水溶液(0.500mL，1.00mmol，2M)，且在65℃下搅拌混合物3小时。谨慎地中和反应物，且用饱和碳酸氢钠水性溶液碱化，且用EtOAc及水稀释。分离各相且水层用EtOAc萃取三次。经合并有机层在减压下浓缩。将残余物溶解于乙腈及水中，且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：10％至95％乙腈/水)纯化，得到所需产物C-7a。
以下中间体C-7(表31)可以类似的方式以不同中间体C-6为起始物质而获得。必要时粗产物C-7通过色谱纯化。
表31
根据本发明的最终化合物(I)的合成：
化合物Ib-1合成的实验程序
向碳酸钾(22.1mg，0.16mmol，2.0当量)于丙酮(0.3mL)及水(70μL)中的溶液中添加丙烯酰氯于丙酮(120μL，0.12mmol，1M，1.5当量)中的新鲜制备的溶液。搅拌混合物5min，之后添加中间体C-4a(45mg，0.08mmol，1.0当量)于丙酮(1mL)中的溶液，且搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，混合物用乙腈及水稀释，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：10％至98％乙腈/水)纯化，得到所需化合物Ib-1。
以下化合物Ib、Ic及Id(表32)可以类似方式分别以不同中间体C-4、C5及C-7为起始物质获得。必要时粗产物Ib、Ic及Id通过色谱纯化。
表32
化合物Ib-10合成的实验程序
向2-氟丙烯酸(7.5mg，0.083mmol，2.6当量)及HATU(30.4mg，0.08mmol，2.5当量)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加三甲胺(27.7μL，0.19mmol，6.0当量)。在室温下搅拌混合物1min，之后添加中间体C-4a(18mg，0.03mmol，1.0当量)于DMF(0.5mL)中的溶液。再搅拌反应混合物一分钟。反应完成后，混合物用乙腈及水稀释，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：10％至98％乙腈/水)纯化，得到所需化合物Ib-10。
以下化合物Ib、Ic及Id(表33)可以类似方式以不同中间体C-4、C5及C-7为起始物质获得。必要时粗产物Ib、Ic及Id通过色谱纯化。
表33
化合物Ib-14合成的实验程序
向4-甲氧基-2-烯酸(10.8mg，0.09mmol，1.5当量)于无水DMF(0.2mL)中的溶液中添加DIPEA(54.2μL，0.31mmol，5当量)及HATU(26.0mg，0.07mmol，1.1当量)，且搅拌混合物10分钟。添加中间体C-4a(35.0mg，0.06mmol，1.0当量)于DMF(0.3mL)中的溶液，且搅拌反应混合物10分钟。反应完成后，混合物用乙腈及水稀释，过滤且通过碱性反相色谱(梯度洗脱：10％至95％乙腈/水)纯化，得到所需化合物Ib-14。
以下化合物Ib、Ic及Id(表34)可以类似方式以不同中间体C-4、C5及C-7为起始物质获得。必要时粗产物Ib、Ic及Id通过色谱纯化。
表34
流程8：
D-2a合成的实验程序
将DIPEA(1.58mL，9.18mmol，2.5当量)添加至D-1a(712.0mg，3.67mmol)及2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(553.0mg，4.41mmol，1.2当量)于DMSO(10mL)中的溶液中，且在100℃下在密闭容器中搅拌混合物16小时。在完全转化之后，将几滴水添加至反应混合物中且产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：20％至90％乙腈/水)分离，得到D-2a(HPLC方法B；tret＝0.58min；[M+H]+＝263)。
D-3a合成的实验程序
将D-2a(795.0mg，3.02mmol)溶解于THF(15.0mL)中，添加1M NaOH水溶液(4.53mL，4.53mmol，1.5当量)，且在室温下搅拌混合物1小时。在完全转化之后，浓缩反应混合物且使用6M HCl水溶液使残余物酸化至pH 3。通过过滤收集所形成的沉淀物，溶解于DMSO中，且经由酸性反相色谱(梯度洗脱：10％至70％乙腈/水)纯化，得到D-3a。来自水处理的滤液的酸性反相色谱(梯度洗脱：10％至70％乙腈/水)得到另一产物洗脱份(HPLC方法C；tret＝0.42min；[M+H]+＝249)。
D-4a合成的实验程序
将D-3a(570.0mg，2.29mmol)用亚硝酸叔丁酯(298.4μL，2.52mmol，1.1当量)处理，且在室温下剧烈搅拌0.5小时。添加三氟乙酸酐(795.4μL，5.72mmol，2.5当量)且在室温下搅拌混合物0.5小时。添加t-BuOH(13.0mL)、TEA(1903.6μL，13.73mmol，6.0当量)、4,7-二苯基-1,10-啡啉-3,8-二磺酸二钠三水合物(270.3mg，0.46mmol，0.20当量)于水(6.5mL)中的溶液、硫酸铜(II)五水合物(114.30mg，0.46mmol，0.20当量)于水(6.5mL)中的溶液、A-10a(495.08mg，2.29mmol，1.0当量)及抗坏血酸钠(906.86mg，4.58mmol，2.0当量)，且在室温下搅拌混合物16小时。完全转化之后，用DCM及盐水稀释混合物，分离各层且用DCM萃取水相。合并有机层，干燥，过滤，浓缩且粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：35％至98％乙腈/水)纯化，得到D-4a(HPLC方法B；tret＝0.87min；[M+H]+＝432)。
D-5a合成的实验程序
将D-4a(480.7mg，1.11mmol)用1-甲基哌嗪(616.7μL，5.56mmol，5.0当量)及DIPEA(286.96μL，1.67mmol，1.5当量)处理，且将混合物在室温下搅拌0.5小时且在40℃下搅拌16小时。完全转化之后，向混合物中添加水且在室温下搅拌所得悬浮液15分钟。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且干燥，得到D-5a，其未经进一步纯化即用于以下步骤(HPLC方法A；tret＝1.46min；[M+H]+＝512/514)。
D-6a合成的实验程序
将D-5a(518.0mg，1.01mmol)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.77g，20.22mmol，20.0当量)及DIPEA(695.6μL，4.04mmol，4.0当量)合并，且在密闭容器中在120℃下搅拌混合物6天。完全转化之后，用DCM及盐水稀释混合物，分离各层且用DCM萃取水相。合并有机层，干燥，过滤且在减压下浓缩，得到D-6a，其未经进一步纯化即用于以下步骤(HPLC方法B；tret＝0.86min；[M+H]+＝618)。
D-7a合成的实验程序
将D-6a(624.5mg，1.01mmol)及二噁烷(8mL)的混合物用HCl(4N于二噁烷中，5.05mL，20.22mmol，20.0当量)处理，且在70℃下搅拌30min，接着在80℃下搅拌20分钟。完全转化之后，在减压下浓缩混合物且粗产物经由碱性反相色谱(梯度洗脱：20％至98％乙腈/水)纯化，得到D-7a(HPLC方法B；tret＝0.62min；[M+H]+＝518)。
Ie-1合成的实验程序
根据关于Ib-1所述的程序进行合成，得到Ie-1。
表35
以下实施例描述根据本发明的化合物的生物活性，但本发明不限于这些实施例。
KRAS::SOS1Alpha筛选结合分析
此分析可用于检验根据本发明的结合至KRAS G12C的化合物抑制SOS1与KRASG12C之间的蛋白质-蛋白质相互作用的效力。此抑制SOS1的GEF功能性，且使KRAS G12C锁定在其失活GDP结合状态下。此分析设定中的较低IC50值指示对SOS1与KRAS之间的蛋白质-蛋白质相互作用的较强抑制：
试剂：
·自制的GST标记的SOS1(564_1049_GST_TEV_ECO)
·购自Viva Biotech Ltd.的GST-TEV-SOS1(564-1049)
·含有C端avi-标签的KRAS G12C(参考序列P01116-2的氨基酸1-169(uniprot)，具有额外突变：C51S、C80L及C118S)的表达构建物为通过供体载体(pDONR-221)中的基因合成(GeneArt，Thermo Fisher)得到，且通过重组克隆转移至携带N端His6-标签的pDEST17载体中。蛋白质表达于大肠杆菌中，且纯化的蛋白质在使用之前经大肠杆菌生物素接合酶(BirA)生物素化。
·GDP(Sigma目录号G7127)
·AlphaLISA麸胱甘肽受体珠粒(PerkinElmer，目录号AL109)
·AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒(PerkinElmer目录号6760002)
·分析盘：Proxiplate-384PLUS，白色(PerkinElmer，目录号6008289)
分析缓冲液：
·1x PBS
·0.1％BSA
·0.05％Tween 20
KRAS::SOS1 GDP混合物：
在使用之前将7.5nM(最终分析浓度)KRAS G12C、10μM(最终分析浓度)GDP及5nM(最终分析浓度)GST-SOS1在分析缓冲液中混合，且在室温下保持。
珠粒混合物：
将AlphaLISA麸胱甘肽受体珠粒及AlphaScreen抗生蛋白链菌素供体珠粒各自在使用之前以10μg/mL的浓度(最终分析浓度)在分析缓冲液中混合，且在室温下保持。
分析方案：
将化合物稀释至100μM的最终起始浓度且一式两份地测试。使用具有LabcyteEcho550或555声学分配器的Access Labcyte工作站产生分析即用盘(ARP)。对于起始浓度为100μM的化合物，使150nL的化合物溶液在1:5连续稀释下一式两份以11个浓度每孔转移。
分析为在低于100勒克司的黑暗房间中使用全自动机器人系统进行。将10μL的KRAS::SOS1 GDP混合物添加至柱1-24中，得到150nL的化合物溶液(分析中的最终稀释度1:100，最终DMSO浓度为1％)。
在30分钟培育时间之后，将5μL的珠粒混合物添加至柱1-23中。将盘保持在室温下在黑暗培育箱中。在再培育60分钟之后，使用来自PerkinElmer的AlphaScreen规格使用PerkinElmer Envision HTS多标记读取器来量测信号。各盘含有以下对照：
·稀释的DMSO+KRAS::SOS1 GDP混合物+珠粒混合物
·稀释的DMSO+KRAS::SOS1 GDP混合物
结果计算：
使用4参数对数模型计算及分析IC50值。
本文所公开的实例化合物的表含有使用上文分析确定的IC50值。
Ba/F3细胞模型产生及增殖分析
Ba/F3细胞是从DSMZ(ACC300，Lot17)订购，且在37℃下在5％ CO2氛围中在RPMI-1640(ATCC 30-2001)+10％ FCS+10ng/mL IL-3中生长。含有KRASG12突变体的质体为获自GeneScript。为了产生KRASG12依赖性Ba/F3模型，Ba/F3细胞用含有携带KRASG12同功型的载体的反转录病毒转导。铂-E细胞(Cell Biolabs)用于反转录病毒封装。将反转录病毒添加至Ba/F3细胞中。为了确保感染，添加4μg/ml凝聚胺且使细胞离心感染(spinfected)。通过使用细胞分析仪量测GFP阳性细胞来确认感染效率。进一步培养感染效率为10％至20％的细胞，且开始用1μg/ml嘌呤霉素进行选择。作为对照，亲体Ba/F3细胞用于展现出选择状态。当亲体Ba/F3细胞培养物死亡时，选择视为成功的。为了评估KRASG12突变的转化潜力，生长培养基不再补充IL-3。携带空载体的Ba/F3细胞用作对照。在进行实验之前约十天，不使用嘌呤霉素。
对于增殖分析，将Ba/F3细胞在生长培养基(RPMI-1640+10％ FCS)中以1×103个细胞/60μl接种至384孔盘中。使用具有Labcyte Echo 550或555声学分配器的AccessLabcyte工作站添加化合物。所有处理均为在技术上重复进行的。使用全自动机器人系统进行分析。在37℃下在5％ CO2下培育经处理细胞72小时。添加AlamarBlueTM(ThermoFisher)，一种活力染色剂，且在PerkinElmer Envision HTS多标记读取器中量测荧光。将原始数据导入至Boehringer Ingelheim专有软件MegaLab(基于程序PRISM的曲线拟合，GraphPadInc.)中且用其进行分析。
用此分析量测的根据本发明的代表性化合物(I)的IC50值呈现于表36中。
血浆蛋白质结合(PPB)
测试化合物与血浆的结合为使用平衡透析(ED)及与液相色谱(LC-MS)介接的定量质谱确定。简言之，ED使用透析装置进行，该透析装置由两个腔室组成，该两个腔室通过分子量截断值为5-10kg/mol的半透膜隔开。一个腔室用含有1-10μmol/L测试化合物的商业来源的血浆(分别为小鼠及人类血浆)或血清(10％ FCS于PBS中)填充，且另一个腔室用具有或不具有聚葡萄糖的磷酸塩缓冲液盐水(PBS)填充。在37℃下培育透析腔室3-5小时。在培育之后，自各腔室的等分试样中沉淀蛋白质，且通过LC-MS确定含血浆隔室(c血浆)及含缓冲液隔室(c缓冲液)的上清液中的测试化合物的浓度。根据以下等式计算未结合测试化合物(未结合至血浆)的分率(fu)：
表36中的数据显示，这些分析中量测的本发明化合物对具有G12C突变的Ba/F3细胞具有极佳抗增殖性效力，极通常在单数位纳摩尔范围内，尽管其展现出与此分析使用的FCS的较高血浆蛋白质结合(亦即实际上，其仅以游离形式存在，抑制程度低得多)。这是此分析的IC50值已通过在10％ FCS内的化合物的血浆蛋白质结合校正(未结合分率(fu)，参见表36中的最后一行)的原因。数据亦显示，与临床中最先进的G12C抑制剂，亦即索托拉西布及阿达格拉西布相比，许多本发明化合物在人类血浆中类似的蛋白质结合量下具有更低的IC50/更高的效力(参见未校正的及尤其校正的IC50)。此类化合物可能以更低的剂量达成相同治疗功效，或允许在人类中的相同剂量下达成更高治疗功效。相同校正原理亦可应用于以下所述的增殖分析的IC50(参见表37的结果)。
表36
使用G12C突变体癌细胞株进行的额外增殖分析
·SW 837CTG增殖分析(CRC)
使用L-15-10％ FCS、1％ L-Glu、1xNEAA及1x Na-Pyrovat将SW837细胞(ATCC#CCL-235)在细胞培养瓶(175cm2)中生长。将培养物在潮湿氛围中在37℃及0％ CO2下培育，培养基一周更换或转种2-3次。用于分析的材料为CulturPlate-384，白色不透明384孔微量盘，无菌且经过组织培养处理(Perkin Elmer#6007680)；Leibovitz L15培养基；及FBS#SH30071.03(HyClone)。
增殖分析自将细胞以500个细胞/孔的密度在90μL L-15-10％ FCS、1％ L-Glu、1xNEAA及1x Na-Pyrovat中接种于平底384孔微量滴定盘中开始(第1天)。任何其他发光兼容的培养盘型式均为可能的。在第2天，将覆盖约0、1及10.000nM浓度范围的测试化合物的10μL稀释液添加至细胞中。使细胞在37℃下在潮湿的CO2受控(无CO2)培育箱中培育5天。在第7天，将100μL Cell Titer Glow试剂(Cell titer Glo Luminescent，目录号G7571，Promega)添加至各孔且在室温下(在搅拌下)再培育10分钟。使用标准发光读数在WallacVictor上量测发光。使用标准Levenburg Marquard算法(GraphPad Prism)计算IC50值。
用此分析量测的根据本发明的代表性化合物(I)的IC50值呈现于表37中。
·MiaPaCa-2 CTG增殖分析(胰腺癌)
使用补充有10％胎牛血清的DMEM培养基，将MiaPaCa-2细胞(
CRM-CRL-1420TM)在细胞培养瓶(175cm2)中生长。将培养物在潮湿氛围中在37℃下及在5％CO2下培育，培养基一周更换或转种2-3次。用于分析的材料为CulturPlate-384，白色不透明384孔微量盘，无菌且经过组织培养处理(Perkin Elmer#6007680)；DMEM培养基；及FBS#SH30071.03(HyClone)。
增殖分析自将细胞以500个细胞/孔的密度在补充有10％ FBS的90μL DMEM培养基中接种于平底384孔微量滴定盘中开始(第1天)。任何其他发光兼容的培养盘型式均为可能的。在第2天，将覆盖约0、1及10.000nM浓度范围的测试化合物的10μL稀释液添加至细胞中。使细胞在37℃下在5％ CO2下在潮湿的保温箱中培育5天。在第7天，将100μL Cell TiterGlow试剂(Cell titer Glo Luminescent，目录号G7571，Promega)添加至各孔且在室温下(在搅拌下)再培育10分钟。使用标准发光读数在Wallac Victor上量测发光。使用标准Levenburg Marquard算法(GraphPad Prism)计算IC50值。
用此分析量测的根据本发明的代表性化合物(I)的IC50值呈现于表37中。
·NCI-H358 CTG增殖分析(120h)(NSCLC)
将NCI-H358细胞(ATCC编号CRL-5807)以2000个细胞/孔的密度在100μL RPMI-1640ATCC-调配物(Gibco#A10491)+10％ FCS中施配至白底不透明96孔盘(Perkin Elmer目录号5680)中。使细胞在5％ CO2下在潮湿的组织培养培育箱中在37℃下培育隔夜。使用HP数字分配器D300(Tecan)以对数剂量系列添加化合物(于DMSO中的10mM储备液)，针对所添加的DMSO标准化。对于T0时间点时的量测，在添加化合物时分析未处理的细胞。培育盘120小时，且使用CellTiter-Glo发光细胞成活力试剂(Promega产品码G7570)来量测细胞成活力。成活力(陈述为对照的百分比)经定义为各孔的相对发光单位RLU除以DMSO对照中的细胞的RLU。使用四参数模型通过非线性回归根据成活力量测来确定IC50值。
用此分析量测的根据本发明的代表性化合物(I)的IC50值呈现于表37中。
·NCI-H2122 CTG增殖分析(120h)(NSCLC)
CTG分析经设计以使用CellTiter Glow分析试剂盒(Promega G7571)定量地量测NCI-H2122细胞(ATCC CRL-5985)的增殖。使细胞生长于补充有胎牛血清(LifeTechnologies，Gibco BRL，目录号10270-106)的RPMI培养基(ATCC)中。在“第0天”时，将1000NCI-H2122细胞接种于384孔平底盘上的60μL RPMI ATCC+10％ FCS+青霉素链霉素中。细胞随后在CO2培育箱中在37℃下在盘中培育隔夜。在第1天，向ECHO声学液体处置器系统(Beckman Coulter)中添加化合物，包括DMSO对照。培育盘120小时，且使用CellTiter-Glo发光细胞成活力试剂(Promega产品码G7570)来量测细胞成活力。成活力(陈述为对照的百分比)经定义为各孔的相对发光单位RLU除以DMSO对照中的细胞的RLU。使用四参数模型通过非线性回归根据成活力量测来确定IC50值。
表37
ERK磷酸化分析
ERK磷酸化分析用于检验化合物在体外抑制KRAS G12C突变体人类癌细胞株中KRAS G12C介导的信号转导的效力。此证实根据本发明的化合物通过干扰RAS G12C蛋白质信号转导级联的分子作用模式。此分析设定中的较低IC50值指示根据本发明的化合物的较高效力。观测到，根据本发明的化合物展现出对KRAS G12C突变体人类癌细胞株中ERK磷酸化的抑制作用，因此证实所述化合物对RAS G12C蛋白质信号转导的分子作用模式。
使用以下人类细胞株进行ERK磷酸化分析：
NCI-H358(ATCC(ATCC CRL-5807)：具有KRAS G12C突变(→分析1)及NCI-H358_Cas9_SOS2(亦即，其中SOS2被阻断的相同细胞株)(→分析2)的人类肺癌。含有用于产生SOS2蛋白质基因敲除的gRNA的经设计DNA序列的载体为获自Sigma-Aldrich。为了产生NCI-H358 SOS2基因敲除细胞株，使表达Cas9核酸内切酶的NCI-H358细胞经XtremeGene9试剂及对应的质体转染。通过使用细胞分析仪量测GFP阳性细胞来确认转染效率。收集GFP阳性细胞且进一步扩增。这些GFP阳性细胞池经单细胞稀释，且经由西方墨点法及基因组DNA定序分析鉴别SOS2基因敲除克隆。
用于分析的材料：
RPMI-1640培养基(
30-2001TM)
来自HyClone的胎牛血清(FBS)(SH30071.03)
来自Thermo Fischer Scientific的非必需氨基酸(11140035)
来自Thermo Fischer Scientific的丙酮酸盐(11360039)
来自Thermo Fischer Scientific的格鲁塔玛(Glutamax)(35050061)
来自Greiner Bio-One的384盘(781182)
来自PerkinElmer公司的ProxiplateTM 384(6008280)
AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2(Thr202/Tyr204)分析试剂盒(ALSU-PERK-A500)
来自Sigma的EGF(E4127)
受体混合物：来自PerkinElmer的蛋白质A受体珠粒(6760137M)
供体混合物：来自PerkinElmer的AlphaScreen抗生蛋白链菌素涂布的供体珠粒(6760002)
曲美替尼
来自Sigma Aldrich的星形孢菌素(Staurosporine)(S6942)
分析设置：
将细胞以40,000个细胞/孔接种于Greiner TC 384盘中的具有10％ FBS、非必需氨基酸、丙酮酸酯及格鲁塔玛(glutamax)的60μL的RPMI中。将细胞在室温下培育1小时，且随后在潮湿氛围中在37℃及5％ CO2下的培育箱中培育隔夜。随后使用Labcyte Echo 550装置添加60nL化合物溶液(10mM DMSO储备溶液)。在前述培育箱中培育1小时之后，在离心之后移除培养基，且通过添加来自AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)分析试剂盒的添加有蛋白酶抑制剂，100nM曲美替尼+100nM星形孢菌素的20μL 1.6倍溶解缓冲液溶解细胞。在室温下在震荡下培育20分钟之后，将6μL的各裂解物样品转移至384孔Proxiplate，且用AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2(Thr202/Tyr204)分析试剂盒分析pERK(Thr202/Tyr204)。在柔和光线下添加3μL受体混合物及3μL供体混合物且在暗处在室温下培育2小时，之后在PerkinElmer Envision HTS多标记读取器上量测信号。将原始数据导入至Boehringer Ingelheim专有软件MegaLab(基于程序PRISM的曲线拟合，GraphPadInc.)中且用其进行分析。
用此分析量测的根据本发明的代表性化合物(I)的IC50值呈现于表38中(来自分析2的IC50用*标记，所有其他来自分析1)。
表38
以下调配物实施例说明本发明而不限制其范畴：
药物调配物的实施例
A)
将细粉状活性物质、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。筛选混合物，随后用于水中的聚乙烯吡咯烷酮溶液湿润，揉合，湿法造粒且干燥。筛选颗粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸镁，且混合在一起。将混合物压制以产生具有适当形状及大小的片剂。
B)
将细粉状活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，筛选混合物，且用剩余玉米淀粉及水加工，以形成经干燥且经筛选的颗粒。添加且混合羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，且将混合物压制以形成适合尺寸的片剂。
C)
将活性物质、乳糖及纤维素混合在一起。筛选混合物，随后用水湿润，揉合，湿法造粒且干燥，或干法造粒，或直接与硬脂酸镁最终掺合，且压制成具有适合形状及尺寸的片剂。当湿法造粒时，添加额外乳糖或纤维素及硬脂酸镁，且将混合物压制以产生具有适合的形状及尺寸的片剂。
D)
将活性物质以其自身pH或任选在pH 5.5至6.5下溶解于水中，且添加氯化钠使其等张。过滤所得溶液使其不含热原质，且在无菌条件下使滤液转移至安瓿瓶中，随后将其杀菌且通过熔合密封。安瓿瓶含有5mg、25mg及50mg活性物质。
Claims (46)
1.一种式(I)化合物，
或其盐，其中
R1a及R1b均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
R2a及R2b均独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
和/或任选地R1a或R1b中之一者及R2a或R2b中之一者与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环；
Z为-(CR6aR6b)n-；
各R6a及R6b独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
n选自0、1及2；
R3选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；环A为选自以下的环：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑及三唑；
若存在，各R4独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基-C1-6烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、C3-5环烷基及3-5元杂环基；
p选自0、1、2及3；
U选自氮(＝N-)及经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V选自氮(＝N-)及经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W选自氮(＝N-)及经RC(＝C(RC)-)取代的碳；
RA、RB及RC各自独立地选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-S-C1-6烷基、-S(＝O)2-C1-6烷基、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2；
R5选自Ra1及Rb1；
Ra1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc1、-C(＝O)NRc1Rc1、-S(＝O)2Rc1、-S(＝O)2NRc1Rc1、-NHC(＝O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc1、-NHS(＝O)2Rc1、-N(C1-4烷基)S(＝O)2Rc1、-NHC(＝O)ORc1、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc1及二价取代基＝O；各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(＝O)Re1、-C(＝O)ORe1、-C(＝O)NRe1Re1、-S(＝O)2Re1、-S(＝O)2NRe1Re1、-NHC(＝O)Re1、-N(C1-4烷基)C(＝O)Re1、-NHS(＝O)2Rc1、-N(C1-4烷基)S(＝O)2Rc1、-NHC(＝O)ORe1、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORe1及二价取代基＝O；各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OH、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NH2、-C(＝O)C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及二价取代基＝O；L为-L1-L2-L3-，其中L1连接至E；
L1选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-N(C1-4烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基；
L2选自C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基；
L3选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-、-N(C1-4烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-N(C1-4烷基)-、-C(＝O)-、C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基；
其中L1、L2及L3中的各C1-6亚烷基、C3-7亚环烷基、亚苯基、4-12元亚杂环基及5-10元亚杂芳基任选且独立地经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、二价取代基＝O及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2；
E为
Q1选自键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG1)-及-C(＝NRH1)-；
各RG1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；
各RH1独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
若
表示双键，则
RD选自氢、C3-7环烷基、苯基、卤素、-CN、C1-6烷氧基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：苯基、3-11元杂环基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-OC(＝O)-C1-6烷基及苯基-C1-6烷氧基；
RE及RF各自独立地选自Ra2及Rb2；
Ra2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(＝O)Rc2、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc2Rc2、-S(＝O)2Rc2、-S(＝O)2NRc2Rc2、-NHC(＝O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc2、-NHC(＝O)ORc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc2及二价取代基＝O；
各Rc2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C4-10环烯基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2及二价取代基＝O；
或
RD及RE与它们所连接的碳原子一起形成4-7元不饱和脂环或4-7元不饱和杂环，其中此4-7元不饱和脂环或4-7元不饱和杂环任选地除RF之外，经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OH、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、卤素、-C(＝O)O-C1-6卤素及二价取代基＝O；
或
若Q1为-C(＝O)N(RG1)-，则-C(＝O)N(RG1)-的RG1及RF一起形成选自以下的接头：-
C(＝O)-、-CH2-、-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-及-C2H4-；
若
表示三键，则
RD及RE均不存在；
RF为Ra2；
Ra2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(＝O)Rc2、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc2Rc2、-S(＝O)2Rc2、-S(＝O)2NRc2Rc2、-NHC(＝O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc2、-NHC(＝O)ORc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc2及二价取代基＝O；
各Rc2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基；
或
E为
Q2选自键、-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG2)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG2)-及-C(＝NRH2)-；
各RG2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；
各RH2独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RI选自氢及卤素；
RJ为氢；或
RI及RJ与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷或环氧乙烷环；
RK选自氢、C1-6烷基、-CN及卤素；
RL选自氢、C1-6烷基、-CN、卤素及-C(＝O)-C1-6烷基；
或
E为
Q3选自-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG3)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG3)-及-C(＝NRH3)-；
各RG3独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基-C1-6烷基、H2N-C1-6烷基、氰基-C1-6烷基、(C1-4烷基)HN-C1-6烷基、(C1-4烷基)2N-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-7环烷基及3-11元杂环基；
各RH3独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RM选自卤素、-CN及-O-C(＝O)-C1-6烷基；
或
E为
Q4选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N(C1-4烷基)-、-S(＝O)2-及-S(＝O)2NH-；
环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基及5元杂芳基；
q选自1、2、3及4；
各RN独立地选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、乙烯基、乙炔基、卤素、-CN、硝基及C1-4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(I*)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、环A、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Ib)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其具有式(Ib*)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Ic)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其具有式(Ic*)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Id)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其具有式(Id*)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1所述的化合物或盐，其具有式(Ie)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其具有式(Ie*)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、R4、p、U、V、W、R5、L及E如权利要求1中所定义。
11.一种式(II)化合物或其盐，
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、环A、R4、p、U、V、W、R5及L如权利要求1的式(I)中所定义。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其具有式(II*)：
R1a、R1b、R2a、R2b、Z、R3、环A、R4、p、U、V、W、R5及L如权利要求1的式(I)中所定义。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或盐，其中
R1a及R1b均独立地选自氢及C1-4烷基；
R2a及R2b均独立地选自氢及卤素。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中
Z为-CH2-。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或盐，其中
R3选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氰基-C1-4烷基、卤素、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及-CN。
16.根据权利要求1、2和11至15中任一项所述的化合物或盐，其中
环A选自
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中
p为0。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中
U为经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V为经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W为氮(＝N-)；
RA及RB各自独立地选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中
U为经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V为经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W为经RC(＝C(RC)-)取代的碳；
RA、RB及RC各自独立地选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中
U为氮(＝N-)；
V为经RB(＝C(RB)-)取代的碳；
W为氮(＝N-)；
RB选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中
U为经RA(＝C(RA)-)取代的碳；
V为氮(＝N-)；
W为氮(＝N-)；
RA选自氢、C1-6卤代烷基、任选经C3-5环烷基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、C3-5环烷基、3-5元杂环基及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C1-6烷氧基、-CN、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中
U为氮(＝N-)；
V为氮(＝N-)；
W为氮(＝N-)。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或盐，其中
R5选自Ra1及Rb1；
Ra1选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-CN、-C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc1、-C(＝O)NRc1Rc1、-S(＝O)2Rc1、-S(＝O)2NRc1Rc1、-NHC(＝O)Rc1、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc1及二价取代基＝O；各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-CN、-C(＝O)Re1、-C(＝O)NRe1Re1及二价取代基＝O；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OH、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、卤素、-CN、-NH2、-C(＝O)C1-4烷基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2及二价取代基＝O。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或盐，其中
R5为Ra1；
Ra1选自3-11元杂环基及5-10元杂芳基，其中该3-11元杂环基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-C(＝O)ORc1及二价取代基＝O；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1及卤素；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基及任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基。
25.根据权利要求24所述的化合物或盐，其中
R5为选自以下的Ra1：
各Ra1任选经一个或多个相同或不同Rb1和/或Rc1取代；
各Rb1独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、卤素、-C(＝O)ORc1及二价取代基＝O；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1及卤素；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基及任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或盐，其中
R5为Rb1；
Rb1独立地选自-ORc1及-NRc1Rc1；
各Rc1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-ORe1、-NRe1Re1、卤素、-C(＝O)Re1及-C(＝O)NRe1Re1；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基、C1-6烷氧基、卤素及二价取代基＝O。
27.根据权利要求26所述的化合物或盐，其中
R5为Rb1；
Rb1为-ORc1；
各Rc1独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基、C3-10环烷基及3-11元杂环基全部任选经一个或多个相同或不同Rd1和/或Re1取代；
各Rd1独立地选自-NRe1Re1及卤素；
各Re1独立地选自氢、C1-6烷基及3-11元杂环基，其中该C1-6烷基及3-11元杂环基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基及任选经一个或多个相同或不同C1-4烷基取代的3-11元杂环基。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或盐，其中
L为-L1-L2-L3-，其中L1连接至E；
L1选自键、C1-6亚烷基及4-12元亚杂环基；
L2选自C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基；
L3选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-及-O-；
其中L1及L2中的各C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基任选且独立地经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤素、-OH、-CN、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、二价取代基＝O及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：卤素、-OH、-CN、-NH2、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-OC1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)及-C(＝O)N(C1-4烷基)2。
29.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中
L为-L1-L2-L3-，其中L1连接至E；
L1选自键、C1-6亚烷基及4-12元亚杂环基；
L2选自C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基；
L3选自键、-NH-、-N(C1-4烷基)-及-O-；
其中L1及L2中的各C1-6亚烷基、亚苯基及4-12元亚杂环基任选且独立地经一个或多个相同或不同C1-6烷基取代。
30.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中
L选自
及
31.根据权利要求1至10和13至30中任一项所述的化合物或盐，其中
E为
Q1选自-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG1)-及-C(＝NRH1)-；
各RG1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及羟基-C1-6烷基；
各RH1独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RD选自氢、C3-7环烷基、苯基、卤素、-CN、C1-6烷氧基、-C(＝O)O-C1-6烷基及任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代的C1-6烷基：苯基、3-11元杂环基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-OC(＝O)-C1-6烷基及苯基-C1-6烷氧基；
RE及RF各自独立地选自Ra2及Rb2；
Ra2选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素、-CN、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc2Rc2、-NHC(＝O)Rc2、-N(C1-4烷基)C(＝O)Rc2、-NHC(＝O)ORc2及-N(C1-4烷基)C(＝O)ORc2；
各Rc2独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基，其中该C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-11元杂环基、C6-10芳基及5-10元杂芳基全部任选经选自以下的一个或多个相同或不同取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2及二价取代基＝O。
32.根据权利要求31所述的化合物或盐，其中
E为
Q1选自-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-及-C(＝O)N(C1-4烷基)-；
RD选自氢、卤素及C1-6烷基；
RE及RF各自独立地选自Ra2及Rb2；
Ra2选自氢及C1-6烷基，其中该C1-6烷基任选经一个或多个相同或不同Rb2和/或Rc2取代；
各Rb2独立地选自-ORc2及-C(＝O)NRc2Rc2；
各Rc2独立地选自C1-6烷基及3-11元杂环基。
33.根据权利要求31所述的化合物或盐，其中
E选自
34.根据权利要求1至10和13至30中任一项所述的化合物或盐，其中
E为
Q1选自-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2N(RG1)-及-
C(＝NRH1)-；
各RG1独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基及羟基-C1-6烷基；
各RH1独立地选自氢、-OH、C1-6烷氧基、-CN及C1-6烷基；
RF选自氢及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
35.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中
E为
Q1选自-C(＝O)-、-C(＝O)N(RG1)-、-S(＝O)2-及-S(＝O)2N(RG1)-；
各RG1独立地选自氢及C1-6烷基；
RF选自氢及任选经选自以下的取代基取代的C1-6烷基：-OH、C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)及-N(C1-4烷基)2。
36.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中
E选自
及
37.一种根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
38.一种根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防由RAS G12C突变介导的疾病和/或病状。
39.一种根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防癌症。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或盐为在一种或多种其他药理学上活性物质之前、之后施用或与其一起施用。
41.根据权利要求37至39中任一项所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物或盐为与一种或多种其他药理学上活性物质组合施用。
42.一种用于治疗和/或预防癌症的方法，其包括向人类施用有效量的根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐为在一种或多种其他药理学上活性物质之前、之后施用或与其一起施用。
44.根据权利要求37至41中任一项所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求42和43中任一项所述的方法，其中该癌症选自胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管癌、阑尾癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、膀胱癌、泌尿道上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、肾癌及肉瘤。
45.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
46.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，及一种或多种其他药理学上活性物质。
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