RS62818B1

RS62818B1 - Kondenzovani derivati imidazola zamenjeni tercijarnim hidroksi grupama kao inhibitorima pi3k-gamma

Info

Publication number: RS62818B1
Application number: RS20211581A
Authority: RS
Inventors: Brent Douty; Andrew W Buesking; David M Burns; Andrew P Combs; Nikoo Falahatpisheh; Ravi Kumar Jalluri; Daniel Levy; Padmaja Polam; Lixin Shao; Stacey Shepard; Artem Shvartsbart; Richard B Sparks; Eddy W Yue
Original assignee: Incyte Corp
Priority date: 2017-10-18
Filing date: 2018-10-17
Publication date: 2022-02-28
Also published as: US11225486B2; WO2019079469A1; US20200385392A1; IL295978B2; HRP20211827T1; ZA202201220B; KR20240152947A; AU2018350980B2; CL2020001047A1; US20220213107A1; EP3697789B1; JP7244504B2; CR20200214A; UA128085C2; GEP20257716B; ES2902390T3; US20190152975A1; US12516065B2; US20240228498A1; SI3697789T1

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja tercijarnog alkohola koja moduliraju aktivnost fosfoinozitidnih 3-kinaza-gama (PI3Ky) i korisna su u lečenju bolesti povezanih sa aktivnošću PI3Ky uključujući, na primer, autoimune bolesti, karcinom, kardiovaskularne bolesti i neurodegenerativne bolesti.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Fosfoinozitidne 3-kinaze (PI3K-e) pripadaju velikoj porodici lipidnih signalnih kinaza koje fosforilišu fosfoinozitide na poziciji D3 inozitolnog prstena (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). PI3K-e su podeljene u tri klase (klasa I, II i III) prema njihovoj strukturi, regulaciji i specifičnosti supstrata. Klasa I PI3K-a koja uključuje PI3Kɑ, PI3Kβ, PI3Ky i PI3Kδ, su porodica lipidnih i proteinskih kinaza dvostruke specifičnosti koje katalizuju fosforilaciju fosfatidilinozito-4,5-bisfosfata (PIP2) dajući fosfatidilinozito-3,4,5-trisfosfat (PIP3). PIP3funkcioniše kao drugi glasnik koji kontroliše brojne ćelijske procese, uključujući rast, preživljavanje, adheziju i migraciju. Sve četiri izoforme PI3K klase I postoje kao heterodimeri sastavljeni od katalitičke podjedinice (p110) i usko povezane regulatorne podjedinice koja kontroliše njihovu ekspresiju, aktivaciju i podćelijsku lokalizaciju. PI3Kɑ, PI3Kβ i PI3Kδ su povezuni sa regulatornom podjedinicom poznatom kao p85, i aktivirani su faktorima rasta i citokinima putem mehanizma zavisnog od tirozinske kinaze (Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556-62) dok se PI3Ky povezuje sa dve regulatorne podjedinice (p101 i p84) i njegovu aktivaciju pokreće aktivacija receptora spojenih za G-protein (Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89-99). PI3Kɑ i PI3Kβ su sveprisutno izraženi. U suprotnosti, PI3Ky i PI3Kδ su pretežno izraženi u leukocitima (Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4): 194-204).

[0003] Ekspresija PI3Ky je uglavnom ograničena na hematopoetski sistem, iako se može otkriti i na nižem nivou u endotelu, srcu i mozgu. PI3Ky nokaut ili kinaze ded nok kod miševa su normalni i plodni i ne predstavljaju nikakve otvorene štetne fenotipe. Analiza na ćelijskom nivou pukazuje na to da je PI3Ky potreban za proizvodnju PtdIN-a (3,4,5)P3 indukovanih ligandom GPCR, hemotaksu i respiratorni udar u neutrofilima. PI3Ky-nulti makrofagi i dendritske ćelije pokazuju smanjenu migraciju prema različitim hemoatraktantima. T-ćelije sa nedostatkom PI3Ky pokazuju smanjenu proizvodnju citokina kao odgovor na stimulaciju anti-CD3 ili Con A. Rad PI3Ky nizvodno od receptora adenozina A3A je kritičan za dugotrajnu degranulaciju mastocita indukovanu FCεRI unakrsnim povezivanjem sa IgE. PI3Ky je takođe bitan za preživljavanje eozinofila (Ruckle et al., Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903-918)

[0004] S obzirom na njegov jedinstveni obrazac izražavanja i ćelijske funkcije, potencijalna uloga PI3Ky u različitim modelima autoimunih i inflamatornih bolesti je ispitana genetskim i farmakološkim alatima. U modelima astme i alergije, miševi PI3Ky-/- ili miševi tretirani sa inhibitorom PI3Ky su pokazali defektni kapacitet za podizanje kontaktne hipersenzitivnosti i odloženih reakcija hipersenzitivnosti. U ovim modelima se pokazalo da je PI3Ky važan za regrutovanje neutrofila i eozinofila u disajne puteve i degranulaciju mastocita (videti npr. Laffargue et al., Immunity, 2002, 16, 441-451; Prete et al., The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515; Pinho et al., L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810; Thomas et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291; Doukas et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).

[0005] U dva različita modela akutnog pankreatitisa, genetska ablacija PI3Ky je značajno smanjila obim povrede/nekroze acinarne ćelije i infiltracije neutrofila bez ikakvog uticaja na tajnu funkciju izolovanih acinusa pankreasa (Lupia et al., Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Miševi PI3Ky-/- su bili uveliko zaštićeni u četiri različita modela reumatoidnog artritisa (CIA, ɑ-CII-IA, transfer seruma K/BxN i transgeni TNF), i inhibicija PI3Ky je suzbila napredovanje inflamacije i oštećeje zgloba u CIA-i i ɑ -CII-IA modelima (videt npr. Camps et al., Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al., Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al., FASB J., 2009, 4288-4298). U MRL-Ipr mišjem modelu humanog sistemskog eritemskog lupusa, inhibicija PI3Ky smanjuje glomerulonefritis i produžava životni vek (Barber et al., Nat. Medicine, 2005, 9, 933-935).

[0006] Postoje dokazi koji ukazuju na to da je hronična inflamacija zbog infiltracije ćelija dobijenih od mijeloida ključna komponenta u progresiji neurodegenerativnih bolesti, kao što je Alchajmerova bolest (AD) (Giri et al., Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005, 289, C264-C276; El Khoury et al., Nat. Med., 2007, 13, 432-438). U skladu sa ovim predlogom, pokazano je da inhibicija PI3Ky umanjuje akumulaciju aktiviranih astrocita indukovanu Aβ (1-40) i mikroglije u hipokampusu i sprečava kongnitivne deficite indukovane peptidima i sinaptičku disfunkciju u mišjem modelu AD (Passos et al., Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). Pokazalo se da nedostatak ili inhibicija PI3Ky odlaže početak i ublažava simptome u eksperimentalnom autoimunom encefalomijelitisu kod miševa, mišjem modelu humane multiple skleroze, što je još jedan oblik neurodegenerativne bolesti (videti npr., Rodrigues et al., J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90-94; Berod et al., Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford et al., PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al., Neuroscience, 2013, 253, 89-99).

[0007] Hronična inflamacija je formalno prepoznata kao jedno od obeležja mnogih različitih vrsta karcinoma. U skladu sa tim, selektivni anti-inflamatornii lekovi predstavljaju novu klasu terapija protiv karcinoma (Hanahan and Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Budući da je objavljeno da PI3Ky posreduje u raznim inflamatornim procesima, takođe je ispitana njegova uloga kao imuno onkološke mete. Nedavna studija je objavila da nedostatak PI3Ky potiskuje rast tumora u singeničnim modelima karcinoma pluća, karcinoma pankreasa i melanoma (LLC, PAN02 i B16). PI3Ky nedostatak ili inhibicija su takođe inhibirali rast tumora u modelu spontanog karcinoma dojke (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Dalja studija je objavila da bi nedostatak PI3Ky mogao ublažiti inflamaciju i rast karcinoma kod miševa koji imaju karcinom debelog creva povezan sa kolitisom, (Gonzalez-Garcia et al., Gastroenterology, 2010, 138, 1373-1384). Detaljna mehanistička analiza pokazuje da infiltracija tumora sa CD11b<+>mijeloidnih ćelija može uzrokovati protumorigenu inflamaciju na mestima tumora, i PI3Ky u mijeloidnim ćelijama je kritičan u posredovanju signaliziranja različitih hemoatraktanata koji dovode ćelije do tumora (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Druge studije sugerišu da je PI3Ky takođe potreban za diferencijaciju bezazlenih mijeloidnih ćelija u M2 makrofagima na mestima tumora. M2 makrofagi podstiču rast i progresuiju tumora izlučivanjem imunosupresivnih faktora kao što je arginaza 1, koja iscrpljuje tumorsko mikrookruženje arginina, čime podstiče smrt T-ćelije i inhibiciju NK ćelije (Schmidt et al., Cancer Res.

2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411; Kaneda et al., Cancer Res., 74 (Suppl 19: Abstact 3650)).

[0008] Osim svoje potencijalne uloge u promovisanju protumorigenog mikro okruženja, PI3Ky može imati direktnu ulogu u ćelijama karcinoma. Prikazan PI3Ky je bio potreban za signalizaciju iz herpesvirusa povezanog sa Kapošijevim sarkomom kodiranim vGPCR onkogenom i rastom tumora u mišjem modelu sarkoma (Martin et al., Cancer Cell, 2011, 19, 805-813). Takođe je predloženo da je PI3Ky potreban za rast T-ALL (Subramanjam et al., Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), PDAC i HCC ćelija (Falasca and Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1-10). Štaviše, u istraživanju mutacija pokretača u karcinomu pankreasa, nađeno je da gen PI3Ky sadrži drugu predviđenu mutaciju pokretača (R839C) sa najvišom ocenom među skupom gena koji prethodno nisu identifikovani kao pokretači kod karcinoma pankreasa (Carter et al., Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 582-587).

[0009] Konačno, objavljeno je i da PI3Ky nedostatak nudi zaštitu eksperimentalnim životinjama u različitim kardiovaskularnim modelima bolesti. Na primer, nedostatak PI3Ky bi smanjio kontrakciju glatkih mišića izazvanu angiotenzijom i, zbog toga, štiti miševe od hipertenzije izazvane angiotenzijom (Vecchione et al., J. Exp. Med. 2005, 201, 1217-1228). U rigoroznim modelima infarkta miokarda kod životinja, inhibicija PI3Ky je obezbedila snažnu kardioprotekciju, smanjujući razvoj infarkta i čuvajući funkciju miokarda (Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103, 19866-19871).

[0010] Iz ovih razloga postoji potreba za razvoj novih inhibitora PI3Ky koji mogu bilti korišćeni za lečenje bolesti kao što su karcinom, autoimuni poremećaji, i inflamatorne i srčane bolesti. Ova aplikacija je usmerena na ovu potrebu i druge.

REZIME

[0011] Predmetni pronalazak se odnosi, između ostalog, na jedinjenja Formule (I):

ili farmaceutski prihvatljivu so od njih, pri čemu su ovde definisani sastavni članovi.

[0012] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0013] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenja Formule (I), ili farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u metodama inhibiranja aktivnosti PI3Ky.

[0014] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u metodama lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću PI3Ky kinaze kod pacijenta.

[0015] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

[0016] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje upotrebu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za pripremu leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

KRATAK OPIS CRTEŽA

[0017]

Slika 1 prikazuje XRPD uzorak za kristalni Oblik I Primera P1.

Slika 2 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za kristalni Oblik I Primera P1.

Slika 3 prikazuje rezultate TGA eksperimenta za kristalni Oblik I Primera P1.

Slika 4 prikazuje XRPD uzorak za kristalni Oblik II Primera P2.

Slika 5 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za kristalni Oblik II Primera P2.

Slika 6 prikazuje rezultate TGA eksperimenta za kristalni Oblik II Primera P2.

Slika 7 prikazuje XRPD uzorak za kristalni Oblik III u Primeru P3.

Slika 8 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za kristalni Oblik III Primera P3.

Slika 9 prikazuje rezultate TGA eksperimenta za kristalni Oblik III Primera P3.

Slika 10 prikazuje XRPD uzorak za kristalni Oblik I Primera P4.

Slika 11 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za kristalni Oblik I Primera P4.

Slika 12 prikazuje XRPD uzorak za kristalni Oblik I Primera P5.

Slika 13 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za kristalni Oblik I Primera P5.

Slika 14 prikazuje XRPD uzorak za kristalni Oblik II Primera P6.

Slika 15 prikazuje rezultate DSC eksperimenta za kristalni Oblik II Primera P6.

Slika 16A prikazuje asimetričnu kristalnu jedinicu soli bromovodonične kiseline, oblik rastvarača metanola Primera P7, sa termalnim elipsoidima izvučenim na nivo verovatnoće od 30%.

Slika 16B prikazuje kristalnu jedinicu soli bromovodonične kiseline Primera P7, sa termalnim elipsoidima izvučenim na nivo verovatnoće od 30%.

DETALJAN OPIS

Jedinjenja

[0018] Pedmetna prijava, između ostalog, obezbeđuje jedinjenja Formule (I):

ili farmaceutski prihvatljivu so od njih, pri čemu:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F ili Cl, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana supstituenta Y<2>;

R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila,

C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-,

C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, OS(O)(=NR)R<a>, SF5, P(O)R<a>R<a>, P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno izabranih Rsupstituenata;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NRi)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, SF5, -P(O)R<a>R<a>, - P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterockloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata;

ili bilo koja dva R<4>, R<5>, R<6>i R<7>supstituenata, zajedno sa atomima prstena za koje su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabranih R<9>supstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki Y<2>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-10cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>, C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, SF5, -P(O)R<c>R<c>, -P(O)(OR<c>)(OR<c>), B(OR<c>)2, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<9>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<k>, SR<k>, NHOR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, C(=NR)R<k>, C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NOH)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NCN)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, SF5, -P(O)R<k>R<k>, -P(O)(OR<k>)(OR<k>), B(OR<k>)2, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

ili dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heteroaril ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<e>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, SF5, -P(O)R<e>R<e>, -P(O)(OR<e>)(OR<e>), B(OR<e>)2, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkilod R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<e>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<e>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<f>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<g>, SR<g>, NHOR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, C(=NR)R<g>, C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, NR<g>S(O)R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, SF5, -P(O)R<g>R<g>, -P(O)(OR<g>)(OR<g>), B(OR<g>)2, i S(O)2NR<g>R<g>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<g>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<h>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 R nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkila-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<m>, SR<m>, NHOR<m>, C(O)R<m>, C(O)NR<m>R<m>, C(O)OR<m>, OC(O)R<m>, OC(O)NR<m>R<m>, NHR<m>, NR<m>R<m>, NR<m>C(O)R<m>, NR<m>C(O)OR<m>, NR<m>C(O)NR<m>R<m>, C(=NR)R<m>, C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NOH)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NCN)NR<m>R<m>, NR<m>S(O)R<m>, NR<m>S(O)2R<m>, NR<m>S(O)2NR<m>R<m>, S(O)R<m>, S(O)NR<m>-R<m>, S(O)2R<m>, SF5, -P(O)R<m>R<m>, - P(O)(OR<m>)(OR<m>), B(OR<m>)2, i S(O)2NR<m>R<m>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata; svami R<m>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<m>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata;

svaki R<n>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<o>, SR<o>NHOR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, C(=NR)R<o>, C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NOH)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NCN)NR<o>R<o>, NR<o>S(O)R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od Rn je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; i svaki R<o>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7člani heterockloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<o>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata.

[0019] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F ili Cl, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y<2>supstituenta;

C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, OS(O)(=NR)R<a>, SF5, P(O)R<a>R<a>, P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, CD3, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalila-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, SF5, -P(O)R<a>R<a>, - P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rnezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>. C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, SF5, -P(O)R<c>R<c>, -P(O)(OR<c>)(OR<c>), B(OR<c>)2, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, il 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

ili dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu

heteroaril ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<c>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, SF5, -P(O)R<e>R<e>, -P(O)(OR<e>)(OR<e>), B(OR<e>)2, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil- C1-6alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<e>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroaila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-i 4-7 člani heterocikoalkil-C1-6alkil- od R<e>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<f>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenila-C1-6 alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<g>, SR<g>, NHOR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, C(=NR)R<g>, C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, NR<g>S(O)R<g>, NR<g>S(O)2Rg, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, SF5, -P(O)RgR<g>, -P(O)(OR<g>)(OR<g>), B(OR<g>)2, i S(O)2NR<g>R<g>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<g>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7ciklloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki Rk je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroaril, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroail-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<m>, SR<m>, NHOR<m>, C(O)R<m>, C(O)NR<m>R<m>, C(O)OR<m>, OC(O)R<m>, OC(O)NR<m>R<m>, NHR<m>, NR<m>R<m>, NR<m>C(O)R<m>, NR<m>C(O)OR<m>, NR<m>C(O)NR<m>R<m>, C(=NR)R<m>, C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NOH)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NCN)NR<m>R<m>, NR<m>S(O)R<m>, NR<m>S(O)2R<m>, NR<m>S(O)2NR<m>R<m>, S(O)R<m>, S(O)NR<m>R<m>, S(O)2R<m>, SF5, -P(O)R<m>R<m>,-P(O)(OR<m>)(OR<m>), B(OR<m>)2, i S(O)2NR<m>R<m>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata;

svaki R<m>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<m>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata;

svaki R<n>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<o>, SR<o>, NHOR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, C(=NR)R<o>, C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NOH)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NCN)NR<o>R<o>, NR<o>S(O)R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<n>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; i svaki R<o>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<o>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata.

[0020] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, SF5, -P(O)R<a>R<a>, - P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, SF5, -P(O)R<a>R<a>, - P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil

ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>. C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, SF5, -P(O)R<c>R<c>, -P(O)(OR<c>)(OR<c>), B(OR<c>)2, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkilod Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<9>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<k>, SR<k>, NHOR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, C(=NR)R<k>, C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NOH)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NCN)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, SF5, -P(O)R<k>R<k>, -P(O)(OR<k>)(OR<k>), B(OR<k>)2, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil,

5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<c>. C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, SF5, -P(O)R<e>R<e>, -P(O)(OR<e>)(OR<e>), B(OR<e>)2, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil- C1-6alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<f>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<g>, SR<g>, NHOR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, C(=NR)R<g>, C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, NR<g>S(O)R<g>, NR<g>S(O)2Rg, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, SF5, -P(O)R<g>R<g>, -P(O)(OR<g>)(OR<g>), B(OR<g>)2, i S(O)2NR<g>R<g>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterociklloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroail-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<m>, SR<m>, NHOR<m>, C(O)R<m>, C(O)NR<m>R<m>, C(O)OR<m>, OC(O)R<m>, OC(O)NR<m>R<m>, NHR<m>, NR<m>R<m>, NR<m>C(O)R<m>, NR<m>C(O)OR<m>, NR<m>C(O)NR<m>R<m>, C(=NR)R<m>, C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NOH)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NCN)NR<m>R<m>, NR<m>S(O)R<m>, NR<m>S(O)2R<m>, NR<m>S(O)2NR<m>R<m>, S(O)R<m>, S(O)NR<m>R<m>, S(O)2R<m>, SF5, -P(O)R<m>R<m>-P(O)(OR<m>)(OR<m>), B(OR<m>)2, i S(O)2NR<m>R<m>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata; svaki R<m>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<m>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata;

svaki R<n>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<o>, SR<o>, NHOR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, C(=NR)R<o>, C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NOH)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NCN)NR<o>R<o>, NR<o>S(O)R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<n>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; i svaki R<o>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-,5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<o>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata.

[0021] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, SF5, -P(O)R<a>R<a>, - P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani arili, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkol

svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril,

C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<c>. C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, SF5,-P(O)R<e>R<e>, -P(O)(OR<e>)(OR<e>), B(OR<e>)2, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil- C1-6alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

[0022] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F ili Cl, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y<2>supstituenata;

C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>,

NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, OS(O)(=NR)R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri črmu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil- C1-6alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino,C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>. C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<9>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<k>, SR<k>, NHOR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, C(=NR)R<k>, C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NOH)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NCN)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>substituents;

ili dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heteroaril ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<e>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<f>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<g>, SR<g>, NHOR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, C(=NR)R<g>, C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, NR<g>S(O)R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<g>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroail-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<m>, SR<m>, NHOR<m>, C(O)R<m>, C(O)NR<m>R<m>, C(O)OR<m>, OC(O)R<m>, OC(O)NR<m>R<m>, NHR<m>, NR<m>R<m>, NR<m>C(O)R<m>, NR<m>C(O)OR<m>, NR<m>C(O)NR<m>R<m>, C(=NR)R<m>, C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NOH)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NCN)NR<m>R<m>, NR<m>S(O)R<m>, NR<m>S(O)2R<m>, NR<m>S(O)2NR<m>R<m>, S(O)R<m>, S(O)NR<m>R<m>, S(O)2R<m>, i S(O)2NR<m>R<m>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata;

[0023] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F ili Cl;

R<1>je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, CD3, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkilod R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojeni formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>, C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<9>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<k>, SR<k>, NHOR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, C(=NR)R<k>, C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NOH)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NCN)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<e>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<e>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroaila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-;

svaki R<h>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterociklloalkil-C1-6alkila-.

[0024] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, OS(O)(=NRi)Ra, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkilod R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, CD3, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinil, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, di(C1-6alkil)aminosulfonil, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<2,>R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, , i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisai sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki R<9>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<k>, SR<k>, NHOR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, C(=NR)R<k>, C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NOH)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NCN)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, il 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<e>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<f>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<g>, SR<g>, NHOR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, C(=NR)R<g>, C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, NR<g>S(O)R<g>, NR<g>S(O)2Rg, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, i S(O)2NR<g>R<g>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterociklloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroail-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<m>, SR<m>, NHOR<m>, C(O)R<m>, C(O)NR<m>R<m>, C(O)OR<m>, OC(O)R<m>, OC(O)NR<m>R<m>, NHR<m>, NR<m>R<m>, NR<m>C(O)R<m>, NR<m>C(O)OR<m>, NR<m>C(O)NR<m>R<m>, C(=NR)R<m>, C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NOH)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NCN)NR<m>R<m>, NR<m>S(O)R<m>, NR<m>S(O)2R<m>, NR<m>S(O)2NR<m>R<m>, S(O)R<m>, S(O)NR<m>R<m>, S(O)2R<m>, i S(O)2NR<m>R<m>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata;

svaki R<n>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<o>, SR<o>, NHOR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, C(=NR)R<o>, C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NOH)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NCN)NR<o>R<o>, NR<o>S(O)R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<n>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

svaki R<o>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<o>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata.

[0025] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F ili Cl;

R<1>je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkilod R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su spojeni formiraju, 4-, 5-, 6-, ili 7-članu, cikloalkil ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; each Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>. C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, il 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<e>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<e>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroaila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-,

[0026] U nekim izvođenjima, X<2>je N

[0027] U nekim izvođenjima, X<2>je CR<2>.

[0028] U nekim izvođenjima R<2>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila.

[0029] U nekim izvođenjima, R<2>je izabran od H, D, i C1-6alkila.

[0030] U nekim izvođenjima, R<2>je H.

[0031] U nekim izvođenjima, X<2>je N ili CH.

[0032] U nekim izvođenjima R<3>je H ili D.

[0033] U nekim izvođenjima R<3>je H.

[0034] U nekim izvođenjima, X<4>je CR<4>.

[0035] U nekim izvođenjima, R<4>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila.

[0036] U nekim izvođenjima R<4>je izabran od H, D, halo i C1-6alkila.

[0037] U nekim izvođenjima, R<4>je izabran od H, D, fluoro, metila, i CD3.

[0038] U nekim izvođenjima, R<4>je izabran od H, fluoro, metila, i CD3.

[0039] U nekim izvođenjima R<4>je izabran od H, fluoro, i metila.

[0040] U nekim izvođenjima X<4>je N.

[0041] U nekim izvođenjima X<5>je CR<5>.

[0042] U nekim izvođenjima R<5>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila.

[0043] U nekim izvođenjima R<5>je izabran od H, D, i C1-6alkila.

[0044] U nekim izvođenjima, R<5>je H.

[0045] U nekim izvođenjima, X<5>je N.

[0046] U nekim izvođenjima, X<5>je N ili CH.

[0047] U nekim izvođenjima X<6>je CR<6>.

[0048] U nekim izvođenjima, R<6>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila.

[0049] U nekim izvođenjima, R<6>je izabran od H, D, i halo.

[0050] U nekim izvođenjima, R<6>je izabran od H i halo.

[0051] U nekim izvođenjima, R<6>je izabran od H i fluoro.

[0052] U nekim izvođenjima, X<6>je N.

[0053] U nekim izvođenjima X<7>je CR<7>.

[0054] U nekim izvođenjima, R<7>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila.

[0055] U nekim izvođenjima, R<7>je izabran od H, D, i C1-6alkila.

[0056] U nekim izvođenjima, R<7>je H.

[0057] U nekim izvođenjima X<7>je N.

[0058] U nekim izvođenjima X<7>je N ili CH.

[0059] U nekim izvođenjima, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OR<a>, i SR<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>substituentata.

[0060] U nekim izvođenjima R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, halo, CN, C1-6alkila, i C1-6haloalkila.

[0061] U nekim izvođenjima, R<4>, R<5>, R<6>, i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, i C1-6haloalkila.

[0062] U nekim izvođenjima, R<2>, R<3>, R<5>, i R<7>su svaki H.

[0063] U nekim izvođenjima, R<3>, R<5>, i R<7>su svaki H.

[0064] U nekim izvođenjima, bilo koja dva R<4>, R<5>i R<6>supstituenata, zajedno sa atomima prstena na koje su vezani formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu aril, cikloalkil, heteroaril ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0065] U nekim izvođenjima, R<1>je opciono suptituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsubstituenata.

[0066] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0067] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu C1-6alkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkila, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0068] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, 3-6 članog cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 5-6 članog heterocikloalkila, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu C1-6alkil, fenil, 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 5-6 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0069] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, 5-6 članog heteroarila, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu C1-6alkil, fenil, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0070] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, ciklopropila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, 1,2,4-triazolila, i piperidinila, pri čemu fenil, ciklopropil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil, i piperidinil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0071] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, ciklopropila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, 1,2,4-triazolila i piperidinila, pri čemu fenil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, i 1,2,4-triazolil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0072] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, cikopropila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, 1,2,4-triazolila, i piperidinila pri čemu fenil, ciklopropil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil i piperidinil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata; i svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, izoksazol-5-ilmetila, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il, pri čemu navedeni izoksazol-5-ilmetil, tetrahidrofuran-3-il, i tetrahidro-2H-piran-4-il su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstitenata nezavisno izabrana od metila, trifluorometila, i ciklopropila, i pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa OH.

[0073] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, cikopropila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, 1,2,4-triazolila, i piperidinila pri čemu fenil, ciklopropil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil i piperidinil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata; i svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, i izoksazol-5-ilmetila; pri čemu navedeni izoksazol-5-ilmetil je supstituisan sa metilom i navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa OH.

[0074] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, i 1,2,4-triazolila, pri čemu fenil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, i 1,2,4-triazolil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata; i svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, i izoksazol-5-ilmetila; pri čemu navedeni izoksazol-5-ilmetil je supstituisan sa metilom i navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa OH.

[0075] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, i 1,2,4-triazolila, pri čemu fenil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, i 1,2,4-triazolil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata; i svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, izoksazol-5-ilmetila, tetrahidrofuran-3-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il, pri čemu izoksazol-5-ilmetil, tetrahidrofuran-3-il, i tetrahidro-2H-piran-4-il su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 supstitenata nezavisno izabrana od metila, trifluorometila, i ciklopropila, i pri čemu je navedeni C1-6alkil opciono supstituisan sa OH.

[0076] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, ciklopropila, tiazol-5-il, tiazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, oksazol-5-il, pirimidin-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoksazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, i piperidin-1-il, pri čemu fenil, tiazol-5-il, tiazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, oksazol-5-il, pirimidin-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoksazol-5-il, 1,2,4-triazol-1-il, i piperidin-1-il su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata; i svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, i izoksazol-5-ilmetila; pri čemu navedeni izoksazol-5-ilmetil je supstituisan sa metilom i navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa OH.

[0077] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, tiazol-5-il, tiazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, oksazol-5-il, pirimidin-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoksazol-5-il, i 1,2,4-triazol-1-il, pri čemu fenil, tiazol-5-il, tiazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, oksazol-5-il, pirimidin-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoksazol-5-il, i 1,2,4-triazol-1-il su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata; i svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, i izoksazol-5-ilmetila; pri čemu navedeni izoksazol-5-ilmetil je supstituisan sa metilom i navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa OH.

[0078] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OCH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2-(3-metil-izoksazol-5-il), C(O)NHCH2C(CH3)2OH, 4-fluorobenzamid-3-il, 2-ciklopropiltiazol-5-il, 5-metoksitiazol-2-il, 2-(hidroksimetil)piridin-4-il, 1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il, 2-metiloksazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, pirimidin-3-il, 2-metoksipiridin-3-il, 2-metiltiazol-5-il, 3-fluoro-2-metilpiridin-4-il, 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-4-il, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 6-(hidroksimetil)piridin-3-il, 3-metil-1H-pirazol-4-il, 3- metilizoksazol-5-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 4-cijanopiperidin-1-il, 4-hidroksipiperidin-1-il, 1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il, oksazol-5-il, 1-(hidroksimetil)cikloprop-2-il, 1-(etoksikarbonil)cikloprop-2-il, 1-(N-metilaminokarbonil)cikloprop-2-il, 1-(4-metilpiperazin-1-il)cikloprop-2-il, i 1-(N-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)aminokarbonil)cikloprop-2-il.

[0079] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OCH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2-(3-metil-izoksazol-5-il), C(O)NHCH2C(CH3)2OH, 4-fluorobenzamid-3-il, 2-ciklopropiltiazol-5-il, 5-metoksitiazol-2-il, 2-(hidroksimetil)piridin-4-il, 1-(metild3)-1H-pirazol-5-il, 2-metiloksazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, pirimidin-3-il, 2-metoksipiridin-3-il, 2-metiltiazol-5-il, 3-fluoro-2-metilpiridin-4-il, 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-4-il, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 6-(hidroksimetil)piridin-3-il, 3-metil-1H-pirazol-4-il, 3- metilizoksazol-5-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 3-ciklopropiltetrahidrofuran-3-il, 2,3-dimetiltetrahidrofuran-3-il, 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il, i 5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il.

[0080] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OCH3, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2-(3-metil-izoksazol-5-il), C(O)NHCH2C(CH3)2OH, 4-fluorobenzamid-3-il, 2-ciklopropiltiazol-5-il, 5-metoksitiazol-2-il, 2-(hidroksimetil)piridin-4-il, 1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il, 2-metiloksazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-5-il, pirimidin-3-il, 2-metoksipiridin-3-il, 2-metiltiazol-5-il, 3-fluoro-2-metilpiridin-4-il, 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il, 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il, 1H-pirazol-4-il, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il, 1-metil-1H-pirazol-3-il, 6-(hidroksimetil)piridin-3-il, 3-metil-1H-pirazol-4-il, 3- metilizoksazol-5-il, i 1H-1,2,4-triazol-1-il.

[0081] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, i C(O)NHCH2C(CH3)2OH,.

[0082] U nekim izvođenjima, R<1>je CF3.

[0083] U nekim izvođenjima, R<1>je CF3C(O)NHCH2C(CH3)2OH.

[0084] U nekim izvođenjima Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svaki halogen je F, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y<2>supstituenata.

[0085] U nekim izvođenjima, Y<1>je izabran od CF3, CCl3, CF2H, CCl2H, CF2Y<2>, CCl2Y<2>, CFH2, CClH2, CFHY<2>, CClHY<2>, CF(Y<2>)2i CCl(Y<2>)2.

[0086] U nekim izvođenjima, Y<1>je izabran od CF3, CF2H, CF2Y<2>, CFH2, CFHY<2>, i CF(Y<2>)2.

[0087] U nekim izvođenjima, Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svaki halogen je F.

[0088] U nekim izvođenjima, Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svaki halogen je Cl.

[0089] U nekim izvođenjima, Y<1>je izabran od CH2F, CHF2, CF3, i CF2CF3.

[0090] U nekim izvođenjima, Y<1>je CF3.

[0091] U nekim izvođenjima, Y<1>je CH2F.

[0092] U nekim izvođenjima, Y<1>je CHF2.

[0093] U nekim izvođenjima, Y<1>je CF2CF3.

[0094] U nekim izvođenjima, Y<2>je izabran od D, halo, C1-6alkila, i C1-6haloalkila.

[0095] U nekim izvođenjima, Y<2>je izabran od halo i C1-6haloalkila.

[0096] U nekim izvođenjima, najmanje jedan od R<1>i Y<1>je CF3.

[0097] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, i C(O)NHCH2C(CH3)2OH, i Y<1>je izabran od CH2F, CHF2, CF3, i CF2CF3.

[0098] U nekim izvođenjima, R<1>je izabran od H, metila, CF3, i Y<1>je izabran od CH2F, CHF2, CF3, i

CF2CF3.

[0099] U nekim izvođenjima, R<1>je CF3i Y<1>je izabran od CH2F, CHF2, CF3, i CF2CF3.

[0100] U nekim izvođenjima, R<1>je C(O)NHCH2C(CH3)2OH i Y<1>je izabran od CH2F, CHF2, CF3, i CF2CF3.

[0101] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, i C(O)NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0102] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0103] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, C1-6alkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, i C(O)NR<a>R<a>pri čemu C1-6alkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0104] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, C1-6alkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0105] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, C1-6alkila , fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, i C(O)NH2, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0106] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, C1-6alkila , fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, i 4-6 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0107] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, C1-6alkila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, i C(O)NH2, pri čemu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, i 5-6 člani heteroaril, su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0108] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, C1-6alkila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, pri čemu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, i 5-6 člani heteroaril, su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0109] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, hidroksimetila, etila, 1-hidroksietila, 2-hidroksietila, 2-aminoetila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, 1-hidroksipropila, 2-hidroksipropila, 3-hidroksipropila, ciklopropila, 1-metil-1H-tetrazol-5-il, i aminokarbonila.

[0110] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, hidroksimetila, etila, 1-hidroksietila, 2-hidroksietila, 2-aminoetila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, 1-hidroksipropila, 2-hidroksipropila, 3-hidroksipropila, ciklopropila, i 1-metil-1H-tetrazol-5-il.

[0111] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, etila, 2-hidroksietila, 2-aminoetila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, 1-metil-1H-tetrazol-5-il, i aminokarbonila.

[0112] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, etila, 2-hidroksietila, 2-aminoetila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, i 1-metil-1H-tetrazol-5-il.

[0113] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, hidroksimetila, etila, 2-hidroksietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, 1-metil-1H-tetrazol-5-il, i amino karbonila.

[0114] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, hidroksimetila, etila, 2-hidroksietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, i 1-metil-1H-tetrazol-5-il.

[0115] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, etila, 2-hidroksietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, 1-metil-1H-tetrazol-5-il, i aminokarbonila.

[0116] U nekim izvođenjima, R<8>je izabran od H, metila, etila, 2-hidroksietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, i 1-metil-1H-tetrazol-5-il.

[0117] U nekim izvođenjima, Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrana halo supstituenata.

[0118] U nekim izvođenjima, Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabrana od Cl i F .

[0119] U nekim izvođenjima, Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabrana od Cl i F .

[0120] U nekim izvođenjima, Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, formiraju 2-fluorociklopentil grupu.

[0121] U nekim izvođenjima, svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, fenil-C1-3alkila-, C3-6cikloalkil-C1-3alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-3alkila-, 4-6 članog heterocikloalkil-C1-3alkila-, CN, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-3alkil-, C3-6cikloalkil-C1-3alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-3alkil-, i 4-6 člani heterocikloalkil-C1-3alkil- od R<9>je svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata.

[0122] U nekim izvođenjima, svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, i NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<q>supstituenata.

[0123] U nekim izvođenjima, svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, OR<k>, i NR<k>R<k>; pri čemu C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata.

[0124] U nekim izvođenjima, svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, OR<k>, i NR<k>R<k>; pri čemu C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<q>supstituenata.

[0125] U nekim izvođenjima, svaki R<9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, OR<k>, i NR<k>R<k>.

[0126] U nekim izvođenjima, svaki R<9>je nezavisno izabran od metila, OH, N-metilamino, i N-(tetrahidropiran-4-il)amino.

[0127] U nekim izvođenjima, svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikoalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0128] U nekim izvođenjima, svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikoalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0129] U nekim izvođenjima, svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, i 4-7 članog heterocikoalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata.

[0130] U nekim izvođenjima, svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i izoksazol-5-ilmetila; pri čemu navedeni izoksazol-5-ilmetil je supstitisan sa metilom.

[0131] U nekim izvođenjima, svaki R<a>je H.

[0132] U nekim izvođenjima, svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člni heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata.

[0133] U nekim izvođenjima, svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-6cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, i NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, i 4-6 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata.

[0134] U nekim izvođenjima, svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C3-6cikloalkila, OR<c>, i C(O)NRcRc, pri čemu C1-6alkil i C3-6cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata izabrana od D, C1-6alkila i OH; i svaka R<c>grupa je nezavisno izabrana od H i C1-6alkila.

[0135] U nekim izvođenjima, svaki Rje nezavisno izabran od fluora, metila, CD3, hidroksimetila, metoksi, C(O)NH2, ciklopropila, i 3-metilizoksazol-5-il.

[0136] U nekim izvođenjima:

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-4alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-4alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-4alkil-, C3-7cikloalkil-C1-4alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-4alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-4alkil-, od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>sustituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-3alkila-, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikcloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, 4-7 člani heterocikloalkil-C1-3alkil- od R<d>je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata; i

svaki R<f>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.

[0137] U nekim izvođenjima, svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila, pri čemu C1-6alkil, i C1-6haloalkil od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; i svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, i C1-6haloalkila, OH, CN, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, i di(C1-6alkil)amino.

[0138] U nekim izvođenjima, svaka R<c>grupa je nezavisno izabrana od H, C1-6alkila; i svaka R<d>je nezavisno izabrana od izabranih D, C1-6alkila i OH.

[0139] U nekim izvođenjima, dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heteroaril ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata.

[0140] U nekim izvođenjima, dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-, ili 6-članu heteroaril ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenta.

[0141] U nekim izvođenjima, dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-, ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenta.

[0142] U nekim izvođenjima, dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-, ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenta izabrana od D i C1-6alkila.

[0143] U nekim izvođenjima, dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 5-, ili 6-članu heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa metilom.

[0144] U nekim izvođenjima:

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-4alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-4alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-4alkil-, C3-7cikloalkil-C1-4alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-4alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-4alkil-, od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>sustituenata;

svaki R<q>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-3alkila-, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, 4-7 člani heterocikloalkil-C1-3alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata; i

svaki R<n>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.

[0145] U nekim izvođenjima:

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-4alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-4alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-4alkil-, C3-7cikloalkil-C1-4alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-4alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-4alkil-, od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>sustituenata; i

svaki R<q>je nezavisno izabran halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OH, CN, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, i di(C1-6alkil)aminosulfonil.

[0146] U nekim izvođenjima, svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C3-7cikloalkila, i 4-7 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, C3-7cikloalkil, i 4-7 člani heterocikloalkil od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisne izabrane C1-6alkil grupe.

[0147] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je N ili CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N ili CR<7>;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svaki halogen je F;

R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, CN, OR<a>, i SR<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, i C1-6haloalkil, od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, , pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atimom ugljenika za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa 1 ili 2 nezavisno izabrane R<9>grupe;

svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, OR<k>, i NR<k>R<k>; pri čemu C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, pri čemu C1-6alkil i C1-6haloalkil od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-3alkila-, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino,C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino;

svaki R<e>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi C2-6alkenila, C2-6alkinila C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-3alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-3alkila;

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-4alkila-, 5-6 heteroaril-C1-4alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-4alkila-;

svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-4alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-; OH, NO2, CN, halo, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino,C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino.

[0148] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je CR<5>ili N;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je N CR<7>;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F; pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izbrana Y<2>supstituenta;

R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, 5-10 članog heteroarila, C5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C5-10 člani heteroaril, C5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata,

R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila i C1-6haloalkila, pri čemu C1-6alkil i C1-6haloalkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izbrana R<n>supstituenta;

ili Y<1>i R<8>formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izbrana R<9>supstituenata; i

R<8>je zabran od H, C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, C5-10 članog heteroaril-C1-6alkila pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, C5-10 člani heteroaril, C5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0149] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je CH ili N;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CH;

Y<1>je CF3, CF2H, CFH2, CF2CF3, CFHY<2>ili CF(Y<2>)2;

Y<2>je D ili C1-6alkil;

R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, 5-10 članog heteroarila, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, C5-10 člani heteroaril, C5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- je opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

ili Y<1>i R<8>formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izbrana R<9>supstituenata; i

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H ili halo;

R<6>je H ili halo; i

R<8>je zabran od H, C1-6alkila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, C5-10 članog heteroaril-C1-6alkila pri čemu C1-6alkil, C3-10cikloalkil, C5-10 člani heteroaril, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.

[0150] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil;

R<3>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil;

R<4>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil;

R<5>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil;

R<6>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil;

R<7>je H, halo, CN, C1-6alkil, ili C1-6haloalkil;

R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halo nezavisno izabran od Cl i F;

R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, , pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; ili

Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa 1 ili 2 supstituenata nezavisno izabrana od Cl i F;

svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, fenil-C1-3alkila-, C3-6cikloalkil-C1-3alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-6 članog heterocikloalkil-C1-3alkila-, CN, OR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-6 člani heterocikloalkil, fenil-C1-3alkil-, C3-6cikloalkil-C1-3alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-3alkil-, i 4-6 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-6 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-3alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-3alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikcloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata;

svaki R<f>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-4alkila-, C3-7cikloalkil-C1-4alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-4alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-4alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-4alkil-, C3-7cikloalkil-C1-4alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-4alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-4alkil-, od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>sustituenata;

svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-3alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, OH, NO2, CN, halo, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikcloalkil, fenil-C1-3alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata; i

[0151] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<5>je H;

R<6>je H ili halo;

R<7>je H;

R<1>je izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, 5-6 članog heteroarila, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu C1-6alkil, fenil, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituentata;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svaki halo je F;

R<8>je izabran od H, C1-6alkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; ili

Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su oni vezani, formiraju 4-, 5-, ili 6-članu cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa 1 ili 2 F;

svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, CN, OR<k>, i NR<k>R<k>; pri čemu C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisanan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenil-C1-3alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, fenil, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila, pri čemu C1-6alkil i C1-6haloalkil od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C1-6haloalkila, OH, CN, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, i di(C1-6alkil)amino;

svaki R<q>je nezavisno izabran halo, C1-6alkil, C1-6haloalkil, OH, CN , C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, C1-6alkilsulfonil, karbamil, C1-6alkilkarbamil, di(C1-6alkil)karbamil, karboksi, C1-6alkilkarbonil, C1-6alkoksikarbonil, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonil, C1-6alkilaminosulfonil, i di(C1-6alkil)aminosulfonil.

[0152] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<5>je H;

R<6>je H ili halo;

R<7>je H;

R<1>je izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, i 1,2,4-triazolila; pri čemu navedeni C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, i 1,2,4-triazolil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svaki halo je F;

R<8>je izabran od H, C1-6alkila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, pri čemu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, i 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; ili

Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su oni vezani, formiraju 4-, 5-, ili 6-članu cikloalkil grupu koja je opciono supstituisana sa jednim F;

svaki R<9>je nezavisno izabran od C1-6alkila, OR<k>, i NR<k>R<k>;

svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, i izoksazol-5-ilmetila; pri čemu navedeni izoksazol-5-ilmetil je supstituisan sa metilom i navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa OH;

svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C3-6cikloalkila, OR<c>, i C(O)NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil i C3-6cikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaka R<c>grupa je nezavisno izabrana od H i C1-6alkila;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, C1-6alkila i OH; i

svaki R<k>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C3-7cikloalkila, i 4-7 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, C3-7cikloalkil, i 4-7 člani heterocikloalkil od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrane C1-6alkil grupe.

[0153] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H, F, ili metil;

R<5>je H;

R<6>je H ili F;

R<7>je H;

Y<1>je CF3, CHF2, CH2F, ili CF2CF3;

R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, i 1,2,4-triazolila, pri čemu fenil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, i 1,2,4-triazolil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<8>je izabran od H, metila, etila, 2-hidroksietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etil, ciklopropil, i 1-metil-1H-tetrazol-5-il;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su oni vezani, formiraju 2-flourociklopentilni prsten;

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, metila, 2-hidroksi-2-metilpropila, i (3-metilizoksazol-5-il)metila; i

svaki Rje nezavisno izabran od fluoro, metila, CD3, hidroksimetila, metoksi, C(O)NH2, i ciklopropila.

[0154] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H, F, ili metil;

R<5>je H;

R<6>je H ili F;

R<7>je H;

Y<1>je CF3, CHF2, CH2F, ili CF2CF3;

R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, tiazol-5-il, tiazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, oksazol-5-il, pirimidin-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoksazol-5-il, i 1,2,4-triazol-1-il, pri čemu fenil, tiazol-5-il, tiazol-2-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, pirazol-5-il, oksazol-5-il, pirimidin-5-il, piridin-3-il, piridin-4-il, izoksazol-5-il, i 1,2,4-triazol-1-il su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<8>je izabran od H, metila, etila, 2-hidroksietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, i 1-metil-1H-tetrazol-5-il;

[0155] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<5>je H;

R<6>je H ili halo;

R<7>je H;

R<1>je izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, 3-6 članog cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 5-6 članog heterocikloalkila, C(O)NR<a>R<a>, i C(O)OR<a>, pri čemu C1-6alkil, fenil, 3-6 člani cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 5-6 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svako halo je F;

R<8>je izabran od H, C1-6alkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; ili

svaki R<a>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaki R<c>je nezavisno izabran od H, C1-6alkila, i C1-6haloalkila, pri čemu C1-6alkil, i C1-6haloalkil od R<c>je svaki opciono supstituisan sa1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

[0156] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H, halo, ili C1-6alkil;

R<5>je H;

R<6>je H ili halo;

R<7>je H;

R<1>je izabran od H, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, ciklopropila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, 1,2,4-triazolila, i piperidinila; pri čemu, C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, ciklopropil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil, i piperidinil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu svako halo je F;

R<8>je izabran od H, C1-6alkila, C3-6cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, pri čemu C1-6alkil, C3-6cikloalkil, 5-6 člani heteroaril su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; ili

svaki R<9>je nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, OR<k>, i NR<k>R<k>;

svaki R<a>je izabran od H, C1-6alkila, i izoksazol-5-ilmetila; pri čemu je navedeni izoksazol-5-ilmetil supstituisan sa metilom i navedeni C1-6alkil je opciono supstituisan sa OH;

svaki Rje nezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C3-6cikloalkila, OR<c>, i C(O)NR<c>R<c>, , pri čemu C1-6alkil, i C3-10cikloalkil, su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata;

svaka R<c>grupa je nezavisno izabrana od H i C1-6alkila;

svaki R<d>je nezavisno izabran od D, C1-6alkila i OH; i

[0157] U nekim izvođenjima:

X<2>je N ili CR<2>;

X<4>je CR<4>;

X<5>je N ili CR<5>;

X<6>je N ili CR<6>;

X<7>je CR<7>;

pri čemu 0 ili 1 od X<5>i X<6>su N;

R<2>je H;

R<3>je H;

R<4>je H, F, metil, ili CD3;

R<5>je H;

R<6>je H ili F;

R<7>je H;

Y<1>je CF3, CHF2, CH2F, ili CF2CF3;

R<1>je izabran od H, metila, CF3, C(O)OR<a>, C(O)NR<a>R<a>, fenila, ciklopropila, tiazolila, pirazolila, oksazolila, pirimidinila, piridinila, izoksazolila, 1,2,4-triazolila, i piperidinila pri čemu fenil, ciklopropil, tiazolil, pirazolil, oksazolil, pirimidinil, piridinil, izoksazolil, 1,2,4-triazolil su svaki opciono supstituisani sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Rsupstituenata;

R<8>je izabran od H, metila, hidroksimetila, etila, 2-hidroksietila, 2-(N-metilamino)etila, 2-(N-{tetrahidro-2H-piran-4-il}amino)etila, ciklopropila, i 1-metil-1H-tetrazol-5il;

ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su oni vezani, formiraju 2- fluorociklopentilni prsten;

[0158] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (II):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, R<2>, R<3>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, R<8>i Y<1>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0159] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (III):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, R<3>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, R<8>, i Y<1>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0160] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IV):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, R<2>, R<3>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, R<8>, i Y<1>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0161] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (V):

[0162] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VI):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, R<8>, i Y<1>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0163] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VII):

[0164] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VIII):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>i R<8>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0165] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (VIIIa):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, i R<8>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0166] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IX):

[0167] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (IXa):

[0168] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (X):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, R<4>, R<6>, R<8>, i Y<1>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0169] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (XI):

[0170] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (XII):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, R<4>, R<8>, i Y<1>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0171] U nekim izvođenjima, jedinjenje Formule (I) je jedinjenje Formule (XIII):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su varijable R<1>, R<4>, R<6>R<8>, i Y<1>definisane prema definicijama datim ovde za jedinjenja Formule (I).

[0172] Dalje je cenjeno da određene karakteristike pronalaska, koje su, radi jasnoće, opisane u kontekstu odvojenih izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene u kombinaciji u jednom izvođenju. Nasuprot tome, različite karakteristike pronalaska koje su, radi kratkoće, opisane u kontekstu jednog izvođenja, takođe mogu biti obezbeđene odvojeno ili u bilo kojoj podkombinaciji.

[0173] Na različitim mestima u predmetnoj specifikaciji su opisani dvovalentni vezujući supstituenti. To je posebno namenjeno da svaki dvovalentni vezujući supstituent uključuje i napred i nazad oblike vezujućeg supstituenta. Na primer, -NR (CR’R")n- uključuje i -NR (CR'R")n- i - (CR'R")nNR-. Gde struktura jasno zahteva povezivanje grupe, tzv. "Markushove varijable" navedene za tu grupu se smatraju vezujućim grupama.

[0174] Termin "n-člani" gde je n ceo broj obično opisuje broj atoma koji formiraju prsten u ostatku gde je broj atoma koji formiraju prsten n. Na primer, piperidinil je primer 6-članog heterocikloalkil prstena, pirazolil je primer 5-članog heteroaril prstena, piridil je primer 6-članog heteroaril prstena, i 1,2,3,4-tetrahidro- naftalen je primer 10-člane cikloalkil grupe.

[0175] Kao što se ovde koristi, izraz "svaka 'varijabla' je nezavisno izabrana od" znači u suštini isto pri čemu se "pri svakom pojavljivanju bira 'varijabla'."

[0176] Kao što se ovde koristi, izraz "opciono supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Supstituenti su nezavisno izabrani, i supstitucija može biti na bilo kojoj hemijski dostupnoj poziciji. Kao što se ovde koristi, termin "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Jedan dvovalentni supstituent, npr. okso, može zameniti dva atoma vodonika. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom.

[0177] U svim definicijama, termin "Cn-m" označava raspon koji uključuje krajnje tačke, pri čemu su n i m celi brojevi i označavaju broj ugljenika. Primeri uključuju C1-4, C1-6i slično.

[0178] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na zasićenu grupu ugljovodonika koja može biti pravog-lanca ili razgranatog, imajući n do m ugljenike. Primeri alkil ostataka uključuju, ali nisu ograničene na, hemijske grupe kao što su metil (Me), etil (Et), n-propil (n-Pr), izopropil (iPr), n-butil, tert-butil, izobutil, sec-butil; više homologe kao što su 2-metil-1-butil, n-pentil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika, od 1 do 4 atoma ugljenika, od 1 do 3 atoma ugljenika, ili 1 do 2 atoma ugljenika.

[0179] Kao što se ovde koristi, "Cn-malkenil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više dvostrukih ugljenik-ugljenik veza i koja ima n do m ugljenike. Primer alkenil grupa uključuje, ali nije ograničen na, etenil, n-propenil, izopropenil, n-butenil, sec-butenil i slično. U nekim izvođenjima, alkenil sostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.

[0180] Kao što se ovde koristi, "Cn-malkinil" se odnosi na alkil grupu koja ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik i koja ima n do m ugljenike. Primer alkinil grupa uključue, ali nije ograničen na, etinil, propin-1-il, propin-2-il i slično. U nekim izvođenjima, alkinil ostatak sadrži 2 do 6, 2 do 4 ili 2 do 3 atoma ugljenika.

[0181] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkoksi", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -O-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m ugljenike. Primer alkoksi grupa uključuje, ali nije ograničen na, metoksi, etoksi, propoksi (npr. n-propoksi i izopropoksi), butoksi (npr. n-butoksi i tert-butoksi) i slično. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0182] Kao što se ovde koristi, termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.

[0183] Kao što se ovde koristi, termin "aril," upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na aromatičnu grupu ugljovodonika, koja može biti monociklična ili policiklična (npr.imajući 2, 3 ili 4 fuzionisana prstena). Termin "Cn-maril" se odnosi na aril grupu koja ima od n do m atoma ugljenika u prstenu. Aril grupe uključuju, npr., fenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i slično. U nekim izvođenjima, aril grupa ima od 5 do 10 atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil ili naftil. U nekim izvođenjima, aril grupa je fenil.

[0184] Kao što se ovde koristi, "halo" se odnosi na F, Cl, Br, ili I. U nekim izvođenjima, halo je F, Cl, ili Br. U nekim izvođenjima, halo je F ili Cl. U nekim izvođenjima, halo je Cl.

[0185] Kao što se ovde koristi "Cn-mhaloalkoksi" se odnosi na grupu formule -O-haloalkil imajući n do m atome ugljenika. Primer haloalkoksi grupa uključuje OCF3i OCHF2. U nekim izvođenjima, haloalkoksi grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0186] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-mhaloalkil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na alkil grupu imajući od jednog atoma halogena do 2s 1 atome halogena koji mogu biti isti ili različiti, gde je "s" broj atoma ugljenika u alkil grupi, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, haloalkil grupa je samo fluorisana. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primer haloalkil grupa uključuje CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slično.

[0187] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilamino" se odnosi na grupu formule -NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0188] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkoksikarbonil" se odnosi na grupu formule -C(O)O-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0189] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilkarbonil" se odnosi na grupu formule -C(O)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0190] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilkarbonilamino" se odnosi na grupu formule -NHC(O)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0191] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilsulfonilamino" se odnosi na grupu formule -NHS(O)2-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0192] Kao što se ovde koristi, termin "aminosulfonil" se odnosi na grupu formule -S(O)2NH2.

[0193] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilaminosulfonil" se odnosi na grupu formule -S(O)2NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0194] Kao što se ovde koristi, termin "di(Cn-malkil)aminosulfonil" se odnosi na grupu formule -S(O)2N(alkil)2, pri čemu svaka alkil grupa ima nezavisno n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0195] Kao što se ovde koristi, termin "aminosulfonilamino" se odnosi na grupu formule - NHS(O)2NH2.

[0196] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilaminosulfonilamino" se odnosi na grupu formule -NHS(O)2NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0197] Kao što se ovde koristi, termin "di(Cn-malkil)aminosulfonilamino" se odnosi na grupu formule -NHS(O)2N(alkil)2, pri čemu alkil grupa ima nezavisno n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima, 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0198] Kao što se ovde koristi, termin "aminokarbonilamino", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na grupu formule -NHC(O)NH2.

[0199] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilaminokarbonilamino" se odnosi na grupu formule NHC(O)NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0200] Kao što se ovde koristi, termin "di(Cn-malkil)aminokarbonilamino" se odnosi na grupu formule -NHC(O)N(alkil)2, pri čemu svaka alkil grupa ima nezavisno n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa ima, nezavisno,1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0201] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilkarbamil" se odnosi na grupu formule -C(O)-NH(alkil), pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0202] Kao što se ovde koristi, termin "tio" se odnosi na grupu formule -SH.

[0203] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkiltio" se odnosi na grupu formule -S-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0204] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilsulfinil" se odnosi na grupu formule -S(O)-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0205] Kao što se ovde koristi, termin "Cn-malkilsulfonil" se odnosi na grupu formule -S(O)2-alkil, pri čemu alkil grupa ima n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, alkil grupa ima 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0206] Kao što se ovde koristi, termin "karbamil" se odnosi na grupu formule -C(O)NH2.

[0207] Kao što se ovde koristi, termin "karbonil", upotrebljen sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, se odnosi na -C(O)-grupu.

[0208] Kao što se ovde koristi, termin "cijano-C1-3alkil" se odnosi na grupu formule -(C1-6alkilen)-CN.

[0209] Kao što se ovde koristi, termin "HO-C1-6alkil" se odnosi na grupu formule -(C1-6alkilen)-OH.

[0210] Kao što se ovde koristi, termin "HO-C1-3alkil" se odnosi na grupu formule -(C1-3alkilen)-OH. Kao što se ovde koristi, termin "C1-6alkoksi-C1-6alkil" se odnosi na grupu formule -(C1-6alkilen)-O(C1-6alkil).

[0211] Kao što se ovde koristi, termin "C1-3alkoksi-C1-3alkil" se odnosi na grupu formule -(C1-3alkilen)-O(C1-3alkil). Kao što se ovde koristi, termin "karboksi" se odnosi na grupu formule - C(O)OH.

[0212] Kao što se ovde koristi, termin "di(Cn-m-alkil)amino" se odnosi na grupu formule - N(alkil)2, pri čemu svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa ima nezavisno 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0213] Kao što se ovde koristi, termin "di(Cn-m-alkil)karbamil" se odnosi na grupu formule - C(O)N(alkil)2, pri čemu svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, n do m atoma ugljenika. U nekim izvođenjima, svaka alkil grupa ima nezavisno 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 atoma ugljenika.

[0214] Kao što se ovde koristi, "cikloalkil" se odnosi na nearomatične ciklične ugljovodonike uključujući ciklizovane alkil i/ili alkenil grupe. Cikloalkil grupe mogu uključiti mono- ili policiklične (npr. imajući 2 fuzionisana prstena) grupe, spirocikle i premošćene prstenove (npr. premošćenu bicikloalkil grupu). Atomi ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu biti opciono supstituisani sa okso ili sulfido (npr. C (O) ili C (S)). Takođe u definiciju cikloalkila su uključeni ostaci koji imaju jedan ili više fuzionisanih aromatičnih prstenova (tj. koji imaju zajedničku vezu sa) na cikloalkilnom prstenu, na primer, benzo ili tienil derivati ciklopentana, cikloheksana i slično. Cikloalkil grupa sadržavajući fuzionisani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kojeg atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. Cikloalkil grupe mogu imati 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 ugljenika koji formiraju prsten (C3-10). U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10monociklični ili biciklični cikloalkil. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-10monociklični ili biciklični cikloalkil koji je opciono supstituisan sa CH2F, CHF2, CF3i CF2CF3. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C3-7monociklični cikloalkil. U nekim izvođenjima, cikloalkil je C4-10spirocikl ili premošćeni cikloalkil. Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklopentenil, ciklohksenil, cikloheksadienil, cikloheptatrienil, norbornil, norpinil, norkarnil, kuban, adamantan, biciklo[1.1.1]pentil, biciklo[2.1.1]heksil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[ 3.1.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, spiro[3.3]heptanil, i slično. U nekim izvođenjima, cikloalkil je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil.

[0215] Kao što se ovde koristi, "heteroaril" se odnosi na monociklični ili policiklični aromatični heterocikl koji ima najmanje jedan heteroatomski član prstena izabran od N, O, S ili B, pri čemu je bilo koji prsten koji formira N opciono N-oksidna grupa. U nekim izvođenjima heteroarilni prsten ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od N, O, S I B. U nekim izvođenjima, bilo koji N koji formira prsten u heteroarilnom ostatku može biti N-oksid. U nekim izvođenjima, heteroaril je 5-10-člani monociklični ili biciklični heteroaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od N, O, S i B. U nekim izvođenjima heteroaril je 5-6 monociklični heteroaril koji ima 1 ili 2 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrani od N, O, S i B. U nekim izvođenjima, heteroaril je 5-6 monociklični heteroarilni prsten koji ima 1 ili 2 heteroatomska člana prstena nezavisno izabrana od N, O ili S. U nekim izvođenjima heteroaril grupa ima 1 do 4 heteroatoma koji formiraju prsten, 1 do 3 heteroatoma koji formiraju prsten, 1 do 2 heteroatoma koji formiraju prsten ili 1 heteroatom koji formira prsten. Kada heteroaril grupa sadrži više od jednog člana heteroatomskog prstena, heteroatomi mogu biti isti ili različiti. Primeri heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridin, pirimidin, pirazin, piridazin, pirol, pirazol, oksazol, izoksazol, tiazol, izotiazol, imidazol, furan, tiofen, triazol, tetrazol, tiadiazol, hinolin, izohinolin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzizoksazol, imidazo[1, 2-b]tiazol, purin, triazin, tieno[3,2-b]piridin, imidazo[1,2-a]piridin, 1,5-naftiridin, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin i slično.

[0216] Peteročlani heteroarilni prsten je heteroaril grupa koja ima pet atoma koji formiraju prsten pri čemu jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma u prstenu su nezavisno izabrana od N, O, S and B. Primjeri heteroarila sa peteročlanim prstenom su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolul, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil i 1,2-dihidro-1,2-azaborin.

[0217] Šestočlani heteroarilni prsten je heteroaril grupa koja ima šest atoma koji formiraju prsten pri čemu su jedan ili više (npr.

1, 2 ili 3) atoma u prstenu nezavisno izabrani od N, O, S i B. Primeri šestočlanih heteroarila u prstenu su piridil, pirazinil, pirimidinil, triazinil i piridazinil.

[0218] Kao što se ovde koristi, "heterocikloalkil" se odnosi na monociklične ili policiklične heterocikle koji imaju najmanje jedan nearomatični prsten (zasićeni ili delimično nezasićeni prsten), pri čemu je jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten u heterocikloalkilu zamenjen sa heteroatomom izabranim od N, O, S i B, i pri čemu atomi ugljenika koji formiraju prsten i heteroatomi heterocikloalkil grupe mogu biti opciono supstituisani sa jednim ili više okso ili sulfido (npr. C(O), S(O), C(S) ili S(O)2, itd.). Heterocikloalkil grupe uključuju monociklične i policikline (npr. imajući 2 fuzionisana prstena) sisteme. U heterocikloalkilu su uključene monociklične i policiklične 3-10, 4-10, 3-7, 4-7 i 5-6 člane heterocikloalkil grupe. Heterocikloalkil grupe takođe mogu uključivati spirocikle i premošćene prstenove (npr. 5-10-člani premošćeni biheterocikloalkil prsten koji ima jedan ili više atoma ugljenika koji formiraju prsten zamenjen sa heteroatomom nezavisno izabranim od N, O, S i B). Heterocikloalkil grupa može biti vezana preko atoma ugljenika koji formiraju prsten ili heteroatoma koji formiraju prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 3 dvostruke veze. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 0 do 2 dvostruke veze.

[0219] Takođe u definiciju heterocikloalkila su uključeni ostaci koji imaju jedan ili više fuzionisanih aromatičnih prstenova (tj. koji imaju zajedničku vezu sa) na nearomatičnom heterocikličnom prstenu, na primer, benzo ili tienil derivati piperidina, morfolina, azepina itd. Heterocikloalkil grupa koja sadrži fuzionisani aromatični prsten može biti vezana preko bilo kojeg atoma koji formira prsten uključujući atom koji formira prsten fuzionisanog aromatičnog prstena. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa sadrži 3 do 10 atoma koji formiraju prsten, 4 do 10 atoma koji formiraju prsten, 3 do 7 atoma koji formiraju prsten ili 5 do 6 atoma koji formiraju prsten. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil grupa ima 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom. U nekim izvođenjima, heterocikloalkil je monociklični 4-6-člani heterocikloalkil koji ima 1 ili 2 heteroatoma nezavisno izabrana od N, O, S i B i koji ima jedan ili više oksidovanih članova prstena.

[0220] Primer heterocikloalkil groupa uključuje pirolidin-2-on, 1,3-izoksazolidin-2-on, piranil, tetrahidropiran, oksetanil, azetidinil, morfolino, tiomorfolino, piperazinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, piperidinil, pirolidinil, izoksazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil, oksazolidinil, tiazolidinil, imidazolidinil, azepanil, benzazapen, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin, azabiciklo[3.1.0]heksanil, diazabiciklo[3.1.0]heksanil, oksabiciklo[2.1.1]heksanil, azabiciklo[ 2.2.1]heptanil, diazabiciklo[2.2.1]heptanil, azabiciklo[3.1.1]heptanil, diazabiciklo[3.1.1]heptanil, azabiciklo[3.2.1]oktanil, diazabiciklo[3.2.1]oktanil, oksabiciklo[2.2.2]oktanil, azabiciklo[2.2.2]oktanil, azaadamantanil, diazaadamantanil, oksa-adamantanil, azaspiro[3.3]heptanil, diazaspiro[3.3]heptanil, oksa-azaspiro[3.3]heptanil, azaspiro[3.4]oktanil, diazaspiro[3.4]oktanil, oksa-azaspiro[3.4]oktanil, azaspiro[2.5]oktanil, diazaspiro[2.5]oktanil, azaspiro[4.4]nonanil, diazaspiro[4.4]nonanil, oksaazaspiro[4.4]nonanil, azaspiro[4.5]dekanil, diazaspiro[4.5]dekanil, diazaspiro[4.4]nonanil, oksa-diazaspiro[4.4]nonanil i slično.

[0221] Kao što se ovde koristi, "Co-pcikloalkil-Cn-malkil-" se odnosi na grupu formule cikloalkilalkilen-, pri čemu cikloalkil ima o do p atoma ugljenika, i alkilenska vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.

[0222] Kao što se ovde koristi, "Co-paril-Cn-malkil-" se odnosi grupu formule aril-alkilen-, pri čemu aril ima o do p atoma ugljenika i alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.

[0223] Kao što se ovde koristi, "heteroaril-Cn-malkil-" se odnosi grupu formule heteroarilalkilen-, pri čemu alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.

[0224] Kao što se ovde koristi, "heterocikloalkil-Cn-malkil-" se odnosi na grupu formule heterocikloalkil-alkilen-, pri čemu alkilen vezujuća grupa ima n do m atoma ugljenika.

[0225] Na određenim mestima, definicije ili izvođenja se odnose na specifične prstenove (npr. azetidinski prsten, piridinski prsten, itd.). Osim ako nije drugačije naznačeno, ovi prstenovi mogu biti vezani na bilo koji član prstena pod uslovom da valenca atoma nije prekoračena. Na primer, azetidinski prsten može biti vezan na bilo kojoj poziciji prstena, dok je piridin-3-il prsten vezan na 3-poziciji.

[0226] Kao što se ovde koristi, termin "okso" se odnosi na atom kiseonika (tj. = O) kao dvovalentni supstituent, formirajući karbonil grupu kada je vezana na ugljenik (npr. C = O ili C (O)), ili vezana na heteroatom azota ili sumpora formirajući nitrozo, sulfinil ili sulfonil grupu.

[0227] Kao što se ovde koristi, termin "nezavisno izabran od" znači da se svako pojavljivanje varijable ili supstituenta nezavisno bira pri svakom pojavljivanju sa primenjive liste.

[0228] Ovde opisana jedinjenja mogu biti asimetrična (npr. koja imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su namenjeni osim ako nije drugačije naznačeno. Jedinjenja predmetnog otkrića koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu biti izolovana u optički aktivnim ili racemskim oblicima. U tehnici su poznate metode za pripremu optički aktivnih oblika od optički neaktivnih polaznih materijala, kao što su rezolucija racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C = N dvostrukih veza, i slično takođe mogu biti prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska su opisani i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. U nekim izvođenjima, jedinjenje ima (R) -konfiguraciju. U nekim izvođenjima, jedinjenje ima (S)-konfiguraciju. Formule (npr. Formula (I), (II), itd.) date ovde uključuju stereoizomere jedinjenja.

[0229] Formule (I) - (XIII) ovde uključuju stereoizomere jedinjenja. U nekim izvođenjima, atom ugljenika na koji su R<8>i Y<1>vezani je u (R) -konfiguraciji. U nekim izvođenjima, atom ugljenika na koji su R<8>i Y<1>vezani je u (S) -konfiguraciji.

[0230] Rezolucija racemskih smeša jedinjenja može biti izvedena bilo kojom od brojnih metoda poznatih u tehnici. Primer metode uključuje frakcionu rekristalizaciju korišćenjem hiralne kiseline koja se rastvara koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodna sredstva za rastvaranje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao što je β-kamforsulfonska kiselina. Ostali agensi za rastvaranje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike ɑ-metilbenzilamina (npr. S i R oblici, ili dijastereomerno čisti oblici), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, 1,2-diaminocikloheksan, i slično.

[0231] Rezolucija racemskih smeša takođe može biti izvedena eluiranjem na koloni napunjenoj sa optički aktivnim agensom za rastvaranje (npr. dinitrobenzoilfenilglicin). Pogodnu kompoziciju rastvarača za eluiranje može odrediti stručnjak u oblasti tehnike.

[0232] Ovde data jedinjenja takođe uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju zamenjivanjem jednostruke veze sa susednom dvostrukom vezom zajedno sa istovremenom migracijom protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna stanja protonacije koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primer prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove amid - imidna kiselina, parove laktam - laktim, parove enamin - imin, i prstenaste oblike gde proton može zauzeti dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, na primer, 1H- i 3H-imidazol, 1H-, 2H- i 4H-1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol, 2-hidroksipiridin i 2-piridon, i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu biti u ravnoteži ili sterički zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom.

[0233] Sva jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli od njih se mogu naći zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili mogu biti izolovani.

[0234] U nekim izvođenjima, priprema jedinjenja može uključiti dodavanje kiselina ili baza za delovanje, za na primer, katalizu željene reakcije ili formiranje oblika soli kao što su kisele adicione soli.

[0235] Primeri kiselina mogu biti neorganske ili organske kiseline i uključuju, ali nisu ograničene na, jake i slabe kiseline. Neki primeri kiselina uključuju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, fosfornu kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, 4-nitrobenzojevu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu i azotnu kiselinu. Neke slabe kiseline uključuju, ali nisu ograničene na sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, butansku kiselinu, benzojevu kiselinu, vinsku kiselinu, pentansku kiselinu, heksansku kiselinu, heptansku kiselinu, oktansku kiselinu, nonansku kiselinu i dekansku kiselinu.

[0236] Primeri baza uključuju litijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum karbonat i natrijum bikarbonat. Neki primeri jakih baza uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksid, alkokside, metalne amide, metalne hidride, metalne dialkilamide i arilamine, pri čemu; alkoksidi uključuju litijumove, natrijumove i kalijumove soli od metil, etil i t-butil oksida; amidi metala uključuju natrijum amid, kalijum amid i litijum amid; metalni hidridi uključuju natrijum hidrid, kalijum hidrid i litijum hidrid; i metalni dialkilamidi uključuju litijumove, natrijeumove i kalijumove soli metila, etila, n-propila, izopropila, n-butila, tert-butila, trimetilsilila i cikloheksil supstituisane amide.

[0237] U nekim izvođenjima, jedinjenja data ovde, ili soli od njih, su suštinski izolovana. Pod "suštinski izolovano" znači da je jedinjenje najmanje delimično ili suštinski odvojeno od okoline u

kojoj je formirano ili otkriveno. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu u jedinjenjima datim ovde. Značajno odvajanje može uključivati kompozicije koji sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 97%, ili najmanje oko 99% po težini ovde datih jedinjenja ili soli od njih. Metode za izolovanje jedinjenja i soli od njih su rutinske u tehnici.

[0238] Termin "jedinjenje", kao što se ovde koristi, podrazumeva sve stereoizomere, geometrijske izomere, tautomere i izotope prikazanih struktura. Jedinjenja ovde identifikovana imenom ili strukturom kao jedan određeni tautomerni oblik namenjena su da uključe druge tautomerne oblik osim ako nije drugačije naznačeno.

[0239] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" je ovde upotrebljen da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik.

[0240] Predmetna prijava takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kao što se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na derivate otkrivenih jedinjenja, pri čemu je matično jedinjenje modifikovano pretvaranjem postojećeg kiselog ili baznog ostatka u njegov oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, mineralne ili organske kisele soli baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska uključuju konvencionalne netoksične soli matičnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu biti sintetizovane iz matičnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli ostatak konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reagovanjem slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno su poželjni ne-vodeni mediji kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izopropanol ili butanol) ili acetonitril (ACN). Pronađene su liste pogodnih soli u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (19777).

Sinteza

[0241] Kao što će stručnjaci sa ovog područja tehnike proceniti, jedinjenja data ovde, uključujući soli i stereoizomere od njih, mogu biti pripremljena korišćenjem poznatih tehnika organske sinteze i mogu biti sintetizovana prema bilo kojim brojnih mogućim sintetskim putevima.

[0242] Jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena iz opciono zaštićenih (npr. P = acetil ili p-metoksibenzil) bicikla 1-1 gde je Y<9>halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili Oms) kao što je prikazano u Šemi I. Bicikl 1-1 može biti spojen sa 1-2, gde je M<1>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat ili odgovarajuće supstituisani metal, kao što je Sn (Bu)3ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom i bazom (npr. karbonatnom bazom)) ili standardnim Stilleovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 1-3. Nakon spajanja, opciono izabrane zaštitne grupe mogu biti uklonjene pod uslovima pogodnim za njihovo uklanjanje koji su takođe kompatibilni sa funkcionalnošću prisutnom u 1-3 (npr. izlaganje vodenom rastvoru HCl ili trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobila rezultirajuća jedinjenja Formule (I).

[0243] Alternativno, Y<9>grupa može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 1-4, npr. M<2>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) i zatim spojena na 1-5 gde je W halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM) u standardnim Suzuki usovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. karbonatna baza)) ili standardnim Stilleovim uslovima (npr., u prisustvu paladijum(0)katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (e.g., u prisustvu paladijum(0)katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1’ bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)) da se dobije jedinjenje 1-3. Nakon spajanja, opciono izabrane zaštitne grupe mogu biti uklonjene pod uslovima pogodnim za njihovo uklanjanje koji su takođe kompatibilni sa funkcionalnošću prisutnom u 1-3 (npr. izlaganje vodenom rastvoru HCl ili trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobila rezultirajuća jedinjenja Formule (I).

Šema I

[0244] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi II. Na primer, keton 2-1 može biti konvertovan u tercijarni alkohol 2-3 (Y<1>= npr. CF3, CF2H) sa silanom 2-2 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu TBAF ili PPh3i DMPU). W halo (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 2-3 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 2-4 (npr. M<1>je B (OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis (pinakolato) dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro [bis (trifenilfosforanil)] paladijum ili bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijara 2-4 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema II

[0245] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi III. Na primer, aldehid 3-1 može reagovati sa nukleofilom (npr. Grinjarovim reagensom ili alkillitijumovim reagensom) da bi se dobio sekundarni alkohol 3-2. Sekundarni alkohol 3-2 može biti oksidovan u keton 3-3. Keton 3-3 može biti konvertovan u tercijarni alkohol 3-5 (Y1 = npr. CF3ili CF2H) sa silanom 3-4 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu TBAF ili PPh3i DMPU). Y<2>halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 3-5 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 3-6 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro[bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 3-6 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema III

[0246] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi IV. Na primer, aldehid 4-1 može biti konvertovan u sekundarni alkohol 4-3 (Y<1>= npr. CF3ili CF2H) sa silanom 4-2 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu TBAF ili PPh3i DMPU). Sekundarni alkohol 4-3 može biti oksidovan u keton 4-4. Keton 4-4 može reagovati sa nukleofilom (npr. Grinjarovim reagensom ili alkillitijumovim reagensom) da se dobije tercijarni alkohol 4-5. W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 4-5 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 4-6 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro[bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 4-6 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

[0247] Alternativno, W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 4-3 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 4-6 gde R<8>je H (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) prema standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizatora, kao što je dihloro [bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlormetanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 4-6 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema IV

[0248] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi V. Na primer, kiselina 5-1 može biti konvertovana u tzv. "Weinreb amid" 5-2. Weinreb amid 5-2 može reagovati sa nukleofilom (npr. npr. Grinjarovim reagensom ili alkillitijumovim reagensom da se dobije keton 5-3. Keton 5-3 može može biti konvertovan u tercijarni alkohol 5-5 (Y<1>= npr. CF3ili CF2H) sa silanom 5-4 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu TBAF ili PPh3i DMPU). W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 5-5 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 5-6 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizatora, kao što je dihloro [bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 5-6 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema V

[0249] Jedinjenja Formula (I) takođe mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi VI. Na primer, heteroaromatični amin 6-1, gde je Y<4>halogen (npr. Cl, Br ili I), može reagovati sa alfa-halo karbonil derivatom 6-2 gde je Y<5>halogen (npr. Cl ili Br), da se dobiije heterocikl 6-3. Amino grupa 6-3 može biti opciono zaštitćena pogodnom zaštitnom grupom P, (npr. acetilom), pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu acetil hlorida ili anhidrida sirćetne kiseline, baze (npr. trietilamina) i opciono katalizatora (npr. 4-dimetilaminopiridina)) da se dobije zaštićeni amin 6-4. Jedinjenje 6-4 može biti halogenizovano sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid, da se dobije halid 6-5 gde je Y<9>halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Halid 6-5 može biti selektivno spojen sa 1-2, gde je M<1>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat ili pogodno supstituisani metal kao što je Sn(Bu)3ili Zn, u standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin)paladijum(0) i baze (npr. karbonatna baza)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvutu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora kao što je tetrakis(trifenilfospfn)paladium(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 6-6. Jedinjenje 6-6 može biti spojeno sa 6-7, gde je M<4>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat ili odgovarajuće supstituisani metal, kao što je Sn(Bu)3ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom ili bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) dihloropaladijum (II) i baza (npr. karbonatna baza ili cezijum fluorid)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 6-8. Opcino izabrana zaštitna grupa može biti uklonjena prema Šemi I da bi se dobilo rezultirajuće jedinjenje Formule (I).

[0250] Alternativno, halid 6-5 može biti selektivno spojen sa 6-7, gde je M<4>boronska kiselina, boronat ester, kalijum trifluoroborat, ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)3ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom ili bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijumom(II) i bazom (npr. karbonatna baza ili cezijum fluorid)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, npr.kao tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 6-9, koje dalje može biti spojeno prema Šemi I da bi se dobilo rezultirajuće jedinjenje Formule (I).

Šema VI

[0251] Jedinjenja Formula (I) takođe mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi VII. Na primer, heteroaromatični amin 7-1, gde su Y<4>i Y<6>halo grupe, može reagovati sa alfa-halo karbonil derivatima 6-2 gde je Y<5>halogen (npr. Cl ili Br), da bi se dobio heterocikl 7-2. Halogenacija heterocikla 7-2 sa pogodnim reagensima, kao što je N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid može dati halid 7-3 gde je Y<9>halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Nukleofilna aromatična supstitucija halida 7-3 sa aminom 7-4 (npr. NH3ili p-metoksibenzilaminom) može dati halid 7-5. Halid 7-5 može biti selektivno spojen sa 1-2, gde je M<1>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat, ili odgovarajući supstituisani metal kao što je Sn(Bu)3ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baza (npr. karbonat baza)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0)) ili standardnim, Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 7-6. Jedinjenje 7-6 može biti spojeno sa 7-7, gde je M<4>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat ili odgovarajući supstituisani metal kao što je Sn(Bu)3ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom ili bis(di-tertbutil( 4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II) i baza (npr. karbonatna baza ili cezijum fluorid)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum( 0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), nakon čega sledi uklanjanje zaštitne grupe prema Šemi I može dati rezultirajuća jedinjenja Formule (I).

[0252] Alternativno, selektivno spajanje halida 7-5 sa 7-7, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom ili bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum (II) i baza (npr. karbonatna baza ili cezijum fluorid)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), može dati jedinjenje 7-8, koje može dalje reagovati prema Šemi I da se dobije rezultirajuće jedinjenje Formule (I).

Šema VII

[0253] Jedinjenja formule (I) takođe mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi VIII. Na primer, heteroaromatični amin 8-1, gde je Y<6>halogena grupa, može reagovati sa alfa-halo karbonil derivatima 6-2 gde je Y<5>halogen (npr. Cl ili Br), da bi se dobio heterocikl 8-2. Halogenacija heterocikla 8-2 sa pogodnim reagensima, kao što je N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid može dati halid 8-3 gde je Y<9>halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Nukleofilna aromatična supstitucija halida 8-3 sa aminom 8-4 (npr. NH3ili p-metoksibenzilamin) može dati halid 8-5 sa opciono zaštićenim aminom. Halid 8-5 može dalje reagovati prema Šemi I da se dobiju rezultirajuća jedinjenja Formule (I).

Šema VIIl

[0254] Jedinjenja formule (I) takođe mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi IX. Priprema intermedijera 9-5 iz imidazola 9-1 može biti postignuta metodama analognim onim opisanim u Internacionalnoj prijavi br. WO 2016/183094. Aminacija 9-1 (npr. R<12>može biti alkil) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu agensa za prenos NH2kao što je hloramin, O-(difenilfosfinil)hidroksilamin, ili O-(4-nitrobenzoil)hidroksilamin i baza kao što je natrijum hidrid, litijum heksametildisilazan ili kalijum tert-butoksid) i zatim kondenzacija sa alkil hloroformatom ClCO2R<13>, gde R13 može biti alkil grupa, pod standardnim uslovima (npr. tretman s odgovarajućom bazom kao što je piridin ili natrijum bikarbonat) može dati jedinjenje 9-2. Ciklizacija 9-2 u prisustvu pogodnog izvora amonijaka (npr. NH3ili NH4OH) može dato bicikl 9-3. Bicikl 9-3 može biti halogenizovan sa pogodnim reagensima, kao što je N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid, da se dobije halid 9-4 gde je Y<9>halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Dehidrativna halogenacija (npr. tretiranjem sa reagensom kao što je POCl3ili POBr3) može dati jedinjenje 9-5, gde su svaki Y<4>i Y<6>halogeni (npr. Cl ili Br). Nukleofilna aromatična supstitucija halida 9-5 sa aminom 9-6 (npr. NH3ili pmetoksibenzilamin) može dati intermedijer 9-7 sa opciono zaštićenim aminom.

[0255] Intermedijer 9-7 može biti selektivno spojen sa 1-2, gde je M<1>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat, ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)3ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) i baza (npr. karbonat baza)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 9-8. Spajanje jedinjenja 9-8 sa 9-9, gde je M<4>boronska kiselina, boron estar, kalijum trifluoroborat ili odgovarajući supstituisani metal kao što je Sn(Bu)3ili Zn, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom ili bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijum(II) i baza (npr. karbonatna baza ili cezijum fluorid)) ili standardim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisutnosti paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum( 0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), nakon čega sledi uklanjanje opcione zaštite grupe prema Šemi I može dati rezultirajuća jedinjenja formule (I), gde X<2>je N.

Šema lX

[0256] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde dani mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi X. Bishalogenacija heteroaromatičnog amina 10-1 sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, Br2ili N-jodosukcinimid može dati halid 10-2 gde su svaki Y<4>i Y<6>halogeni (npr. Cl, Br ili I). Nukleofilna aromatična supstitucija halida 10-2 sa aminom 10-3 (npr. NH3ili p-metoksibenzilaminom) može dati jedinjenje 10-4 sa opciono zaštićenim aminom. Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovna iz intermedijera 10-2 i 10-4 korišćenjem metoda opisanih u Šemi VII i Šemi VI, respektivno.

Šema X

[0257] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XI. Na primer, keton 11-1 može biti konvertovan u alken 11-3 pod standardnim uslovima olefinacije kao što su reakcije sa ilidima 11-2 (npr. inetilentrifenilfosforan). Alken 11-3 može biti konvertovan u fluorisani alkohol 11-4 sa reagensom kao što je Selektfluor® i voda. W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 11-4 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 11-5 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardom uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro [bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 11-5 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema XI

[0258] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XII. Nukleofilna aromatična supstitucija halida 12-1, gde je Y<8>halogen (npr. Cl ili Br), sa amonijakom može dati heteroaromatični amin 12-2. Halogenacija heteroaromatičnog amina 12-2 sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, Br2, ili N-jodosukcinimid, opciono u prisutnosti baze, kao što je natrijum bikarbonat ili natrijum karbonat, može dati jedinjenje 12-3, gde je Y<6>halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Nukleofilna aromatična supstitucija jedinjenja 12-3 sa aminom 12-4 (npr. NH3ili pmetoksibenzilaminom) može dati jedinjenje 12-5 sa opciono zaštićenim aminom. Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 12-3 i 12-5 korišćenjem metoda opisanih u Šemi VII i Šemi VI, respektivno.

Šema XII

[0259] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XIII. Na primer, bor reagens 13-1 (npr. Rmože biti alkil) može biti spojen sa haloalkenom 13-7 (gde je Y<5>halogen, i Y<1>može biti CF3) da se dobije alken 13-2. Dihidroksilacija alkena 13-2 upotrebom reagenasa pogodnih za dihidroksilaciju (npr. osmijum tetroksid i re-oksidans kao što je N-metilmorfolin-N-oksid, ili AD-miks ɑ ili AD-mks β), mogu dati diol koji sadrži intermedijer 13-3. Diol 13-3 može biti konvertovan u epoksid 13-4 korišćenjem tozil hlorida i pogodne baze (npr. trietilamin). Epoksid 13-4 može biti tretiran sa različitim aminima (npr. R<m>i R<n>mogu biti Rili R<c>) da se dobiju amino alkoholi 13-5. W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 13-5 može biti konverovana u odgovarajući supstituisani metal 13-6 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro[bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom i bazom, npr. kao kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 13-6 korišćenjem metoda opisaih u Šemi I.

Šema XIII.

[0260] Jedinjenja Formule (I) koja sadrže diol mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi 13b. Na primer, bor reagens 13b-1 (npr. Rmože biti alkil) može biti spojen sa haloalkenom 13b-2 (gde je Y<5>halogen, i Y<1>može biti CF3) da se dobije alken 13b-3 (npr. pri čemu R<10>i R<11>svaki može biti R<9>). Dihidroksilacija sa odgovarajućim oksidacionim agensom (npr. osmijum tetroksidom i re-oksidansom kao što je N-metilmorfolin-N-oksid, ili AD-miks ɑ ili AD-miks β) može dati diol 13b-4. W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) diola 13b-4 mogu biti konvertovane u odgovarajući supstituisani metal 13b-5 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro[bis(trifenilfosforanil)] paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom, i baza, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 13b-5 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I ili Šemi VI.

Šema XIIIb

[0261] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XIV. Na primer, nitril 14-1 može biti konvertovan u keton 14-2 (npr. pri čemu Rmože biti R<9>) sa dodatkom Grinjarovog reagensa. Keton 14-2 može biti bromiran (npr. Br2) da bi se dobio bromoketon 14-3. Brom 14-3 može biti izmešten sa raznim aminima da se dobije 14-4. Keton 14-4 (npr. pri čemu R<m>i R<n>mogu biti R<k>) može biti konvertovan u tercijerni alkohol 14-5 (Y<1>= npr. CF3ili CF2H) sa silanom 14-7 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu TBAF ili PPh3i DMPU). W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 14-5 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 14-6 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro[bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 14-6 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema XIV

[0262] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XV. Na primer, aril bishalid 15-1 gde je Y<9>halogen (npr. Cl, Br ili I), i W je halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs) može biti selektivno litirani i tretiran sa Weinreb amidom 15-5 da bi se dobio keton 15-2. Keton 15-2 može biti konvertovan u tercijarni alkohol 15-3 (Y1 = npr. CF3ili CF2H) sa silanom 15-6 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvuTBAF ili PPh3i DMPU). W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 15-3 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 15-4 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato) dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro [bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i baza, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 15-4 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema XV

[0263] Jedinjenja Formule (I) mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XVI. Na primer, keton 4-4 može reagovati sa nukleofilom (npr. Grinjarovim reagensom ili alkillitijumovim reagensom) da se dobije tercijarni alkohol 16-1. W halo (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 16-1 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 16-2 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustrvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro [bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i baza, kao što je kalijum acetat). Bicikl 16-6 (gde je Y<9>halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM)) može biti spojen sa 16-2 (gde je M<1>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat ili odgovarajućr supstituisani metal, kao što je Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom i baza (npr. karbonatna baza)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardni Negiši uslovi (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 16-3. Uklanjanje zaštite acetala 16-3 u kiselim uslovima (npr. vodeni rastvor HCl) može dati aldehid 16-4. Aldehid 16-4 može biti podvrgnut reduktivnoj aminaciji sa različitim aminima (npr. R<m>i R<n>mogu svaki biti R<k>) pod standardnim uslovima (npr., methilamin) da se dobiju jedinjenja 16-5.

Šema XVI

[0264] Jedinjenja Formule (I) mogu takođe biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XVII. Na primer, halid Y<4>u 17-1 može biti konvertovan u estar 17-2 u uslovima karbonilacije (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum, uglen monoksid i alkohol kao što je metanol). Estar 17-2 može biti konvertovan u amid 17-4 (npr. pri čemu R<m>i R<n>svaki mogu biti R<a>) korišćenjem uslova aminacije (npr. AlMe3) sa odgovarajućim aminima. Alternativno, estar 17-2 može biti hidrolizovan u kiselinu 17-3 pod standardnim uslovima, (npr. LiOH) i spajanje kiseline 17-3 sa aminima (npr. metilaminom) korišćenjem standardnih uslova spajanja amida (npr. HATU ili HOAt) može dati amide 17-4.

Šema XVII

[0265] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XVIII. Na primer, halid 18-1 (npr., Y<4>je Cl, Br, ili I) može biti spojien sa cikličnim alkenom 18-2 gde je M<2>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat, ili odgovarajuće supstituisani metal, kao što je Sn(Bu)3ili Zn, u standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. karbonatna baza)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) ili [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 18-3. Ciklični alken 18-3 može biti konvertovan u fluorisani alkohol 18-4 sa reagensom kao što je Selektfluor® i voda. W halo (npr. Cl, Br, ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 18-4 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 18-5 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro[bis(trifenilfosforanil)] paladijum ili bis(difenilfosfino) ferocen]dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlormetanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Ovde data jedinjenja mogu biti sintetizovana iz intermedijara 18-5 korišćenjem metoda opisanih u Šemi I.

Šema XVIII

[0266] Jedinjenja Formule (I) mogu takođe biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XIX. Jedinjenje 19-1, gde Y<4>je halogen (e.g., Cl, Br, or I), može biti spojeno sa 19-2, gde je M<5>boronska kiselina, boronat estar, kalijum trifluoroborat ili odgovarajuće supstituisani metal kao što je Sn(Bu)3, pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum(II), kompleks sa dihlorometanom i bazom (npr. karbonatnom bazom) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum(0) katalizatora, kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)) da se dobije jedinjenje 19-3, gde R<b1>, R<b2>i R<b3>mogu biti nezavisno H ili R. Ciklopropanacija u prisustvu diazo jedinjenja 19-4, gde je R<14>alkil grupa (npr. etil ili tert-butil) i R<b4>može biti H ili R, i opciono odgovarajući katalizator (npr. Rh2(OAc)4, Rh2(S-DOSP)4, Cu(OTf)2ili kobalt(II) mezo-tetrafenilporfin) može dati jedinjenje 19-5. Estar 19-5 može biti hidrolizovan u kiselinu 19-6 pod standardnim uslovima (npr. vodeni rastvor NaOH) i spajanje kiseline 19-6 sa aminima 19-7, gde R<c1>i R<c2>mogu biti nezavisno R<c>, korišćenjem standardnih uslova spajanja amida (npr. HATU ili HOAt u prisustvu baze amina kao što je N,N-diizopropiletilamin) može dati amide 19-8. Alternativno, redukcija estra 19-5 sa pogodnim reagensom (npr. LiAlH4ili LiAlD4) može dati alkohole 19-9, gde V<1>može biti H ili D.

Šema XIX

[0267] Jedinjenja Formule (I) mogu takođe biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XX. Alkoholni ostatak opšte strukture 20-1 može biti zaštitićen sa pogodnom zaštitnom grupom (P<2>), kao što je silil zaštitna grupa (npr. tert-butildimetilsilil) da se dobije zaštićeni alkohol 20-2. Azot imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminskog jezgra može biti zaštićen sa pogodnom zaštitnom grupom, kao što je mono- ili di-Boc grupa da se dobije 20-3. C-N veza od 20-4 (npr. pri čemu R<m>i R<n>svaki može biti R<a>) može biti konstruisana korišćenjem uslova unakrsnog spajanja kataliziranog metalom, kao što su tzv. "Buchwald-Hartwigovi"uslovi spajanja (Buchwald, S. L., Ruiz-Castillo, P. Chem. Rev. 2016, 116, 12564.; Messaoudi, S., et al. ACS Catal. 2015, 5 (2), 1386.). Na primer, 20-3 može biti spojen sa aminom, anilinom, heteroanilinom ili amidom u prisustvu baze (Cs2CO3, NaOt-Bu, itd.) i katalizatora, kao što je paladijum u kombinaciji sa tzv."Buchwaldovim" ligandom ili korišćenjem sistema tzv."Buchwaldovog" predkatalizatorskog sistema. Nakon spajanja C-N, zaštitne grupe mogu biti uklonjene upotrebom standardnih uslova bilo uzastopno ili "u jednom loncu", kao što je TFA/DCM ili 4 N HCl u 1,4-dioksanu za uklanjanje alkohola zaštićenog sililom i heteroanilina zaštićenog sa Boc.

Šema XX

[0268] Intermedijeri 1-1 (Šeme I) korisni za pripremanje jedinjenja Formule (I), kao što gde X<2>je N i promenljiva supstitucija na R<1>, mogu biti pripremljeni metodom prikazanom u Šemi Y. Kondenzacija Y-1 sa amidinom na povišenoj temperaturi (npr. 80 do 95°C) u pogodnom rastvaraču (npr. EtOH) daje biciklični intermedijer Y-2. Alternativno, Y-1 može biti tretiran sa nitrilom i kiselinom (npr. HCl) u pogodnom rastvaraču (npr. dioksanu) na povišenoj temperaturi (npr. 100 do 110 °C) da se dobije Y-2. U nekim slučajevima ciklizacije upotreba nitrila zahteva da se napravi osnovna reakciona smeša u drugom koraku da bi se olakšala ciklizacija. Intermedijer Y-2 može biti halogenizovan sa pogodnim reagensima, kao što je N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, Br<2>ili N-jodosukcinimid da se dobije halid Y-3 gde je Y<9>halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Dehidrativna halogenacija (npr. tretiranjem sa reagensom kao što je POCl3ili POBr3) može dati jedinjenje Y-4 gde je Y<6>halogen (npr. Cl ili Br). Nukleofilna aromatična supstitucija halida Y-4 sa amonijakom (npr. korišćenjem vodenog rastvora NH4OH) može dati intermedijere Y-5, korisne za pripremanje jedinjenja Formule (I). Alternativno, intermedijer Y-3 može biti kondenzovan sa aminom R<17>NH2(npr. pmetoksibenzilaminom) sa reagensom za spajanje (npr. BOP) da se dobije intermedijer Y-6. Uklanjanje zaštite Y-6 (npr. korišćenjem TFA) može dati Y-5.

Šema Y

[0269] Alternativno, intermedijeri 1-1 (Šema I) korisni za pripremanje jedinjenja Formule (I), kao što X<2>je N i različite supstitucije na R<1>, mogu biti pripremljeni metodom prikazanom u Šemi Y-B. Kondenzacija Y-7 sa amidinom na povišenoj temperaturi (npr. 80 do 95 °C) u pogodnom rastvaraču (npr. EtOH) daje biciklični intermedijer Y-8. Alternativno, Y-7 može biti tretiran sa nitrilom i kiselinom (npr. HCl) u pogodnom rastvraču (npr. dioksanu) na povišenoj temperaturi (npr. 100 do 110 °C) da se dobije Y-8. U nekim slučajevima ciklizacije upotreba nitrila zahteva da je reakciona smeša bazirana u drugom koraku da bi se olakšala ciklizacija. Intermedijer Y-8 može biti halogenizovan sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, Br<2>ili N-jodosukcinimid da bi se dobili intermedijeri Y-5, korisni za pripremanje jedinjenja Formule (I).

Šema Y-B

[0270] Supstituenti na R<3>mogu biti uvedeni prateći postupak prikazan u Šemi Z. Intermedijer Z-1 može biti halogenizovan sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid, Br2ili N-jodosukcinimid da se dobije halid Z-2 gde je Y<9>halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Y<9>halo grupa Z-2 može biti spojena na R<3>-M (Z-3) (npr. M je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, Zn ili Al) pod standardnim uslovima za Suzuki, Stil, Negiši i slično, u prisustvu paladijum katalizatora, i gde je odgovarajuća baza, da bi se dobila jedinjenja Formule (I).

Šema Z

[0271] Supstituenti na R<4>mogu biti uvedeni prateći postupak opisan u Šemi Q. Intermedijer Q-1 može selektivno biti spojen sa Q-2 koji nosi supstituent halogena Y<4>(npr. Cl) da bi se dobio intermedijer Q-3. Halo grupa Y<4>od Q-3 može biti spojena na R<4>-M (Q-4) (npr. M je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn(Bu)3, Zn ili Al) pod standardnim uslovima za Suzuki, Stil, Negiši i slično, u prisustvu paladijum katalizatora i gde je prikladno, baze, da se dobiju jedinjenja formule (I), pri čemu X<4>je CR<4>.

Šema Q

[0272] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi Y1. Pogodni polazni materijali Y1-1, gde je Y<8>halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs), mogu biti konvertovani sa silanom Y1-2 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) u standardnim uslovima (npr. u prisustvu TBAF ili PPh3i DMPU) da bi se dobio sekundarni alkohol Y1-3 (npr. Y<1>je CF3ili CHF2). Oksidacija sekundarnog alkohola Y1-3 pod standardnim uslovima (npr. Svernova oksidacija ili Des-Martinovova oksidacija) mogu dati ketone Y1-4. Keton Y1-4 može može biti konvertovan u cijanohidrin Y1-5 pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu KCN, TMSCN i 18-kruna-6). Cijanohidrin Y1-5 može biti konvertovan u karboksilnu kiselinu Y1-6 pod standardnim uslovima kisele hidrolize (npr. HCl ili HBr u vodi (Org. Syn. Coll. Vol. 11941, 289 and 131)) ili standardnim uslovima bazne hidrolize (npr. NaOH u vodi (Org. Syn. Coll. Vol. 1 1941, 321)). Karboksilna kiselina Y1-6 može biti spojena sa aminom Y1-7 pod standardnim uslovima formiranja amida (npr.konverzija kiseline Y1-6 u kiseli hlorid (npr. sa oksalil hloridom) i kondenzovanjem sa aminom Y1-7) da se dobije amid Y1-8. Alternativno, cijanohidrin Y1-5 može biti konvertovan u primarni amid Y1-8 (gde R<k>je H) sa koncentrirovanom HCl i HCl gasom (J. Med. Chem. 2003, 46, 2494-2501). Y<8>grupa od Y1-8 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal Y1-9 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn (Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis (pinakolato) dibor, paladijum katalizator, kao što je dihlorobis (trifenilfosfin)paladijum (II) kompleks ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II) komleks sa dihlorometanom, i baza, kao što je kalijum acetat). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera Y3-6 korišćenjem metoda opisanih u Šemama ovde (npr. Šema 1).

Šema Y1.

[0273] Jedinjenja Formule (I) takođe mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi Y2. Cijanhidrin Y1-5 (iz šeme Y1) može biti konvertovan u aldehid Y2-1 nakon redukcije (npr. u prisustvu redukcionog agensa kao što je DIBAL-H (za pregled videti Synthesis 1975, 10, 617-630)). Aldehid Y2-1 može biti konvertovan u amin Y2-3 pod standardnom redukcionim uslovima aminacije sa aminom Y2-2 i odgovarajućim redukcionim agensom (npr. natrijum borohidridom, natrijum triacetoksiborhidridom, ili natrijum cijanoborhidridom). Alternativno, cijanohidrin Y1-5 može biti redukovan direktno u amin Y2-3 gde R<k>je vodonik u standardnim uslovima (npr. LiAlH4u Et2O). Y<8>grupa Y2-3 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal Y2-4 (npr. M<1>je B (OH)2, Bpin, BF3K, Sn (Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis (pinakolato) dibor, paladijum katalizator, kao što je, dihlorobis(trifenilfosfin)paladijum(II) ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II) kompleks sa dihlormetanom i bazom, kao što je kalijum acetat) i zatim spojen na Y2-5 gde je Y<9>halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM) pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin)paladijum (0), dihlorobis (trifenilfosfin) paladijum (II) ili [1,1'-bis (difenilfosfin) ferocen] dihloropaladijum II) kompleks sa dihlormetanom i baza, (npr. karbonatna baza, kao što je natrijum karbonat ili kalijum karbonat)) ili standardni Stilovi uslovi (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin)paladijum (0)), ili standardni Negiši uslovi (npr. u prisustvu paladijuma (0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum (II)) da se dobije Y2-6. Amin Y2-6 može biti spojen sa karboksilnom kiselinom Y2-7 pod standardnim uslovima formiranja amida (npr. u prisustvu reagensa za spajanje, kao što je HATU, i amina, kao što je diizopropiletilamin) da se dobije jedinjenje Formule (I).

Šema Y2

[0274] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi Y3. Keto estar Y3-1 može biti halogenizovan sa pogodnim reagensima, kao što su N-hlorosukcinimid, N-bromosukcinimid ili N-jodosukcinimid da se dobije Y3-2 gde je W halo grupa (npr. Cl, Br ili I). Keton Y3-2 može biti konvertovan u tercijarni alkohol Y3-4 sa silanom Y3-3 gde je Z<1>halogen (npr. F ili Br ili H) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu TBAF ili PPh3i DMPU). U nekim slučajevima Z<1>može biti H pri čemu CHF2grupa (Y<1>) može biti formirana. Estar Y3-4 može biti konvertovan u primarni amid (Y3-5, R<k>je vodonik) pod standardnim uslovima (npr. amonijak u metanolu i opciono baza, kao što je cezijum karbonat) ili sekundarni i tercijarni amidi (Y3-5) pod standardnim uslovima (npr. AlMe3i odgovarajući amin NHR<k>R<k>, pri čemu svaki R<k>može biti R<a>). W grupa Y3-5 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal Y3-6 (npr. M<1>je B (OH)2, Bpin, BF3K, Sn (Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis (pinakolato) dibor; baza, kao što je kalijum acetat; paladijum katalizator, kao što je tris (dibenzilidenaceton) dipaladijum (0); i opciono ligand, kao što je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijara Y3-6 korišćenjem metoda opisanih u šemama ovde (npr. Šemi I).

Šema Y3

[0275] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XXI. Diol 13-3 gde je W halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OM) može biti oksidovan pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu katalizatora prelaznog metala, kao što je platina na ugljeniku u prisustvu izvora kiseonika, kao što je vazduh) da se dobije ɑhidroksi karboksilna kiselina 21-1. Spajanje kiseline 21-1 sa aminom 21-2 gde R<a1>i R<a2>mogu biti nezavisno R<a>koristeći standardne uslove spajanja amida (npr. formiranje acid hlorida sa odgovarajućim reagensom, kao što je oksalil hlorid, i naknadno gašenje in situ sa aminom 21-2) može dati amid 21-3. W grupa 21-3 može biti konvertovana u odgovarajuće supstituisani metal 21-4 (npr. M<1>je B (OH)2, Bpin, BF3K, Sn (Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato) dibor; baza, kao što je kalijum acetat; paladijum katalizator, kao što je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (0); i opciono ligand, kao što je 2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropilbifenil). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 21-4 korišćenjem metoda opisanih u šemama ovde (npr. Šema I).

Šema XXI

[0276] Jedinjenja Formule (I) takođe mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XXII. Hidroliza amida 22-1 gde R<a1>i R<a2>mogu biti nezavisno R<a>pod standardnim uslovima (npr. zagrevanjem u prisustvu vodenog rastvora HCl) može dati kiselinu 22-2. Spajanje kiseline 22-2 sa aminom 22-3 gde R<a3>i R<a4>mogu biti nezavisno R<a>korišćenjem standardnih uslova amidog spajanja (npr. formiranje kiselog hlorida sa odgovarajućim reagensom, kao što je oksalil hlorid, i naknadno in situ gašenje sa aminom 22-3) može dati amid 22-4.

Šema XXII

[0277] Jedinjenja Formule (I) takođe mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XXIII. Keton 23-1 gde je W halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OM) može biti konvertovan u u alkohol 23-3 putem standardnih tzv."Reformatsky" uslova (npr. u prisustvu metala, kao što je cink ili indijum, i ɑ-haloestra 23-2 gde je W<2>halogen (npr. Cl, Br ili I) i R<z>je C1-6alkil grupa). W halo (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalo grupa (npr. OTf ili OMs) alkohola 23-3 može biti konvertovana u odgovarajući supstituisani metal 23-4 (npr. M<1>je B (OH)2, Bpin, BF3K, Sn (Bu)3ili Zn) pod standardni uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis (pinakolato)dibor, paladijum katalizator, kao što je dihloro[bis(trifenilfosforanil)]paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlorometanom i bazom, kao što je kalijum acetat). Opciono zaštićen (npr. P = acetil, tert-butoksikarbonil, ili p-metoksibenzil) bicikl 6-5 može biti spojen sa metalom 23-4 pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin), paladijum (0) ili [1,1’-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. karbonatna baza)) ili standardim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum 0) ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 23-5. U nekim slučajevima naknadna hidroliza estra (-CO2R<z>) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu baze kao što je natrijum hidroksid ili kiselina kao što je HCl ili trifluorosirćetna kiselina) može biti potrebna da se dobije kiselina 23-5. Spajanje kiseline 23-5 sa aminima 23-6 gde R<a5>i R<a6>mogu biti nezavisno R<a>korišćenjem standardnih uslova spajanja amida (npr. u prisustvu reagensa za spajanje peptida, kao što je N, N, N', N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il) uronijum heksafluorofosfat, i aminske baze, kao što je N,N-diizopropiletilamin) može dati amid 23-7. Jedinjenje 23-7 može biti spojeno sa metalom 23-8 pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili [1,1'-bis (difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlormetanom i baza (npr. karbonatna baza)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je kao tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili [1,1'-bis (difenilfosfin) ferocen] dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 23-9.

[0278] Alternativno, jedinjenje 23-5 može biti spojeno sa metalom 23-8 pod standardnim Suzuki uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili [1,1’-bis (difenilfosfin) ferocen]dihloropaladijum (II), kompleks sa dihlormetanom i bazom (npr. karbonatna baza)) ili standardnim Stilovim uslovima (npr. u prisustvu paladijum (0) katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0)) ili standardnim Negiši uslovima (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je tetrakis (trifenilfosfin) paladijum (0) ili [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (II)), da se dobije jedinjenje 23-10. Spajanje kiseline 23-10 sa aminom 23-6 korišćenjem standardnih uslova spajanja amida (npr. u prisustvu reagensa za spajanje peptida, kao što su N, N, N', N'- tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfat i aminska baza, kao što je N,N-diizopropiletilamin) može dati amid 23-9.

[0279] Nakon spajanja, opciono izabrane zaštitne grupe mogu biti uklonjene pod uslovima pogodnim za njihovo uklanjanje koji su takođe kompatibilni sa funkcionalnošću prisutnom u 23-9 (npr. izlaganje vodenom rastvoru HCl ili trifluorosirćetnoj kiselini) da se dobije rezultirajuće jedinjenje 23-10.

Šema XXIII.

[0280] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XXIV. Estar 23-3 gde je W halogen (npr. Cl, Br ili I) ili pseudohalogen (npr. OTf ili OMs) može biti redukovan sa pogodnim reagensom (npr. NaBH4ili NaBD4) da se dobije alkohol 24-2 gde V<2>može biti H ili D. W grupa 24-2 može biti konvertovana u odgovarajuće supstituisani metal 24-3 (npr. M<1>je B(OH)2, Bpin, BF3K, Sn (Bu)3ili Zn) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu dibor reagensa kao što je bis(pinakolato)dibor; baza, kao što je kalijum acetat; i paladijum katalizator, kao što je dihloro [bis (trifenilfosforanil)] paladijum ili bis(difenilfosfino)ferocen] dihloropaladijum II), kompleks sa dihlormetanom). Jedinjenja data ovde mogu biti sintetizovana iz intermedijera 24-3 korišćenjem metoda opisanih u šemama ovde (npr. Šema I).

Šema XXIV.

[0281] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XXV. Na primer, bromid 25-1 može biti konvertovan u vinil etar 25-3 pod standardnim uslovima za Suzuki ili Negiši spajanje (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum i organoboran ili organocink kao što je 25-2). Vinil etar 25-3 može biti konvertovan u aldehid 25-4 pod tretmanom kiseline (npr. u prisustvu HCl u THF). Aldehid 25-4 može bit konvertovan u karboksilnu kiselinu 25-5 pod standardnim stanjem tzv. "Pinnick oksidacijom" (npr. u prisustvu NaClO2i 2-metil-2-butena). Kiselina 25-5 može biti konvertovana u amid 25-7 upotrebom standardnh uslova sinteze amida (npr. spajanjem 25-5 sa aminom 25-6 korišćenjem reagensa za spajanje kao što je HATU). Aldehid 25-4 takođe može biti konvertovan u alkohol 25-9 korišćenjem nukleofilne adicije (npr. u prisustvu organomagnezijuma ili organolitijuma kao što je Grinjarov reagens). Aldehid 25-4 takođe može biti konvertovan u amin 25-11 prema standardnim uslovima za reduktivnu aminaciju (npr. u prisustvu amina kao što je 25-10, i redukcionog reagensa kao što je Na-BH (OAc)3).

Šema XXV

[0282] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XXVI. Na primer, bromid 26-1 može biti konvertovan u estar 26-3 pod uslovima Negiši spajanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je [1,3-bis (2,6-diizopropilfenil)imidazol-2-iliden] (3-hloropiridil) paladijum (II) dihlorid i organocink kao što je 26-2). Estar 26-3 može biti konvertovan u karboksilnu kiselinu 26-4 pod uslovima hidrolize (npr. u prisustvu vode i baze kao što je LiOH). Kiselina 26-4 može biti konvertovana u amid 26-6 korišćenjem standardnih uslova sinteze amida (npr. spajanjem 26-5 sa aminom 26-6 korišćenjem reagensa za spajanje kao što je HATU). Estar 26-3 takođe može biti konvertovan u alkohol 26-8 korišćenjem nukleofilne adicije (npr. u prisustvu organomagnezijuma ili organolitijuma kao što je Grinjarov reagens).

Šema XXVI

[0283] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XXVII. Na primer, bromid 27-1 može biti konvertovan u amin 27-3 pod standardnim uslovima za Suzuki ili Negiši spajanje (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je [1,1’-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum i organoboran ili organocink kao što je 27-2). Amin 27-3 može biti konvertovan u amid 27-5 korišćenjem standardnih uslova acilacije (npr. spajanje amina 27-3 sa karboksilnom kiselinom korišćenjem reagensa za spajanje kao što je HATU).

Šema XXVII

[0284] Intermedijeri za pravljenje jedinjenja datih ovde mogu biti pripremljeni kao što je prikazano u Šemi XXVIII. Na primer, jodid 28-1 može biti konvertovan u amino bromid 28-3 pod standardnim uslovima za Suzuki ili Negiši spajanja (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum, i organoboran ili organocink kao što je 28-2). Amino bromid može biti konvertovan u amino amid 28-5 pod uslovima karbonilacije (npr. u prisustvu paladijum katalizatora, kao što je [1,1'-bis (difenilfosfino) ferocen] dihloropaladijum, ugljen monoksid i amin 28-4). Amino amid 28-5 može biti konvertovan u bis-amid 28-7 korišćenjem standardnih uslova sinteze amida (npr. spajanje 28-5 sa karboksilnom kiselinom 28-6 korišćenjem reagensa za spajanje kao što je HATU). Amino amid 28-5 može biti konvertovan u amid 28-7 korišćenjem standardnih uslova acilacije (npr. spajanje amina 4-5 sa karboksilnom kiselinom korišćenjem reagensa za spajanje kao što je HATU).

Šema XXVIII

[0285] Jedinjenja Formule (I) pri čemu R<1>je hidroksil-supstituisani alkil mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XXIX. Estar SS-3 može biti hidrolizovan pod standardnim uslovima za hidrolizu (npr. LiOH ili NaOH u vodi sa korastvaračem kao što je THF ili MeOH) da bi se dobila karboksilna kiselina, koja može biti spojena sa N,O-dimetil hidroksilaminom pod standardnim uslovima spajanja amida (npr. HATU i N,N-diizopropiletilamin) da bi se dobio Veinreb amid SS-1. Veinreb amid SS-1 može reagovati sa dva različita nukleofila uzastopno (npr. R<10>-M i R<11>-M su Grinjarovi reagensi ili alkillitijumovi reagensi) da se dobije SS-2. Alternativno, reakcija SS-3 sa viškom nukleofilnog reagensa (R<10>-M) može dati SS-4 pri čemu su obe R grupe (R<10>) iste. Druga metoda za pripremu SS-2 pri čemu su R<10>i R<11>različiti je prikazana u Šemi XXIX. Estar SS-3 može biti konvertovan u aldehid redukcijom u alkohol upotrebom pogodnog redukcionog agensa (npr. LiAlH4), nakon čega sledi oksidacija (npr. sa Des-Martinovim periodinanom) u aldehid SS- 5. Aldehid SS-5 može biti tretiran sa pogodnim nukleofilom, R<10>-M da se dobije sekundarni alkohol, SS-6. Alkohol SS-6 može biti oksidovan u keton SS-7 (npr. sa Des-Martinovim periodinanom), koji može biti tretiran sa drugim nukleofilom, R<11>-M, da se dobije SS-2. U nekim izvođenjima, R<10>i/ili R<11>su nezavisno R<a>.

Šema XXIX

[0286] Jedinjenja Formule (I) pri čemu R<1>je N-vezan heterocikl mogu biti pripremljena kao što je prikazano u Šemi XXX. Intermedijer SS-II-1, pri čemu je Y<4>pogodna odlazeća grupa kao što je halogen (npr. Cl ili Br) može reagovati sa aminom (R<a>R<a>NH gde je svaki R<a>nezavisno izabran) pod SNAr uslovima (npr. zagrevanje u prisustvui baze, kao što je Cs2CO3), da se dobije jedinjenje SS-II-2.

Šema XXX

[0287] Ovde opisane reakcije za pripremanje jedinjenja mogu biti izvedene u pogodnim rastvaračima koji mogu biti lako izabrani od strane stručnjaka u oblasti tehnike organske sinteze. Pogodni rastvarači mogu biti suštinski ne-reaktivni sa polaznim materijalima (reaktanti), intermedijerima ili produktima na temperaturama na kojima se odvijaju reakcije (npr. temperaturama koje imaju raspon od temperature smrzavanja rastvarača do temperature ključanja rastvarača). Data reakcija može biti izvedena u jednom rastvaraču ili smeši više od jednog rastvarača. U zavisnosti od određenog reakcionog koraka, pogodni rastvarači za određeni reakcijski korak mogu biti izabrani od strane verziranih stručnjaka.

[0288]Termini, "ambijentna temperatura " ili "sobna temperatura" ili "rt" kao što ovde koriste, se razumiju u tehnici i uopšteno se odnose na temperaturu, npr. reakcionu temperaturu, odnosno temperaturu prostorije u kojoj se izvodi reakcija, na primer, temperaturi od oko 20°C do oko 30°C.

[0289] Priprema ovde opisanih jedinjenja može uključiti zaštitu i uklanjanje zaštite različitih hemiskih grupa. Potreba za zaštitom i uklanjanjem zaštite , i izbor odgovarajućih zaštitnih grupa, može biti vrlo lako određen od strane stručnjaka u oblasti tehnike. Hemija zaštitnih grupa može se naći, na primer, u T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999).

[0290] Reakcije mogu biti praćene prema bilo kojoj pogodnoj metodi poznatoj u tehnici. Na primer, formiranje proizvoda može biti praćeno spektroskopskim sredstvima, kao što je spektroskopija nuklearne magnetne rezonance (npr.<1>H ili<13>C), infracrvena spektroskopija, spektrofotometrija (npr. UV-vidljiva), masena spektrometrija ili hromatografske metode kao što su tečna hromatografija visokih performansi (HPLC), tečna hromatografija-masena spektroskopija (LCMS) ili tankoslojna hromatografija (TLC). Stručne osobe mogu prečistiti jedinjenja različitim metodama, uključujući tečnu hromatografiju visokih performansi (HPLC) i hromatografiju normalne faze na silicijum dioksidu.

Metode upotreba

[0291] Jedinjenja, soli ili stereoizomeri od njih opisani ovde nhibiraju aktivnost PI3Ky kinaze. Prema tome, jedinjenja, soli ili stereoizomeri od njih opisani ovde mogu biti korišćeni u metodama inhibiranja PI3Ky kinaze kontaktiranjem kinaze sa bilo kojim ili više od ovde opisanih jedinjenja, soli ili kompozicija. U nekim izvođenjima, jedinjenja ili soli mogu biti korišćeni u metodama inhibiranja aktivnosti PI3Ky kod pojedinca/pacijenta kojem je potrebna inhibicija primenjivanjem efikasne količine ovde opisanog jedinjenja ili soli. U nekim izvođenjima modulacija je inhibiranje. U nekim izvođenjima, kontaktiranje je in vivo. U nekim izvođenjima, kontaktiranje je ex vivo. Povoljno, jedinjenja kao što su opisana ovde pokazuju bolju efikasnost i povoljne profile bezbednosti i toksičnosti u studijama na životinjama.

[0292] U nekim izvođenjima, PI3Ky uključuje mutaciju. Mutacija može biti zamena jedne aminokiseline za drugu, ili brisanje jedne ili više aminokiselina. U takvim izvođenjima, mutacija može biti prisutna u kinazi domena PI3Ky.

[0293] U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so dalje inhibiraju PI3Kδ.

[0294] Jedinjenja ili soli opisani ovde mogu biti selektivni. Pod "selektivnim" se podrazumiva da se jedinjenje veže na ili inhibira PI3Ky sa većim afinitetom ili snagom, u poređenju sa najmanje jednom drugom kinazom. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivni inhibitori PI3Ky preko PI3Kδ, PI3Kɑ i PI3Kβ. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivni inhibitori PI3Ky preko PI3Kɑ i PI3Kβ. U nekim, izvođenjima selektivnost može biti najmanje 2-struka, 3-struka, 5-struka, 10-struka, jednaka ili 20-struka preko PI3Kδ kao što je izmereno pomoću testova opisanih ovde. U nekim izvođenjima, selektivnost može biti testirana pri koncentraciji ATP-a od 2 µM svakog enzima. U nekim izvođenjima, selektivnost jedinjenja iz pronalaska može biti određena ćelijskim testovima povezanim sa posebnom aktivnošću PI3K kinaze.

[0295] Drugi aspekt premetnog otkrića se odnosi se na metode lečenja bolesti povezane sa kinazom PI3Ky ili poremećaja kod pojedinca (npr. pacijenta) davanjem terapijskog leka osobi kojoj je potrebno takvo lečenje terapijski efikasnom količinom ili dozom jednog ili više jedinjenja predmetnog otkrića ili farmaceutske kompozicije od njih. Bolest ili poremećaj povezan sa PI3Ky može uključiti bilo koju bolest, poremećaj ili stanje koje je direktno ili indirektno povezano za ekspresiju ili aktivnost PI3Ky, uključujući prekoernu ekspresiju i/ili nivoe abnormalne aktivnosti.

[0296] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je autoimuna bolest ili poremećaj, karcinom, kardiovaskularna bolest, ili neurodegenerativna bolest.

[0297] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je karcinom pluća (npr. nemikroćelijski karcinom pluća), melanom, karcinom pankreasa, karcinom dojke, karcinom prostate, karcinom jetre, karcinom kolona, karcinom endometrijuma, karcinom mokraćne bešike, karcinom kože karcinom materice, karcinom bubrega, karcinom želuca ili sarkom. U nekim izvođenjima, sarkom je Askinov tumor, botrioidni sarkom, hondrosarkom, Juingov sarkom, maligni hemangioendoteliom, maligni švanom, osteosarkom, alveolarni sarkom mekog dela, angiosarkom, cistosarkom filodes, dermatofibrosarkoma protuberans, dezmoidni tumor, dezmoplazijski tumor malih okruglih ćelija, epiteloidni sarkom, ekstraskeletni hondrosarkom, ekstraskeletni osteosarkom, fibrosarkom, gastrointestinalni stromalni tumor (GIST), hemangiopericitom, hemangiosarkom, Kapošijev sarkom, leiomiosarkom, liposarkom, limfangiosarkom, limfosarkom, maligni periferni tumor ovojnice nerva (MPNST), neurofibrosarkom, rabdomiosarkom, sinovijalni sarkom ili nediferencirani pleomorfni sarkom.

[0298] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je mezoteliom ili adrenokarcinom. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je mezoteliom. U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je adrenokarcinom.

[0299] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je akutna mijelocitna leukemija (npr. akutna monocitna leukemija), mali limfocitni limfom, hronična limfocitna leukemija (CLL), hronična mijelogena leukemija (CML), multipli mijelom, aktutna limfoblastična leukemija T-ćelije (T-ALL), kožni limfom T-ćelije, velika granularna limfocitna leukemija, zrela (periferna) neoplazma T-ćelije (PTCL), anaplastični limfom velike ćelije (ALCL) ili limfoblastični limfom. U nekim izvođenjima, zrela (periferna) neoplazma T-ćelije (PTCL) je prolimfocitna leukemija T-ćelije, granularna limfocitna leukemija T-ćelije, agresivna leukemija NK-ćelije, mikoza fungoides/Sezarijev sindrom, anaplastični limfom velikih ćelija (tip T-ćelije), enteropatija tipa T-ćelijskog limfoma, leukemija/limfom T-ćelije odraslih, ili angioimunoblastični T-ćelijski limfom. U nekim izvođenjima, anaplastični limfom velikih ćelija (ALCL) je sistemski ALCL ili primarni kožni ALCL.

[0300] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hodžkinov limfom, Hodžkinov limfom, leukemija tzv."dlakave" ćelije, limfom tzv. "ćelija plašta", mali limfocitni limfom, folikularni limfom, kseroderma pigmentozum, keratoktantom, limfoplazmacitni limfom, limfom ekstranodalne marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom limfnog tkiva povezan sa mukozom (MALT), limfom medijastinalne (timusne) velike B-ćelije, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezene, limfom sa primarnim izlivom, intravaskularni limfom velike B-ćelije, leukemija ćelije plazme, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonalna gamopatija neutvrđenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velike B ćelije.

[0301] MDSC (supresorske ćelije izvedene iz mijeloida) su heterogena grupa imunoloških ćelija iz mijeloidne loze (familije ćelija koje potiču od matičnih ćelija koštane srži). MDSC-e se snažno šire u patološkim situacijama kao što su hronične infekcije i karcinom, kao posledica promenjene hematopoeze. MDSC-e se razlikuju od drugih mijeloida tipova ćelije u kojima oni poseduju snažne imunosupresivne aktivnosti, a ne imunostimulirajuća svojstva. Slične drugim mijeloidnim ćelijama, MDS-e stupaju u interakciju sa drugim tipovima imunih ćelija uključujući Tćelije, dendritske ćelije, makrofage i prirodne ćelije ubice da regulišu njihovu funkciju. U nekim izvođenjima, jedinjenja, itd. opisana ovde, mogu biti korišćena u metodama koje se odnose na tkivo karcinoma (npr. tumore) sa visokom infiltracijom MDSC-a, uključujući solidne tumore sa visokim bazalnim nivoom makrofaga i/ili MDSC infitracije.

[0302] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je Burkitov limfom, akutna mijeloblastna leukemija, hronična mijeloidna leukemija, ne-Hodžkinov limfom, Hodžkinov limfom, leukemija tzv."dlakave" ćelije, limfom tzv. "ćelije plašta", mali limfocitni limfom, folikularni limfom, limfoplazmacitni limfom, limfom ekstranodalne marginalne zone, Valdenstromova makroglobulinemija, prolimfocitna leukemija, akutna limfoblastna leukemija, mijelofibroza, limfom limfnog tkiva povezan sa mukozom (MALT), limfom medijastinalne (timusne) velike B-ćelije, limfomatoidna granulomatoza, limfom marginalne zone slezene, limfom sa primarnim izlivom, intravaskularni limfoma velike B-ćelije, leukemija ćelije plazme, ekstramedularni plazmacitom, tinjajući mijelom (aka asimptomatski mijelom), monoklonalna gamopatija neutvrđenog značaja (MGUS) ili difuzni limfom velike B ćelije.

[0303] U nekim izvođenjima, ne-Hodžkinov limfom (NHL) je relapsni NHL, refraktorni NHL, rekurentni folikularni, NHL, indolentni NHL (iNHL) ili agresivni NHL (aNHL).

[0304] U nekim izvođenjima, difuzni limfom velike B ćelije je aktivirana B ćelija (ABC) difuznog limfoma velike B ćelije, ili difuzni limfom velike B ćelije germinalnog centra B ćelije(GCB).

[0305] U nekim izvođenjima, Burkitov limfom je endemski Burkitov limfom, sporadični Burkitov limfom, ili Burkitov limfom.

[0306] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je reumatoidni artritis, multipla skleroza, sistemski eritemski lupus, astma, alergija (npr. alergijski rinitis), pankreatitis, psorijaza, anafilaksa, glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva (npr. Kronova bolest i ulcerozni kolitis), tromboza, meningitis, encefalitis, dijabetička retinopatija, benigna hipertrofija prostate, miastenija gravis, Sjogrenov sindrom, osteoartritis, restenoza ili ateroskleroza.

[0307] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je hipertropija srca, disfunkcija srčanih miocita, akutni koronarni sindrom, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), hronični bronhitis, povišeni krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija ili čista anemija crvenih krvnih zrnaca), bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje transplantata, bolest bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, bolest transplantata protiv domaćina, alogena ili ksenogena transplantacija, glomeruloskleroza, progresivna bubrežna fibroza, idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP), idiopatska plućna fibroza, autoimuna hemolitička anemija, vaskulitis, lupusni nefritis, pemfigus ili membranska nefropatija.

[0308] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je hipertropija srca, disfunkcija srčanih miocita, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), povišeni krvni pritisak, ishemija, ishemija-reperfuzija, vazokonstrikcija, anemija (npr. hemolitička anemija, aplastična anemija ili čista anemija crvenih krvnih zrnaca), bakterijska infekcija, virusna infekcija, odbacivanje transplantata, bolest bubrega, fibroza anafilaktičkog šoka, atrofija skeletnih mišića, hipertrofija skeletnih mišića, angiogeneza, sepsa, bolest transplantata protiv domaćina, glomeruloskleroza, progresivna bubrežna fibroza, idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP), autoimuna hemolitička anemija, vaskulitis, sistemski eritemski lupus, lupusni nefritis, pemfigus ili membranska nefropatija.

[0309] U nekim izvođenjima, bolest ili poremećaj je Alchajmerova bolest, trauma centralnog nervnog sistema, ili moždani udar.

[0310] U nekim izvođenjima, idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP) je relapsirana ITP ili refraktorna ITP.

[0311] U nekim izvođenjima, vaskulitis je Behčetova bolest, Koganov sindrom, arteritis džinovskih ćelija, polimialgija reumatika (PMR), Takaiasuov arteritis, Birgerova bolest (tromboangiitis obliterans), vaskulitis centralnog nervnog sistema, Kavasakijeva bolest, poliarteritis nodoza, Čarg Štrausov sindrom, mešoviti krioglobulinemijski vaskulitis (esencijalni ili izazvan virusom hepatitisa C (HCV), Henoh-Šenlajnova purpura (HSP), hipersenzitivnii vaskulitis, mikroskopski poliangitis, Vegenerova granulomatoza ili sistemski vaskulitis (AASV) povezan sa anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA).

[0312] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

[0313] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za pripremu leka za upotrebu u bilo kojoj od ovde opisanih metoda.

[0314] Kao što se ovde koristi, termin "kontaktiranje" se odnosi se na spajanje naznačenih delova-ostataka u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "kontaktiranje" PI3K sa jedinjenjem iz otkrića uključuje primenu jedinjenja predmetnog otkrića na pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima PI3K, kao i na primer, uvođenje jedinjenja otkrića u uzorak koji sadrži ćeljski ili prečišćeni pripravak koji sadrži PI3K.

[0315] Veruje se da jedinjenja ovog otkrića kao što su ovde data (npr. jedinjenja Formule (I) ili

farmaceutski prihvatljive soli od njih) ili bilo koje od njihovih izvođenja, mogu imati zadovoljavajući farmakološki profil i obećavajuća biofarmaceutska svojstva, kao što su toksikološki profil, metabolizam i farmakokinetička svojstva, rastvorljivost i propustljivost. Podrazumeva se da je određivanje odgovarajućih biofarmaceutskih svojstava u okviru znanja stručnjaka u ovom području tehnike, npr. određivanje citotoksičnosti u ćelijama ili inhibicija određenih meta ili kanala za određivanje potencijalne toksičnosti.

[0316] Kao što se ovde koristi, termin "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, se odnosi na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodavre, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, i najpoželjnije ljude.

[0317] Kao što se ovde koristi, izraz "terapijski efikasna količina" se odnosi na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor koji se traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku od strane istraživača, veterinara, doktora ili drugog kliničara.

[0318] Kao što se ovde koristi, termin "lečenje" ili "tretman" može da se odnositi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); i (2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj.preokretanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje ozbiljnosti bolesti.

[0319] U nekim izvođenjima, jedinjenja pronalaska su korisna u prevenciji ili smanjenju rizika od razvoja bilo koje od ovde navedenih bolesti; npr. sprečavanju ili smanjenju rizika od razvoja bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne doživljava niti pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti.

Kombinacija terapija

I. Terapije imunoloških kontrolnih tačaka

[0320] U nekim izvođenjima, ovde dati inhibitori PI3Ky mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunološke kontrolne tačke za lečenje karcinoma kao što je ovde opisano. U jednom izvođenju, kombinacija sa jednim ili više inhibitora imunološke kontrolne tačke kao što je ovde opisano može biti korišćena za lečenje melanoma. Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora imunološke kontrolne tačke. Primerni imuni inhibitori imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore protiv molekula imunološke kontrolne tačke kao što su CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginaze, HPK1, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je molekul stimulativne kontrolne tačke izabran od CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR i CD137. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je izabran od A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, i VISTA. U nekim izvođenjima jedinjenja iz otkrića data ovde mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više agenasa izabranih od KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.

[0321] U nekim izvođenjima, PI3Ky inhibitori ovde navedeni mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više agonista molekula imunološke kontrolne tačke, npr. OX40, CD27, OX40, GITR i CD137 (takođe poznati kao 4-1BB).

[0322] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je anti-PD1 antitelo, anti-PD-Ll antitelo, ili anti-CTLA-4 antitelo.

[0323] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr. anti-PD-1 monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, ili AMP-224. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitelo je nivolumab ili pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PDl antitelo je pembrolizumab. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonalno antitelo je MGA012. U nekim izvođenjima, anti-PDl antitelo je SHR-1210. Drugi antikarcinogeni agens (i) uključuje terapijska antitela kao što je 4-1BB (npr. urelumab, utomilumab).

[0324] U nekim izvođenjima inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti- PD-Ll monoklonalno antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446), ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima, anti-PD-Ll monoklonalno antitelo je MPDL3280A ili MEDI4736.

[0325] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1 i PD-L1, npr., anti-PD-1/PD-L1 monoklonalo antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-1/PD-L1 je MCLA-136.

[0326] U nekim izvođenjima, inhibitor je MCLA-145.

[0327] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti- CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884, ili CP- 675,206.

[0328] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016, LAG525, ili INCAGN2385.

[0329] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor TIM3, npr., anti-TIM3 antitelo. U nekim izvođenjima anti-TIM3 antitelo je INCAGN2390, MBG453, ili TSR-022.

[0330] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti- GITR antitelo. U nekim izvođenjima, anti-GITR antitelo je TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, ili MEDI1873.

[0331] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je agonist OX40, npr. OX40 agonističko antitelo ili fuzioni protein OX40L. U nekim izvođenjima anti-OX40 antitelo je MEDI0562, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 ili BMS-986178. U nekim izvođenjima, fuzioni protein OX40L je MEDI6383.

[0332] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CD20, npr., anti-CD20 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CD20 antitelo je obinutuzumab ili rituksimab.

[0333] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa bispecifičnim antitelima. U nekim izvođenjima, jedan od domena ciljanih bispecifičnih antitela PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3,CD137, ICOS, CD3 ili TGFβ receptor.

[0334] U nekim izvođenjima, PI3Ky inhibitori dati ovde mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više inhibitora metaboličkih enzima. U nekim izvođenjima, inhibitor metaboličkog enzima je inhibitor IDOL, TDO ili arginaza. Primeri inhibitora IDOL inhibitora uključuju epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 i LY338196.

[0335] Kao što je navedeno u celom tekstu, dodatna jedinjenja, inhibitori, agensi, itd. mogu biti kombinovati sa predmetnim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom obliku doze, ili mogu biti primenjivani istovremeno ili uzastopno kao odvojeni oblici doziranja.

II. Terapije karcinoma

[0336] Višestruki signalni putevi mogu uticati na rast i preživljavanje ćelije karcinoma. Dakle, korisno je kombinovati različite inhibitore enzima/proteina/receptora, pokazujući različite sklonosti u ciljevima kojima moduliraju aktivnosti za lečenje takvih stanja. Ciljanje više od jednog signalnog puta (ili više od jednog biološkog molekula uključenog u dati signalni put) može smanjiti verovatnoću pojave rezistencije na lekove u ćeijskoj populaciji, i/ili smanjiti toksičnost lečenja.

[0337] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora enzima/proteina/receptora ili jedne ili više terapija za lečenje bolesti, kao što je karcinom. Primeri bolesti i indikacije koje se mogu lečiti kombinovanim terapijama uključuju one kao što je ovde opisano. Primeri karcinoma uključuju čvrste tumore i tečne tumore, kao što su karcinomi krvi.

[0338] Jedno ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, hemoterapeutici, anti-inflamatorni agensi, steroidi, imunosupresivi, imuno-onkološki agensi, inhibitori metaboličkih enzima, inhibitori hemokinskih receptora, i inhibitori fosfataze, kao i ciljane terapije kao što su Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF-1R, RAF i FAK inhibitori kinaze kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399. Drugi agensi kao što su terapijska antitela mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog otkrića za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa PI3K. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa mogu biti primenjivani na pacijentu istovremeno ili uzastopno.

[0339] Na primer, jedinjenja kao što su ovde otkrivena mogu biti kombinovana sa jednim ili više inhibitora sledećih kinaza za lečenje karcinoma i drugih bolesti ili poremećaja opisanih ovde: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-kinaze, fosforilaze kinaze, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFɑR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK i B-Raf. Neograničavajući primeri inhibitora koji mogu biti kombinovani sa jedinjenjima predmetnog pronalaska za lečenje karcinoma i drugih bolesti i poremećaja opisanih ovde uključuju inhibitor FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ili FGFR4,npr., INCB54828, INCB62079 i INCB63904), JAK inhibitor (JAK1 i/ili JAK2, npr., ruksolitinib, baricitinib ili INCB39110), IDO inhibitor (npr., epacadostat, NLG919, ili BMS- 986205), LSD1 inhibitor (npr., INCB59872 i INCB60003), TDO inhibitor, PI3K-delta inhibitor (npr., INCB50797 i INCB50465), Pim inhibitor, CSFIR inhibitor, TAM receptor tirozin kinaza (Tyro-3, Axl, ai Mer), inhibitor histon deacetilaze (HDAC) kao što je inhibitor HDAC8, inhibitor angiogeneze, inhibitor interleukinskog receptora, inhibitori bromo i ekstra terminalnih članova familije (na prijer, inhibitori bromodomena ili BET inhibitore kao što su INCB54329 i INCB57643) i antagonist adenozinskog receptora ili kombinaciju od njih.

[0340] U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa PI3K δ inhibitorom. U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa JAK inhibitorom. U nekim izvođenjima jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa inhibitorom JAK1 ili JAK2 (npr. baricitinib ili ruksolitinib). U nekim izvođenjima jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa JAK1 inhibitorom. U nekim izvođenjima, jedinjenje ili so opisani ovde se primenjuju sa inhibitorom JAK1, koji je selektivan u odnosu na JAK2.

[0341] Primeri antitela za upotrebu u kombinovanoj terapiji uključuju, ali nisu ograničeni na Trastuzumab (npr. anti-HER2), Ranibizumab (npr. anti-VEGF-A), Bevacizumab (trgovački naziv Avastin, npr. anti-VEGF, Panitumumab (npr. anti-EGFR), Cetuksimab (npr. anti-EGFR), Rituksan (anti-CD20) i antitela usmerena na c-MET.

[0342] Jedno ili više sledećih agenasa mogu biti korišćeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog otkrića i predstavljeni kao neograničavajuća lista: citostatik, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, kamptostar, topotekan, paklitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSA™(gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), antitela na EGFR, intron, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, uracil mustard, hlormetin, ifosfamid, melfalan, hlorambucil, pipobroman, trietilenmelamin, trietilentiofosforamin, busulfan, karmustin, lomustin, streptozocin, dakarbazin, floksuridin, citarabin, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, fludarabin fosfat, oksaliplatin, leukovirin, ELOKSATIN™ (oksaliplatin), pentostatin, vinblastin, vinkristin, vindesin, bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin, epirubicin, idarubicin, mitramicin, deoksikoformicin, mitomicin-C, L-asparaginaza, tenipozid 17.alfa-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosteron, Prednizon, Fluoksimesteron, Dromostanolon propionat, testolakton, megestrolacetat, metilprednizolon, metiltestosteron, prednizolon, triamcinolon, hlorotrianizen, hidroksiprogesteron,

aminoglutetimid, estramustin, medroksiprogesteronacetat, leuprolid, flutamid, toremifen, goserelin, karboplatin, hidroksiurea, amsakrin, prokarbazin, mitotan, mitoksantron, levamisol, navelben, anastrazol, letrazol, kapecitabin, reloksafin, droloksafin, heksametilmelamin, avastin, HERCEPTIN™ (trastuzumab), tzv. "BEXXAR™" (tositumomab), tzv. "VELCADE™ (bortezomib), tzv. "ZEVALIN™ (ibritumomab tiuksetan), tzv. "TRISENOX™ (arsenik trioksid), tzv. "XELODA™ (kapecitabin), vinorelbin, porfimer, tzv. "ERBITUX™ (cetuksimab), tiotepa, altretamin, melfalan, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, eksemestan, ifosfomid, rituksimab, C225 (cetuksimab), tzv. "Campath", (alemtuzumab), klofarabin, kladribin, afidikolon, rituksan, sunitinib, dasatinib, tezacitabin, Sml1, fludarabin, pentostatin, triapin, didoks, trimidoks, amidoks, 3-AP i MDL-101,731.

[0343] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dalje biti korišćena u kombinaciji sa drugim metodama lečenja karcinoma, na primer hemoterapijom, terapijom zračenjem, terapijom ciljanom na tumor, adjuvantnom terapijom, imunoterapijom ili operacijom. Primeri imunoterapije uključuju lečenje citokinom (npr. interferoni, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 imunoterapiju, vakcinu protiv karcinoma, monoklonalno antitelo, adaptivni transfer T ćelije, agoniste Toll receptora, STING agoniste, onkolitičku viroterapiju i imunomodulirajuće male molekule, uključujući talidomid ili JAK1/2 inhibitor i slično. Jedinjenja mogu biti primenjivana u kombinaciji sa jednim ili više lekova protiv karcinoma, kao što su hemoterapeutici. Primeri hemoterapeutika uključuju bilo koji od: abareliksa, aldesleukina, alemtuzumaba, alitretinoina, alopurinola, altretamina, anastrozola, arsenik trioksida, asparaginaze, azacitidina, bevacizumaba, beksarotena, baricitiniba, bleomicina, bortezombia, bortezomiba, intravenskog busulfana, oralnog busulfana, kalusterona, kapecitabina, karboplatina, karmustina, cetuksimaba, hlorambucila, cisplatina, kladribina, klofarabina, ciklofosfamida, citarabina, dakarbazina, daktinomicina, dalteparin natrijuma, daunorubicina, decitabina, denileukina, denileukin diftitoksa, deksrazoksana, docetaksela, doksorubicina, dromostanolon propionata, eculizumaba, epirubicina, erlotiniba, estramustina, etopozid fosfata, etopozida, eksemestana, fentanil citrata, filgrastima, floksuridina, fludarabina, fluorouracila, fulvestranta, gefitiniba, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, goserelin acetata, histrelin acetata, ibritumomab tiuksetana, idarubicina, ifosfamida, imatinib mezilata, interferona alfa 2a, irinotekana, lapatinib ditozilata, lenalidomida, letrozola, leukovorina, leuprolid acetata, levamisola, lomustina, mekloretamina, megestrol acetata, melfalana, merkaptopurina, metotreksata, metoksalena, mitomicina C, mitotana, mitoksantrona, nandrolon fenpropionata, nelarabina, nofetumomaba, olapariboksaliplatina, paklitaksela, pamidronata, panitumumaba, pegaspargaza, pegfilgrastima, pemetreksed dinatrijuma, pentostatina, pipobromana, plikamicina, prokarbazina, hinakrina, razburikaza, rituksimaba, ruksolitiniba, rukapariba, streptozocina, tamoksifena, temozolomida, tenipozida, testolaktona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotekana, toremifena, tositumomaba, trastuzumaba, tretinoina, uramustina, valrubicina, vinblastina, vinkristina, vinorelbina, vorinostata, nirapariba, velipariba, talazopariba i zoledronata.

[0344] Dodatni primeri hemoterapeutika uključuju inhibitore proteozoma (npr. bortezomib), talidomida, revlimida, i agenasa koji oštećuju DNK kao što su melfalan, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid, karmustin, i slično.

[0345] Primeri steroida uključuju kortikosteroide kao što su deksametazon ili prednizon.

[0346] Primer Bcr-Abl inhibitora uključuje imatinib mezilat (GLEEVAC™), nilotinib, dasatinib, bosutinib i ponatinib, i farmaceutski prihvatljive soli. Drugi primer pogodnih inhibitora Bcr-Abl uključuje jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli, rodova i vrsta otkrivenih u U.S. Pat. Br. 5,521,184, WO 04/005281, i U.S. Ser. Br. 60/578,491.

[0347] Primer pogodnih inhibitora Flt-3 uključuju midostaurin, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, sunitinib, maleat, sorafenib, hizartinib, krenolanib, pakritinib, tandutinib, PLX3397 i ASP2215, i farmaceutski prihvatljive soli od njih. Drugi primer pogodnih inhibitora Flt-3 uključuje jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli od njih, kao što je objavljeno u WO 03/037347, WO 03/099771, i WO 04/046120.

[0348] Primeri pogodnih inhibitora RAF uključuju dabrafenib, sorafenib i vemurafenib, i farmaceutske prihvatljive soli od njih. Drugi primer pogodih inhibitora RAF uključuje jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli od njih, kao što je objavljeno u WO 00/09495 i WO 05/028444.

[0349] Primer pogodnih inhibitora FAK uključuje VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520, i GSK2256098, i farmaceutski prihvatljive soli od njih. Drugi primer pogodih inhibitora FAK uključuje jedinjenja, i farmaceutski prihvatljive soli od njih, kao što je objavljeno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.

[0350] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaze uključujući imatinib, naročito za lečenje pacijenata rezistentnih na imatinib ili druge inhibitore kinaze.

[0351] U nekim izvođenjima, jedinjenja iz otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa hemoterapijskim agensimam u lečenju karcinoma, i mogu poboljšati odgovor na lečenje u poređenju sa odgovorom na sam hemoterapijski agens, bez egzacerbacije njegovih toksičnih efekata. U nekim izvođenjima, jedinjenja iz otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa ovde datiim hemoterapijskim agensima. Na primer, dodatni farmaceutski agensi korišćeni u lečenju multiplog mijeloma, mogu uključiti, bez ograničenja, melfalan, melfalan plus prednizon [MP], doksorubicin, deksametazon i Velcade (bortezomib). Dalji dodatni agensi korišćeni u lečenju multiplog mijeloma uključuju inhibitore Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaze. U nekim izvođenjima, agens je alkilirajući agens, inhibitor proteazoma, kortikosteroid ili imunomodulatorni agens. Primeri alkilirajućeg agensa uključuju ciklofosfamid (CY), melfalan (MEL) i bendamustin. U nekim zvođenjima, inhibitor proteazoma je karfilzomib. U nekim izvođenjima, kortikosteroid je deksametazon (DEX). U nekim izvođenjima, imunomodulatorni agens je lenalidomid (LEN) ili pomalidomid (POM). Dodatni ili sinergijski efekti su poželjni ishodi kombinovanja PI3K inhibitora predmetnog otkrića sa dodatnim agensom.

[0352] U nekim izvođenjima, jedinjenja otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa inhibitorom

JAK ii PI3Kδ.

[0353] Agensi mogu biti kombinovani sa predmetnim jedinjenjem u jednom ili kontinuiranom doznom obliku, ili agensi mogu biti primenjeni istovremeno ili uzastopno kao odvojeni dozni oblici.

[0354] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora ili jednom ili više terapija za lečenje infekcija. Primeri infekcija uključuju virusne infekcije, bakterijske infekcije, gljivične infekcije ili infekcije parazitima.

[0355] U nekim izvođenjima, kortikosteroid kao što je deksametazon se daje pacijentu u kombinaciji sa jedinjenjima otkrića gde se deksametazon primenjuje povremeno, a ne kontinuirano.

[0356] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili soli od njih mogu biti kombinovani sa drugim imunogenim agensom, kao što su kancerozne ćelije, prečišćeni tumorski antigeni (uključujući rekombinantne proteine, peptide i molekule ugljenih hidrata), ćelije i ćelije transfektovane genima koji kodiraju imunostimulirajuće citokine. Neograničavajući primeri vakcina protiv tumora koji mogu biti korišćeni uključuju peptide antigena melanoma, kao što su peptidi gp100, MAGE antigeni, Trp-2, MARTI i/ili tirozinaza, ili tumorske čelije transfektovane da eksprimiraju citokin GM-CSF.

[0357] Jedinjenja Formule (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i ovde opisano, ili soli od njih mogu biti u kombinaciji sa protokolom vakcinacije za lečenje karcinoma. U nekim izvođenjima tumorske ćelije su transdukovane da eksprimiraju GM-CSF. U nekim izvođenjima, vakcine protiv tumora uključuju proteine iz virusa koji su upleteni u humane karcinome kao što su humani papiloma virusi (HPV), Virusi hepatitisa (HBV i HCV) i Kapošijev herpes sarkom virus (KHSV). U nekim izvođenjima, jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa tumor specifičnim antigenom kao što su izolovani proteini toplotnog udara iz samog tumorskog tkiva. U nekim izvođenjima, jedinjenja Formule (I) ili bilo koja od formula kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i opisano ovde, ili soli od njih mogu biti kombinovani sa imunizacijom dendritskih ćelija da bi se aktivirali snažni antitumorski odgovori.

[0358] Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa bispecifičnim makrocikličnim peptidima koji ciljaju efektorske ćelije koje eksprimiraju Fe alfa ili Fe gama receptor u tumorskim ćelijama. Jedinjenja predmetnog otkrića takođe mogu biti kombinovana sa makrocikličnim peptidima koji aktiviraju imunološki odgovor domaćina.

[0359] U nekim daljim izvođenjima, kombinacije jedinjenja pronalaska sa drugim terapijskim agensima mogu biti primenjena na pacijentu pre, tokom i/ili nakon transplantacije koštane srži ili transplantacije matičnih ćelija. Jedinjenja predmetnog otkrića mogu biti korišćena u kombinaciji sa transplantacijom koštane srži za lečenje raznih tumora hematopoetskog porekla.

[0360] Jedinjenja formule (I) ili bilo koje formule kao što je ovde opisano, jedinjenje kao što je navedeno u bilo kojem od patentnih zahteva i opisano ovde, ili soli od njih mogu biti korišćeni u kombinaciji sa vakcinama, da stimulišu imunološki odgovor na patogene, toksine i vlastite antigene. Primeri patogena za koje ovaj terapijski pristup može biti naročito koristan, uključuju patogene za koje trenutno ne postoji efikasna vakcina ili patogene za koje su konvencionalne vakcine manje nego potpuno efikasne. To uključuje, ali nije ograničeno na, HIV, Hepatitis (A, B i C), Grip, Herpes, Giardiu, Malariju, Leishmaniu, Stafilokokus aureus, Pseudomonas Aeruginozu.

[0361] Virusi koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz predmetnog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na humani papiloma virus, grip, virus hepatitisa A, B, C ili D, adenovirus, poksvirus, herpes simpleks viruse, humani citomegalovirus, virus teškog akutnog respiratornog sindroma, virus ebole, virus malih boginja, virus herpesa (npr. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II i CMV, vEpštajn Barov virus), flaviviruse, ehovirus, rinovirus, koksaki virus, kornovirus, respiratorni sincicijalni virus, virus zauške, rotavirus, virus morbila, virus rubeole, parvovirus, virus vakcinije, HTLV virus, denga virus, papiloma virus, tzv. "molluscum virus", poliovirus, virus besnila, JC virus i virus arbovirusnog encefalitisa.

[0362] Patogene bakterije koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, klamidiju, rikecijsku bakteriju, mikobakterije, stafilokoke, streptokoke, pneumonokoke, meningokoke i konokoke, klebsielu, proteus, serratiu, pseudomonas, legionelu, difteriju, salmonelu, bacile, koleru, tetanus, botulizam, antraks, bakteriju kuge, leptospiroze i bakteriju lajmske bolesti.

[0363] Patogene gljivice koje izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama iz predmetnog otkrića uključuju, ali nisu ograničene na, Kandidu (albicans, krusei, glabrata, tropikalis, itd.), Kriptokokus neoformans, Aspergilus (fumigatus, niger, itd.), Rod plesni (mukor, absidia, rizofus), tzv. "Sporothrix schenkii", tzv. "Blastomyces dermatitidis", tzv. "Paracoccidioides brasiliensis", tzv. "Coccidioides immitis" i Histoplazma kapsulatum. Patogeni paraziti koji izazivaju infekcije koje se mogu lečiti metodama otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na, Dizenteričnu amebu, tzv. "Balantidium coli", tzv. "Naegleriafowleri", tzv. "Acanthamoeba" sp., Giardia lambia", Cryptosporidium sp"., Pneumocystis carinii", tzv. "Plasmodium vivax", tzv. "Babesia microti", tzv. "Trypanosoma brucei", tzv. "Trypanosoma cruzi, tzv. "Leishmania donovani, tzv. "Toxoplasma gondi" i tzv. "Nippostrongylus brasiliensis".

[0364] Metode za sigurnu i efikasnu primenu većine ovih hemoterapijskih agenasa su poznate prosečnom stručnjaku iz ove oblasti tehnike. Pored toga, njihova primena je opisana u standardnoj literaturi. Na primer, primena mnogih hemoterapijskih agenasa je opisana u "Physicians’ Desk Reference" (PDR, e.g., 1996 edition, Medical Economics Company, Montvale, NJ).

Farmaceutske formulacije i dozni oblici

[0365] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja iz otkrića mogu biti primenjivana u obliku farmaceutskh kompozicija. Ovi kompozicije mogu biti pripremljene na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se primeniti na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjno lokalno ili sistemsko lečenje i od toga koje područje treba tretirati. Primena može biti topikalna (uključujući transdermalnu, epidermalnu, oftalmičku i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizatore; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna primena uključuje intravenoznu, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealno intramuskularnu ili injekcijom ili infuzijom; ili intrakranijalnu, npr. intratekalnu ili intraventrikularnu primenu. Parenteralna primena može biti u obliku jedne bolus doze ili može biti, na primer, sa kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za topikalnu primenu mogu uključiti transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i praškove. Konvencionalni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljane baze, zgušnjivači i slično mogu biti potrebni ili poželjni.

[0366] Ovo otkriće takođe uključuje farmaceutske kompozicije koji sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje otkrića ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutskih prihvatljivih nosača (ekscipijenasa). U nekim izvođenjima, kompozicija je pogodna za topikalnu primenu. U pravljenju kompozicija otkrića, aktivni sastojak je obično mešan sa ekscipijensom, razblažen sa ekscipijensom ili zatvoren unutar takvog nosača u obliku, na primer, kapsule, vrećice, papira ili drugog spremnika. Kada ekscipijens služi kao razblaživač, može biti čvrst, polu-čvrst ili tečni materijal, koji deluje kao nosač, nosilac ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicie mogu biti u obliku tableta, pilula, praha, pastila, vrećica, kesica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10% po težini aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije, i sterilno pakovanih praškova.

[0367] U pripremanju formulacije, aktivno jedinjenje može biti samleveno da se dobije odgovarajuća veličina čestice pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorivo, ono može biti samleveno do veličine čestice manje od 200 mesh. Ako je aktivno jedinjenje suštinski rastvorivo u vodi, veličina čestica može biti prilagođena mlevenjem da obezbedi suštinski ujednačenu distribuciju u formulaciji, npr. oko 40 mesh.

[0368] Jedinjenja otkrića mogu biti samlevena korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokro mlevenje da bi se dobila veličina čestice odgovarajuća za formaciju tableta i za druge vrste formulacija. Fino podeljeni (nanočestice) pripravci jedinjenja otkrića mogu biti pripremljeni postupcima poznatim u tehnici, npr. videti Međunarodnu prijavu br. WO 2002/000196.

[0369] Neki primeri pogodnih ekscipijenasa uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrob, gumu akaciu, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpirolidon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu. Formulacije mogu dodatno uključivati: agense za podmazivanje kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; agense za vlaženje; agense za emulgovanje i suspendovanje; agense za konzervisanje kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i arome. Kompozicije otkrića mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon primene na pacijentu primenjivanjem postupaka poznatih u tehnici.

[0370] Kompozicije mogu biti formirane u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 5 do oko 1000 mg (1 g), obično oko 100 do oko 500 mg, aktivnog sastojka. Termin "jedinični dozni oblici" se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapijski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.

[0371] U nekim izvođenjima, kompozicije iz otkrića sadrže od oko 5 do oko 50 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će ceniti da ova izvođenja kompozicija sadrže oko 5 do oko 10, oko 10 do oko 15, oko 15 do oko 20, oko 20 do oko 25, oko 25 do oko 30, oko 30 do oko 35, oko 35 do oko 40, oko 40 do oko 45, ili oko 45 do oko 50 mg aktivnog sastojka.

[0372] U nekim izvođenjima, kompozicije iz otkrića sadrže od oko 50 do oko 500 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će ceniti da ova izvođenja kompozicija sadrže oko 50 do oko 100, oko 100 do oko 150, oko 150 do oko 200, oko 200 do oko 250, oko 250 do oko 300, oko 350 do oko 400, ili oko 450 do oko 500 mg aktivnog sastojka.

[0373] U nekim izvođenjima, kompozicije iz otkrića sadrže od oko 500 do oko 1000 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak sa ovog područja tehnike će ceniti da ova izvođenja kompozicija sadrže oko 500 do oko 550, oko 550 do oko 600, oko 600 do oko 650, oko 650 do oko 700, oko 700 do oko 750, oko 750 do oko 800, oko 800 do oko 850, oko 850 do oko 900, oko 900 do oko 950 ili oko 950 do oko 1000 mg aktivnog sastojka.

[0374] Slične doze mogu biti korišćene za jedinjenja opisana ovde u metodama i upotrebi iz otkrića.

[0375] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom rasponu doze i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu jedinjenja koje se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, prema relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje treba lečiti, izabrani način primene, stvarno primenjeno jedinjenje, godine, težinu i odgovore pojedinog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.

[0376] Za pripremanje čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak je mešan sa farmaceutskim ekscipijensom za formiranje čvrste preformulacijske kompozicije koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetnog pronalaska. Kada se ove preformulacijske kompozicije nazivaju homogenima, aktivni sastojak je obično ravnomerno raspršen po celoj kompoziciji tako da se kompozicija može lako podeliti na jednako efikasane jedinične oblike doziranja kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta predformulacija je zatim podeljena na jedinične dozne oblike iznad opisanog tipa koji sadrži od, na primer, oko 0.1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetnog otkrića.

[0377] Tablete ili pilule predmetnog otkrića mogu biti obložene ili na drugi način spojene da bi se dobio oblik doziranja pružajući prednost produžeom delovanju. Na primer, tableta ili pilula može sadržavati unutrašnju i spoljnu komponentu doze, pri čemu je druga u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti odvojene enteričnim slojem koji služi da se odupre dezintegraciji u želucu i dopušta unutrašnjoj komponenti da prođe netaknuta u duodenum ili da se odloži oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu biti korišćeni različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i celulozni acetat.

[0378] Tečni oblici u kojima jedinjenja i kompozicije predmetnog pronalaska mogu biti ugrađeni za oralnu primenu ili injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe pogodnog ukusa, vodene ili uljane suspenzije i aromatizovane emulzije sa jestivim uljima kao što je ulje semenki pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.

[0379] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju uključuju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili smešama od njih i praškovima. Tečne ili čvrste kompozicije mogu sadržavati pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijense kao što je opisano iznad. U nekim izvođenjima, kompozicije se primenjuju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije mogu biti raspršene upotrebom inertnih gasova. Nebulizovani rastvori za raspršivanje se mogu udisati direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može priključiti na masku za lice, šator ili aparat za disanje sa povremenim pozitivnim pritiskom. Rastvor, suspenzija ili kompozicije u prahu mogu biti primenjivani oralno ili nazalno iz uređaja koji isporučuju formulaciju na odgovarajući način.

[0380] Topikalne formulacije mogu sadržavati jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim izvođenjima, masti mogu sadržavati vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Nosač kompozicija krema se može bazirati na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenata, npr. glicerinmonostearata, PEG-glicerinmonostearata i cetilstearil alkohola. Gelovi mogu biti formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim izvođenjima, lokalne formulacije sadrže najmanje oko 0.1, najmanje oko 0.25, najmanje oko 0.5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 % po težini jedinjenja iz otkrića. Topikalne formulacije mogu biti pogodno upakovane u tube od, na primer, 100 g koje su opciono povezane sa instrukcijama za lečenje izabrane indikacije, npr. psorijaze ili drugog stanja kože.

[0381] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se primenjuje na pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se primenjuje, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina primene i slično. U terapijskim primenama, kompozicije se mogu davati pacijentu koji već pati od bolesti u količini dovoljnoj da izleči ili barem delimično zaustavi simptome bolesti i njezine komplikacije. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koja se leči, kao i od procene prisutnog lekara u zavisnosti od faktora kao što su ozbiljnost bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta, i slično.

[0382] Kompozicije koje se primenjuju na pacijentu mogu biti u obliku iznad opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu biti sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije ili mogu biti sterilno filtrirane. Vodeni rastvori mogu biti upakovani za upotrebu kakvi jesu ili liofilizovani pri čemu je liofilizovani pripravak kombinovan sa sterilnim vodenim nosačem pre primene. pH jedinjenja pripravaka će obično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih od iznad navedenih ekscipijenasa, nosača ili stabilizatora rezultirati formiranjem farmaceutskih soli.

[0383] Terapijska doza jedinjenja predmetnog otkrića može varirati prema, na primer, posebnoj upotrebi za koju je tretman napravljen, načinu primene jedinjenja, zdravlju i stanju pacijenta, i proceni lekara koji je prepisao lek. Proporcija ili koncentracija jedinjenja iz otkrića u farmaceutskoj kompoziciji može varirati u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način primene. Na primer, jedinjenja iz pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0.1 do oko 10% w/v jedinjenja za parenteralnu primenu. Neki obični rasponi doza su od oko 1 mg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim izvođenjima, raspon doze je od oko 0.01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine dnevno. Doziranje će verovatno zavisiti od takvh varijabli kao što su vrsta i obim progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost izabranog jedinjenja, formulacija ekscipijensa, i njegov način primene. Efikasne doze mogu se ekstrapolirati iz kriva doza-odgovor izvedenih iz in vitro ili sistema za ispitivanje životinjskih modela.

[0384] Kompozicije iz otkrića mogu dalje uključiti jedno ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su hemoterapeutik, steroid, anti-inflamatorno jedinjenje ili imunosupresiv, čiji su primeri navedeni ovde.

Obeležena jedinjenja i metode ispitivanja

[0385] Drugi aspekt ovog otkrića se odnosi na obeležena jedinjenja iz otkrića (radio-obeležena, fluorescentno-obeležena, itd.) koja bi bili korisna ne samo u tehnikama snimanja, već i u testovima, kako u in vitro, tako i in vivo, za lokalizaciju i kvantifkovanje PI3K u uzorcima tkiva, uključujući humana, i za identifikaciju PI3K liganda inhibicijom vezivanja obeleženog jedinjenja. Supstitucija jednog ili više atoma jedinjenja prema predmetnom otkriću takođe može biti korisna u stvaranju diferenciranog ADME (Adsorpcija, Distribucija, Metabolizam i Izlučivanje). Prema tome, predmetno otkriće uključuje PI3K testove koji sadrže takva obeležena ili supstituisana jedinjenja.

[0386] Predmetno otkriće dalje uključuje izotopski obeležena jedinjenja iz pronalaska. "Izotopski" ili "radioaktivno obeleženo jedinjenje" je jedinjenje iz otkrića gde su jedan ili više atoma zamenjeni ili supstituisani sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj. koji se pojavljue u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti inkorporisani u jedinjenja predmetnog otkrića uključuju ali nisu ograničeni na<2>H (takođe napisano kao D za deuterijum),<3>H (takođe napisano kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju ovog otkrića može biti zamenjeno atomima deuterijuma (npr. jedan ili više atoma vodonika C1-6alkil grupe Formule (I) može opciono biti supstituisano sa atomima deuterijuma, kao što je - CD3koji je supstituisan za -CH3).U nekim izvođenjima, alkil grupe otkrivenih Formula (npr. Formula (I), (II), itd.), mogu biti perdeuterisani.

[0387] Jedan ili više konstituivnih atoma ovde predstavljenih jedinjenja mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnoj ili neprirodnoj zastupljenosti. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u predmetnom jedinjenju koji je ovde predstavljen može biti zamenjen ili supstituisan sa deuterijumom (npr. jedan ili više vodonikovih atoma C1-6alkil grupe može biti zamenjen atomima deuterijuma, kao što je -CD3supstituisan za -CH3). U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, jedinjenje uključuje 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 ili 1-6 atoma deuterijuma. U nekim izvođenjima, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani atomima deuterijuma.

[0388] U nekim izvođenjima, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 atoma vodonika, vezanih na atome ugljenika bilo kojeg alkila, alkenila, alkinila, arila, fenila, cikloalkila, heterocikloalkila ili heteroaril supstituenata, ili -C1-6alkil-, alkilen, alkenilen i alkinilenske vezujuće grupe, kao što je ovde opisano, su svaki opciono zamenjeni sa atomom deuterijuma.

[0389] Sintetske metode za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korišćena u raznim studijama kao što su NMR spektroskopija, eksperimenti metabolizma i/ili testovi.

[0390] Supstitucija sa težim izotopima, kao što je deuterijum, može pružiti određene terapijske prednosti koje proizlaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženo poluvreme raspada in vivo ili smanjene zahteve za dozom, i zbog toga može biti poželjna u nekim okolnostima. (videti npr. A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).). Konkretno, supstitucija na jednom ili više mesta metabolizma može omogućiti jedno ili više terapijskih prednosti.

[0391] Radionuklid koji je inkorporisan u trenutno radioaktivno obeležena jedinjenja će zavisiti od specifične apikacije tog radioaktivno obeleženog jedinjenja. Na primer, za in vitro označavanje PI3K i testove konkurencije, jedinjenja koja inkorporišu<3>H,<14>C,<82>Br,<125>I,<131>I ili<35>S mogu biti korisna. Za apikacije radio-slikanja<11>C,<18>F,<125>I,<123>I,<124>I.<131>I,<75>Br,<76>Br ili<77>Br mogu biti korisni.

[0392] Podrazumeva se da je "radio obeleženo" ili "obeleženo jedinjenje" jedinjenje koje inkorporiše najmanje jedan radionuklid. U nekim izvođenjima radionuklid je izabran iz grupe koja se sastoji od<3>H,<14>C,<125>I,<35>S i<82>Br.

[0393] Predmetno otkriće može dalje uključivati sintetske metode za inkorporisanje radio-izotopa u jedinjenja otkrića. Sintetske metode za inkorporisanje radio-izotopa u organska jedinjenja su dobro poznate u tehnici i prosrčan stručnjak u oblasti tehnike će lako prepoznati metode primenjive za jedinjenja iz otkrića.

[0394] Obeleženo jedinjenje prema otkriću može biti korišćeno u testu skrininga za identifikaciju/procenu jedinjenja. Na primer, novosintetizovano ili identifikovano jedinjenje (tj. test jedinjenje) koje je označeno može biti procenjeno na njegovu sposobnost vezivanja PI3K praćenjem varijacije njegove koncentracije pri kontaktiranju sa PI3K, kroz praćenje označavanja. Na primer, test jedinjenje (obeleženo) može biti procenjeno zbog njegove sposobnosti da smanji vezivanje drugog jedinjenja za koji je poznato da se veže na PI3K (tj. standardno jedinjenje). Prema tome, sposobnost test jedinjenja da se da takmiči sa standardnim jedinjenjem za vezivanje na PI3K direktno koreliše sa njegovim afinitetom vezivanja. Obrnuto, u nekim drugim testovima skrininga, standardna jedinjenja su obeležena, i test jedinjenja su neobeležena. Prema tome, koncentracija obeleženog standardnog jedinjenja je praćena kako bi se procienila konkurencija između standardnog jedinjenja i test jedinjenja, te se tako utvrđuje relativni afinitet vezivanja ispitivanog-test jedinjenja.

Kompleti

[0395] Predmetni pronalazak takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa PI3K, kao štoje karcinom, koji uključuju jedan ili više spremnika koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja prema pronalasku. Takvi setovi mogu dalje uključiti, ako se želi, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, spremnici sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni spremnici, itd., kao što će biti jasno stručnjacima u stanju tehnike. Uputstva, bilo kao umetci ili kao nalepnice, koja ukazuju na količine komponenti koje trebaju biti primenjene, uputstva za primenu, i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.

[0396] Pronalazak će biti detaljnije opisan putem specifičnih primera. Sledeći primeri se nude u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci u tehnici će spremno prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu menjati ili modifikovati da bi se postigli isti rezultati. Utvrđeno je da su jedinjenja iz Primera inhibitori PI3Ky prema najmanje jednom ovde opisanog testa.

PRIMERI

[0397] Pripremna LC-MS prečišćavanja nekih od pripremljenih jedinjenja su izvedena na vodenoj masi usmerenih sistema frakcionisanja. Osnovna postavka opreme, protokoli i upravljački softver za rad ovih sistema su detaljno opisani u literaturi (videti npr. "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); i "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Odvojena jedinjenja su obično podvrgnuta analitičkoj tečnoj hromatografiji masene spektrometrije (LCMS) za analizu čistoće pod sledećim uslovima: Instrument; Agilent 1100 serija, LC/MSD, Kolona: Waters Sunfire™ C18 5 mm, 2.1 x 50 mm, Puferi: mobilna faza A: 0.025% TFA u vodi i mobilna faza B: acetonitril; gradijent 2% do 80% B u 3 minuta sa brzinom protoka 2.0 mL/minuti.

[0398] Neka od pripremljenih jedinjenja su takođe odvojena na preparativnoj skali pomoću tečne hromatografije visoke performanse reverzne faze (RP-HPLC) sa MS detektorom ili fleš hromatografijom (silikagel) kao što je naznačeno u Primerima. Tipični uslovi na koloni preparativne reverzno-fazne tečne hromatografije visoke performanse (RP-HPLC) su kao što sledi:

pH = 2 prečišćavanja: Waters Sunfire™ C185 µm, 30 x 100 mm ili Waters XBridge™ C185 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.1% TFA (trifluorosirćetna kiselina) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; protok je bio 60 mL/minuti, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem Optimizacije specifične metode za jedinjenje protokola kao što je opisano u literaturi (videti npr. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

[0399] pH = 6.5 prečišćavanja: Waters XBridge™ C185 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 100 mM amonijum acetata (NH4OAc) u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 60 mL/min, gradijent odvajanjaje optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode kao što je opisano u literaturi (videti npr. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

[0400] pH = 10 prečišćavanja: Waters XBridge™ C185 µm, 30 x 100 mm kolona, eluiranje sa mobilnom fazom A: 0.1 % NH4OH u vodi i mobilna faza B: acetonitril; brzina protoka je bila 60 mL/min, gradijent odvajanja je optimizovan za svako jedinjenje korišćenjem protokola za optimizaciju specifične metode kao što je opisano u literaturi (videti npr. "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A.

Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).

Stereohemijsko obrazloženje

[0401] Tzv. "Sharplessova asimetrična dihidroksilacija olefina" je opširno proučavana, i njena osnova kao model za enantioselektivnost je dobro utvrđena (Sharpless, K.B.; Amberg, W.; Bennani, Y.L.; Crispino, G.A.; Hartung, J.; Jeong, K.-S.; Kwong, H.-L.; Morikawa, K.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Zhang, X.-L. J. Org. Chem., 1992, 57, 2768-2771; and Kolb, H.C.; VanNieuwenhze, M.S.; Sharpless, K.B. Chem. Rev., 1994, 94, 2483-2547. Ukratko, primena AD-miks-ɑ (koji sadrži (DHQ)2-PHAL) u dihidroksilaciji prop-1-en-2-ilbenzena daje (S)-2-fenilpropan-1,2-diol. Aplikacija AD- miks-ɑ koja sadrži (DHQD)2-PHAL) u dihidroksilaciji prop-1-en-2-ilbenzena daje (R)-2-fenilpropan-1,2-diol (Sharpless i Kolb,iznad). Moreno-Dorado et al. proširen metod na slučaj trifluorometila (npr. (3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen daje (S)-3,3,3-trifluoro-2-fenilpropan-1,2-diol kada je tretiran sa AD-miks-ɑ i daje (R)-3,3,3-trifluoro-2-fenilpropan-1,2-diol kada se tretira sa AD-miks-β) i stereokemijski ishod je verofikovan naknadnom konverzijom u dobro poznata jedinjenja za koje je utvrđeno da se specifične rotacije slažu sa književnim vrednostima iz literature (Moreno-Dorado, F.J.; Guerra, F.M.; Ortega, M.J.; Zubia, E.; Massanet, G.M. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 503-510). Iako se ne želi da bude vezano ni za jednu teoriju, u dihidroksilacijama izvedenim na vinil arenima u Primerima, očekujemo da ćemo dobiti (S)- konfiguraciju sa AD-miks-ɑ i (R)-konfiguraciju sa AD-miks- β.

Intermedijer 1. 3-Amino-1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0402]

Korak 1. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol

[0403]

[0404] Rastvor 3-bromo-4-metilbenzaldehida (6.51 g, 32.7 mmol) [Combi-Blocks, HC-3454] u suvom tetrahidrofuranu (65.4 mL) je ohlađen do 0°C, a zatim se dodat trimetil(trifluorometil)silan (6.28 mL, 42.5 mmol). Žuta smeša je tretirana sa 1.0 M tetra-nbutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (0.654 mL, 0.654 mmol) na 0°C i smeša je mešana nekoliko minuta na 0°C. Ledena kupka je uklonjena i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C i tretirana sa vodom (6.48 mL, 360 mmol) i 1.0 M tetra-n-butilamonijum fluoridom i tetrahidrofuranom (6.54 mL, 6.54 mmol). Ledena kupka je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Žuta reakciona smeša je razblažena sa rastvorom soli u vodi (150 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim amonijum hloridom (100 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije bledo braon ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom upotrebom metil tert-butil etra (MTBE) u heksanima (0% do 50%) je dalo je željeni produkt (8.42 g, 95.7%) kao žuto ulje. LCMS za C9H7BrF3(M-OH)<+>: m/z = 251.0, 253.0; Nađeno : 250.9, 252.8.

Korak 2. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-on

[0405]

[0406] Smeša 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (8.41 g, 31.3 mmol) u dihlormetanu (125 mL) na 0°C je tretirana sa Des-Martinovim periodinanom (19.9 g, 46.9 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi (rt) tokom 2.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana (rotacionim isparavanjem sa vodenom kupkom postavljenom na 30°C) do uljane čvrste supstance koja je razblažena sa dietil etrom (200 mL) koji je istaložio više čvrstih supstanci. Ova smeša je filtrirana preko Celite® i Celite® je ispran sa dodatnim dietil etrom (200 mL). Filtrat je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 200 mL) i rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije uljana čvrsta supstanca. Uljana čvrsta supstanca je podeljena između dietil etra (150 mL) i vode (100 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 75 mL) i rastvorom soli u vodi, osušen preko natriju sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije željeni produkt (7.93 g, 95.0%) kao ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C9H7BrF3O(M+H)<+>: m/z = 267.0, 269.0; Nađeno: 267.1, 268.9.

Korak 3. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanonitril

[0407]

[0408] Rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-on (7.92 g, 29.7 mmol) u dihlorometanu (29.7 mL) je tretiran sa trimetilsilil cijanidom (8.70 mL, 65.2 mmol), kalijum cijanidom (0.29 g, 4.45 mmol) i 18-kruna-6 (0.29 g, 1.10 mmol) i mešan tokom 1 h. Reakcija može biti ohlađena sa ledenom kupkom zbog egzotermnosti posle dodatka 18-krune-6. Reakciona smeša je koncentrovana (rotacijskim isparavanjem sa vodenom kupkomi postavljenom na 28°C) da bi se dobila čvrsta supstanca boje rđe. Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (29.6 mL), ohlađena do 0°C, tretirana sa 1.8 M HCl (10.9 mL, 19.6 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi (rt) tokom 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (75 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rekoncentracija iz heksana da se dobije željeni produkt (8.70 g, 99.8%) kao narandžasta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C9H7BrF30 (M-CN)<+>: m/z = 267.0, 269.0; Nađeno: 266.9, 269.0.

Korak 4. 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid

[0410] Rastvor 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanonitrila (8.70 g, 29.6 mmol) u dioksanu (59.2 mL) na 0 °C je tretiran sa koncentrovanom HCl (9-00 mL, 108 mmol) koja je prethodno ohlađena u ledenoj kupki. Uz mešanje na 0°C, reakciona smeša je propuštena u mehurićima sa gasom HCl tokom 45 min. Kupka za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 61 h. Reakciona smeša je propuštana u mehurićima sa azotom tokom 10 minuta da se ukloni deo HCl, ohlađena na 0°C i razblažena sa rastvorom soli u vodi (200 mL), vodom (50 mL) i etil acetatom (200 mL). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj se razblažen sa vodom (100 mL) da se rastvore preostale čvrste supstance. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirai i koncentrovani da se dobije braon ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (0% do 60%) da se dobije željni produkt kao žuta uljasta čvrsta supstanca. Racemska smeša je odvojena preparativnom hiralnom HPLC [Phenomenex Lux Amylose -1 [21.2x250mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 95% etanolom u heksanima, pri brzini protoka od 18 mL/min, punjenjem oko 100 mg u 2 mL etanola) da se dobije željeni drugi enantiomer za eluiranje (4.50 g, 48.8%) kao viskozno žuto ulje. Prvi enantiomer koji je eluiran je imao vreme retencije od 4.0 min. Drugi enantiomer koji je bio eluiran je imao vreme retencije od 5.3 min. Drugi eluirajući enantiomer: LCMS za C10H10BrF3NO2(M+H)+: m/z = 312.0, 314.0; Nađeno: 312.0, 314.0.

Korak 5. 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0411] Rastvor 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida (racemska smeša, 350 mg, 1.17 mmol) u dioksanu (6 mL) je tretiran sa bis(pinakolato)dibor (350 mg, 1.37 mmol), i kalijum acetatom (370 mg, 3.78 mmol) i degaziran sa azotom tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa bis (trifenilfosfin) paladijum (II) hloridom (0.048 g, 0.069 mmol), degazirana tokom 5 minuta i mešana na 100°C tokom 2.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (5 mL), filtrirana preko CELITE®, i isprana sa dodatnim etil acetatom (10 mL). Filtrat je ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do braon pene. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (30% do 100%) je dalo željeni produkt (300 mg, 0.87 mmol, 63%) kao gusta žuta pena. LCMS za C16H24BF3NO3(M+H)<+>: m/z = 346.2; Nađeno: 346.2.

Primer 1.2-(3-(4-Amino-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0412]

Korak 1. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0413]

[0414] Rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-on (1.20 g, 5.63 mmol) [Aldrich, 579734] u tetrahidrofuranu (22.5 mL) na 0°C je tretiran sa trimetil(trifluorometil)silanom (1.00 mL, 6.76 mmol) [Aldrich, 488712] i mešan na 0°C tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa 1.0 M tetra-n-butilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (0.282 mL, 0.282 mmol) na 0°C i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, tretirana sa dodatnim 1.0 M tetra-n-butilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (6.76 mL, 6.76 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (100 mL) i isprana sa rastvorom soli u vodi (2 x 75 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi ostatak. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% - 30%) je dalo željeni produkt (1.54 g, 96.7%) kao žuto ulje. LCMS za C10H9BrF3(M-OH)<+>: m/z = 265.0, 267.0; Nađeno: 264.9, 267.0.

Korak 2. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-metil-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0415]

[0416] Smeša 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0.252 g, 0.890 mmol), bis(pinakolato)dibora (0.294 g, 1.16 mmol) i kalijum acetat (0.288 g, 2.94 mmol) u tetrahidrofuranu (4.95 mL) je degazirana sa azotom tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa trifenilfosfin paladijum hloridom (0.025 g, 0.036 g.mmol), degazirana sa azotom još 5 minuta i zagrevana na 135°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz uložak od 0.5 mikrometara koji je ispran sa etil acetatom. Fltrat je ispan sa rasvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi ostatak. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etra u heksanima (0% -50%) je dalo željeni produkt (272 mg, 92.5%) kao bezbojno ulje. LCMS za C16H23BF3O3(M+H)<+>: m/z = 331.2; Nađeno: 331.2. Korak 3. 2-(Trifluorometil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ol

[0417]

[0418] Etil 1-amino-1H-imidazol-2karboksilat (3.22 g, 20.8 mmol) (Primer 2, korak 1) i trifluoroacetamidin (9.36 mL, 125 mmol, Hrastovina) u EtOH (86 mL) su mešani u uljanoj kupki držanoj na 95°C tokom 96 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i beli čvrsti produkt je izolovan filtracijom (1.42 g, 34%). LCMS za C6H4F3N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 205.0; nađeno 205.1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).

Korak 4. 7-Bromo-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-ol

[0419]

[0420] Rastvor 2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (1.46 g, 7.19 mmol) u DMF (25 mL) je tretiran sa N-bromosukcinimidom (NBS, 1.41 g, 7.91 mmol) tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 mL), zakiseljena do pH = 2 upotrebom 1 N HCl, i ekstrahovana sa etil acetatom (EtOAc) dva puta. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (3 x 100 mL) i rastvorom soli u vodi (100 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije bela čvrsta supstanca (1.92 g, 95%).LCMS za C6H3BrF3N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 282.9, 284.9; nađeno 283.0, 285.0.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1H).

Korak 5. 7-Bromo-4-hloro-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin

[0421]

[0422] 7-Bromo-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (1.92 g, 6.80 mmol) je zagrevan na 110°C u POCl3(20.0 mL, 215 mmol) tokom 30 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, POCl3je uklonjen u vakumu. Ostatak je sipan u smešu ledene vode. Vodena smeša je napravljena baznim dodatkom zasićenog rastvora NaHCO3(vod.), i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentriovani. Produkt je korišćen bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku (2.0 g, 98%). LCMS za C6H2BrClF3N4(M+H)<+>: izračunato m/z = 300.9, 302.9; nađeno 301.0, 303.0.

Korak 6. 7-Bromo-2-(trifluorometil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4-amin

[0423]

[0424] Suspenzija 7-bromo-4-hloro-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazina (2.0 g, 6.6 mmol) u amonijum hidroksidu (23 mL, 330 mmol, 14.8 M NH4OH) je zagrevana do 80°C u uljanoj kupki tokom 45 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije beličasta čvrsta supstanca (1.7 g, 92%). LCMS za C6H4BrF3N5(M+H)<+>: izračunato m/z = 282.0, 284.0; nađeno 282.0, 284.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H).

Korak 7. 2-(3-(4-Amino-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0425] Smeša 7-bromo-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (0.014 g, 0.050 mmol) i 1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Primer 1, Korak 2; 0.020 g, 0.060 mmol) u tetrahidrofuranu (0.735 ml) je tretiranna sa 1.0 M kalijum karbonata u vodi (0.125 ml, 0.125 mmol), degazirana sa azotom tokom 5 minuta, tretirana sa dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (6.12 mg, 7.50 mmol), degazirana sa azotom dodatnih 5 minuta i mešana na 80°C tokom 14 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz uložak od 0.5 mikrometara koji je ispran sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovan da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge® C18 kolonom, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda 0.1% amonijum hidroksid, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt (3.90 mg, 19.2%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). LCMS za C16H14F6N5O (M+H)<+>: m/z = 406.1; Nađeno: 406.1.

Primer 2.2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol [0426]

Korak 1. Etil 1-amino-1H-imidazol-2-karboksilat

[0427]

[0428] Rastvor etil 1H-imidazol-2-karboksilata (10.0 g, 71.4 mmol) [Combi-Blocks, SS-7811] u N,N-dimetilformamidu (357 mL) je tretiran sa kalijum tert-butoksidom (74.9 mL, 74.9 mmol, 1.0 M u tetrahidrofuranu) u kapima i mešan na 20°C tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim tretirana sa rastvorom O-(4-nitrobenzoil)hidroksilamina (13.7 g, 74.9 mmol) u N,N-dimetilformamidu (120 mL) u kapima preko levka za dodavanje i mešana na 20°C tokom 3 h. Reakciona smeša je filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa acetonitrilom. Filtrat je evaporisan da se dobije sirovi produkt kao blago uljasta crvena čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2. 2-Metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol

[0429]

[0430] Rastvor etil 1-amino-1H-imidazol-2-karboksilata (11.1 g, 71.4 mmol) u acetonitrilu (179 mL) u 3-grlom balonu opremljenim refluksnim kondenzatorom je ohlađen na 0°C i izožen mehurićima HCl gasa toko 10 min. Reakciona smeša je zatim mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijena čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom da se dobije sirovi intermedijer amidin koji je odmah korišćen bez daljeg prečišćavanja. Rastvor sirovog intermedijernog amidina u dioksanu (179 mL) je pažljivo tretiran sa 1.0 M natrijum bikarbonata u vodi (71.4 mL, 71.4 mmol) i mešan na 100°C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijena čvrsta supstanca je razblažena sa acetonitrilom i filtrirana da bi se dobio željeni produkt (15.1 g) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS for C6H7N4O (M+H)<+>: m/z = 151.1; Nađeno : 151.0.

Korak 3. 7-Bromo-2-metiimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol

[0431]

[0432] Suspenzija 2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (10.7 g, 71.4 mmol) u DMF (238 mL) je tretirana sa N-bromosukcinimidom (15.3 g, 86.0 mmol) i mešana na 80°C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen sa DCM, filtriran, ispran sa dodatnim DCM i osušen da se dobije željeni produkt (14.7 g) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS for C6H6BrN4O (M+H)<+>: m/z = 229.0, 231.0; Nađeno: 229.0, 230.9.

Korak 4. 7-Bromo-N-(4-metoksibenzil)-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin

[0433]

[0434] Heterogena smeša 7-bromo-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (9.30 g, 40.6 mmol) i (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorfosfata (31.1 g, 70.2 mmol) u DCE (203 mL) je tretirana sa 4-metoksibenzilaminom (23.1 mL, 177 mmol) i 1.8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (DBU, 4.41 mL, 29.2 mmol) i mešana na 20°C tokom 20.5 h. Reakciona smeša je tretirana sa N,N-diizopropiletilaminom (6.84 mL, 39.3 mmol) i mešana na 20°C tokom 67 h. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa DCM. Filtrat je koncentrovan da se dobije sirovo narandžasto ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% - 30%) je dalo željeni produkt (4.80 g, 33.9%) kao žutu čvrstu supstancu. LCMS za C14H15BrN5O (M+H)<+>: m/z = 348.0, 350.0; Nađeno : 348.0, 350.0.

Korak 5. 7-Bromo-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin 2,2,2-trifluoroacetat

[0435]

[0436] Rastvor 7-bromo-N-(4-metoksibenzil)-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (8.52 g, 24.5 mmol) u TFA (12.4 mL, 161 mmol) je mešan na 80°C tokom 18 h. Reakciona smeša je tretirana dodatnom TFA (12.4 mL, 161 mmol) i mešana na 80°C tokom 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim razblažena sa toluenom i ponovno koncentrovana (3x) da se dobije 13.7 g sirove zelene čvrste supstance. Sirovi materijal je razblažen sa etil acetatom (82 mL) i mešan na 80°C tokom 45 min. Ovaj materijal nije potpuno rastvoren. Smeša je ohlađena na 20°C, razblažena sa heksanima (82 mL) preko 5 min, i mešana preko noći. Čvrste supstance su filtrirane i isprane sa heksanima da bi se dobio željeni produkt (8.43 g, >99%) kao zelena čvrsta supstanca. LCMS za C6H7BrN5(M+H)<+>: m/z = 228.0, 230.0; Nađeno: 228.0, 230.0.

Korak 6. 2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0437] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 7, korišćenjem 7-bromo-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin 2,2,2-trifluoroacetata kao polaznog materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.68 - 7.47 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). LCMS za C16H17F3N5O (M+H)<+>: m/z = 352.1; Nađeno: 352.1.

Primer 3.2-(3-(4-Aminoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfeil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0438]

[0439] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koaka 7, korišćenjem 7-bromoimidazo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-amina [Synthonix, A8092] kao polaznog materijala u koraku 7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). LCMS za C15H15F3N5O (M+H)<+>: m/z = 338.1; Nađeno: 338.1.

Primer 4.2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol (smeša izomera)

[0440]

Korak 1. 5-(Trifluorometil)pirazin-2-amin

[0442] 2-Hloro-5-(trifluorometil)pirazin (5.0 g, 27 mmol) (Produkti Hrastovine, 075803) je mešan u koncentrovanom amonijum hidroksidu (190 mL, 2.7 mol) i zagrevan do 80°C tokom 3.5 h u hermetički zatvorenoj posudi pod pritiskom. Nakon hlađenja do sobne temperature (rt), vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (4 x). Ekstrakti su kombinovani, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.0 g, 90%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.01 (br s, 2H). LCMS za C5H5F3N3(M+H)<+>: izračunato m/z = 164.0; nađeno 164.1.

Korak 2. 3-Hloro-5-(trifluorometil)pirazin-2-amin

[0443]

[0444] 5-(Trifluorometil)pirazin-2-amin (4.56 g, 28.0 mmol) je mešan u N-metil-2-pirolidonu (NMP, 135 mL, 1400 mmol) i N-hlorosukcinimid (3.73 g, 28.0 mmol) je dodat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša je sipana u zas. natrijum tiosulfat (100 mL) i razblažena sa vodom (500 mL). Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (4 x 200 mL). Kombinovani ekstrakti su isprani rastvorom soli u vodi (3x), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preko kolone silika gela (0-35% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (2.32 g, 42.0%). LCMS za C5H4ClF3N3(M+H)<+>: izračunato m/z = 198.0; nađeno 198.0.

Korak 3. 8-Hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin

[0445]

[0446] U rastvor 3-hloro-5-(trifluorometil)pirazin-2-amina (2.32 g, 11.7 mmol) u EtOH (84 mL) je polako dodat hloroacetaldehid (37.3 mL, 294 mmol, 50% u H2O). Reakciona smeša je podeljena u sedam 20-mL mikrotalasnih bočica, i zatim je svaka zagrevana na 150°C tokom 20 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Reakcione smeše su kombinovane i koncentrovane, ostatak je razblažen sa DCM i dodat je trietilamin da se podesi pH ≥7. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao braon ulje (1.93 g, 74.2%). LCMS za C7H4ClF3N3(M+H)<+>: izračunato m/z = 222.0; nađeno 221.9.

Korak 4. 3-Bromo-8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin

[0447]

[0448] U rastvor 8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazina (0.37 g, 1.7 mmol) u DMF (11 mL) je dodat N-bromosukcinimid (0.30 g, 1.7 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do rt i sipana u 40% zas. Na2S2O3(50 mL). Vodena smeša je zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi (75 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentriovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (10--40% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (0.41 g, 82%). LCMS za C7H3BrClF3N3(M+H)<+>: izračunato m/z = 299.9, 301.9; nađeno 299.9, 301.8.

Korak 5. 3-Bromo-N-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin

[0449]

[0450] Smeša 3-bromo-8-hloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]prazina (0.35 g, 1.2 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0.40 mL, 2.3 mmol), i 4-metoksibenzilamina (0.17 mL, 1.3 mmol) u iPrOH (5.0 mL) je zagrevana na 110°C tokom 15 min u mikrotalasnoj pećnici. Dobijena bela suspenzija je filtrirana i isprana sa vodom (3x). Dobijena bela čvrsta supstanca je osušena u vakumu preko noći da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.53 g, >99%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -66.99. LCMS za C15H13BrF3N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 401.0, 403.0; nađeno 401.0, 403.0.

Korak 6. 3-Bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin

[0451]

[0452] Rastvor 3-bromo-N-(4-metoksibenzil)-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (0.53 g, 1.2 mmol) u TFA (2.9 mL) je zagrevan na 55°C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim razblažena sa vodom (3.0 mL). Sa reakcionom bočicom u kupki od 0°C, vodena smeša je bazifikovana sa 1.0 M NaOH (7.5 mL). Kupka je uklonjena i vodena smeša je mešana tokom 5 minuta. Dobijeni beli precipitat je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom (2 x 10 mL) i osušen da se dobije sirovi produkt kao bela čvrsta supstanca (0.440 g). Prečišćavanje putem hromatografije na silika gelu (5-40% EtOAc/DCM) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (0.25 g, 77%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73 (br s, 2H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -66.77. LCMS za C7H5BrF3N4(M+H)<+>: izračunato m/z = 281.0, 283.0; nađeno 280.9, 282.9.

Korak 7. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0453] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1 upotrebom 3-bromo-6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina kao polaznog materijala u koraku 7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). LCMS za C17H15F6N4O (M+H)<+>: m/z = 405.1; Nađeno: 405.1.

Primeri 5-6. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Enantiomeri 1-2)

[0454]

[0455] Racemska smeša iz Primera 4, (2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol), je odvojena preparativnom hiralnom HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250 mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 10% etanolom u heksanima, brzinom protoka od 18 mL/min, punjenjem ~9 mg u 900 µL etanola). Prvi pik koji je eluiran (Primer 5) je imao vreme retencije od 18.2 min. Drugi pik koji je eluiran (Primer 6) je imao vreme retencije od 23.0 min.

[0456] Primer 5 (Enantiomer 1):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). LCMS za C17H15F6N4O (M+H)<+>: m/z = 405.1; Nađeno : 405.1.

[0457] Primer 6 (Enantiomer 2):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). LCMS za C17H15F6N4O (M+H)<+>: m/z = 405.1; Nađeno: 405.1.

Primer 7.2-(3-(8-Amino-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0458]

Korak 1. 8-Bromo-3-jodo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin

[0459]

[0460] Rastvor 8-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazina (0.881 g, 4.15 mmol) [Frontier, B12886] u DMF (27.7 mL) je tretiran sa N-jodosukcinimidom (1.03 g, 4.57 mmol) i mešan na 60°C preko noći. Reakciona smeša je bila ohlađena do sobne temperature i sipana u 50% zas. Na2S2O3(50 mL). Vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (100 mL), i zatim smešom 1:1 rastvora soli u vodi i zas. Na2S2O3(100 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije željeni produkt (1.30 g, 93%) kao braon čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C7H6BrIN3(M+H)<+>: izračunato m/z = 337.9, 339.9; nađeno 337.9, 339.9.

Korak 2. 3-Jodo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amin

[0461]

[0462] Suspenzija 8-bromo-3-jodo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazina (107 mg, 0.317 mmol) u 14.5 M amonijum hidroksida u vodi (40 mmol) (konc. NH4OH) je zagrevana na 150°C tokom 15 min u mikrotalasnoj pećnici. Posle hlađenja do 0°C, reakciona smeša je razblažena sa hladnom vodom i filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je zatim isprana sa hladnom vodom da se dobije željeni produkt (65.1 mg, 75%) kao beličasta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). LCMS za C7H8IN4(M+H)<+>: izračunato m/z = 275.0; nađeno 275.0.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0463] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1 upotrebom 3-jodo-6-metilimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina kao polaznog materijala u koraku 7.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.63 (br s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). LCMS za C17H18F3N4O (M+H)<+>: m/z = 351.1; Nađeno: 351.2.

Primer 8. Metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat

[0464]

Korak 1. 6,8-Dibromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin

[0465]

[0466] U rastvor 6,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (0.50 g, 1.8 mmol) [Combi-Blocks, OR-7964] u DMF (12 mL) je dodat N-jodosukcinimid (0.45 g, 2.0 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 60°C tokom 15.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Dobijena čvrsta supstanca je stavljena u dihlormetan (DCM). Organski sloj je ispran uzastopno sa vodom i zas. Na2S2O3(vod). Organski sloj je zatim osušen preko Na2SO4, filtriran, i koncentrovan se da se dobije jedijenje iz naslova kao svetložuta čvrsta supstanca (0.64 g, 88%). LCMS za C6H3Br2IN3(M+H)<+>: izračunato m/z = 401.8, 403.8, 405.8; nađeno 401.8, 403.7, 405.6.

Korak 2. 6-Bromo-3-jodo-N-(4-metoksibenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin

[0467]

[0468] Rastvor 6,8-dibromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin (1.67 g, 3.57 mmol), N,N-diizopropiletilamina (1.24 mL, 7.13 mmol), i (4-metoksifenil)metanamina (0.512 mL, 3.92 mmol) u iPrOH (11.9 mL) je zagrevan u mikrotalasnoj pećnici na 110°C tokom 1 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, očvrsnuta reakciona smeša je razblažena sa izopropanolom (75 mL) i vodom (19 mL) i mešana tokom 10 min. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da se dobije željeni produkt (1.41 g, 86.1%) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C14H13BrIN4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 458.9, 460.9; nađeno 459.0, 461.0.

Korak 3. 6-Bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amin trifluoroacetat

[0469]

[0470] Rastvor 6-bromo-3-jodo-N-(4-metoksibenzil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (2.72 g, 5.92 mmol) u trifluorosirćetna kiselina (TFA, 14.8 mL) je mešana na 55°C tokom 5.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ponovo koncentrovana nakon razblaživanja sa acetonitrilom (2x). Čvrsta supstanca je razblažena sa etil acetatom (12 mL) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Gusta suspenzija je razblažena sa heksanima (12 mL) u kapima i mešana na sobnoj temperaturi tokom 75 minuta. Čvrste supstance su sakupljene filtracijom da se dobije željeni produkt (2.03 g, 75.7%) koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C6H5BrIN4(M+H)<+>: izračunato m/z = 338.9, 340.9; nađeno 338.8, 340.8.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0471]

[0472] Smeša 6-bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amin trifluoroacetata (0.855 g, 1.89 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Primer 1, Korak 2; 0.623 g, 1.89 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.131 g, 0.113 mmol) u etanolu (12.6 ml) je tretirana sa 2.0 M natrijum karbonata u vodi (1.89 ml, 3.77 mmol), degazirana sa azotom tokom 5 minuta i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130°C tokom 2 h. Reakciona smeša je delimično koncentrovana da se ukloni etanol i razblažena sa etil acetatom i vodom. Čvrste supstance su uklonjene filtracijom, i vodeni sloj filtrata je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije dati sirovi ostatak. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom upotrebom metanola u dihlormetanu (0% -2%) je dalo željeni produkt (610 mg, 77.8%) kao belu penu. LCMS za C16H15BrF3N4O (M+H)<+>: m/z = 415.0, 417.0; Nađeno: 415.0, 417.0.

Korak 5. Metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat

[0473] Rastvor 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Primer 8, Korak 4; 0.250 g, 0.602 mmol) u metanolu (16.1 ml) je tretiran sa trietilaminom (0.336 ml, 2.41 mmol), i degaziran sa azotom tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa Pd(dppf)2CH2Cl2(0.049 g, 0.060 mmol), degazirana sa azotom još 5 min, zasićena sa CO mehurićima gasa kroz reakcionu podpovršinu tokom 3 min, i zagrevana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i dobijeno crveno ulje je razblaženo sa etil acetatom, vodom i zasićenim natrijum bikarbonatom. Vodeni sloj je odvojen i ponovno ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do braon ulja. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom upotrebom metanola u dihlormetanu (0% - 4%) je dalo željeni produkt (158 mg, 66.5%) kao uljastu čvrstu supstancu boje ćilibara. LCMS za C18H18F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 395.1; Nađeno: 395.1.

Primer 9.8-Amino-N-metil-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a] pirazin-6-karboksamida

[0474]

[0475] Rastvor metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata (Primer 8, 0.010 g, 0.025 mmol) u tetrahidrofuranu (0.423 ml) u epruveti koja se može zatvoriti je tretiran sa metanaminom (0.127 ml, 0.254 mmol) (2.0 M u THF) nakon čega sliedi trimetilaluminijum (0.063 ml, 0.127 mmol) (2M u toluenu) i zagrevan na 80°C preko noći u hermetički zatvorenoj epruveti. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi reakciona smeša je razblažena sa metanolom i mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 min pre prolaska kroz 0.45 µm filter. Filtrat je koncentrovanan da se dobije sirovi ostatak koji je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge® C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda 0.1% amonijum hidroksid, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt (2.20 mg, 22.1%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 2.78 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). LCMS za C18H19F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 394.1; Nađeno: 394.1.

Primer 10. 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroksimetil)piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (smeša izomera)

[0476]

[0477] Rastvor (2-(hidroksimetil)piridin-4-il)boronske kiseline (10.6 mg, 0.069 mmol) [Combi-Blocks, FA-5835] i 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Primer 8, Korak 4; 0.020 g, 0.035 mmol) u tetrahidrofuranu (0.694 ml) u zatvorenoj epruveti je mešan tokom 5 min, tretiran sa 1.0 M kalijum karbonata u vodi (0.104 ml, 0.104 mmol), degaziran sa azotom tokom 5 minuta, tretiran sa dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (5.66 mg, 6.94 µmol), degaziran sa azotom za još 5 min, i zagrevan na 80°C tokom 15 h u hermetički zatvorenoj epruveti. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i filtrirana kroz uložak od 0.5 mikrometara koji je ispran sa etil acetatom. Filtrat je koncentrovanan i prečišćen putem preparativne LCMS (XBridge® C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitril/voda 0-1% amonijum hidroksida, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobio željeni produkt (2.70 mg, 17.6%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 4H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). LCMS za C22H21F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 444.2; Nađeno: 444.1.

Primeri 11-12. 2-(3-(8-amino-6-(2-(hidroksimetil)piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Enantiomeri 1-2)

[0478]

[0479] Racemska smeša iz Primera 10, 2-(3-(8-amino-6-(2-(hidroksimetil)piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, je odvojena putem preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250 mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 20% etanola u heksanima, pri brzini protoka od 18 mL/min, punjenje ~3.6 mg u 900 µL etanola). Prvi pik koji je eluiran (Primer 11) je imao vreme retencije od 7.8 min. Drugi pik koji je eluiran (Primer12) imao je vreme retencije od 12.6 min.

[0480] Primer 11 (Enantiomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s,1H), 7.72 -7.57 (m, 4H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). LCMS za C22H21F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 444.2; Nađeno: 444.1.

[0481] Primer 12 (Enantiomer 2):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 -7.57 (m, 4H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). LCMS za C22H21F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 444.2; Nađeno: 444.1.

Primer 13. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etan-1-ol trifluoroacetat

[0482]

Korak 1. (3-Bromo-4-metilfenil)(1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanol

[0483]

[0484] Rastvor 1-metil-1H-tetrazola (0.110 g, 1.31 mmol) [TCI, M2451] u tetrahidrofuranu (3.0 mL) na -78 °C je tretiran sa 1.6 M n-butillitijumom u heksanima (0.785 ml, 1.26 mmol) u kapima i mešan tokom 10 min. Reakciona smeša je tretirana sa rastvorom 3-bromo-4-metilbenzaldehida (0.20 g, 1.01 mmol) [Combi-Blocks, HC-3454] u tetrahidrofuranu (1.0 mL) u kapima i mešana na -78°C tokom 15 min. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i ugašena sa zasićenim amonijum hloridom. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do sirovog ostatka. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom upotrebom metanola u dihlormetanu (0% - 5%) je dalo željeni produkt (137 mg, 48.2%) kao uljastu čvrstu supstancu boje ćilibara. LCMS za C10H12BrN4O (M+H)<+>: m/z = 283.0, 285.0; Nađeno: 283.0, 285.0.

K2. (3-Bromo-4-metilfenil)(1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanon

[0485]

[0486] Rastvor (3-bromo-4-metilfenil)(1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanola (0.117 g, 0.413 mmol) u dihlorometanu (1.65 mL) na 0°C je tretiran sa Des-Martinovim periodinanom (0.263 g, 0.62 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim natrijum bikarbonatom, etil acetatom i vodom. Smeša je filtrirana da se uklone čvrste supstance. Vodeni sloj filtrata je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum bikarbonatom (2x) i rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije željeni produkt (113 mg, 97.4%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C10H10BrN4O (M+H)<+>: m/z = 281.0, 283.0; Nađeno: 280.9, 282.9.

Korak 3. 1-(3-Bromo-4-metifenil)-2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H tetrazol-5-il)etan-1-ol

[0487]

[0488] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 1, korišćenjem (3-bromo-4-metilfenil)(1-metil-1H-tetrazol-5-il)metanona kao polaznog materijala. LCMS za C11H11BrF3N4O (M+H)<+>: m/z = 351.0, 353.0; Nađeno: 350.9, 352.9.

Korak 4. 2,2,2-Trifluoro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) etan-1-ol [0489]

[0490] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 2, korišćenjem 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)etan-1-ol kao polaznog materijala. LCMS za C17H23BF3N4O3(M+H)<+>: m/z = 399.2; Nađeno: 399.1.

Korak 5. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1-H-tetrazol-5-il)etan-1-ol, TFA

[0491] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 7, korišćenjem 2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-ol i 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Korak 6) kao polaznih materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (br s, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LCMS za C18H15F6N8O (M+H)<+>: m/z = 473.1; Nađeno: 473.1.

Primer 14. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-(metilamino)butan-2-ol bis(2,2,2-trifluoroacetat) (Smeša Izomera)

[0492]

Korak 1. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol

[0493]

[0494] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 1, korišćenjem

3-bromo-4-metilbenzaldehida [Aldrich, 750573] kao polaznog materijala. LCMS za C9H7BrF3(M-OH)<+>: m/z = 251.0, 253.0; Nađeno: 250.9, 252.9.

Korak 2. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-on

[0495]

[0496] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 13, koraka 2, korišćenjem 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroethan-1-ol kao polaznog materijala. LCMS za C9H7BrF3O (M+H)<+>: m/z = 267.0, 269.0; Nađeno: 266.9, 268.9.

Korak 3. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3-(1,3-dioksolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0497]

[0498] Rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroethan-1-on (0.520 g, 1.95 mmol) u tetrahidrofuranu (1.95 ml) u pećnici osušenom balonu je tretiran sa (1,3-dioksolan-2-ilmetil)magnezijum bromidom (0.5 M u THF) (9.74 mL, 4.87 mmol) [Aldrich, 472611] u kapima i mešan na 60°C tokom 5 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena sa zasićenim amonijum hloridom (20 mL) i sa etil acetatom (50 mL). Dodata je mala količina vode da rastvori sve čvrste supstance. Organski sloj je ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije sirovi ostatak. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (0% - 40%) je dalo željeni produkt (0.528 g, 76.3%) kao belu čvrstu supstancu. LCMS za C13H18BrF3NO3(M+NH4)+: m/z = 372.0, 374.0; Nađeno: 372.1, 374.1.

Korak 4. 3-(1,3-Dioksolan-2-il)-1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0499]

[0500] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 2, korišćenjem 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3-(1,3-dioksolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol kao polaznog materijala. LCMS za C19H30BF3NO5(M+NH4)<+>: m/z = 420.2; Nađeno: 420.2. Korak 5. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3-(1,3-dioksolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol [0501]

[0502] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 7, korišćenjem 3-(1,3-dioksolan-2-il)-1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol i 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Koraka 6) kao polaznih materijala. LCMS za C20H19F6N4O3(M+H)<+>: m/z = 477.1; Nađeno: 477.1. Korak 6. 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanal

[0503]

[0504] Rastvor 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3-(1,3-dioksolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (0.207 g, 0.435 mmol) u tetrahidrofuranu (2.90 mL) je tretiran sa 6.0 M hlorovodonika u vodi (1.45 ml, 8.69 mmol) u kapima i mešan na 60°C tokom 1 h. Reakciona smeša je dodata u kapima u ledom ohlađeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (25 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL). Organski sloj je ispran sa rastvrom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije željeni produkt (207 mg, kvantitativno) kao bela pena koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C18H15F6N4O2(M+H)+: m/z = 433.1; Nađeno: 433.1.

Korak 7. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-(metilamino)butan- 2-ol bis(2,2,2-trifluoroacetat)

[0505] Rastvor 3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanal (22.5 mg, 0.052 mmol) u metanolu (1.04 mL) je tretiran sa metilaminom (2M u THF) (0.156 mL, 0.312 mmol) i mešan tokom 1 h. Reakciona smeša je tretirana sa natrijum cijanoborohidridom (6.54 mg, 0.104 mmol) i mešana tokom 14 h. Reakciona smeša je koncentrovana i sirovi ostatak je prečišćen putem preparativne LCMS (XBridge® C18 Kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt (7.30 mg, 20.8%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.35 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.73 - 7.47 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 5H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.24 (s, 3H). LCMS za C19H20F6N5O (M+H)<+>: m/z = 448.1; Nađeno: 448.1.

Primeri 15-16. 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-(metilamino)butan-2-ol (Enantiomeri 1-2)

[0506]

Korak 1. tert-Butil (3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4, 4, 4-trifluoro-3-hidroksibutil) (metil)karbamat

[0507]

[0508] Rastvor 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-(metilamino)butan-2-ol (Primer 14, 0.375 g, 0.838 mmol) u etanolu (5.59 mL) je treatiran sa di-tert-butildikarbonatom (0.231 ml, 1.01 mmol) i mešan tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u sirovi ostatak. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% - 70%) je dalo željeni produkt (0.453 g, 98.7%) kao belu penu. LCMS za C24H28F6N5O3(M+H)<+>: m/z = 548.2; Nađeno: 548.2.

Korak 2. tert-butil (3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutil) (metil)karbamat (Enantiomeri 1-2)

[0509] Racemska smeša tert-butil (3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutil)(metil)karbamata je izdvojena putem preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1[21.2x250mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 10% etanola u heksanima, sa brzinom protoka od 18 mL/min, punjenje∼ 90 mg u 1800 µL etanola). Prvi pik koji je eluiran ima retenciono vreme od 6.0 min (Enantiomer 1). Drugi pik koji je eluiran ima retenciono vreme od 12.4 min (Enantiomer 2).

[0510] Pik 1 (Enantiomer 1): LCMS za C24H28F6N5O3(M+H)<+>: m/z = 548.2; Nađeno: 548.2.

[0511] Pik 2 (Enantiomer 2): LCMS za C24H28F6N5O3(M+H)<+>: m/z = 548.2; Nađeno: 548.2.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-(methiamino)butan-2-ol (Primer 15; Enantiomer 1)

[0512] Rastvor tert-butil (3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutil) (metil)karbamata (0.204 g, 0.373 mmol) (pik 1 iz koraka 2) u dihlorometanu (2.48 mL) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (2.50 mL, 32.4 mmol) i mešan tokom 30 min. Reakciona smeša je koncentrovana i rekoncentrovana iz dihlorometana (2x) u viskozno ulje. Ulje je ohlađeno do 0°C, tretirano sa zasićenim natrijum bikarbonatom, i ekstrahovano sa dihlorometanom (3 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da se dobije bezbojna pena. Ova pena je rastvorena u minimalnoj količini acetonitrila i vode i liofilizovana da se dobije željeni produkt (147 mg, 88.0%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.29 - 2.24 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.20 - 2.17 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS za C19H20F6N5O (M+H)<+>: m/z = 448.1; Nađeno: 448.1.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-(metilamino)butan-2-ol (Primer 16; Enantiomer 2)

[0513] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz koraka 3, korišćenjem pika 2 iz koraka 2 kao polaznog materijala.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 2.16 (s, 3H). LCMS za C19H20F6N5O (M+H)<+>: m/z = 448.1; Nađeno: 448.1.

Primer 17. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)butan-2-ol bis (2,2,2-trifluoroacetat)

[0514]

[0515] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 14, koraka 7, korišćenjem tetrahidro-2H-piran-4-amina [Combi-Blocks, AM-1004] kao polaznog materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.34 - 3.10 (m, 3H), 3.11 - 2.88 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.44 -2.29 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.26 (m, 2H). LCMS za C23H26F6N5O2(M+H)<+>: m/z = 518.2; Nađeno: 518.2.

Primer 18. 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutan-1,3-diol

[0516]

Korak 1. 3-(3-Bromo-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanal

[0517]

[0518] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 14, koraka 6, korišćenjem 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3-(1,3-dioksolan-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (Primer 14, Korak 3) kao polaznog materijala. LCMS za C11H10BrF3O2(M)<+>: m/z = 310.0, 312.0; Nađeno: 310.0, 312.0.

Korak 2. 3-(3-Bromo-4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutan-1,3-diol

[0519]

[0520] Rastvor sirovog 3-(3-bromo-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksibutanala (0.280 g, 0.774 mmol) u metanolu (5.16 mL) na 0°C je tretiran sa natrijum tetrahidroboratom (0.062 mL, 1.55 mmol) i mešan na 0°C tokom 30 min. Reakciona smeša je ugašena sa vodom na 0°C, zagrevana do rt, razblažena sa zasićenim natrijum bikarbonatom (20 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (30 mL). Vodeni sloj je izdvojen i ekstrahovan sa dodatnim etil acetatom (30 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani da se dobije sirovo ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem metil tert-butil etra (MTBE) u heksanima (0% -80%) je dalo željeni produkt (0.209 g, 86.4%) kao bezbojno ulje. LCMS za C11H12BrF3O2Na (M+Na)<+>: m/z = 335.0,

337.0; Nađeno: 334.9, 336.9.

Korak 3. 4, 4, 4-Trifluoro-3-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-1,3-diol

[0521]

[0522] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 2, korišćenjem 3-(3-bromo-4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutan-1,3-diola kao polaznog materijala. LCMS za C17H28BF3NO4(M+NH4)<+>: m/z = 378.2; Nađeno: 378.2.

Korak 4. 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutan-1,3-diol

[0523] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 7, korišćenjem 4,4,4-trifluoro-3-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-1,3-diola i 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Korak 6) kao polaznih materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). LCMS za C18H17F6N4O2(M+H)<+>: m/z = 435.1; Nađeno: 435.1.

Primer 19. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetan-1-ol

[0524]

Korak 1. 3-Bromo-N-metoksi-N,4-dimetilbenzamid

[0525]

[0526] Rastvor 3-bromo-4-metilbenzojeve kiseline (2.50 g, 11.6 mmol) [Combi-Blocks, CA-5008] u N,N-dimetilformamidu (11.6 mL) na 0°C je tretiran sa trietilaminom (4.86 ml, 34.9 mmol) praćen sa O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (5.29 g, 14.0 mmol) i mešan tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrohloridom (1.35 mL, 15.1 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u smešu zasićenog natrijum bikarbonata (75 mL) i vode (75 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj je izdvojen i ispran sa 1M HCl (150 mL) i rastvorom soli u vodi (50 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan da se dobije bledo braon ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% - 40%) je dalo željeni produkt (2.80 g, 93.3%) kao bezbojno ulje. LCMS za C10H13BrNO2(M+H)<+>: m/z = 258.0, 260.0; Nađeno: 258.0, 260.0.

Korak 2. (3-Bromo-4-metilfenil)(ciklopropil)metanon

[0527]

[0528] Rastvor 3-bromo-N-metoksi-N,4-dimetilbenzamida (0.353 g, 1.37 mmol) u tetrahidrofuranu (5.47 mL) na 0°C je tretiran sa ciklopropilmagnezijum bromidom (8.21 ml, 4.10 mmol) (0.5 M u THF) u kapima i mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, ugašena sa zasićenim amonijum hloridom (20 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL) (dodato je nekoliko kapi vode da bi se rastvorile sve čvrste supstance). Organski sloj je izdvojen i ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, i koncentrovan da se dobije žuto ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (0% - 30%) je dalo željeni produkt (0.313 g, 95.7%) kao bezbojno ulje. LCMS za C11H12BrO (M+H)<+>: m/z = 239.0, 241.0; Nađeno: 239.0, 241.0.

Korak 3. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-1-ciklopropil-2, 2, 2-trifluoroetan-1-ol

[0529]

[0530] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 1, korišćenjem (3-bromo-4-metilfenil) (ciklopropil)metanon kao polaznog materijala. LCMS za C12H11BrF3(M-OH)<+>: m/z = 291.0, 293.0; Nađeno : 291.0, 293.0.

Korak 4. 1-Ciklopropil-2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-ol

[0531]

[0532] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 2, korišćenjem 1-(3-bromo-4-metilfenil)-1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetan-1-ol kao polaznog materijala. LCMS za C18H25BF3O3(M+H)<+>: m/z =357.2; Nađeno: 357.1.

Korak 5. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetan-1-ol

[0533] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 7, korišćenjem 1-ciklopropil-2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-ol i 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Korak 6) kao polaznog materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.82 - 1.62 (m, 1H), 0.89 - 0.72 (m, 1H), 0.65 - 0.48 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 1H), 0.31 - 0.17 (m, 1H). LCMS za C19H17F6N4O (M+H)+: m/z = 431.1; Nađeno: 431.1.

Primeri 20-21.

[0534] Primeri 20-21 navedeni u Tabeli 1 su sintetizovani prema postupcima analognim sintezi Primera 10.

Tabela 1.

Primer 22.

[0535] Primer 22 naveden u Tabeli 2 je sintetizovan prema postupcima analognim sintezi Primera 9.

Tabela 2.

Primer 23. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol trifluoroacetatna so

[0536]

Korak 1. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-ol

[0537]

[0538] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 2, korišćenjem 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (Primer 14, Korak 1) kao polaznog materijala. LCMS za C15H21BF3O3(M+H)<+>:m/z = 317.1; Nađeno: 317.1.

Korak 2. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol trifluoroacetatna so [0539] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 7, korišćenjem 2,2,2-trifluoro-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-ol i 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Korak 6) kao polaznih materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.59 - 7.41 (m, 5H), 5.40 - 5.02 (m, 1H), 2.22 (s, 3H). LCMS za C16H13F6N4O (M+H)<+>: m/z = 391.1; Nađeno: 391.1.

Primer 24. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-fluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (racemska smeša izomera)

[0540]

Korak 1. 2-Bromo-1-metil-4-(prop-1-en-2-il)benzen

[0541]

[0542] Rastvor kalijum tert-butoksida (1.0 M, 5.6 mL, 5.6 mmol) je dodat u mešanu smešu metiltrifenilfosfonijum bromida (2.0 g, 5.6 mmol) u anhidrovanom etru (20 mL). Dobijena žuta smeša je ostavljena da se meša tokom 1 sata, nakon kojeg vremena rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-on (1.0 g, 4.7 mmol, Combi-Blocks) je dodat u kapima u anhidrovanom etru (10.0 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći i zatim je propuštena kroz jastučić Celite® i isprana sa heksanima. Rastvarač je uklonjen iz filtrata pod sniženim pritiskom. Produkt je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom, eluiranjem sa heksanima kao eluentom da se dobije produkt kao bezbojno ulje (0.50 g, 51%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).

Korak 2. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-1-fluoropropan-2-ol (racemska smeša izomera)

[0543]

[0544] U rastvor 2-bromo-1-metil-4-(prop-1-en-2-il)benzena (0.170 g, 0.805 mmol) u MeCN (10 mL) je dodata voda (2.0 mL) i Selectfluor® (0.342 g, 0.966 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 80°C tokom 5 minuta. Acetonitril je uklonjen in vakumu i sirova reakciona smeša je podeljena između DCM i vode. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-30% EtOAc u heksanima da se dobije produkt kao bezbojno ulje (170 mg, 87%). LCMS izračunato za C10H11BrF (M-H2O+H)<+>: m/z = 229.0, nađeno: 229.0.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.59 (d, J = 2.0 Hz, 3H).

Korak 3. 1-Fluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (racemska smeša izomera)

[0545]

[0546] Hermetički zatvorena bočica je napunjena sa 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1-fluoropropan-2-ol (168 mg, 0.680 mmol), bis(pinakolato) diborom (207 mg, 0.816 mmol) i kalijum acetatom (0.220 g, 2.24 mmol) i atmosfera u bočici je zamenjena sa azotom. Dodat je tetrahidrofuran (2.5 mL) i smeša je degazirana sa azotom tokom 5 minuta. Dodat je bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (19 mg, 0.027 mmol) i smeša je degazirana ponovo tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrevana u uljanoj kupki držanoj na 120°C tokom 1.5 sata. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i dejonizovana vodom, zatim filtrirana kroz Celite®. Slojevi filtrata su odvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije produkt koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja. LCMS izračunato za C16H23BFO2(M-H2O+H)<+>: m/z = 277.2, nađeno: 277.1.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-fluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (pripremljena racemska smeša)

[0547] Mikrotalasni bočica je napunjena sa 1-fluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) propan-2-ol (0.050 g, 0.10 mmol), 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminom (Primer 4, Korak 6; 43.0 mg, 0.153 mmol), THF (2.0 mL) i rastvorom K2CO3(1.0 M, 0.41 mL, 0.41 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa N2i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa MeCN i MeOH i filtrirana. Produkt je prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 2) i eluens je zamrznut i liofilizovan da se dobije produkt kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 28%). LCMS izračunato za C17H17F4N4O (M+H)<+>: m/z = 369.1, nađeno: 369.4.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (br s, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.47 (d, J = 1.8 Hz, 3H).

Primer 25. 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (pojedinačni enantiomer)

[0548]

Korak 1. 1-(Metil-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol

[0549]

[0550] Produkt iz naslova je pripremljen putem metode opisane u J. Label Compd. Radiofarm 2012, 55, 467-469 sa modifikacijom da su 1H-pirazol i jodometan-d3iskorišćeni kao polazni materijali. n-butillitijum (1.6 M u heksanima, 8.08 mL, 12.9 mmol) je dodat tokom 2 minute u mešanu smešu 1H-pirazola (0.800 g, 11.8 mmol, Aldrich) u THF (23.5 mL) na 0°C pod azotom. Zatim je dodat jodometan-d3(1.87 g, 12.9 mmol, Aldrich), reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 23 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0°C i dodat je n-butillitijum (1.6 M u heksanima, 8.81 mL, 14.1 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature tokom jedog sata, zatim je ohlađena do -78°C. 2-Izopropoksi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (3.59 mL, 17.6 mmol) je dodat, i smeša je mešana na -78°C tokom 15 minuta, zatim zagrevana do sobne temperature i mešana preko noći. Dodat je zasićeni NH4Cl (90 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (350 mL i 2 x 100 mL). Organski ekstrakti su kombinovani, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije željeni produkt kao čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

Korak 2. 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (pojedinačni enantiomer)

[0551] Bočica je napunjena sa jednim izomerom 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (0.100 g, 0.252 mmol, iz Primera 29, Koraka 3), 1-(metil-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 -dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom (159 mg. 0.755 mmol) i THF (2.0 mL). Smeša je degazirana i 1.0 M rastvor K2CO3(0.63 mL, 0.63 mmol) je dodat. Reakciona smeša je ponovo degazirana i dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]paladijum (II) dihlormetanski adukt (0.041 g, 0.050 mmol) je dodat. Reakcija je zagrevana do 90°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana. Produkt je prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 2). LCMS izračunati za C20H18D3F2N6O (M+H)<+>: m/z = 402.2, nađeno : 402.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).<19>F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -74.66 (s), -129.27 (dd, J = 56.1, 30.1 Hz).

Primeri 26 i 27.2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Enantiomeri 1-2)

[0552]

Korak 1. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0553]

[0554] U rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-on (3.1 g, 15 mmol) u suvom acetonitrilu (15 mL) je dodat (bromodifluorometil)trimetilsilan (5.1 ml) (Combi-Blocks, QC-0668) i trifenilfosfin (4.6 g, 17 mmol), sukcesivno. Zatim, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (3.5 ml, 29 mmol) je dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sa reakcijskom bocom u vodenoj kupki na sobnoj temperaturi, vodeni KOH (15 ml, 45 mmol, 3.0 M) je dodat u kapima. Kupka je uklonjena, i reakciona smeša je brzo mešana tokom 2 h. Sa reakcijskom bocom u vodenoj kupki na sobnoj temperaturi, ponovo je dodat vodeni rastvor HCl (15 ml, 30 mmol, 2.0 M). Smeša je ekstrahovana sa MTBE (3 x 30 mL). Kombiniovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje putem hromatografije na silika gelu (5-25% MTBE/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao svetlo žuto ulje (3.2 g, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.63 (s, 3H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-129.39 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), -130.48 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F).

Korak 2. 1,1-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)fenil)propan-2-ol

[0555]

[0556] Smeša 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (0.50 g, 1.8 mmol), bis(pinakolato)dibora (0.55 g, 2.2 mmol), kalijum acetata (0.59 g, 6.0 mmol), i bis(trifeilfosfin)paladijum(II) dihlorida (51 mg, 0.072 mmol) u THF (7.2 mL) je degazirana tokom 5 minuta sa N2. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 135°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz Celite®, isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom i zatim rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (10-34% MTBE/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje 0.63 g, 93%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 57 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s 1H), 1.65 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ- 129.71 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), -130.76 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F). LCMS fza C16H22BF2O2(M-OH)<+>: izračunato m/z = 295.2; nađeno 295.1.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomeri 1-2)

[0557] Smeša 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Korak 6; 0.13 g, 0.46 mmol), dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometanskog adukta (76 mg, 0.093 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (0.19 g, 0.51 mmol), THF (7.8 mL), i 1.0 M K2CO3(vod) (0.93 ml, 0.93 mmol) je degaziran sa N2tokom 5 minuta i zatim zagrevana do 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 8 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi (15 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 10, 32-52% MeCN/0,1% NH4OH (vod) tokom 5 min, 60 mL/min) je dalo racemski produkt (65 mg). Prečišćavanje putem hiralne HPLC na AD koloni (30% heksan/iPrOH (0.1% Et2NH), 17 mL/min) je dalo Primer 26 kao belu čvrstu supstancu (prvi eluirajući izomer, tR= 25.0 min, 24 mg, 13%) i Primer 27 kao beličastu čvrstu supstancu (drugi eluirajući izomer, tR= 28.2 min, 28 mg, 16%).

[0558] Primer 26 (Izomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 1 H) 5.98 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -66.87 (s, 3F), -128.74 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F), -129.82 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F). LCMS za C17H16F5N4O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 387.1; nađeno 387.1.

[0559] Primer 27 (Izomer 2):<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.65 (br s, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.98 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).<19>F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ-66.87 (s, 3F), -129.04 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F), -129.72 (dd, J = 270, 56 Hz, 1F). LCMS za C17H16F5N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 387.1; nađeno 387.1.

Primer 28. 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0560]

Korak 1. 6-Bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amin

[0561]

[0562] Suspenzija 6,8-dibromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazina (539 mg, 1.34 mmol) u konc. NH4OH (vod) (10 mL) je zagrevana do 150°C tokom 15 minuta u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja do 0 °C, reakciona smeša je razblažena sa hladnom vodom i filtrirana. Sakupljena čvrsta supstanca je zatim isprana sa hladnom vodom da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (356 mg, 79%). LCMS za C6H5BrIN4(M+H)<+>: izračunato m/z = 338.9, 340.9; nađeno 338.8, 340.9.

Korak 2. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0563]

[0564] Smeša 6-bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (0.12 g, 0.35 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (0.13 g, 0.35 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (24 mg, 0.021 mmol), EtOH (5.0 mL), i 2.0 M Na2CO3(vod) (0.35 mL, 0.70 mmol) je degazirana tokom 5 min sa N2. Reakciona smeša je zatim zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 130°C 2 x 30 min. Reakciona smeša je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (20-80% EtOAc/DCM) je dalo jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (0.14 g). LCMS za C16H16BrF2N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 397.0, 399.0; nađeno 397.0, 399.0.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0565] Posuda od 1 drama je napunjena sa 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (8 mg, 0.02 mmol), dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (3 mg, 4 µmol) i 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)oksazolom (13 mg, 0.060 mmol). THF (0.4 mL) i zatim 1.0 M K2CO3(vod) (50 µL, 0.050 mmol) su dodati. Reakciona smeša je kratko degazirana sa N2i zatim zagrevana na 80°C tokom 12 h. Zagrevanje je prekinuto i reakciona smeša je mešana tokom 2 d. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep Celite® i Na2SO4i zatim koncentrovana. Prečišćavanje putem preparativne HPLC na C-18 koloni (pH = 10, 26-46% MeCN/0.1% NH4OH (vod) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (2.4 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (br s, 2H), 7.27 (s, 1H), 5.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). LCMS za C20H20F2N5O2(M+H)<+>: izračnato m/z = 400.2; nađeno 400.2.

Primer 29. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol 1.2 trifluoroacetatatna so (Izomer 1)

[0566]

Korak 1. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (prvi eluirajući izomer)

[0567]

[0568] U rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-on (15 g, 70 mmol) (Combi-Blocks, SH-5880) u suvom acetonitrlu (70 mL) je dodat (bromodifluorometil)trimetilsilan (17 mL) (Combi-Blocks, QC-0668) i trifenilfosfin (22 g, 85 mmol), sukcesivno. Zatim je 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (3.5 mL, 29 mmol) dodat u kapima. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Sa reakcijskom bocom na sobnoj temperaturi u vodenoj kupki, vodeni KOH (70 mL, 210 mmol, 3.0 M) je dodat u kapima preko levka za dodavanje. Kupka je uklonjena, i reakciona smeša je brzo mešana tokom 1.5 h. Sa reakcijskim bocom ponovo u vodenoj kupki na sobnoj temperaturi, vodeni rastvor HCl (70 mL, 140 mmol, 2.0 M) je dodat polako preko levka za dodavanje. Smeša je zatim ekstrahovana sa MTBE (3 x 125 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje putem hromatografije na silika gelu (korak gradijenta: 5%, zatim 19% MTBE/heksani) je dalo racemsko jedinjenje kao žuto ulje (17 g). Prečišćavanje putem hiralne preparativne HPLC na koloni tzv. "Phenomenx Lux Amylose"-1 (5% EtOH/heksani, 18 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova, koje je bilo prvi eluirajući enantiomer (tR= 8.9 min), kao svetlo žuto ulje (7.1 g, 38%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.63 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -129.40 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), -130.49 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F).

Korak 2. 1,1-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Izomer 1)

[0569]

[0570] Smeša 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (prvi eliurajući izomer) (0.50 g, 1.8 mmol), bis(pinakolato) dibora (0.55 g, 2.2 mmol), kalijum acetata (0.58 g, 5.9 mmol), i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (50 mg, 0.072 mmol) u THF (2.5 mL) je degazirana tokom 5 min sa N2. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 135°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz Celite®, isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom i zatim rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje putem hromatografije na silika gelu (1-5% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao bistro ulje (0.53 g, 79%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). LCMS za C16H22BF2O2(M-OH)<+>: izračunato m/z = 295.2; nađeno 295.1.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 1)

[0571]

[0572] Smeša 6-bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (1.21 g, 3.56 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Izomer 1) (1.10 g, 3.56 mmol), THF (17.8 mL), i 1.0 M K2CO3(vod) (10.7 mL, 10.7 mmol) je degazirana tokom 5 min sa N2pre dodatka dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]paladijum (II) dihlorometanskog adukta (581 mg, 0.711 mmol). Smeša je degazirana ponovo tokom 2 min sa N2. Reakciona smeša je zatim zagrevana u hermetički zatvorenoj bočici na 80°C preko noći. Vodeni sloj je uklonjen, i organski sloj je koncentrovan. Prečišćavanje preko silika gela (50-100% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova (1.15 g, 81%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.97 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -129.26 (dd, J = 280, 56 Hz, 1F), -130.28 (dd, J = 280, 57 Hz, 1F). LCMS za C16H16BrF2N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 397.0, 399.0; nađeno 397.0, 399.0.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol, 1.2TFA (Izomer 1)

[0573] Bočica je napunjena sa 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 1) (0.87 g, 2.2 mmol), dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocen]paladijum (II) dihlorometandskim adduktom (0.36 g, 0.44 mmol), i 1-metil-1H-pirazol-5-boronske kiseline pinakol estrom (1.4 g, 6.6 mmol). THF (5.0 mL) i zatim 1.0 M K2CO3(vod) (5.5 mL, 5.5 mmol) su dodati. Reakciona smeša je kratko degazirana sa N2, a zatim zagrevana na 80°C tokom 12 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep Celite® i Na2SO4i zatim koncentrovana. Prečišćavanje putem preparativne HPLC na C-18 koloni (pH = 2, 12-30% MeCN/0.1% TFA (vod) preko 5 min, 60 mL/min) je dalo je jedinjenje iz naslova (0.46 g, 40%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).<19>F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -74.56 (s), -128.94 (dd, J = 270, 56 Hz), -129.58 (dd, J = 270, 56 Hz). LCMS za C20H21F2N6O (M+H)<+>: izračunato m/z = 399.2; nađeno 399.1.

Primer 30. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 2)

[0574]

Korak 1. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 2)

[0575]

[0576] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom sintezi iz Primera 29, Koraka 1. Prečišćavanje racemskog jedinjenja putem hiralne preparativne HPLC na tzv. "Phenomenx Lux Amylose"- 1 kolona (5% EtOH/heksani, 18 mL/min) je dalo jejedinjenje iz naslova, koji je bio drugi eluirajući enantiomer (tR=11.6 min; Izomer 2).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 56 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.63 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -129.39 (dd, J = 280, 56 Hz), -130.48 (dd, J = 280, 57 Hz).

Korak 2. 1,1-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Izomer 2)

[0577]

[0578] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 29, Koraka 2, supstituisanjem 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 2) za 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 1). LCMS za C16H22BF2O2(M-OH)<+>: izračunato m/z = 295.2; nađeno 295.1.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 2)

[0579]

[0580] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 28, Koraka 2, supstituisanjem 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Izomer 2) za 1,1-difluoro2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (Izomer 1). LCMS za C16H16BrF2N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 397.0, 399.0; nađeno 397.0, 399.0.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 2)

[0581] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 29, Koraka 4, supstituisanjem 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 2) za 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 1).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (br s, 2H), 6.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H) 4.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.53 (s, 3H). LCMS za C20H21F2N6O (M+H)<+>: izračunato m/z = 399.2; nađeno 399.2.

Primeri 31 do 48, 100, 106 i 108.

[0582] Primeri 31 do 48, 100, 106 i 108, su sintetizovani postupcima analognim onim prikazanim

u Primeru 28, Koraku 3 (Metodi A); Primeru 29, Koraku 4 (Metodi B); ili Primeru 30, Koraku 4 (Metodi C). Podaci su navedeni u Tabeli 3.

Tabela 3.

nastavak

Primer 49. 2-(3-(8-Amino-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0583]

[0584] Smeša 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (iz Primera 28, Koraka 1) (9 mg, 0.02 mmol), 1,2,4-triazola (5 mg, 0.07 mmol), i Cs2CO3(22 mg, 0.07 mmol) u NMP (62 mL) je zagrevana na 110°C tokom 2 h i zatim na 120°C tokom 3.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i filtrirana. Prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 10, 30-41% MeCN/0.1% NH4OH (vod) preko 5 minuta, 60 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (1 mg, 10%). LCMS za C18H18F2N7O (M+H)<+>: izračunato m/z = 386.2; nađeno 386.1.

Primer 50. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol trifluoroacetat

[0585]

Korak 1. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)propan-1-on

[0586]

[0587] U rastvor 3-bromo-N-metoksi-N,4-dimetilbenzamida (0.36 g, 1.4 mmol) u THF (5.6 mL) na 0°C, je dodat u kapima etilmagnezijum bromid u THF (4.2 mL, 4.2 mmol, 1.0 M). Kupka na 0°C je uklonjena, i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je još jednom ohlađena na 0°C i reakcija je ugašena sa zas. NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (1-15% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (0.29 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

Korak 2. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol

[0588]

[0589] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primerima 26 i 27, Koraka 1, supstituisanjem 1-(3-bromo-4-metilfenil)propan-1-on za 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-on.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 5.70 (t, J= 56 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-129.89 (dd, J = 280, 56 Hz), -131.16 (dd, J = 280.56 Hz).

Korak 3. 1,1-Difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2-ol

[0590]

[0591] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primerima 26-27, Koraka 2, supstituisanjem 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol za 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol. LCMS za C17H24BF2O2(M-OH)<+>: izračlunato m/z = 309.2; nađeno 309.2.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol

[0592]

[0593] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 28, Koraka 2, supstituisanjem 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2-ol za 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol. LCMS za C17H18BrF2N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 411.1, 413.1; nađeno 411.0, 413.1.

Korak 5. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-dfluorobutan-2-ol trifluoroacetat [0594] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 29, Koraka 4, supstituisanjem 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol za 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.29 (s), -128.57 (dd, J = 270, 56 Hz), -130.62 (dd, J = 270, 56 Hz). LCMS za C21H23F2N6O (M+H)<+>: izračunato m/z = 413.2; nađeno 413.2.

Primer 51. 2-(3-(4-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (pojedinačni enantiomer)

Korak 1. 7-Bromo-2-hloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin

[0596]

[0597] Smeša 7-bromo-2,4-dihloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin (96 mg, 0.358 mmol, pripremljena kao što je opisano u WO2016183094) u amonijaku (2M/EtOH) (3 ml, 6.00 mmol) i THF (2 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i isparljive supstance su uklonjene u vakumu. Ostatak je ispran sa etrom, filtriran i osušen na vazduhu da se dobije jedinjenje iz naslova kao purpurna čvrsta supstanca (79 mg, 89%). LCMS izračunato za C5H4BrClN5(M+H)<+>: m/z = 247.9, nađeno: 247.9.

Korak 2. 2-(3-(4-Amino-2-hloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0598]

[0599] Smeša 7-bromo-2-hloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina (55 mg, 0.22 mmol), 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol (izomer 1) (iz Primera 29, Koraka 2) (90 mg, 0.29 mmol), PdCl2(dppf) (24.3 mg, 33 µmol), i kalijum karbonata (1M/H2O, 0.55 ml, 0.55 mmol) u dioksanu (3 ml) je bila prskana sa N2tokom 5 minuta i zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (45 mg, 58%). LCMS izračunato za C15H15ClF2N5O (M+H)<+>: m/z = 354.1, nađeno: 354.0.

Korak 3. 2-(3-(4-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (Izomer 1)

[0600] Smeša 2-(3-(4-amino-2-hloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (45 mg, 0.13 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (79 mg, 0.38 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2addukta (20.8 mg, 25 µmol), i natrijum karbonata (1M/H2O, 0.38 ml, 0.38 mmol) u dioksanu (3.0 ml) je prskana sa N2tokom 5 minuta i zagrevana na 130°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz jastučić od celita® i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u MeOH i prečišćen putem prep HPLC (pH = 2) da se dobije jedinjenje iz nalova (15 mg, 30%). LCMS izračunato za C19H20F2N7O (M+H)<+>: m/z = 400.2, nađeno: 400.2.

Primer 52. 2-(3-(4-Amino-2-(2-metiloksazol-5-il)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (pojedinačni enantiomer)

[0601]

[0602] Ovo jedinjenje je sintetizovano prema postupku opisanom za Primeru 51, korišćenjem 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)oksazola umesto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola u Koraku 3.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.42 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.56 (s, 3H). LCMS izračunato za C19H19F2N6O2(M+H)<+>: m/z = 401.2, nađeno : 401.1.

Primer 53. 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0603]

Korak 1. 1-(2-fluoro-5-jodo-4-metilfenil)etan-1-on

[0604]

[0605] U rastvor na 0°C metil 2-fluoro-5-jodo-4-metilbenzoata (300 mg, 1.02 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (119 mg, 1.22 mmol) u anhidrovanom THF (5 ml) je dodat metilmagnezijum bromid 3M u Et2O (2.0 ml, 6.1 mmol) i rastvor je ostavljen da se postupno zagreje do sobne temperature uz mešanje preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C pre gašenja sa zasićenim amonijum hloridom (vod.). Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (20 mL) i vodom (3 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (3 x 3 mL) i kombinovane vodene faze su ekstrahovane sa etil acetatom (5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi (5 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen sa tzv. "CombiFlash hromatografijom" (40 g kolona silika gela, eluiranjem sa 0-20% etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (174 mg, 61% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.31 (m, 1H), 7.00 (dt, J= 11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.62 (bs, 3H), 2.47 (bs, 3H).

Korak 2. 1,1,1-trifluoro-2-(2-fluoro-5-jodo-4-metilfenil)propan-2-ol

[0606]

[0607] U rastvor na 0°C 1-(2-fluoro-5-jodo-4-metilfenil)etan-1-on (174 mg, 0.626 mmol) je dodat uzastopno trimetil(trifluorometil)silan (2.0 M u THF) (0.60 ml, 1.3 mmol) i tetrabutilamonijum fluorid (1.0 M u THF) (0.063 mL, 0.063 mmol) i dobijeni rastvor je ostavljen da se postupno zagreje na temperaturu okoline. Reakcija je ugašena dodatkom metanola i prečišćena sa tzv. CombiFlash hromatografijom (20 g na koloni silikagela, eluiranjem sa 0-40% etil acetata/heksani) da se dobije željeni produkt (150 mg, 69% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.96-2.98 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).

Korak 3. 1,1,1-trifluoro-2-(2-fluoro-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0608]

[0609] Smeša 1,1,1-trifluoro-2-(2-fluoro-5-jodo-4-metilfenil)propan-2-ol (122 mg, 0.350 mmol), kalijum acetata (103 mg, 1.05 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolan) (134 mg, 0.526 mmol), i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (29 mg, 0.035 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 ml) je degazirana i prečišćena sa N2nekoliko puta pre zagrevanja na 105°C u hermetički zatvorenoj bočici preko noći. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi sirova reakciona smeša je razblažena etil acetatom (15 mL) i filtrirana kroz jastučić Celite®. Neorganske supstance su isprane temeljno sa etil acetatom i filtrat je koncentrovan u vakumu. Sirovi produkt je korišćen direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.0 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.0 (d, J = 13 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).

Korak 4. 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0610] Smeša 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Korak 6; 30 mg, 0.11 mmol), (4-fluoro-2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)boronske kiseline (40 mg, 0.15 mmol), kalijum karbonata (44.3 mg, 0.320 mmol), i Pd (Ph3P)4(16 mg, 14 µmol) u 1,4-dioksanu (0.6 ml) i vodi (0.06 ml) je degazirana i prečišćena sa N2(g) nekoliko puta pre zagrevanja putem mikrotalasnog zračenja u hermetički zatvorenoj bočici na 130°C preko noći. Drugi alikvot (4-fluoro-2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)boronske kiseline (40 mg, 0.15 mmol) i Pd(Ph3P)4(8 mg, 7 µmol) je dodat i mešanje je nastavljeno na 130°C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja do sobne temperature reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (15 mL) i filtrirana kroz jastučić Celite®. Neorganske supstance su bile temeljno isprane sa etil acetatom i sirovi produkt je prečišćen sa tzv."CombiFlash hromatografijom" (12 g silika gela na koloni, eluiranjem sa 0-20% metanol/dihlormetan) nakon čega sledi prečišćavanje putem preparativne HPLC na C-18 koloni (pH = 2. 33-51% MeCN/0.1% TFA (vod) preko 12 min, 60 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C17H13F7N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 423.3; nađeno 423.3.

Primer 54. 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-5-metilpiridin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0611]

Korak 1. 4-bromo-N-metoksi-N,5-dimetilpikolinamid

[0612]

[0613] Rastvor 4-bromo-5-metilpikolinske kiseline (368 mg, 1.70 mmol), HATU (712 mg, 1.87 mmol), DIEA (0.59 ml, 3.4 mmol), i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (199 mg, 2.04 mmol) u DCE (10 ml) je mešan na temperaturi okoline preko noći. Sirovi produkt je prečišćen sa tzv."CombiFlash hromatografijom" (40 g silika gela na koloni, eluiranjem sa 0-50%) etil acetat/heksani) da se dobije željeni produkt (345 mg, 78% prinos). LCMS za C9H11BrN2O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 259.1/261.1; nađeno 259.1/261.1.

Korak 2. 1-(4-bromo-5-metilpiridin-2-il)etan-1-on

[0614]

[0615] U rastvor na 0°C 4-bromo-N-metoksi-N,5-dimetipikolinamida (345 mg, 1.33 mmol) u THF (6 ml) je dodat u kapima 3 M metilmagnezijum bromid (0.6 ml, 1.8 mmol) i dobijen rastvor je ostavljen da se postupno zagreje do temperature okoline uz mešanje preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C pre gašenja sa zasićenim amonijum hloridom (vod). Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (20 mL) i vodom (3 mL). Slojevi su razdvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (2 x 3 mL) i kombinovane vodene faze su ekstrahovane sa etil acetatom (5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi (5 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentriovani u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen sa tzv."CombiFlash hromatografijom" (40 g silika gela na koloni, eluiranjem sa 0-60% etil acetata/heksani) da bi se dobio željeni produkt (155 mg, 54 % prinos). LCMS za C8H8BrNO (M+H)<+>: izračunato m/z = 214.1/216.1; nađeno 214.0/ 216.0.

Korak 3. 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-5-metilpiridin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0616] Korišćen je postupak analogan onome opisanom za korake 2-4 Primera 53, supstituisanjem 1-(4-brom-5-metilpiridin-2-il)etan-1-on kao ketona da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS for C16H13F6N5O (M+H)<+>: izračunato m/z = 406.3; nađeno 406.1.

Primer 55. 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-fluorofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol [0617]

[0618] Korišćen je postupak analogan onom opisanom za korake 2-4 Primera 53, supstituisanjem 1-(5-brom-2-fluorofenil) etan-1-on kao keton da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C16H11F7N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 409.3; nađeno 409.1.

Primer 56. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0619]

Korak 1. 1-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil)etan-1-on

[0620]

[0621] Smeša 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Koraka 6; 50 mg, 0.18 mmol), 1-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)etan-1-on (88 mg, 0.36 mmol), kalijum karbonata (74 mg, 0.53 mmol), i Pd(Ph3P)4(25 mg, 0.021 mmol) u 1,4-dioksanu (2 ml) i vodi (0.20 ml) je degazirana i prečišćena sa N2(g) nekoliko puta pre zagrevanja u hermetički zatvorenoj bočici na 120°C tokom 2 h. Nakon hlađenja na temperaturi okoline reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (15 mL) i filtrirana kroz jastučić Celite®. Neorganske supstance su temeljno isprane sa etil acetatom i sirovi produkt je prečišćen sa tzv." CombiFlash hromatografijom" (12 g siliika gela na koloni, eluiranjem sa 0-15% metanol/dihlormetanom) da se dobije željeni produkt (66 mg, koji je tretiran kao 57 mg). LCMS za C15H11F3N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 321.3; nađeno 321.1. Korak 2. 2-(3-(8-amino-6-(trifluoromethi)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0622] Korišćen je postupak analogan Koraku 2 Primera 53, supstituisanjem 1-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)fenil)etan-1-on kao ketona. Sirova reakciona smeša je prečišćena sa tzv." CombiFlash hromatografijom (12 g silikagela na koloni, eluiranjem sa 0-15% metanol/dihlormetanom) nakon čega sledi drugo prečišćavanje na preparativnoj HPLC na C-18 koloni (pH = 2, 30-48% MeCN/0,1% TFA (vod) preko 12 minuta, 60 mL/min) da se dobije željeni produkt. LCMS za C16H12F6N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 391.3; nađeno 391.1.

Primer 57. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-fluorofenil)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol

[0623]

Korak 1. Metil 3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-fluorobenzoat

[0624]

[0625] Korišćen je postupak analogan Primeru 56, koraka 1, supstituisanjem (2-fluoro-5-(metoksikarbonil)fenil)boronske kiseline kao boronske kiseline da se dobije željeni produkt (41 mg, 65% prinos). LCMS za C15H10F4N4O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 355.3; nađeno 355.1.

Korak 2. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-fluorofenil)etan-1-on

[0626]

[0627] U rastvor na 0°C etil 3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-fluorobenzoata (41 mg, 0.11 mmol) i O,N-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (11.1 mg, 0.114 mmol) u THF (0.8 ml) je dodat 3.0 M metilmagnezijum bromid u dietil etru (0.2 ml, 0.6 mmol) i rastvor je ostavljen da se postupno zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C pre gašenja sa zasićenim amonijum hloridom (vod). Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (20 mL) i vodom (3 mL). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa vodom (2 x 3 mL) i kombinovane vodene faze su ekstrahovane sa etil acetatom (5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi (5 mL), osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen sa tzv."CombiFlash hromatografijom" (12 g silikagela na koloni, eluiranjem sa 0-15% metanol/dihlormetan) da bi se dobio željeni produkt. (24 mg, 75 % prinos). LCMS za C15H10F4N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 339.3; nađeno 339.0.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-fluorofenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0628] Korišćen je postupak analogan Primeru 56, koraka 2, supstituisanjem 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-fluorofenil)etan-1-on kao keton da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C16H11F7N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 409.3; nađeno 409.1.

Primer 58. 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-6-metilpiridin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0629]

[0630] Korišćen je postupak analogan Primeru 54, koraka 1-3, supstituisanjem 5-bromo-6-metilnikotinske kiseline kao polazne karboksilne kiseline da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C16H13F6N5O (M+H)<+>: izračunato m/z = 406.3; nađeno 406.1. Primeri 59-60. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ol (Enantiomeri 1-2)

[0631]

Korak 1. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ol

[0632]

[0633] Za smešu 1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-ona (0.10 g, 0.47 mmol) i (pentafluoroetil)trimetilsilana (0.098 mL) (TCI, T3011) u THF (0.47 ml) na 0°C je dodat tetrabutilamonijum fluorid (4 µL, 4 µmol, 1.0 M u THF). Kupka na 0°C je uklonjena, i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C i dodat je dodatni deo tetrabutilamonijum fluorid (0.47 mL, 0.47 mmol, 1.0 M u THF). Kupka na 0°C je uklonjena, i reakciona smeša je mešana tokom 6 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa Et2O (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (2-20% EtOAc/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova (78 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (s, 1H), 1.78 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.84 (s, 3F), -121.37 (d, J = 280 Hz, 1F), -123.02 (d, J = 280 Hz, 1F).

Korak 2. 3,3,4,4,4-Pentafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2-ol

[0634]

[0635] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primerima 26-27, Koraka 2, supstituisanjem 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ola za 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol. LCMS za C17H23BF5O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 381.2; nađeno 381.1.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ol (racemska smeša)

[0636] Smeša 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (Primer 4, Korak 6; 15 mg, 0.053 mmol), dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihloromethanskog adukta (8.7 mg, 10.7 µmol), 3,3,4,4,4- pentafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2-ola (30 mg, 0.080 mmol) u THF (0.90 mL), i 1.0 M K2CO3(vod) (100 µL, 0.11 mmol) je degazirana sa N2tokom 5 min i zatim zagrevana na 80°C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite®, isprana sa MeOH. Prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 10, 33-53% MeCN/0.1% NH4OH (vod) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dalo racemsko jedijenje (14 mg).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (s 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-67.17 (s, 3F), -77.12 (s, 3F), -120.31 (d, J = 270 Hz, 1F), -122.20 (d, J = 270 Hz, 1F). LCMS za C18H15F8N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 455.1; nađeno 455.1.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,4,4,4

pentafluorobutan-2-ol (Enantiomeri 1-2)

[0637] Prečišćavanje dela racemskog jedinjenja iz Koraka 3 putem hiralne HPLC na AM-1 koloni (10% heksan/EtOH, 18 mL/min) je dalo Primer 59 kao bistri ostatak (Enantiomer 1; prvi eluirajući enantiomer, tR= 9.96 min, 3.4 mg) i Primer 60 kao bistri ostatak (Enantiomer 2; drugi eluirajući enantiomer, tR= 15.7 min, 3.5 mg).

[0638] Primer 59 (Enantiomer 1): LCMS za C18H15F8N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 455.1; nađeno 455.2.

[0639] Primer 60 (Enantiomer 2): LCMS za C18H15F8N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 455.1; nađeno 455.2.

Primer 61. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2-fluorociklopentan-1-ol trifluoroacetatna so (smeša četiri izomera)

[0640]

Korak 1. 2-Hloro-4-(ciklopent-1-en-1-il)-1-metilbenzen

[0641]

[0642] Degazirana smeša 4-bromo-2-hloro-1-metilbenzena (0.600 g, 2.92 mmol, Aldrich 528889), 2-(ciklopent-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (0.680 g, 3.50 mmol, Combi-Blocks, PN-2510), Na2CO3(2.0 M rasatvor, 4.4 mL, 8.8 mmol) i [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid kompleksa sa dihlormetanom (162 mg, 0.198 mmol) u MeCN (5 mL) je zagrevana u hermetički zatvorenoj bočici na 110°C u uljanoj kupki tokom 3 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razdvojena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, zatim rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Produkt je prečišćen sa fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima (520 mg, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.20 - 6.16 (m, 1H), 2.73 -2.65 (m, 2H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 - 1.96 (m, 2H).

Korak 2. 1-(3-Hloro-4-metilfenil)-2-fluorociklopentan-1-ol (smeša četiri izomera)

[0643]

[0644] U rastvor 2-hloro-4-(ciklopent-1-en-1-il)-1-metilbenzen (0.050 g, 0.26 mmol) u MeCN (3 mL) je dodata H2O (0.8 mL) i Selektfluor® (0.110 g, 0.311 mmol). Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 80°C tokom 5 minuta. Acetonitril je uklonjen u vakumu i smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-30% EtOAc u heksanima da se dobije produkt kao bezbojno ulje (0.040 g, 67%).

Korak 3. 2-Fluoro-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklopentan-1-ol (smeša četiri izomera)

[0645]

[0646] Degazirana smeša 1-(3-hloro-4-metilfenil)-2-fluorociklopentan-1-ola (0.040 g, 0.18 mmol), bis(pinakolato)dibora (89 mg, 0.350 mmol), kalijum acetata (57 mg, 0.58 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (3.2 mg, 3.5 µmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenila (6.7 mg, 0.014 mmol) u dioksanu (1.16 mL) je zagrevana u hermetički zatvorenoj bočici na 120°C tokom 1.5 sata. Dodate su identične količine svakog reagensa i zagrevanje je nastavljeno na 120°C još 2 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz uložak od 0.5 mikrometra, isprana sa dodatnim EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom, zatim rastvorom soli u vodi, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Produkt je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Korak 4. 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2-fluorociklopentan-1-ol trifluoroacetatna so (smeša četiri izomera)

[0647] Mikrotalasna bočica je napunjena sa 2-fluoro-1-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklopentan-1-olom (0.056 g, 0.18 mmol), 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminom (Primer 4, Korak 6; 0.049 g, 0.18 mmol, AFFINITY, ARI-0167) i THF (3 mL), nakon čega sledi dodavanje rastvora K2CO3(1.0 M, 0.525 mL, 0.525 mmol), dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlormetanskog adukta (0.029 g, 0.035 mmol). Reakcina smeša je degazirana prskanjem sa N2i zagrevana u uljanoj kupki držanoj na 90°C tokom 3 sata. Dodatni 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin (Primer 4, Korak 6; 0.024 g, 0.086 mmol), rastvor K2CO3(1.0 M, 0.2 mL, 0.2 mmol), dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum(II) dihlormetanski adukt (0.011 g, 0.013 mmol) su dodati i reakcija je nastavljena na 90°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je filtrirana kroz Celite® i filtrat je podeljen između vode i EtOAc. Organski sloj osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Sirovi ostatak je razblažen sa MeCN i H2O, filtriran i prečišćen preparativnom HPLC-MS (pH = 2) i liofilizovan da se dobije produkt kao TFA so (7 mg, 7%). LCMS izračunato za C19H19F4N4O (M+H)<+>: m/z = 395.1, nađeno: 395.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (br s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.77 (m, JH-F= 52.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.01 - 1.75 (m, 4H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -66.8 (s), -73.7 (s), -172.6 - -173.1 (m).

Primeri 62-63. 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (Enantiomeri 1-2)

[0648]

[0649] Rastvor metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata (Primer 8, 0.080 g, 0.203 mmol) u THF (3.38 mL) je tretiran sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom (0.181 g, 2.03 mmol) praćen trimetilaluminijumom (0.507 mL, 1.01 mmol) (2 M u toluenu) i mešan na 80°C preko noći. Reakciona smeša je tretirana sa dodatkom trimetilaluminijuma (0.70 ml, 1.40 mmol) (2 M u toluenu) i mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažen sa metanolom i filtrirana preko jastučića od Celita. Nakon ispiranja sa MeOH (2x), filtrat je koncentrovan do ulja boje ćilibara. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-5% MeOH/DCM) je dalo jedinjenje iz naslova kao uljanu čvrstu supstancu (26 mg, 28%) koja je smeša enantiomera. Racemska smeša je odvojena putem preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250 mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 12% etanola u heksanima, pri brzini protoka od 18 mL/min, punjenje ~8 mg u 800 µL etanola). Prvi pik koji je eluiran je imao vreme retencije od 11.9 min (Primer 62; Enantiomer 1). Drugi pik koji je eluiran je imao vreme retencije od 16.1 min (Primer 63, Enantiomer 2).

[0650] Primer 62 (Enantiomer 1):<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.09 (s, 6H). LCMS za C21H25F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 452.2; Nađeno: 452.1.

[0651] Primer 63 (Enantiomer 2):<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.09 (s, 6H). LCMS za C21H25F3N5O3(M+H)+: m/z = 452.2; Nađeno: 452.2.

Primer 64.1-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piperidin-4-karbonitril

[0652]

Korak 1. 6-Bromo-3-(5-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)-1,1-difluoropropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amin

[0653]

[0654] U rastvor 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ola (406 mg, 1.02 mmol) u anhidrovanom DMF (3 mL) je dodat uzastopno 2,6-lutidin (0.59 mL, 5.1 mmol) i tert-butildimetilsilil trifluorometan-sulfonat (0.70 mL, 3.0 mmol) i dobijeni rastvor je mešan u hermetički zatvorenoj bočici na 60°C tokom 4 h. Sirova reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena sa dodatkom zasićenog amonijum hlorida (vod). Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana uzastopno sa vodom (2 x 4 mL), 5% LiCl (vod.) (3 x 4 mL), 50% rastvorom u soli u vodi/voda (2 x 4 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan u vakumu. Sirovi produkt je prečišćen sa tzv. "CombiFlash hromatografijom (40 g silikagela na koloni, eluiranjem sa 0-60% etil acetata/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C22H30BrF2N4OSi (M+H)<+>: izračunato m/z =511.1, 513.1; nađeno 511.1, 513.1.

Korak 2. Di-tert-butil (6-bromo-3-(.5-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)-1,1-difluoropropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-il) karbamat

[0655]

[0656] Rastvor 6-bromo-3-(5-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)-1,1-difluoropropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (523 mg, 1.02 mmol), di-tert-butil dikarbonata (0.71 mL, 3.1 mmol), i DMAP (18 mg, 0.15 mmol) u DCM (4 mL) je mešan na temperaturi okoline preko noći. Drugi alikvot di-tert-butil dikarbonata (300 µL, 1.3 mmol) i DMAP (9 mg, 0.07 mmol) su dodati i mešanje je nastavljeno tokom 5 h. Sirovi produkt je prečišćen sa tzv. "CombiFlash hromatografijom" (40 g silika gela na koloni, eluiranjem sa 0-40% etil acetata/heksani) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C27H38BrF2N4O3Si (M-Boc+2H)<+>: izračunato m/z = 611.2, 613.2; nađeno 611.3, 613.3.

Korak 3. 1-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piperidin-4-karbonitril [0657] Smeša di-tert-butil (6-bromo-3-(5-(2-((tert-butildimetilsilil)oksi)-1,1-difluoropropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]prazin-8-il)karbamata (19 mg, 0.031 mmol), piperidin-4-karbonitrila (10. mg, 0.093 mmol), natrijumtert-butoksida (11.9 mg, 0.124 mmol), i tzv."tBuXPhos Pd G3" (Aldrich, 76229, CAS [1142811-12-8]) (3.7 mg, 4.7 mmol) u dioksanu (0.57 mL) je degazirana i prečišćena sa N2nekoliko puta pre zagrevanja na 100°C u zatvorenoj bočici preko noći. Nakon hlađenja do temperature okoline, sirova reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (15 mL), filtrirana kroz sloj celita i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je rastvoren u DCM (2 mL), tretiran sa TFA (1 mL) i mešan na temperaturi okoline tokom 1 h. Isparljive supstance su uklonjene u vakumu i sirovi produkt je ponovo rastvoren u MeOH i prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH 2, 10-28% MeCN/0.1% TFA (vod) preko 12 min, 60 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C22H25F2N6O (M+H)<+>: izračunato m/z = 427.2; nađeno 427.3.

Primer 65. 1-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piperidin-4-ol

[0658]

[0659] Postupak analogan onom opisanom iznad u Primeru 64 je korišćen sa izuzetkom da je polazni materijal bio 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol u Koraku 1 i amin je bio piperdin-4-ol u Koraku 3. LCMS for C21H25F3N5O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 436.2; nađeno 436.3.

Primer 66.2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (Izomer 1)

[0660]

Korak 1. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan

[0661]

[0662] Degazirana smeša 4-bromo-2-hloro-1-metilbenzena (12.0 g, 58.4 mmol, Aldrich), KOAc (17.2 g, 175 mmol), bis(pinakolato)dibora (16.3 g, 64.2 mmol), i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (2.39 g, 2.92 mmol) u dioksanu (120 mL) je zagrevana do 80°C tokom 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana i koncentrovana. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-5% EtOAc u heksanima da se dobije produkt kao beličasta čvrsta supstanca (12.2 g, 82%). LCMS izračunato za C13H19BClO2(M+H)<+>: m/z = 253.1, nađeno : 253.0.

Korak 2. 2-Hloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen

[0663]

[0664] Degazirana smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (12.2 g, 48.1 mmol), 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-ena (11.8 g, 67.4 mmol, Aldrich), K2CO3(1.0 M u vodi, 144 mL, 144 mmol), i bis(trifenilfosfiin)paladijuum(II) dihlorida (1.69 g, 2.41 mmol) u THF (300 mL) je zagrevana pod N2do 65°C tokom 5 sati u balonu od 1L opremljenom refluksnim kondenzatorom. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa vodom, zatim rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4, filtriranan i koncentrovan. Produkt je prečišćen putem fleš hromatografije, eluiranjem sa 100% heksanima da se dobije produkt kao svetlo žuto ulje (9.75 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.98 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -64.93 (s).

Korak 3. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3, 3-trifluoropropan-1,2-diol

[0665]

[0666] U rastvor 2-hloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzena (8.10 g, 36.7 mmol) u acetonu (75 mL) i vodi (75 mL) je dodat NMO (5.59 g, 47.7 mmol) i OsO4(4% u vodi, 14.0 mL, 2.20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je filtrirana i koncentrovana u vakumu da se ukloni aceton. Vodena smeša je ekstrahovana sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen putem fleš hromatografije, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima (7.02 g, 75%). LCMS izračunato za C10H11ClF3O2(M+H)<+>: m/z = 255.0, nađeno: 255.0.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.92 (t, J = 6.6 Hz, 1H);<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.25 (s).

Korak 4. 3,3,3-Trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diol

[0667]

[0668] Degazirana smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (1.00 g, 3.93 mmol), bis(pinakolato) dibora (2.99 g, 11.8 mmol), KOAc (2.31 g, 23.6 mmol), Pd2(dba)3(0.180 g, 0.196 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila (0.374 g, 0.785 mmol) u dioksanu (40 mL) je zagrevana do 120°C u hermetički zatvorenoj bočici tokom 1.5 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite®, i koncentrovana. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima (1.16 g, 85%).

Korak 5. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol

[0669]

[0670] Degazirana smeša 6-bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (480. mg, 1.42 mmol, iz Primera 28, Koraka 1), 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diola (490. mg, 1.42 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (98 mg, 0.085 mmol) u etanolu (10 mL) i Na2CO3(2.0 M u vodi, 1.77 mL. 3.54 mmol) je zagrevana na 130°C u mikrotalasnom reaktoru tokom 35 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Produkt je prečišćen putem fleš hromatografije, eluiranjem sa gradijentom od 0-8% MeOH u DCM da bi se dobio produkt kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0.37 g, 61%). LCMS izračunato za C16H15BrF3N4O2(M+H)<+>: m/z = 431.0, nađeno: 431.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).

[0671] Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1, 21.2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 22.5 mg u 300 µL EtOH, eluiranje sa 30% EtOH u heksanima na 20 mL/min). Vreme zadržavanja Pika 1: 12.0 min, vreme zadržavanja Pika 2: 136 min. Pik 1 je korišćen u Koraku 6.

Korak 6. 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (Izomer 1)

[0672] Degazirana smeša 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (50.0 mg, 0.116 mmol, Pik 1 iz Koraka 5), 1-(metil-d3)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (73 mg, 0.35 mmol, pripremljena prema postupku koji se nalazi u Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 55(13), 467-469; 2012), i adukt PdCl2(dppf)-CH2Cl2(19 mg, 0.023 mmol) u THF (1.0 mL) i K2CO3(1.0 M, 0.29 mL, 0.29 mmol) je zagrevana do 95°C tokom 2 sata. Produkt je prečišćen putem fleš hromatografije, eluiranjem sa gradijentom od 0-8% MeOH u DCM. Frakcije koje sadrže produkt su objedinjene i rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je rastvoren u smeši MeCN/H2O, zamrznut i liofiliziovan da bi se dobio produkt kao beličasta čvrsta supstanca (39 mg, 69%). LCMS izračunato za C20H17D3F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 436.2, nađeno: 436.1.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H).<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ-75.72 (s).

Primer 67. 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol trifluoroacetatna so (Izomer 2)

[0673]

[0674] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno je prema postupku iz Primera 66, Koraka 6 korišćenjem Pika 2 iz Primera 66, Koraka 5. Produkt je prečišćen pomoću LC-MS (pH = 2). LCMS izračunato za C20H17D3F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 436.2, nađeno: 436.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H);<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.71 (s), -75.72 (s).

Primer 68.

[0675] Jedinjenje u Tabeli 4 je pripremleno prema postupku iz Primera 66, korišćenjem Pik 1 iz Koraka 5 i 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)oksazola (Ark Pharm) u Koraku 6.

Tabela 4.

Primeri 69-71.

[0676] Primeri 69-71 u Tabeli 5 su pripremljeni prema postupku iz Primera 66, upotrebom racemske smeše iz Koraka 5 i pogodno supstituisanih boranskih estera ili kiselina u Koraku 6. Produkti su prečišćeni putem preparativne LC-MS (pH = 2).

Tabela 5.

Primeri 72-73. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (Izomeri 1-2)

[0677]

[0678] Degazirana smeša 3,3,3-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-1,2-diola (1.00 g, 2.89 mmol, iz Primera 66, Koraka 4), 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (0.812 g, 2.89 mmol, iz Primera 4, Koraka 6), i dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorometanskog addukta (0.472 g, 0.578 mmol) u THF (30 mL) i K2CO3(1.0 M, 8.67 mL, 8.67 mmol) je zagrevana na 90°C u hermetički u zatvorenoj bočici tokom 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dva dalja dela EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen putem fleš hromatografije, eluiranjem sa gradijentom od 0-8% MeOH/DCM.

[0679] Enantiomeri su razdvojeni putem hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1, 21.2 x 250 mm, 5 µM, punjenje: 54 mg u 1.8 mL, eluiranjem sa 15% EtOH u heksanima na 20 mL/min preko 30 minuta). Pik 1 vreme retencije: 16.0 min, Pik 2 vreme retencije: 21.9 min.

[0680] Pik 1 (Primer 72): (2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; Izomer 1): (0.20 g, 34%). LCMS izračunato za C17H15F6N4O2(M+H)<+>: m/z = 421.1, nađeno: 421.1.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H);<19>F NMR (565 MHz, DMSO-d6) δ -66.89 (s), -75.89 (s).

[0681] Pik 2 (Primer 73): (2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; Izomer 2): LCMS izračunato za C17H15F6N4O2(M+H)<+>: m/z = 421.1, nađeno: 421.1.

Primeri 74-75. Etil 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilat trifluoroacetatna so (Izomeri 1 i 2)

[0682]

Korak 1. 2-(3-(8-Amino-6-vinilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0683]

[0684] Mikrotalasna bočica je napunjena sa 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-olom (izomer 1) (0.20 g, 0.50 mmol) (iz Primera 29, Koraka 3), kalijum viniltrifluoroboratom, (0.19 g, 1.4 mmol), i dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijumom (II), dihlorometanskim aduktom (82 mg, 0.10 mmol). THF (8.1 mL) i 1.0 M K2CO3(1.4 mL, 1.4 mmol) su dodati. Reakciona smeša je degazirana sa N2tokom 5 minuta i zatim zagrevana na 80°C tokom 4 h. Zagrevanje je prekinuto i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana sa 50% zas. NaCl (20 mL) i rastvorom soli u vodi (20 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (12-100% EtOAc u DCM) je dalo jedinjenje iz naslova kao crveno-smeđu čvrstu supstancu (0.16 g, 92%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (vidljiv s, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 17, 11 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 17, 1.8 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 57 Hz, 1H), 5.56 (br s, 2H), 5.31 (dd, J = 11, 1.8 Hz, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.69 (t, J = 1.5 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -129.3 (dd, J = 280, 56 Hz), -130.3 (dd, J = 280, 57 Hz). LCMS za C18H19F2N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 345.1; nađeno 345.1.

Korak 2. Etil 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilat trifluoroacetatna so (Izomeri 1 i 2)

[0685] Dve reakcije su pripremljene paralelno kao što sledi: U rastvor 2-(3-(8-amino-6-vinilimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ola (75 mg, 0.22 mmol) u toluenu (1.4 mL) u 20-mL mikrotalasnu bočicu je polako dodat rastvor etil diazoacetata (230 µL, 2,2 mmol) u toluenu (7.0 mL). Reakciona smeša je zagrevana na 100°C tokom 2.5 dana. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodat je 2-propanol (1.7 mL, 22 mmol). Nakon zagrevanja do sobne temperature, dve reakcione smeše su kombinovane i koncentrovne u vakumu i pritisak je držan >40 mbar. Prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 2, 28-38% MeCN/0.1% TFA (vod) preko 5 min, 60 mL/min) je dalo Primer 74 kao žuti ostatak (Izomer 1; prvo eluiranje, tR= 3.7 min, 39 mg, 33%) i Primer 75 kao smešu beličaste čvrste supstance i žutog ulja (Izomer 2; drugo eluiranje, tR= 4.5 min, 76 mg, 64%).

[0686] Primer 74 (Izomer 1): LCMS za C22H25F2N4O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 431.2; nađeno 431.1.

[0687] Primer 75 (Izomer 2): LCMS za C22H25F2N4O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 431.2; nađeno 431.1.

Primer 76. 2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-metilciklopropan-1-karboksamid

[0688]

Korak 1. 2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metifenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)cikopropan-1-karboksilna kiselina

[0690] U rastvor etil 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilat trifluorosirćetne soli (8.1 mg, 0.015 mmol; Izomer 2 Primeri 74-75, Korak 2) u 2:1 THF/MeOH (220 µL) je dodat 2.0 M NaOH (74 µL, 0.15 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon hlađenja na 0 °C, polako je dodato 0.5 M HCl (330 µL, 0.16 mmol). Smeša je ekstrahovana sa CHCl3(3 x 0.5 mL). Organski slojevi su filtrirani kroz čep od Na2SO4, kombinovani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao žuti ostatak (6.6 mg). LCMS za C20H21F2N4O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 403.2; nađeno 403.1.

Korak 2. 2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-metilciklopropan-1-karboksamid

[0691] U smešu metilamina (20 mL, 0.05 mmol, 2.0 M u THF), 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1- karbolinske kiseline (6 mg, 0.02 mmol), i N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronijum heksafluorofosfata (8 mg, 0.02 mmol) u DMF (400 mL) je dodat u kapima N,N-diizopropiletilamin (5 mL, 0.03 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i prečišćena preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 10.27-41% MeCN/0.1% NH4OH (vod) preko 5 minuta, 60 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao kao bela čvrsta supstanca (2.3 mg, 37%). LCMS za C21H24F2N5O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 416.2; 416.3.

Primeri 77-78.

[0692] Primeri 77-78 su sintetizovani prema postupcima analognim postupcima Primera 76, Koraka 2, supstituisanjem 1-metilpiperazina (Primer 77) ili 2-amino-2-metil-1-propanola (Primer 78) za metilamin. Podaci su navedeni u Tabeli 6.

Tabela 6

Primer 79. 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroksimetil)ciklopropil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 2)

[0693]

[0694] U rastvor etil 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilat trifluoroacetatne soli (2.6 mg, 4.8 µmol; Izomer 2 iz Primera 74-75, Koraka 2) u THF (0.25 mL) na 0°C je dodat litijum aluminijum hidrid (9.6 µL, 9.6 µmol, 1.0 M u THF). Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i reakcija je ugašena sa 1.0 M NaOH (50 µL) nakon čega sledi dodatak Na2SO4. Nakon mešanja tokom 5 min i zagrevanja do sobne temperature, dobijena gusta suspenzija je razblažena sa MeOH i filtrirana kroz čep Celite. Prečišćavanje putem (pH = 2, 18-38% MeCN/0.1% TFA (vod) preko 5 minuta, 60 mL/min) je dalo belu čvrstu supstancu (2.1 mg). Ovaj materijal je rastvoren u EtOAc i neutralizovan dodatkom 1 M NaOH. Nakon mešanja tokom 25 minuta, organski sloj je uklonjen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Organski slojevi su filtrirani kroz čep Na2SO4, kombinovani, i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao bistri ostatak (1.2 mg, 65%). LCMS za C20H23F2N4O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 389.2; nađeno 389.2.

Primer 80. 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroksimetil)ciklopropil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol (Izomer 1)

[0695]

[0696] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 79, supstituisanjem etil 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenol)imidazo [1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilat trifluoroacetatne soli (Izomer 1 iz Primera 74-75, Koraka 2) za etil 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilat trifluoroacetatne soli (Izomer 2 iz Primera 74-75, Koraka 2). LCMS za C20H23F2N4O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 389.2; nađeno 389.3.

Primer 81. 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

[0697]

Korak 1. 1-(4-(Metil-d3)fenil)etan-1-on

[0698]

[0699] Rastvor (4-acetilfenil)boronske kiseline (1.00 g, 6.10 mmol) [Aldrich, 470821], bis(di-tert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin)dihloropaladijuma(II) (0.108 g, 0.152 mmol), i cezijum fluorida (3.24 g, 21.4 mmol) u DMF (10.2 mL) i vode (2.03 mL) je degaziran sa azotom tokom 10 min, tretiran sa jodometanom-d3(1.44 mL, 23.2 mmol) i mešan na 45 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom i etil acetatom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani i degazirani sa vodom i rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani (60-70 Torr, 25°C kupka) da se dobije željeni produkt (546 mg, 65.3%) kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H). LCMS za C9H8D3O (M+H)<+>: m/z = 138.1; Nađeno: 138.1.

Korak 2. 1-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)etan-1-on

[0700]

[0701] Suspenzija aluminijum hlorida (13.6 g, 102 mmol) u dihlorometanu (24 mL) je tretirana sa 1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-onom (6.35 g, 46.3 mmol) u kapima putem šprica tokom 5 min. Preostali materijal u špricu je ispran sa dihlorometanom (7.0 mL) i dodat ukapavanjem u reakcionu smešu. Nakon početne egzotermne reakcije smeša je ostavljena da se ohladi do sobne temperature tokom 3 minuta, mešana na 35°C tokom 5 minuta i tretirana sa bromom (2.38 mL, 46.3 mmol) u kapima tokom 5 min. Reakciona smeša je mešana tokom 25 minuta i zatim polako dodata u smešu dihlorometana (50 mL), 1 N HCl (100 mL) i leda. Preostala reakciona smeša je isprana u smeši dihlorometan/HCl/led sa dodatnim dihlorometanom. Smeša je zagrevana do sobne temperature (rt) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 75 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim natrijum bikarbonatom i rastvorom soli u vodi. Natrijum bikarbonat i ispiranje sa rastvorom soli u vodi su sadržavali produkt i oni su kombinovani, zakiseljeni sa 1M HCl, i ekstrahovani sa dihlorometanom (2 x 50 mL). Organski slojevi su svi kombinovani, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani do žutog ulja. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem etil acetata u heksanima (0% - 15%) je dalo je željeni produkt (9.08 g, 90.8%) kao svetlo žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). LCMS za C9H7D3BrO (M+H)<+>: m/z = 216.0, 218.0; Nađeno: 216.0, 218.0.

Korak 3. 2-(3-Bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0702]

[0703] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, koraka 1, korišćenjem 1-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)etan-1-on kao polaznog materijala.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.41 (br s, 1H), 1.76 (s, 3H).

Korak 4. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0704]

[0705] Suspenzija bis(pinakolato)dibora (12.8 g, 50.2 mmol) i kalijum acetata (8.63 ml, 138 mmol) u dioksanu (24 mL) je tretirana sa 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-olom (13.3 g, 41.8 mmol). Ostatak 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola je ispran sa dioksanom (106 mL) i dodat u reakcionu smešu koja je degazirana sa azotom tokom 10 min. Reakciona smeša je tretirana sa bis(trifenilfosfin) paladijum (II) dihloridom (1.16 g, 1.67 mmol), degazirana sa azotom još 10 minuta i mešana na 100 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, degazirana sa azotom tokom 5 minuta, tretirana sa dodatnim bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (1.16 g, 1.67 mmol), degazirana sa azotom još 5 minuta i mešana na 100°C tokom 4 h. Reakciona smeša je filtrirana preko Celita i isprana sa THF i etil acetatom. Filtrat je ispran sa 1:1 voda/rastvor soli u vodi (300 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do braon ulja. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem MTBE u heksanima (0% - 20%) je dalo željeni produkt (14.4 g, 84.7%) kao bledo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.43 (br s, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). LCMS za C16H20D3BF3O3(M+H)<+>: m/z = 334.2; Nađeno: 334.3.

Korak 5. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racemska smeša)

[0706]

[0707] Rastvor 1,1,1-trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola (14.5 g, 35.6 mmol) u dioksanu (178 mL) je tretiran sa 6-bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-aminom (12.1 g, 35.6 mmol), degaziran sa azotom tokom 5 minuta, tretiran sa dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (5.81 g, 7,11 mmol) i degaziran sa azotom još 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa 1.0 M kalijum karbonata u vodi (107 ml, 107 mmol), degazirana sa azotom tokom 5 minuta i mešana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i filtrirana preko Celita. Celit je ispran sa etil acetatom i vodom. Filtrat je razblažen sa vodom (150 mL) i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do tamnog ulja. Prečišćavanje fleš hromatografijom na koloni korišćenjem metanola u dihlorometanu (0% - 5%) i ponovo pečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetat u heksanu (0% - 100%) je dalo željeni produkt (13.8 g, 92.8%). LCMS za C16H12D3BrF3N4O (M+H)<+>: m/z = 418.1, 420.1; Nađeno: 418.0, 420.0.

Korak 6. Drugi eluirajući enantiomer 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol

[0708]

[0709] Racemska smeša 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola je izdvojena putem preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250mm, 5 micron], eluiranjem sa 20% etanola u heksanima, pri brzini protoka od 20 mL/min, punjenje ~200 mg u 4 mL etanola). Prvi pik koji je eluirao je imao vreme retencije od 9.6 min. Drugi pik koji je eluiran je imao vreme retencije od 14.6 min.

[0710] Pik 2:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 1.71 (s, 3H). LCMS za C16H12D3BrF3N4O (M+H)<+>: m/z = 418.1, 420.1; Nađeno: 418.0, 420.0.

Korak 7. Metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat (pripremljen pojedinačni enantiomer)

[0711]

[0712] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 8, koraka 5, korišćenjem

2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (Pik 2 iz Koraka 6) kao polaznog materijala. LCMS za C18H15D3F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 398.1; Nađeno: 398.3.

Korak 8. 8-Amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilna kiselina (pripremljen pojedinačni enantiomer)

[0713]

[0714] Rastvor metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata (4.49 g, 11.3 mmol) (pojedinačni enantiomer iz koraka 7) u metanolu (113 mL) je tretiran sa 1.0 M natrijum hidroksida (56.5 mL, 56.5 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana za uklanjanje metanola, razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL, zatim 20 mL). Kombinovani slojevi etil acetata su ekstrahovani sa dodatnim 1.0 M natrijum hidroksidom (3 x 20 mL). Kombinovani bazni vodeni slojevi su podešeni na pH ~5 sa limunskom kiselinom (7.6 g). Vodeni sloj je ekstrahovan sa dihlorometanom (2 x 150 mL). Vodeni sloj je razblažen sa rastvorom soli u vodi i ekstrahovan sa etil acetatom (150 mL). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani da se dobije željeni produkt (4.06 g, 93.8%) kao svetlo braon čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 1.71 (s, 3H). LCMS za C17H13D3F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 384.1; Nađeno: 384.2.

Korak 9. 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

[0715] Rastvor 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline (4.06 g, 10.6 mmol) (pojedinačni enantiomer iz koraka 8) u DMF (106 mL) je tretiran sa 1-amino-2-metilpropan-2-olom (1.44 g, 16.2 mmol) [Ark Pharm, AK-37803] i HATU (6.16 g, 16.2 mmol), mešan tokom 15 min, treatiran sa trietilaminom (4.43 mL, 31.8 mmol), i mešan na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (500 mL) i rastvorom soli u vodi (100 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida (150 mL), 11% natrijum karbonata (150 mL) i rastvorom soli u vodi (100 mL), osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do ulja. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem metanola u dihlorometanu (0% - 5%) da se dobije željeni produkt (4.28 g, 89.0%) kao pena.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 - 8.05 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). LCMS za C21H22D3F3N5O3(M+H)<+>: m/z = 455.2; Nađeno: 455.2.

Primer 82. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid

[0716]

Korak 1. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol

[0717]

[0718] Rastvor 3-bromo-4-metilbenzaldehida (6.51 g, 32.7 mmol) [Aldrich, 565334] u tetrahidrofuranu (65.4 mL) je ohlađen do 0°C i tretiran sa trimetil(trifluorometil)silanom (6.28 mL, 42.5 mmol). Žuta smeša je tretirana sa 1.0 M tetrabutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (0.654 mL, 0.654 mmol) na 0°C i mešana nekoliko minuta na 0°C. Ledena kupka je uklonjena i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 1.5 h. Reakciona smeša je ohlađena nazad na 0°C i tretirana sa vodom (6.48 mL, 360 mmol) i 1.0 M tetrabutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (6.54 mL, 6.54 mmol). Ledena kupka je uklonjena i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 30 min. Žuta reakciona smeša je razblažena sa rastvorom soli u vodi (150 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL). Organski sloj je ispran sa zasićenim amonijum hloridom (100 mL), osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije svetlo braon ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom na koloni korišćenjem metil terc-butil etra (MTBE) u heksanima (0% do 50%) je dalo željeni produkt (8.42 g, 95.7%) kao žuto ulje. LCMS za C9H7BrF3(M-OH)<+>: m/z = 251.0, 253.0; Nađeno: 250.9, 252.8.

Korak 2. 1-(3-Bromo-4-metilpfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-on

[0719]

[0720] Smeša 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ola (8.41 g, 31.3 mmol) u dihlorometanu (125 mL) na 0°C je tretirana sa Des-Martinovim periodinanom (19.9 g, 469 mmol) i mešana na RT tokom 2.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana (rotacijskim isparavanjem sa vodenom kupkom postavljenom na 30°C) do uljaste čvrste supstance koja je razblažena sa dietil etrom (200 mL) koji je istaložio više čvrstih supstanci. Ova smeša je filtrirana preko Celite® i Celite® je ispran sa dodatnim dietil etrom (200 mL). Filtrat je ispran zasićenom rastvorom natrijum bikarbonata (3 x 200 mL) i rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije uljasta čvrsta supstanca. Uljasta čvrsta supstanca je podeljena između dietil etra (150 mL) i vode (100 mL). Organski sloj se odvojen i ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 75 mL) i rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije željeni produkt (7.93 g, 95.0%) kao ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS C9H7BrF3O (M+H)<+>: m/z = 267.0, 269.0; Nađeno: 267.1, 268.9.

Korak 3. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanonitril

[0721]

[0722] Rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-on (7.92 g, 29.7 mmol) u dihlorometanu (29.7 mL) je tretiran sa trimetilsilil cijanidom (8.70 mL, 65.2 mmol), kalijum cijanidom (0.290 g, 4.45 mmol), i 18-kruna -6 (0.290 g, 1.10 mmol) i mešan tokom 1 h. Reakcija je ohlađena sa ledenom kupkom i zbog egzoterme posle dodatka 18-krune-6. Reakciona smeša je koncentrovana (rotacijskim isparavanjem sa vodenom kupkom postavljenom na 28°C) da bi se dobila čvrsta supstanca boje rđe. Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (29.6 mL), ohlađena do 0 °C, tretirana sa 1.8 M HCl (10.9 mL, 19.6 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi (rt) tokom 1.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (75 mL) i ekstrahovana sa dietil etrom (3 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Rekoncentracija iz heksana je dala željeni produkt (8.70 g, 99.8%) kao narandžastu čvrstu supstancu koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C9H7BrF3O (M-CN)<+>: m/z = 267.0, 269.0; Nađeno: 266.9, 269.0.

Korak 4. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid (drugi eluirajući enantiomer)

[0723]

[0724] Rastvor 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanonitrila (8.70 g, 29.6 mmol) u 1,4-dioksanu (59.2 mL) na 0°C je tretiran sa koncentrovanom HCl (9.00 mL, 108 mmol) koja je prethodno ohlađena u ledenoj kupki. Uz mešanje na 0°C, reakciona smeša je tokom 45 min izložena mehurićima sa gasom HCl. Kupka za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je mešana na rt tokom 61 h. Reakciona smeša je izložena mehurićima sa azotom tokom 10 minuta da se ukloni deo HCl, ohlađena do 0°C i razblažena sa rastvorom soli u vodi (200 mL), vodom (50 mL) i etil acetatom (200 mL). Organski sloj se odvojen i vodeni sloj se razblažen sa vodom (100 mL) da se rastvore preostale čvrste supstance. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovai da se dobije braon ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (0% do 60%) je dalo je racemski produkt kao žutu uljastu čvrstu supstancu. Racemska smeša je odvojena putem preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250 mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 95% etanola u heksanima, pri brzini protoka od 18 mL/min, punjenjem oko 100 mg u 2 mL etanola) da se dobije drugi željeni enantiomer (4.50 g, 48.8%) kao viskozno žuto ulje. Prvi enantiomer koji je eluiran je imao vreme retencije od 4.0 min. Drugi enantiomer koji je eluiran imao je vreme retencije od 5.3 min.

[0725] Drugi eluirajući enantiomer:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 -7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H). LCMS za C10H10BrF3NO2(M+H)<+>: m/z = 312.0, 314.0; Nađeno: 312.0, 314.0.

Korak 5. 3,3,3-Trifluoro-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamid

[0726]

[0727] Rastvor 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida (3.57 g, 11.5 mmol) (Primer 1, Korak 4, drugi eluirajući enantiomer) u 1,4-dioksanu (57.2 mL) je treatiran sa bis(pinakolato)diborom (3.49 g, 13.7 mmol) i kalijum acetatom (3.71 g, 37.8 mmol) i degaziran sa azotom tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa bis(trifenilfosfin)paladijum(II)hloridom (0.482 g, 0.687 mmol), degazirana tokom 5 minuta i mešana na 100°C tokom 2.5 h. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (50 mL), filtrirana preko Celite® i isprana sa dodatnim etil acetatom (100 mL). Filtrat je ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan do braon pene. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (0% do 100%) je dalo željeni produkt (3.35 g, 81.5%) kao gustu žutu penu.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.30 (s, 12H). LCMS za C16H22BF3NO4(M+H)<+>: m/z = 360.2; Nađeno: 360.1.

Korak 6. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid

[0728] Rastvor 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (7.50 g, 26.7 mmol) i 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamida (10.5 g, 29.4 mmol, Primer 82, Korak 5) u 1,4-dioksanu (133 mL) je tretiran sa 1.0 M kalijum karbonatom u vodi (53.4 mL, 53.4 mmol), degaziran sa azotom 5 min, tretiran sa dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (3.27 g, 4.00 mmol), degaziran sa azotom dodatnih 5 min, i mešan na 100 °C tokom 19 h. Reakciona smeša je tretirana sa etil acetatom (200 mL) i rastvorom soli u vodi (50 mL), filtrirana preko Celite i Celite je ispran sa dodatnim etil acetatom. Vodeni sloj iz filtrata je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (200 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani do braon pene. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MeOH u dihlorometanu (0% do 10%) je dalo željeni produkt kao crveno/smeđu penu koja nije bila potpuno čista. Ovaj materijal je ponovo prečišćen fleš kolonskom hromatografijom upotrebom MeOH u dihlorometanu (0% do 15%) da se dobije željeni produkt kao narandžasta/braon pena koja nije bila potpuno čista. Ovaj materijal je ponovo prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata (koji sadrži 5% MeOH) u heksanima (0% do100%) da se dobje željeni produkt kao bela pena koja je još uvek sadržavala nečistoću. Ovaj materijal je ponovo prečišćen fleš kolonskom hromatografijom upotrebom acetonitrila (koji sadrži 5% MeOH) u dihlorometanu (0% do 100%) da se dobije željeni produkt (4.67 g, 404%) kao bela pena.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.64 (m, 4H), 7.61 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H). LCMS za C17H14F6N5O2(M+H)<+>: m/z = 434.1; Nađeno: 434.1.

Primer 83. 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-ciklopropiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid trifluoroacetatna so

[0729]

Korak 1. N-(Dihidrofuran-3(2H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid

[0730]

[0731] Rastvor dihidrofuran-3(2H)-ona (300 mg, 3.48 mmol), 2-metilpropan-2-sulfinamida (422 mg, 3.48 mmol), i titanijum(IV) izopropoksida (1.07 ml, 3.66 mmol) u THF (5 ml) je zagrevan do 60°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i sipana u rastvor soli u vodi. Suspenzija je filtrirana i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je korišćen bez prečišćavanja. LCMS izračunat za C8H16NO2S (M+H)<+>: m/z = 190.1,nađeno: 190.1.

Korak 2. N-(3-Ciklopropiltetrahidrofuran-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid

[0733] U rastvor N-(dihidrofuran-3(2H)-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida (40 mg, 0.21 mmol) u toluenu (1 ml) na -78 °C je dodat trimetilaluminjum (0.12 ml, 0.23 mmol) i reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi tokom 30 min. U zasebnoj reakcionoj posudi, rastvor bromociklopropana (60 µl, 0.75 mmol) u Et2O (1.0 ml) na -78°C je tretiran sa sec-butillitijumom (0.54 ml, 0.75 mmol) i reakciona smeša je mešana na -78°C tokom 1 h. Rastvor koji sadrži sulfinamidni kompleks je prebačen u kapima preko kanile u sveže pripremljen rastvor ciklopropillitijuma (0.85 ml, 0.63 mmol) u Et2O (1 ml). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Reakcija je ugašena sa zasićenim NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je korišćen bez prečišćavanja. LCMS izračunato za C-11H22NO2S (M+H)<+>: m/z = 232.1, nađeno: 232.2.

Korak 3. 3-Ciklopropiltetrahidrofuran-3-amin hidrohlorid

[0734]

[0735] N-(3-Ciklopropiltetrahidrofuran-3-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (49 mg, 0.21 mmol) je

mešan u HCl (4M/dioksan) (2 ml)/MeOH (2 ml) tokom

30 min i koncentrovan. Preostala čvrsta supstanca je

triturisana sa etrom i korišćena bez prečišćavanja.

Pretpostavljen je kvantitativni prinos i nisu prikupljeni

analitički podaci.

Korak 4. 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-ciklopropiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, trifluoroacetat

[0736] U rastvor 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline (10 mg, 24 µmol), 3-ciklopropiltetrahidrofuran-3-amin hidrohlorida (10 mg, 73 µmol), i HATU (11 mg, 29 µmol) u DMF (1.0 ml) je dodat DIPEA (13 µl, 73 µmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i prečišćena prep HPLC (pH 2). LCMS izračunato C24H26F3N6O4(M+H)<+>: m/z = 519.2, nađeno: 519.2.

Primer 84-85.

[0737] Ova jedinjenja su sintetizovana prema postupku opisanom u Primeru 83, korišćenjem odgovarajućeg komercijalno dostupnog amina u Koraku 4.

Tabela 7.

Primer 86. 3-(4-(8-Amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklobutilpropanonitril, trifluoroacetat

[0738]

[0739] U rastvor 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola [Primer 81, Korak 5] (10 mg, 24 µmol), 3-ciklobutil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila (10.8 mg, 36 µmol, kao što je opisano u WO2009064835), i PdCl2(dppf)-CH2Cl2adukta (2 mg, 2.4 µmol) u dioksanu (1 ml) i vodi (0.5 mL) je dodat natrijum karbonat (7.6 mg, 72 µmol). Reakciona smeša je prskana sa N2i zagrevana na 100°C tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena sa prep. HPLC (pH 2). LCMS izračunato za C-26H24D3F3N7O (M+H)<+>: m/z = 513.2, nađeno: 513.3.

Primer 87. 2-(3-(8-Amino-6-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metild3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, trifluoroacetat

[0740]

[0741] Ovo jedinjenje je pripremljeno prateći postupak identičan onom opisanom za Primer 86, korišćenjem 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazola (Aurum Pharmatech) umesto 3-ciklobutil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanonitrila. LCMS izračunato za C22H19D3F3N6O (M+H)<+>: m/z = 446.2, nađeno: 446.1.

Primer 88. Metil 3-(4-(8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)ciklobutan-1-karboksilat, trifluoroacetat

[0742]

Korak 1. 2-(3-(8-Amino-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0743]

[0744] Smeša 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (150 mg, 0.36 mmol), tert-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pyrazol-1-karboksilata (158 mg, 0.54 mmol), PdCl2(dppf)CH2Cl2adukta (14.6 mg, 0.018 mmol), i natrijum karbonata (114 mg, 1.08 mmol) u dioksanu (2 ml) i vodi (0.5 ml) je poprskana sa N2i zagrevana na 100°C tokom 3 h. Reakciona smeša je podeljena između vode i EtOAc, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani nakon čega sledi 0-25% MeOH/DCM) da se dobije jedinjenje iz naslova (kvantitativni pretpostavljeni prinos). LCMS izračunato C19H15D3F3N6O (M+H)<+>: m/z = 406.2, nađeno: 406.2.

Korak 2. Metil 3-(4-(8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)ciklobutan-1-karboksilat, trifluoroacetat

[0745] U rastvor 2-(3-(8-amino-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (20 mg, 49 µmol) u acetonitrilu (1 ml) je dodat metil 3-(cijanometilen)ciklobutan-1-karboksilat (37 mg, 0.25 mmol) i DBU (37 µl, 0.25 mmol, kao što je opisano u WO2009114512), i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 5 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeCN, filtrirana i prečišćena prep HPLC (pH 2). LCMS izračunato za C27H24D3F3N7O3(M+H)<+>: m/z = 557.2,nađeno: 557.2.

Primeri P1-P6.

[0746] U niže navedenim Primerima P1-P6, analiza difrakcije X-zraka na prahu je izvedena na Bruker D8 Advance ECO rendgenskom difraktometru praha (XRPD) instrumentu sa sledećim parametrima: izvor zračenja je Cu na 1.5418 Å i LYNXEYETM detektor i rendgenska snaga od 40 KV, 25 mA. Uzorak praha je dispergovan na nultoj podlozi držača uzorka. Opšti uslovi merenja su bili: Početni ugao- 3°; Zaustavni ugao - 30°; Uzorkovanje – 0.015 stepeni; i Brzina skeniranja - 2 stepena/min.

[0747] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) je izvedena na instrumentu TA diferencijalne skenirajuće kalorimetrije, Discovery DSC2500 sa automatskim uzorkom. Opšti eksperimentalni uslovi su bili: 20-300°C pri 10°C/min, protok gasa azota pri 50 mL/min, korišćenjem aluminijumske posude za uzorke.

[0748] Termogravimetrijska analiza (TGA) je izvedena na instrumentu TA Termogravimetriijskom Analizatoru, TGA5500 sa autosamplerom u sledećim uslovimma: Ramp na 10°C/min. od 25°C do 600°C; gas azot pri 25 mL/min uravnotežiti protok prečišćavanja; i platinasta posuda za uzorke.

Primer P1. Priprema i karakterizacija 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid, kristalni oblik I (slobodna baza)

[0749]

[0750] Posuda je napunjena sa 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida (0.050 g, 0.115 mmol) i mešana na 80°C dok je prethodno izmešan rastvor 1:2 izopropil acetata (0.676 mL)/heptan (1.34 mL) dodat u kapima. Nakon dodavanja 2 mL čvrsta supstanca nije bila u potpunosti rastvorena, a deo je ostao na dnu bočice. Nakon što su se gotovo sve čvrste supstance rastvorile, pojavile su se nove čvrste supstance nastale na zidovima bočice. Nakon mešanja na 80°C tokom 2 sata formirano je više čvrstih supstanci. Nakon hlađenja do temperature okoline čvrste supstance su filtrirane i isprane sa heptanom. Čvrste supstance su sakupljene i osušene pod sniženim pritiskom tokom 30 min da se dobije 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid (Oblik I) (33.2 mg, 66.4%) kao bela čvrsta supstanca.

[0751] Oblik I je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema XRPD analizi. Prikazan je XRPD uzorak Oblika I na Slici 1, i podatak o piku je dat u Tabeli 8 ispod.

Tabela 8. XRPD Pik Podatak za Oblik I.

[0752] DSC analiza Oblika I je otkrila jedan pik sa početnom temperaturom od 191.9°C i maksimumom na 193.2°C. DSC termogram je prikazan na Slici 2.

[0753] TGA analiza Oblika I je pokazala značajan gubitak težine iznad 200°C zbog dekompozicije uzorka. TGA termogram je prikazan na Slici 3.

[0754] Oblik I je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatirani kristalni oblik.

Primer 2. Priprema i Karakterizacija 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid, Kristalni Oblik II (Slobodna Baza)

[0756] Približno 100 mg 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid slobodne baze je rastvoreno u 1 mL izopropil acetata u prozirnoj staklenoj bočici od 4 mL. U rastvor je dodato 2 mL heptana uz mešanje na temperaturi okoline. Smeša je zagrevana na 80°C sa mešanjem tokom 2 h. Smeša je ohlađena do temperature okoline i mešana tokom 1 h. Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i osušena vazduhom da se dobije 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid (Oblik II).

[0757] Oblik II je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema XRPD analizi. XRPD uzorak Oblika II je prikazan na Slici 4, i pik podatak je dat u Tabeli 9 ispod.

Tabela 9. XRPD Pik Podatak za Oblik II.

[0758] DSC analiza Oblika II je otkrila jedan pik sa početnom temperaturom od 177.2°C i maksimumom na 179.7°C. DSC termogram je prikazan na Slici 5.

[0759] TGA analiza Oblika II je otkrila značajan gubitak težine iznad 200°C zbog dekompozicije uzorka. TGA termogram je prikazan na Slici 6.

[0760] Oblik I je potvrđena kao anhidrovani, nesolvatirani kristalni oblik.

Primer P3. Priprema i Karakterizacija 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida, Kristalni Oblik III (Slobodna Baza)

[0761]

[0762] Približno 72 mg 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida slobodne baze je rastvoreno u 1 mL MeOH u prozirnoj staklenoj bočici od 4 mL. Rastvor je evaporisan do suvoće na tempeaturi okoline. Dobijena čvrsta supstanca, koja je MeOHrastvor, je osušena na 60°C pod vakumom preko noći da se dobije 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid (Oblik III).

[0763] Oblik III je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema XRPD analizi. XRPD uzorak Oblika III je prikazan na Slici 7, i pik podatak je dat u Tabeli 10 ispod.

Tabela 10. XRPD Pik Podatak za Oblik III.

[0764] DSC analiza Oblika III je otkrila jedan pik sa početnom temperaturom od 134.3°C i maksimumom na 143.0°C. DSC termogram je prikazan na Slici 8.

[0765] TGA analiza Oblika II je otkrila značajan gubitak težine iznad 200°C zbog dekompozicije uzorka. TGA termogram je prikazan na Slici 9.

[0766] Oblik I je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatirani kristalni oblik.

Primer P4. Priprema i karakterizacija 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, Kristalni oblik I (Slobodna baza)

[0767]

[0768] Balon je napunjen sa 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamidom (4.60 g, 10.1 mmol) i izopropil acetatom (25.5 mL) koji je zagrevan na 80°C. Smeša je mešana na 80°C i čvrste supstance su se počele formirati u roku od 5 minuta. Smeša je mešana na 80°C tokom 1 h. Zagrevanje je prekinuto i smeša je mešana tokom 1 h uz hlađenje do rt. Smeša je tretirana sa heptanom (25.5 mL) u kapima iz levka za dodavanje preko 35 min i mešana na sobnoj temperaturi tokom 40 min. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa 1:1 izopropil acetatom/heptanom (10 mL) i osušene pod sniženim pritiskom na 60 °C tokom 24 h da se dobije

8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2- il)fenil)imidazo [1,2-a]pirazin-6-karboksamid (Oblik I) (4.16 g, 90.4%).

[0769] Oblik I je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema XRPD analizi. Prikazan je XRPD uzorak Oblika I na Slici 10, i pik podatak je dat u Tabeli 11 ispod.

Tabela 11. XRPD Pik Podatak za Oblik I.

[0770] DSC analiza Oblika I je otkrila jedan pik sa početnom temperaturom od 173.4°C i maksimumom na 179.0°C. DSC termogram je prikazan na Slici 11. Oblik I je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatirani kristalni oblik.

Primer P5. Priprema i karakterizacija 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, Kristalni Oblik I (Slobodna Baza)

[0771]

[0772] Balon je napunjen sa 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamidom (Enantiomer 2 iz Primera 2, Koraka 8; 184 g, 408 mmol) i izopropil acetatom (950 mL). Smeša je mešana na 80°C tokom 1 h, ohlađena do sobne temperature (RT), i mešana na RT preko noći. Čvrste supstance su sakupljene da se dobije 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (Oblik I, 152 g, 82.8%).

[0773] Oblik I je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema XRPD analizi. Prikazan je XRPD uzorak Oblika I na Slici 12, i pik podatak je dat u Tabeli 12 ispod.

Tabela 11. XRPD Pik Podatak za Oblik I

[0774] DSC analiza Oblika I je otkrila jedan pik sa početnom temperaturom od 172.2°C i maksimumom na 174.2°C. DSC termogram je prikazan na Slici 13. Oblik I je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatirani kristalni oblik.

Primer P6. Priprema i Karakterizacija 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida, Kristalni Oblik II (Slobodna Baza)

[0775]

[0776] Bočica je napunjena sa 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il) fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamidom (Enantiomer 2 iz Primera 2, Korak 8; 252 mg, 0.559 mmol) i izopropil acetatom (1.25 mL) i čvrste supstance su polako rastvorene. Smeša je tretirana sa heptanom (0.35 mL) sve dok su postojale čvrste supstance. Smeša je zagrevana na 80°C tokom 30 minuta i mešana na RT preko noći. Čvrste supstance su sakupljene da se dobije 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid (Oblik II, 116 mg, 46.0%).

[0777] Oblik II je potvrđen kao kristalna čvrsta supstanca prema XRPD analizi. Prikazan je XRPD uzorak Oblika II na Slici 14, i pik podatak je dat u Tabeli 13 ispod.

Tabela 13. XRPD Pik Podatak za Oblik II

[0778] DSC analiza Oblika II je otkrila jedan pik sa početnom temperaturom od 161.7°C i maksimumom na 165.4°C. DSC termogram je prikazan na Slici 15. Oblik II je potvrđen kao anhidrovani, nesolvatirani kristalni oblik.

Pimer P7. Priprema i karakterizacija monokristala 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida soli bromovodonične kiseline (HBr)

[0779] 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid slobodna baza (98.81 mg) je rastvorena u 2.5 mL metanola u bočici od prozirnog stakla od 4 mL. U rastvor, 42.4 µL 6M vodenog rastvora HBr (1.2 ekv.) je dodato i dobro izmešano. Rastvor je evaporisan na sobnoj temperaturi da se dobije kristalna so HBr.

[0780] Podaci o kristalu: C35 H32 Br2 F12 N10 O5 od metanola, bezbojna, nepravilna ploča, ~0.450 x 0.210 x 0.060 mm, monoklinični, C2, a = 20.055(7) Å, b = 10.115(4) Å, c = 21.363(8) Å, beta = 94.953(7), Vol = 4318(3) Å<3>, Z = 4, T = - 40°C, Težina formule = 1060.52, Gustoća = 1.631 g/cm<3>, µ(Mo) = 1.98 mm<-1>.

[0781] Prikupljanje podataka: Prikupljanje podataka je obavljeno korišćenjem Bruker SMART APEX-II CCD sistema, MoKalpha zračenja, standardna fokusna cev, snaga anode = 50 kV x 30 mA, udaljenost kristala do ploče = 5.0 cm, 512 x 512 piksela/okvir, centar snopa = (259.19,253.13), ukupni okviri = 2635, oscilacija/okvir = 0.50°, ekspozicija/okvir = 40.1 sek/okvir SAINT integracija, hkl min/max = (-26,26,-12,13,-27,27), unos podataka u tzv. "shelx" = 38968 , jedinstveni podaci = 9756, raspon od dva- teta = 4.51 do 55.43°, potpunost na dva teta 55.43 = 99.60%, R(int-xl) = 0.0672, primijenjena SADABS korekcija.

[0782] Rastvor i prečišćavanje: Kristalna struktura je rastvorena korišćenjem XS (tzv."Shelxtl") i prečišćena korištenjem tzv."shelxtl software paketa". Prečišćavanje je bilo pomoću najmanjih kvadrata pune matrice na F<2>, faktora raspršenja iz Int. Tab. Vol C Tabele 4.2.6.8 i 6.1.1.4, broj podataka = 9756, broj ograničenja = 1, broj parametara = 584, odnos podataka/parametara = 16.71, dobro uklapanje na F2 = 1.14, R indeksi [I>4sigma(I)] R1 = 0.0648, wR2 = 0.1560, R indeksi (svi podaci) R1 = 0.1004, wR2 = 0.1719, maksimalna razlika pika i otvora = 1.795 i -0.642 e/Å3, rafinirani parametar flak = 0.038 (6). Svi atomi vodonika su idealizovani koriščenjem jahaćeg modela.

[0783] Rezultati: Ova analiza je potvrdila strukturu 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)- 4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida soli bromovodonične kiseline. Asimetrična jedinica sadrži dva molekula 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida, dva bromida za balansiranje naelektrisanja, i jednog molekula rastvarača metanola, kao što je prikazano na Slikama 16A-16B. Enantiomerno podešavanje je bazirano na Flakovom parametru koji je poboljšan na 0.038(6). Ova studija je utvrdila apsolutnu konfiguraciju u hiralnim centrima C15 = S- i C35 = S-.

Primer 89. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2-hidroksipropanamid

[0784]

Korak 1. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ol

[0785]

[0786] U rastvor (difluorometil)trimetilsilana (5.1 g, 42 mmol) u suvom DMF-u (20 ml) na 0°C je dodat 3-bromo-4-metilbenzaldehid (4.1 g, 21 mmol) nakon čega sledi cezijum fluorid (0.44 g, 2.9 mmol). Ledena kupka je uklonjena i dobijena reakciona smeša je mešana tokom 2 h. Smeša je ponovo ohlađena na 0°C, voda (2.0 ml) i 1.0 M tetran-butilamonijum fluorid u tetrahidrofuranu (4.2 ml, 4.2 mmol) su dodati. Ledena kupka je uklonjena i smeša je mešana tokom 30 min na rt. Žuta reakciona smeša je razblažena sa vodom (100 ml) i ekstrahovana sa Et2O (150 ml). Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NH4Cl (25 ml), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije ulje boje rđe. Prečišćavanje na silika gelu korišćenjem etil acetata/heksana, 0-60% je dalo željeno jedinjenje kao žuto ulje, 3.6 g, 69%. LCMS izračunato za C9H8BrF2(M-OH)<+>: m/z = 233.0, 235.0; Nađeno: 232.9, 235.1

Korak 2. 1-(3-Bromo-4-metilfenil)-2, 2-difluoroetan-1-on

[0787]

[0788] Smeša 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ol (3.6 g, 14 mmol) u dihlorometanu (57 ml) na 0°C je tretirana sa Des-Martinovim periodinanom (9.1 g, 22 mmol). Ledena kupka je uklonjena i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.0 h. Reakciona smeša je koncentrovana do ulja. Dodat je Et2O i istaložena je čvrsta supstanca. Suspendovana smeša je filtrirana. Filtrat je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3i zasićenim rastvorom NaCl, osušen preko anhidrovanog Na2SO4i filtriran. Rastvor je koncentrovan do žutog ulja, 2.3 g, 64%. LCMS za C9H8BrF2O(M+H)<+>izračunato za (M+H)<+>: m/z = 249.0, 251.0; Nađeno: 248.9, 251.0

Korak 3. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2-hidroksipropanonitril

[0790] U rastvor 1-(3-bromo-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ona (2.3 g, 9.0 mmol) u dihlorometanu (9.0 ml) pod N2je dodat trimetilsilil cijanid (2.7 ml, 20 mmol), kalijum cijanid (88 mg, 1.4 mmol), i 18 kruna-6 (88 mg, 0.33 mmol). Reakciona smeša je mešana tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod azotom. Čvrsta supstanca je rastvorena u THF (9.0 ml) i ohlađena do 0°C. Dodata je vodena HCl (1.8 M, 0.37 ml) uz mešanje na 0°C. Ledena kupka je uklonjena, i reakciona smeša je mešana tokom 1.5 h. U reakcionu smešu je dodata voda (75 ml). Reakciona smeša je ekstrahovana sa Et2O (3 x 75 ml). Kombinovani Et2O ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom NaCl, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije narandžasta čvrsta supstanca, 2.5 g, 100%.

Korak 4. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2-hidroksipropanamid

[0791]

[0792] U rastvor 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2-hidroksipropanonitrila (21.5 g, 78 mmol) u dioksanu (156 ml) pod N2na 0°C je dodata HCl (koncentriovana) (24 ml, 284 mmol) (prethodno ohlađena u ledenoj kupki). Tokom hlađenja na 0°C, reakciona smeša je snažno izložena mehurićima sa HCl gasom tokom 10 minuta. Reakciona posuda je čvrsto zatvorena. Kupka za hlađenje je uklonjena i smeša je mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i razblažena sa zasićenim rastvorom NH4Cl (20 ml), vodom (10 ml) i EtOAc (250 ml). EtOAc sloj je odvojen i ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4, filtriran i koncentrovan do braon ulja. Ulje je rastvoreno u CH2Cl2i prečišćeno na koloni silikagela, EtOAc/heksan, 0-60%. Frakcije produkta su koncentrovane do žutog ulja, 17 g. Racemska smeša je odvojena preparativnom hiralnom HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250 mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 85% etanolom u heksanima, brzinom protoka od 20 mL/min, punjenjem oko 100 mg u 2 mL etanola) da se dobije željeni drugi eluirajući enantiomer (8.0 g, 35%) kao viskozno ulje. Prvi enantiomer koji je eluiran je imao vreme retencije od 4.2 min. Drugi enantiomer koji je eluiran je imao je vreme retencije od 6.4 min. Drugi eluirajući enantiomer: LCMS izračunato za C10H11BrF2NO2(M+H)<+>: m/z =294.0, 296.0; Nađeno: 294.0, 296.0.

Korak 5. 3,3-Difluoro-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamid

[0794] Smeša 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2-hidroksipropanamida (1.1 g, 3.7 mmol), (korak 4, drugi eluirajući izomer), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-oktametil-2,2’-bi(1,3,2-dioksaborolana) (1.2 g, 4.5 mmol), kalijum acetata (1.2 g, 12.3 mmol), i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (105 mg, 0.15 mmol) u THF (12 ml) je degazirana tokom 5 min sa N2. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 135°C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz Celite®, ispranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksani) je dalo željeni produkt kao bistro ulje. Prinos produkta je: 78 %, 1.0 g. LCMS izračunato za C16H23BF2NO4(M+H)<+>: m/z = 342.2; Nađeno 342.2.

Korak 6. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2-hidroksipropanamid

[0795] Bočica je napunjena sa 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminom (700.0 mg, 2.5 mmol) i 3.3-difluoro-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamidom (1.1 g, 3.2 mmol) u THF (12.5 ml). U smešu je dodat vodeni kalijum karbonat (5.0 ml, 5.0 mmol) i smeša je bila sa mehurićima sa N2tokom 5 min. U smešu je dodat [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) kompleks sa dihlormetanom (407 mg, 0.50 mmol) i mehurićima N2tokom 5 minuta. Reakcija je zagrevana do 80°C tokom 15 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i vodeni sloj je odvojen. Organski sloj je evaporisan i ostatak je osušen pod vakumom tokom 2 sata. Sirovi materijal je rastvoren u DCM i napunjen u kolonu silikagela (1% load. nap). Prečišćavanje na koloni silikagela korišćenjem 0-100% EtOAc u heksanu. Prinos za produkt je 620 mg, 60%. LCMS izračunato za C17H15F5N5O2(M+H)<+>: m/z =416.1; Nađeno 416.2.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1H), 7.67 (m, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 2.21 (s, 3H).

Primer 112. 2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,3,3-tetrafluoropropan- 2-ol trifluoroacetatna so (1.3 TFA:1 molekul Primer 112)

[0796]

Korak 1. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-ol

[0797]

[0798] Smeša 3-bromo-4-metilbenzojeve kiseline (0.50 g, 2.3 mmol), N,N-dimetilformamida (9.0 µL, 0.12 mmol), i oksalil hlorida (1.6 mL, 3.3 mmol, 2.0 M u CH2Cl2) u CH2Cl2(0.70 ml) je mešana na sobnoj temperaturi (rt) tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana pod inertnom atmosferom. Dobijena žuta čvrsta supstanca je rastvorena u anhidrovanom MeCN (2.3 mL). Trimetil(bromodifluorometil)silan (1.1 mL, 7.0 mmol) (Combi-Blocks, QC-0668), trifenilfosfin (1.5 g, 5.8 mmol) i 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (1.1 mL, 9.3 mmol) su dodati sukcesivno. Reakciona flašica je opremljena sa refluksnim kondenzatorom i reakciona smeša je mešana na rt tokom 2.5 d. Reakcija je ugašena dodatkom vodenog rastvora piridina (2.3 mL, 9.3 mmol, 4.0 M). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 80°C tokom 1.5 h. Nakon hlađenja do rt, reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa tert-butil metil etrom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje putem hromatografije na silika gelu (10-50% tert-butil metil etar/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (0.57 g, 77%).<1>H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 - 5.87 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).<19>F NMR (565 MHz, CDCl3) δ-130.50 - -131.46 (m), -131.74 - - 132.68 (m).

Korak 2. 1,1,3, 3-Tetrafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0799]

[0800] Smeša 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-ol (78 mg, 0.26 mmol), bis(pinakolato)dibora (79 mg, 0.31 mmol), kalijum acetata (84 mg, 0.86 mmol), i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (7 mg, 10 µmol) u tetrahidrofuranu (1.0 mL) je degazirana tokom 5 min sa N2. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 135°C tokom 20 min. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite®, isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom i zatim rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova, koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C16H22BF4O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 349.2; nađeno 349.1.

Korak 3. 2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (1.3 TFA:1 molekul Primer 112)

[0801] Smeša 7-bromo-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amin 2,2,2-trifluoroacetata (17 mg, 0.053 mmol) (iz Primera 2, Koraka 5), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijuma(II), kompleksa sa dihlorometanom (8.7 mg, 11 µmol), 1,1,3,3-tetrafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola (30 mg, 0.085 mmol) u tetrahidrofuranu (1.0 mL), i 1.0 M K2CO3(110 µL, 0.11 mmol) je degazairana sa N2tokom 5 min i zatim zagrevana do 80°C tokom 16 h. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od Na2SO4i Celite®, isprana sa MeOH. Prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 2. 21-41% MeCN/0.1% TFA (vod) preko 5 minuta, 60 mL/min) je dalo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (14 mg, 54%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43 (vidljiv t, J = 53.9 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).<19>F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ -74.78 (s), -129.06 - -131.20 (m), - 131.72 - -133.01 (m). LCMS za C16H16F4N5O (M+H)<+>: izračunato m/z = 370.1; nađeno 370.1.

Primer 117. ((1S)-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamido)(ciklobutil)metil)boronska kiselina

[0802]

Korak 1. (S,E)-N-(Ciklobuilmetilen)-2-metilpropan-2-sulfinamid

[0803]

[0804] Smeša (S)-2-metilpropan-2-sulfinamida (0.50 g, 4.1 mmol) (Aldrich, 513210), ciklobutankarbaldehida (0.37 ml, 4.1 mmol), i titanijum(IV) etoksida (1.7 ml, 8.3 mmol) je zagrevana na 70°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 10 min. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i sipana u rastvor soli u vodi (1 mL) uz brzo mešanje. Nakon mešanja tokom 10 min, dobijena gusta suspenzija je filtrirana kroz Celite®, i filterski kolač je ispran sa EtOAc. Kombinovani filtrat je koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (15-45% tert-butil metil etar/heksani) je dalo jedinjenje iz naslova kao bistru tečnost (0.64 g, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.25 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.99 -1.85 (m, 1H), 1.20 (s, 9H). LCMS za C9H18NOS (M+H)<+>: izračunato m/z = 188.1; nađeno 188.1.

Korak 2. (S)-N-((S)-Ciklobutil(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamid

[0805]

[0806] Smeša tricikloheksilfosfinin tetrafluoroborata (1.2 mg, 3.2 mmol), toluena (53 mL), vodenog bakar(II) sulfata (110 µL, 3.2 µmol, 30 mM), i benzilamina (1.5 µL, 0.013 mmol) je mešana brzo na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Rastvor (S,E)-N-(ciklobutilmetilen)-2-metilpropan-2-sulfinamida (50 mg, 0.27 mmol) u toluenu (480 µL) je dodat. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodat je bis(pinakolato)dibor (140 mg, 0.53 mmol). Reakciona smeša je brzo mešana preko noći za koje vreme je zagrevana do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz čep deaktiviranog silikagela (100:35 SiO2/H2O). Filtrat je koncentrovan da se dobije sirovi produkt (>95:5 dr), koji je bio bez daljeg prečišćavanja. Iako se ne želi biti vezano teorijom, kombinovana stereohemija je dodeljena analogno prethodnom literaturnom izveštaju (videti npr. Buesking, A. W.; Bacauanu, V.; Cai, I.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 2014, 79, 3671). LCMS za C15H31BNO3S (M+H)<+>: izračunato m/z = 316.2; nađeno 316.1.

Korak 3. (S)-Ciklobutil(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)metanamin hidrohlorid

[0807]

[0808] U rastvorr (S)-N-((S)-ciklobutil(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)metil)-2-metilpropan-2-sulfinamida (84 mg, 0.27 mmol) u 1,4-dioksanu (1.3 mL) i MeOH (0.10 mL) na 0 °C je dodat u kapima HCl (70 µL, 0.3 mmol, 4.0 N u HCl u 1,4-dioksanu). Nakon mešanja 10 minuta na 0°C, reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature. Nakon mešanja 1 h, reakciona smeša je koncentrovana na oko trećinu prvobitne zapremine, dodat je 2:1 heksani/dietil eter, i talog je sakupljen filtracijom. Sakupljena bela čvrsta supstanca je zatim triturisana sa 2:1 heksani/dietil etar (2x) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (55 mg, 83%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (br s, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.67 (m, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.23 (s, 6H).

Korak 4. Metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat (jedan izomer)

[0809]

[0810] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 8, Koraka 5, supstituišući drugi eluirajući enantiomer 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo [1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (iz Primera 64, Koraka 1) za 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. LCMS za C18H18F3N4O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 395.1; nađeno 395.1.

Korak 5. 8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilna kiselina (pojedinačni izomer)

[0811]

[0812] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano prema eksperimentalnom postupku analognom Primeru 81, Koraka 8, supstituišući metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat (pojedinačni izomer iz Koraka 4) za metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat. LCMS za C17H16F3N4O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 381.1; nađeno 381.1.

Korak 6. ((1S)-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-kaarboksamido) (ciklobutil)metil)boronska kiselina

[0813] Bočica od 1-drama je napunjena sa 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilnom kiselinom (15 mg, 0.039 mmol) (jedan izomer iz Koraka 5), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorfosfat (15 mg, 0.039 mmol) i (S)-ciklobutil(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)metanamin hidrohloridom (12 mg, 0.047 mmol) (iz Koraka 3). N,N-Dimetilformamid (0.40 mL) i N,N-diizopropiletilamin (20 µL, 0.12 mmol) su dodati uzastopno. Reakciona smeša je mešana na rt preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa MeCN/H2O i filtrirana. Prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 6.5, 44-59% MeCN/98 mM NH4OAc (vod) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dalo frakcije koje sadrže željeni boronat estar intermedijer. Ove frakcije su kombinovane i koncentrovane da se ukloni MeCN, i dobijena vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani se da se dobije ostatak (12 mg). U smešu ovog ostatka i (2-metilpropil)boronske kiseline (16 mg, 0.16 mmol) u 1:1 pentan/metanol (420 µL) je dodat 1.0 N HCl (42 µl, 0.042 mmol). Reakciona smeša je mešana energično tokom 23 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana i zatim razblažena sa MeOH/voda. Prečišćavanje putem preparativne HPLC na C-18 koloni (pH = 6.5, 28-47% MeCN/98 mM NH4OAc (vod) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (3.2 mg, 16%).<1>H NMR (400 MHz, 5:1 DMSO-d6/D2O) δ 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94 - 1.55 (m, 9H).<19>F NMR (376 MHz, 5:1 DMSO-d6/D2O) δ -79.76. LCMS za C22H26BF3N5O4(M+H)<+>: izračunato m/z = 492.2; nađeno 492.2.

Primer 118. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-metilpropanamid

[0814]

Korak 1. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol (jedan izomer)

[0816] U suspenziju AD-miks-ɑ (54 g, 120 mmol) u vodi (100 mL) na 0°C je dodat rastvor 2-hloro-1-metil-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)benzen (8.6 g, 39 mmol) (iz Primera 66, Koraka 2) u t-BuOH (100 mL). Smeša je zatim mešana na 6°C tokom 46 sati. Reakcija je ohlađena u ledenoj kupelki na 0°C, i natrijum sulfit (18 g) je dodat. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana tokom 30 minuta. tert-Butanol je uklonjen u vakumu i vodena smeša je ekstrahovana dva puta sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i rastvarač je uklonjen u vakumu. Prečišćavanje fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-40% EtOAc u heksanima je dalo je skalemski produkt kao bezbojno ulje (8.7 g, 88%). Naknadno prečišćavanje putem hiralne preparativne HPLC na koloni Phenomenx Lux Amylose-1 (5% EtOH/heksani, 20 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova, koje je dalje obogaćeno (>98:2 er) u prvom eluirajućem enantiomeru (tR= 19.3 min). Zbog upotrebe AD-miksa-ɑ, veruje se da je jedinjenje iz naslova bilo pretežno (S)-enantiomer (za stereohemijsko obrazloženje, videti iznad ) .<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.88 - 1.79 (dd, J = 7.1, 6.3 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.25 (s).

Korak 2. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropionska kiselina

[0817]

[0818] U smešu 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diola (jedan izomer) (0.40 g, 1.6 mmol) (iz Koraka 1), natrijum bikkarbonata (0.14 g, 1.6 mmol), i 5% platine na ugljeniku (0.31 g, 0.079 mmol) u vodi (11.2 mL) je dodata jedna kap koncentrata protiv pene A (Aldrich A5633). Smeša je zatim zagrevana na 75°C tokom 2.5 d dok su kroz reakcionu smešu propušteni mehurići vazduha. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa vodom i filtrirana kroz Celite®. Celite® je ispran sa vodom (3x), i kombinovani filtrat je zakiseljen na pH 2 polaganim dodatkom 1N H2SO4.Vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani, i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao beličasta čvrsta supstanca (0.36 g, 79%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).<19>F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -75.31. LCMS za C10H7ClF3O3(M-H)-: izračunato m/z = 267.0; nađeno 267.0.

Korak 3. 2-(3-Hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-metilpropanamid

[0819]

[0820] U suspenziju 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropionske kiselne (0.11 g, 0.398 mmol) (iz Koraka 4) u DCM (3.6 mL) na 0°C je dodat oksalil hlorid (0.070 mL, 0.80 mmol) i jedna kap DMF. Reakciona smeša je mešana 2 h za koje vreme se polako zagrevala do sobne temperature. Metilamin (1.0 ml, 12 mmol, 40 tež.% u vodi) je dodat u kapima, i dvofazna reakciona smeša je mešana tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi (20 mL), osušeni preko MgSO4, i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (1-20% MTBE/DCM) je dalo jedinjenje iz naslova kao svetlo žutu čvrstu supstancu (94 mg, 84%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 4.85 (s, 1H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-74.48. LCMS za C11H12ClF3NO2(M+H)<+>: izračunato m/z = 282.0; nađeno 282.0.

Korak 4. 3,3,3-Trifluoro-2-hidroksi-N-metil-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamid

[0821]

[0822] Smeša 2-(3-hloro-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-metilpropanamida (42 mg, 0.15 mmol) (iz Koraka 5), bis(pinakolato)dibora (110 mg, 0.45 mmol), kalijum acetata (88 mg, 0.90 mmol), tris(dibenzilidenaceton) dipaladijuma(0) (11 mg, 0.012 mmol) i 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila (23 mg, 0.048 mmol) (Aldrich 638064) u 1,4-dioksanu (1.2 mL) je degaziranoa sa N2tokom 3 minuta i zatim zagrevana na 120°C tokom 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrovan. Prečišćavanje putem hromatografije na silikagelu (1-100% MTBE/heksani) je dalo crveno-smeđi ostatak (39 mg). Ovaj materijal je prenesen napred bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C17H24BF3NO4(M+H)<+>: izračunato m/z = 374.2; nađeno 374.1.

Korak 5. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-metilpropanamid

[0823] Bočica od 1-drama je napunjena sa 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminom (14 mg, 0.050 mmol), 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-metil-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil) propanamidom (19 mg, 0.050 mmol) (iz Koraka 6) i aduktom dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlormetana (8.14 mg, 9.96 mmol). Zatim su dodati tetrahidrofuran (0.80 mL) i vodeni K2CO3(0.10 mL, 0.10 mmol, 1.0 M). Reakciona smeša je degazirana tokom 4 minuta sa N2i zatim zagrevana na 80°C tokom 3 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH/vodom i filtrirana. Prečišćavanje putem preparativne HPLC na C-18 koloni (pH = 2. 37-49% MeCN/0.1% TFA (vod) tokom 5 min, 60 mL/min) i zatim ponovno prečišćavanje pomoću preparativne HPLC na C-18 koloni (pH = 10. 28-41% MeCN/0.1% NH4OH (vod) preko 5 min, 60 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao beličastu čvrstu supstancu (3.3 mg, 15%). Zbog upotrebe AD-miks-ɑ u Koraku 1, veruje se da je jedinjenje iz naslova obogaćeno (>98:2 er) u (S)-enantiomeru (za stereohemijsko objašnjenje, videti iznad), (S)-2-(3-(8-amino-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3 -trifluoro-2- hidroksi-N-metilpropanamid. LCMS za C18H16F6N5O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 448,1; nađeno 448.1.

Primer 120. 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropionska kiselina (amonijumova so)

[0824]

[0825] Suspenzija 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida (0.25 g, 0.58 mmol) (jedan enantiomer, iz primera 82, Koraka 6) u 12 N HCl (2.1 mL) je mešana na 80°C tokom 30 min. Dodata je voda (1 mL) i reakciona smeša je mešana na 80°C tokom 1.5 h. 1,4-Dioksan (1.0 mL) i dodatna 12 N HCl (1.0 mL) su dodati i reakciona smeša je mešana tokom 20 h na 80°C. Reakciona smeša je zatim koncentrovana. Dobijene čvrste sipstance su podeljene između vode (20 mL) i 3:1 CHCl3/iPrOH (20 mL). Organski sloj je uklonjen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa 3:1 CHCl3/iPrOH (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni ostatak je rastvoren u CH2Cl2i koncentrovan da se dobije 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropionska kiselina kao crveno-smeđa čvrsta supstanca (0.27 g, 83% prinos, 77% čistoća). Deo ovog materijala (8.4 mg) je prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 10, 16-30% MeCN/0.1% NH4OH (vod) preko 5 minuta, 60 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.5 mg, 40%). LCMS za C17H13F5N4O3(M+H)<+>: izračunato m/z = 435.1; nađeno 435.0.

Primer 128. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-(3-metilazetidin-3-il)propanamid trifluoroacetatna so

[0826]

[0827] U suspenziju 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropionske kiseline (20 mg, 0.046 mmol) (iz Primera 120) u CH2Cl2(0.72 mL) na 0°C je dodat oksalil hlorid (46 µL, 0.092 mmol, 2.0 M u CH2Cl2) i jedna kap N,N-dimetilformamida. Reakciona smeša je mešana 2 h tokom kojih se kupka od 0°C polako zagrevala do sobne temperature. Rastvor 3-amino-1-Boc-3-metil-azetidina (130 mg, 0.69 mmol)(Advanced ChemBlocks, C-2457) u CH2Cl2(0.25 mL) je dodat u kapima. Kupka je uklonjena, i reakciona smeša je mešana tokom 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana, i dobijeni ostatak je rastvoren u TFA (0.36 mL). Nakon mešanja 1 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je dodata u kapima u MeOH. Prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 2, 30-42% MeCN/0.1% TFA (vod) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao žuti ostatak (2.4 mg, 8.5%). LCMS za C21H21F6N6O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 503.2; nađeno 503.1.

Primer 129. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-N-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid trifluoroacetatna so

[0828]

Korak 1. N-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid

[0829]

[0830] Mikrotalasna bočica je napunjena sa etil 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoatom (53 mg, 0.16 mmol) (pojedinačni enantiomer iz primera 82, Koraka 3) i biciklo[1.1.1]pentan-1-amin hidrohloridom (93 mg, 0.78 mmol). Bočica je stavljena pod azot, i zatim su dodati tetrahidrofuran (1.3 mL) i trietilamin (0.22 mL, 1.6 mmol). Bočica je stavljena u kupku na 0°C i trimetilaluminijum (0.39 mL, 0.78 mmol, 2 M u toluenu) je dodat u kapima. Reakciona smeša je zagevana do sobne temperature. Bočica je hermetički zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 80°C. Nakon zagrevanja tokom 15 minuta, reakciona smeša je polako ohlađena i ventilirana da se smanji pritisak. Reakciona smeša je zatim zagrevana tokom 2.5 h na 80°C. Zagrevanje je prekinuto, i reakciona smeša je stajala na sobnoj temperaturi tokom 2 d. Reakciona smeša je polako dodata u 1 N HCl (5.5 mL) koja je ohlađena na 0°C, što je rezultiralo razvijanjem gasa. Vodena smeša je zagrevana do sobne temperature i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 4 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zas. NaHCO3(8 mL) i rastvorom soli u vodi (8 mL). Organski sloj je zatim osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje putem hromatografije na silika gelu (1-4% MeOH/CH2Cl2) je dalo jedinjenje iz naslova kao belu čvrstu supstancu (50 mg, 84%). LCMS za C15H16BrF3NO2(M+H)<+>: izračunato m/z = 378.0, 380.0; nađeno 378.0, 380.0.

Korak 2. N-(Biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamid

[0831]

[0832] Smeša N-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-2-(3-brom-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida (49 mg, 0.13 mmol), bis(pinakolato)dibora (40 mg, 0.16 mmol), kalijum acetata (45 mg, 0.45 mmol) i dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma(II) (4 mg, 5 µmol) u tetrahidrofuranu (0.50 mL) je degazirana tokom 3 minuta sa N2. Smeša je zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 135 °C tokom 20 minuta. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite®, ispiranjem sa EtOAc. Filtrat je ispran sa vodom i rastvorom soli u vodi, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz naslova kao narandžasta, voštana čvrsta supstanca. Ovaj materijal je koriščen bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C21H28BF3NO4(M+H)<+>: izračunato m/z = 426.2; nađeno 426.2.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-N-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid trifluoroacetatna so

[0833] Smeša 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (14 mg, 0.050 mmol), N-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamida (28 mg, 0.065 mmol), dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlormetanskog adukta (8 mg, 10 µmol), tetrahidrofurana (0.80 mL) i K2CO3(0.10 mL, 0.10 mmol, 1.0 M u vodi) je degazirana tokom 5 minuta sa N2, i zatim zagrevana na 80°C tokom 15 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH/voda i filtrirana. Prečišćavanje putem preparativne HPLC na C-18 koloni (pH = 2.42-54% MeCN/0.1% TFA (vod) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dala jedinjenje iz naslova kao narandžasto-smeđu čvrstu supstancu (3.8 mg, 12%). LCMS za C22H20F6N5O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 500,1; nađeno 500.1.

Primer 136. 2-(3-(8-Amino-6-(6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1 ,1-difluoropropan-2-ol (jedan izomer)

[0834]

Korak 1. 1-(5-bromopiridin-2-il)etan-1-ol (jedan izomer)

[0835]

[0836] U balonu od 200 mL, 1-(5-bromopiridin-2-il)etan-1-on (20 g, 0.10 mol) i RuCl(pcimen)[(

S,S)-Ts-DPEN] (0.64 g, 1.0 mmol) (Aldrich, 703915) su rastvoreni u CH2Cl2(0.10 L). Prethodno mešan rastvor mravlje kiseline (17 mL, 0.43 mol) u trietilaminu (35 mL, 0.25 mol) je dodat u reakcionu smešu. Nakon mešanja na rt preko noći, dobijena smeša je razblažena sa CH2Cl2i sipana u vod. zas. Na2HCO3(400 mL). Organski sloj je odvojen, i vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu je dalo produkt kao žuto ulje (20 g, 97% prinos, 80% ee). Dalje prečišćavanje putem hiralne preparativne HPLC na koloni Phenomenx Lux Amylose-1 (3% EtOH/heksani, 20 mL/min) je dalo jedinjenje iz naslova kao pojedinačni izomer, prvi eluirajući enantiomer (tR= 3 min).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.04 - 4.61 (m, 1H), 3.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

Korak 2. (6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)borna kiselina (jedan izomer)

[0837]

[0838] Smeša 1-(5-bromopiridin-2-il)etan-1-ola (0.50 g, 2.5 mmol), bis(pinakolato)dibora (0.75 g, 2.97 mmol), kalijum acetata (0.73 g, 7.4 mmol) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorometanskog adukta (0.081 g, 0.099 mmol) u tetrahidrofuranu (6.5 mL) je kratko degazirana sa N2. Smeša je zatim zagrevana na 140°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa tetrahidrofuranom i filtrirana kroz Celite®, ispiranjm sa tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrovan rotacijskom evaporacijom i zatim stavljen pod visoki vakum tokom 1 h da se dobije jedinjenje iz naslova kao braon ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C7H11BNO3(M+H)<+>: izračunato m/z = 168.1; nađeno 168.1.

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1 ,1-difluorpropan-2-ol (jedan izomer)

[0839] Trogrli balon od 50 mL je napunjen sa 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluorpropan-2-olom (0.54 g, 1.2 mmol) (iz primera 29, Koraka 3) i [1,1’-bis(dicikloheksilfosfino) ferocen]dihloropaladijumom(II) (0.092 g, 0.12 mmol). Rastvor (6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)boronske kiseline (iz Koraka 2) u tetrahidrofuranu (9.4 mL) i zatim su dodati 1.0 M K2CO3(3.1 ml, 3.1 mmol). Reakcina smeša je bila degazirana propuštanjem mehurića N2kroz smešu tokom 5 minuta i zatim zagrevana na refluksu preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (15 mL) i isprana sa vodom (15 mL) i rastvorom soli u vodi (15 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan rotacijskom evaporacijom. Dobijeno braon ulje je zatim stavljeno pod visoki vakum tokom 1 h kako bi se dobio sirovi produkt kao braon penasta čvrsta supstanca (1.1 g). Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (3-25% EtOH/CH2Cl2) i naknadno prečišćavanje preparativnom HPLC na C-18 koloni (pH = 10, 26-31% MeCN/0.15% NH4OH (vod) tokom 5 minuta, 60 mL/min) je dalo frakcije koje su sadržavale željeni produkt, koje su kombinovane i koncentrovane. Dobijena vodena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 300 mL). Kombinovani ekstrakti su osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (0.26 g, 49%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (br s, 2H), 6.00 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -128.9 (dd, J= 270, 56 Hz), -129.6 (dd, J = 270, 56 Hz). LCMS za C23H24F2N5O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 440.2; nađeno 440.4.

Primer 162. 2-(3-(8-Amino-6-(ciklopropiletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so

[0840]

[0841] Smeša etinilciklopropana (0.031 mL, 0.36 mmol), 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (15 mg, 0.036 mmol), Pd(Ph3P)4(6 mg, 5 µmol), bakar(I) jodida (2 mg, 10 µmol), i trietilamina (0.050 mL, 0.36 mmol) u DMF (0.5 mL) je zagrevana na 80°C u hermetički zatvorenoj bočici preko noći. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz jastučić Celite® i neorganske supstance su temeljno isprane sa MeOH. Filtrat je koncentrovan u-vakumu i prečišćen preparativnom HPLC na C-18 koloni (23-41% MeCN/0.1% TFA (vod) preko 12 min, 60 mL/min) da se dobije jedinjenje iz naslova. LCMS za C21H20F3N4O (M+H)<+>: izračunato m/z = 401.2; nađeno 401.2.

Primer 169. 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N,N-dimetilacetamid trifluoroacetatna so

[0842]

Korak 1. (E)-2-(3-(8-amino-6-(2-etoksivinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1- trifluoropropan-2-ol.

[0843]

[0844] Rastvor 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (400 mg, 0.96 mmol, ematiomer 2) i (E)-2-(2-etoksivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (477 mg, 2.41 mmol) u THF (12 mL) je tretiran sa 1 M vodenog kalijum karbonata (2.5 mL) i dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (157 mg, 0.19 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa azotom tokom 5 minuta i mešana na 80°C tokom 12 sati. Dobijena smeša je degazirana sa MeOH i propuštena kroz Celite jastučić i koncentrovana. Prečišćavanje putem fleš kolonske hromatografije korišćenjem etil acetata u heksanima (0% do 100%) je dalo željeni produkt (250 mg, 0.61 mmol, 64%) kao žuto ulje. LCMS za C20H22F3N4O2(M+H)<+>: m/z = 407.2; Nađeno: 407.2.

Korak2. 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il) acetaldehid

[0845]

[0846] Rastvor (E)-2-(3-(8-amino-6-(2-etoksivinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1- trifluorpropan-2-ola (50 mg, 0.12 mmol) u THF/H2O (1 mL/0.5 mL) je tretiran sa 0.5 mL konc. HCl na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 12 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc i ugašena sa zas.vod. NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% do 100%) je dalo željeni produkt (25 mg, 0.066 mmol, 55%) kao žuto ulje LCMS za C18H18F3N4O2(M+H)<+>: m/z = 379.1; Nađeno: 379.2.

Korak 3. 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il) sirćetna kiselina.

[0847]

[0848] Rastvor u 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin- 6-il)acetaldehida (40 mg, 0.11 mmol) u t-BuOH/H2O/2-metil-2-buten (1 mL/0.5 mL/0.25 mL) je tretiran sa NaClO2(50 mg, 0.55 mmol) i NaH2PO4(50 mg, 0.42 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dobijena smeša je razblažena sa EtOAc/voda. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (50% do 100%) je dalo željeni produkt (25 mg, 0.063 mmol, 58%) kao žuto ulje. LCMS za C18H18F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 395.1; Nađeno: 395.2.

Korak 4. 2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6- il)-N,N-dimetilacetamid Trifluoracetat

[0849] Rastvor (2-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)sirćetne kiseline (20 mg, 0.051 mmol) i dimetil amina (11 mg, 0.25 mmol) u DMF/Hünigovoj bazi (1 mL/0.1 mL) je tretiran sa HATU (30 mg, 0.079 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta pre nego što je razblažena sa MeOH (3 mL). Posle je filtrirana kroz uložak. Filtrat je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt (15 mg, 0.036 mmol, 70%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.73 (s, 3H). LCMS za C20H23F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 422.2; Nađeno: 422.2.

Primer 173.

[0850] Primer 173 je sintetizovan prema postupcima analognim Primeru 169, i podaci su navedeni u Tabeli 18.

Tabela 18.

Primer 207-208. 2-(3-(8-amino-6-(3-(hidroksimetil)ciklobutil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol trifluoracetat (Dijastereoizomeri 1-2)

[0851]

[0852] Rastvor etil 3-(8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklobutan-1-karboksilata (17 mg, 0.036 mmol) u THF (1 mL) je tretiran sa LiAlH4(10 mg, 0.26 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 2 sata pre nego što je razblažena sa MeOH (3 mL). Posle je filtrirana kroz uložak. Filtrat je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline, pri brzini protoka od 60 mL/min) da bi se dobili željeni produkti eluirani kao dva pika. Prvi pik koji je eluiran (Primer 207, 3 mg, 0.0071 mmol, 20%) je imao vreme retencije od 4.1 min. Drugi pik koji eluiran (Primer 208, 4 mg, 0.0094 mmol, 26%) je imao vreme retencije od 4.3 min.

[0853] Primer 207 (Dijastereoizomer 1): LCMS za C21H24F3N4O2(M+H)<+>: m/z = 421.2; Nađeno: 421.2.

[0854] Primer 208 (Dijastereoizomer 2): LCMS za C21H24F3N4O2(M+H)<+>: m/z = 421.2; Nađeno: 421.2.

Primer 211. N-(2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2 -hidroksipropil)acetamid trifluoracetat.

[0855]

Korak 1. 3-amino-2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol.

[0856]

[0857] Rastvor 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (1.06 g, 3.77 mmol) i 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola (Intermedijer 1, 1.00 g, 2.90 mmol, racemski) u dioksanu (42.6 mL) je dodat 1.0 M vodeni kalijum karbonat (8.69 mL, 8.69 mmol) i dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetanski adukt (0.473 g, 0.579 mmol). Dobijena smeša je degazirana prskanjem sa N2tokom 10 minuta. Dobijena smeša je mešana na 100°C tokom 36 sati pre nego što je razblažena sa MeOH i propuštena kroz Celite jastučić i koncentrovana. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% do 100%) je dalo željeni produkt (405 mg, 0.97 mmol, 33%) kao žuto ulje. LCMS za C17H16F6N5O (M+H)<+>: m/z = 420.1; Nađeno: 420.2.

Korak 2. N-(2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2 -hidroksipropil) acetamid trifluoroacetatna so

[0858] Rastvor 3-amino-2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (5 mg, 0.012 mmol) i sirćetna kiselina (7.2 mg, 0.12 mmol) u DMF/Hünigovoj bazi (1 mL/ 0.1 mL) je tretiran sa HATU (10 mg, 0.026 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta pre nego što je razblažena sa MeOH (3 mL). Posle je filtrirana kroz uložak. Filtrat je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.97 (dd, J =14.2, 3.9 Hzm 1H), 3.73 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). LCMS za C19H18F6N5O2(M+H)<+>: m/z = 462.1; Nađeno: 462.2.

Primer 212. N-(2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)benzamid trifluoroacetatna so

[0859]

[0860] Primer 212 je sintetizovan prema postupcima analognim Primeru 211, korišćenjem benzojeve kiseline kao polaznog materijala umesto sirćetne kiseline.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71-7.37 (m, 9H), za C24H20F6N5O2(M+H)<+>: m/z = 524.1; Nađeno: 524.2.

Primer 214.

[0861] Primer 214 je sintetizovan prema postupcima analognim Primjeru 212, a podaci su navedeni u Tabeli 19.

Tabela 19.

Primer 221. 3-(5-(3-acetamido-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-8-amino-N-etilimidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid trifluoroacetat

[0862]

Korak 1. 3-amino-2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0863]

[0864] Rastvor 6-bromo-3-jodoimidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (305 mg, 0.90 mmol) i 3-amino-2-(3-(5-amino-6-(2-ciklopropiltiazol-5-il)pirazin-2-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (200 mg, 0.58 mmol, racemski) u dioksanu/voda (5 mL/1 mL) je tretiran sa natrijum karbonatom (184 mg, 1.74 mmol) i dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino) ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (24 mg, 0.029 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa azotom tokom 5 minuta i mešana na 120°C tokom 2.5 h. Dobijena smeša je razblažena sa MeOH i propuštena kroz Celite jastučić i koncentrovana. Prečišćavanje pomoću fleš kolonske hromatografije korišćenjem etil acetata (sadržavajući 5% MeOH) u heksanima (0% do 100%) je dalo željeni produkt (103 mg, 41%) kao žuto ulje. LCMS za C16H16BrF3N5O (M+H)<+>: m/z = 430.0; Nađeno: 430.1.

Korak 2. 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-etilimidazo[1,2-a]pirazin -6-karboksamid [0865]

[0866] U mikrotalasnu bočicu je dodat 3-amino-2-(3-(5-amino-6-hloropirazin-2-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol (103 mg, 0.24 mmol), [1,1’ bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum (47.0 mg, 0.058 mmol), etil amin (2M u THF, 1.0 mL, 2.0 mmol), natrijum karbonat (61.1 mg, 0.58 mmol), dioksan (5 mL) i voda (1 mL). Bočica je zatvorena i degazirana strujom azota tokom 5 minuta, i rastvor je zasićen sa CO mehurićima gasa kroz reakcionuu smešu tokom 10 minuta, nakon čega sledi dodavanje dodatnog izopropil amina (2M u THF, 0.4 mL, 0.8 mmoL). Reakcija je zagrevana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa metanolom i propuštena kroz Celite® jastučić. Dobijena smeša je koncentovana i prečišćena fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MeOH u CH2Cl2(5% do 10%) da se dobije željeni produkt (70 mg, 69%) kao gusta žuta pena. LCMS za C19H22F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 423.2; nađeno: 423.2.

Korak 3. 3-(5-(3-acetamido-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-8-amino-N-etilimidazo[1,2-a]pirazin -6-karboksamid trifluoracetat

[0867] Rastvor 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-N-etilimidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida (5 mg, 11.84 µmol) (racemski) i sirćetna kiselina (20 mg, 0.33 mmol) u DMF/Hünigova baza (0.5 mL/0.05 mL) je tretirana sa HATU (10 mg, 26.32 µmol). Dobijena smeša je mešana tokom 1 h pre nego što je razblažena sa MeOH (3 mL). Posle je filtrirana kroz uložak. Filtrat je prečišćen putem preparativne LCMS (Xbridge C18 Kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt (2.5 mg, 45%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.00 (dd, J =15.0, 7.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 15.0, 4.0 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.7 Hz, 3H).; LCMS za C21H24F3N6O3(M+H)<+>: m/z = 465.2; nađeno : 465.2

Primer 224. 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racemski)

[0868]

Korak 1. 4-bromo-N-metoksi-N-metil-1H-indol-6-karboksamid

[0869]

[0870] U 4-bromo-1H-indol-6-karboksilnu kiselinu (1.0 g, 4.2 mmol, Synthonix B15140), N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0.45 g, 4.6 mmol) i piridin (0.84 mL, 10 mmol) u THF (21 mL) na 0°C je dodat EDC (0.88 g, 4.6 mmol). Reakcija je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Voda je dodata u reakcionu smešu, i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani, i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-100% EtOAc u heksanima, da se dobije jedinjenje iz naslova (0.15 g, 67%). LCMS za C11H12BrN2O2(M+H)<+>: izračunato m/z = 283.0; nađeno 283.0.

Korak 2. 4-Bromo-N-metoksi-N-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karboksamid

[0871]

[0872] U 4-bromo-N-metoksi-N-metil-1H-indol-6-karboksamid (0.93 g, 3.3 mmol u DMF-u (16.5 mL na 0°C je dodat NaH (60% u mineralnom ulju, 0.63 g, 16 mmol) i reakcija je mešana tokom 10 minuta. Benzensulfonil hlorid (0.47 mL, 3.6 mmol) je dodat i reakcija se mešana tokom 10 minuta. Reakciiona smeša je sipana u vodu, i vodena smešaa je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije jedinjenje iz naslova (1.1 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.34 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 6.79 (dd, J= 3.6, 0.9 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 (s, 3H).

Korak 3. 1-(4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)etan-1-on

[0873]

[0874] U 4-bromo-N-metoksi-N-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-karboksamid (1.1 g, 2.7 mmol) u THF (27 mL) na 0°C je dodat metilmagnezijum bromid (3.0 M u Et20, 2.9 mL, 8.7 mmol). Reakcija je mešana na 0°C tokom 1 sata, zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ohlađena u ledenoj kupki i ugašena dodatkom vode, nakon čega sledi zasićeni rastvor NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je korišćen bez daljeg prečišćavanja, pretpostavljen teorijski prinos. LCMS za C16H13BrNO3S (M+H)<+>: izračunati m/z = 378.0; nađeno 377.9.

Korak 4. 2-(4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (racemski)

[0875]

[0876] Rastvor 1-(4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)etan-1-ona (0.20 g, 0.53 mmol) u suvom THF-u (1.1 mL) je ohlađen na 0°C i dodat je trimetil(trifluorometil)silan (0.11 mL, 0.74 mmol, Combi Blocks QA-3660). Rastvor je tretiran sa katalitičkom količinom TBAF (1.0 M u THF, 0.026 mL, 0.026 mmol) na 0°C. Nakon 5 minuta, ledena kupka je uklonjena, i dobijena reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je ponovo ohlađena na 0°C, i trimetil(trifluorometil)silan (0.11 mL, 0.74 mmol) i TBAF (1.0 M u THF, 0.026 mL, 0.026 mmol) su dodati. Nakon 5 minuta, kupka za hlađenje je uklonjena i reakcija je mešana tokom tri noći. Dodata je voda i reakcija je mešana tokom 4 sata. Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije jedinjenje iz naslova (0.15 g, 63%). LCMS za C17H14BrF3NO3S (M+H)<+>: izračunato m/z = 448.0; nađeno 447.9.

Korak 5. 1,1,1-Trifluoro-2-(1-fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)propan-2-ol (racemski)

[0877]

[0878] Degazirana smeša 2-(4-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (0.15 g, 0.34 mmol), bis(pinakolato)dibora (0.10 g, 0.40 mmol), kalijum acetata (0.11 g, 1.1 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorida (9.4 mg, 0.013 mmol) u THF (1.2 mL) je zagrevana u hermetički zatvorenoj bočici u uljanoj kupki držanoj na 120°C tokom 1.5 sata, zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblaženana sa vodom, i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-50% EtOAc u heksanima, da se dobije jedinjenje iz naslova (0.11 g, 67%). LCMS za C23H25BF3NO5S (M+H)<+>: izračunato m/z = 496.2; nađeno 496.1.

Korak 6. 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)-1, 1,1-trifluoropropan-2-ol (racemski)

[0879] Mikrotalasna bočica je napunjena sa 1,1,1-trifluoro-2-(1-(fenilsulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol-6-il)propan-2-olom (0.030 g, 0.061 mmol), 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-aminom (26 mg, 0.091 mmol, Primer 4, Korak 6) i THF (2.0 mL). U rastvor je dodat vod. rastvor K2CO3(1.0 M, 0.24 mL, 0.24 mmol). Reakciona smeša je poprskana sa N<2>i dihloro[1,1’ bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II)dihlormetanski adukt (9.9 mg, 0.012 mmol) je dodat. Reakciona smeša je poprskana sa N2i zagrevana u mikrotalasnoj pećnici na 120°C tokom 50 minuta. Alikvot reakcione smeše je prečišćen putem sekvencijalnog preparativnog HPLC-MS prečišćavanja (pH = 2, nakon čega sledi ponovo prečišćavanje na pH = 6.5) da se dobije jedinjenje iz naslova (5.0 mg, 14%). LCMS za C24H18F6N5O3S (M+H)<+>: izračunato m/z = 570.1; nađeno 570.1.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -70.04 (s), -82.17 (s).

Primer 233. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan -2,3-diol trifluoracetatna so (pojedinačni dijastereoizomer, racemski)

[0880]

Korak 1. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-(metil-d3)fenil)etan-1-on

[0881]

[0882] 1,4-Dibromobenzen (10.0 g, 42.4 mmol, Aldrich) u THF (94 mL) i Et2O (94 mL) na -78°C

je tretiran u kapima sa n-butillitijumom (1.6 M u heksanima, 26.5 mL, 42.4 mmol). Etil 2,2,2-trifluoracetat (6.02 g, 42.4 mmol, Aldrich T5521) je zatim dodat i reakcija je mešana tokom 30 minuta. Dalji deo n-butillitijuma (1.6 M u heksanima, 26.5 mL, 42.4 mmol) je dodat i nakon mešanja tokom 10 minuta, jodometan-d3(6.76 g, 46.6 mmol, Aldrich 176036) je dodat. Nakon mešanja tokom 30 minuta, prethodno ohlađen konc. HCl rastvor (12.5 mL) u EtOH (6.25 mL) je dodat. Reakciona smeša je zatim sipana u 2.0 N HCl (250 mL). Slojevi su odvojeni, i organski sloj

je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan, da se dobije jedinjenje iz naslova (7.2 g, 89%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -71.33 (s).

Korak 2. 1-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-on

[0883]

[0884] Rastvor 2,2,2-trifluoro-1-(4-(metil-d3) fenil)etan-1-ona (7.20 g, 37.7 mmol) u 1,2-dihloroetanu (10 mL) je polako dodat u kapima u smešu AlCl3(11.0 g, 82.9 mmol) u 1,2-dihloroetanu (25 mL). Reakciona smeša je zatim zagrevana na 35°C tokom 5 minuta. Brom (1.94 mL, 37.7 mmol) je zatim dodat u kapima u zagrejanu smešu. Reakcija je mešana na 35°C tokom 1.5 sata, zatim na 45°C tokom 7 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je ugašena polaganim sipanjem reakcione smeše u smešu ledeno hladnog DCM-a i 1.0 N HCl. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa zasićenim rastvorom NaHCO3, isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz naslova (9.9 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.22 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -71.50 (s).

Korak 3. (E)- i (Z)-2-Bromo-1-(metil-d3)-4-(1,1,1-trifluorobut-2-en-2-il)benzen

[0885]

[0886] Etiltrifenilfosfonijum bromid (0.86 g, 2.3 mmol) je suspendovan u THF (4.1 mL) i smeša je ohlađena do 0°C. n-Butillitijum (1.6 M u heksanima, 1.4 mL, 2.2 mmol) je dodat u kapima i reakcija je mešana tokom 20 minuta. Rastvor 1-(3-bromo-4-(metild3)fenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ona (0.50 g, 1.9 mmol) u THF (2.0 mL) je dodat u kapima i kupka za hlađenje je uklonjena. Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, i mešana je tokom 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa 100% heksana, da se dobije jedinjenje iz naslova kao smeša olefinskih izomera 1.3 : 1 (0.51 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J= 1.3 Hz, 1H, glavni izomer), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H, manji izomer), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H, manji izomer), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H, glavni izomer), 7.17 - 7.13 (m, 1H, glavni izomer), 7.11 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H, minorni izomer), 6.60 - 6.52 (m, 1H, manji izomer), 6.19 - 6.11 (m, 1H, glavni izomer), 2.05 (dq, J = 7.5, 3.0 Hz, 3H, glavni izomer ), 1.70 (dq, J = 7.3, 2.6 Hz, 3H, manji izomer).

Korak 4. 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diol (dva dijastereoizomera izolovana, svaki kao racemat)

[0887]

[0888] U rastvor 2-bromo-1-(metil-d3)-4-(1,1,1-trifluorobut-2-en-2-il)benzena (0.50 g, 1.8 mmol, smeša (E)- i (Z)- izomera iz Koraka 3) u acetonu (6.0 mL) i vodi (6.0 mL) je dodat N-metilmorfolin N-oksid (0.27 g, 2.3 mmol), osmijum tetroksid (4% u vodi, 0.68 mL, 0.11 mmol) i metansulfonamid (0.17 g, 1.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim na 50°C tokom 4.5 sata, zatim na 60°C tokom 1.5 sata, zatim ponovo na temperaturi okoline preko noći. Jedan olefinski izomer je reagovao sporije od drugog i bio je nepotpuno konzumiran. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite®, i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje putem fleš hromatografije, eluiranjem sa gradijentom od 0-30% EtOAc u heksanima, je dalo delimično odvajanje dijastereoizomera. Pik 1 (prvi dijastereoizomer koji se eluira): 40 mg, Pik 2 (drugi dijastereoizomer koji se eluira): 180 mg. Ujedinjene mešane frakcije: 150 mg. Ukupni prinos: 370 mg, 66%. Pik 1 je korišćen u Koraku 5.

Korak 5. 1,1,1-Trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan -2,3-diol (jedan dijastereoizomer, racemski)

[0889]

[0890] Smeša 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diola (0.040 g, 0.13 mmol, Pik 1 iz Koraka 4), bis(pinakolato)dibora (58 mg, 0.23 mmol), kalijum acetata (37 mg, 0.38 mmol) i trifenilfosfin paladijum hlorida (5.3 mg, 7.6 µmol) u THF (0.8 mL) je zagrevana u hermetički zatvorenoj bočici u uljanoj kupki držanoj na 120°C tokom 2 sata, zatim je reakciona smešaa zagrevana na 70°C preko noći. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, filtrirana kroz Celite® i filtrat je koncentrovan. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-20% EtOAc u heksanima, da se dobije jedinjenje iz naslova (0.030 g, 65%). LCMS izračunato za C17H25D3BF3NO4(M+NH4)<+>: m/z = 381.2,nađeno: 381.2.

Korak 6. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan -2,3-diol trifluoracetatna sol (pojedinačni dijastereoizomer, racemiski)

[0891] Smeša 1,1,1-trifluoro-2-(4-(metil-d3)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)butan-2,3-diola (0.030 g, 0.083 mmol), 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (23 mg, 0.083 mmol, Primer 4, Korak 6) i adukta dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlormetana (14 mg, 0.017 mmol) u THF (0.5 mL) i vod. rastvor K2CO3(1.0 M, 0.25 mL, 0.25 mmol) je degazirana prskanjem sa N2. Reakciona smeša je zagrevana na 120°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 35 minuta. Dalji deo 3-bromo-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina (4.6 mg, 0.017 mmol) je dodat i reakcija je zagrevana na 120°C u mikrotalasnoj pećnici tokom 15 minuta. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa MeCN i MeOH i prečišćena putem preparativne HPLC-MS (pH = 2) da se dobije jedinjenje iz naslova (7.7 mg, 17%). LCMS izračunato za C18H14D3F6N4O2(M+H)<+>: m/z = 438.1, nađeno: 438.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-67.05 (s), -72.49 (s), -74.42 (s).

Primer 235. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoro -3-metilbutan-2,3-diol trifluoracetatna so (racemska)

[0892]

Korak 1. 2-bromo-1-(metil-d3)-4-(1,1,1-trifluoro-3-metilbut-2-en-2-il)benzen

[0893]

[0894] Postupak iz Primera 233, Koraka 3, je praćen, korišćenjem izopropiltrifenilfosfonijum jodida umesto etiltrifenilfosfonijum bromida, da se dobije jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 2.08 (q, J = 2.5 Hz, 3H), 1.66 (q, J = 2.3 Hz, 3H).

Korak 2. 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2,3-diol (racemski)

[0895]

[0896] U rastvor 2-bromo-1-(metil-d3)-4-(1,1,1-trifluoro-3-metilbut-2-en-2-il)benzena (190 mg, 0.64 mmol) u acetonu (3.0 mL) i vodi (3.0 mL) je dodat N-metilmorfolin N-oksid (160 mg, 1.4 mmol), i zatim osmijum tetroksid (4% u vodi, 0.64 mL, 0.10 mmol) i metansulfonamid (120 mg, 1.3 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u hermetički zatvorenoj bočici tokom 5 sati. Nakon hlađenja do temperature okoline, reakciona smeša je filtrirana, i filtrat je koncentrovan u vakumu. Ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Produkt je prečišćen fleš hromatografijom, eluiranjem sa gradijentom od 0-30% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (67 mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 1.63 (q, J = 1.7 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -70.81 (s).

Korak 3. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoro -3-metilbutan-2,3-diol, trifluoracetatna so (racemska)

[0897] Postupak iz Primera 233, Koraka 5 i 6, je praćen korišćenjem 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2,3-diola (racemski) umesto 2-(3-bromo-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3-diola. LCMS izračunato za C19H16D3F6N4O2(M+H)<+>: m/z = 452.2, pronađeno:<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).<19>F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -69.90 (s), -70.50 (s), -77.28 (s).

Primer 253. 2-(3-(8-Amino-6-(2-hidroksipropan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol trifluoroacetatna so (jedan enantiomer)

[0898]

[0899] U metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat (0.020 g, 0.050 mmol, iz Primera 81, Korak 7) u THF (1.0 mL) na 0°C je dodat metilmagnezijum bromid (3.0 M u dietil etru. 0-12 mL, 0.35 mmol). Nakon 1.5 h na 0°C, reakcija je ugašena dodavanjem vode u kapima (1.0 mL). Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i filtrirana. Prečišćavanje preparativnom HPLC-MS (pH = 2) je dalo jedinjenje iz naslova (9.0 mg, 35%). LCMS izračunato za C19H19D3F3N4O2(M+H)<+>: m/z = 398.2, nađeno: 398.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.23 (s), -79.75 (s).

Primer 255.

[0900] Primer 255 je sintetizovan prema postupcima analognim onima u Primeru 253, korišćenjem etil 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata (Primer 288), Korak 1)) umesto metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata kao polaznog materijala i odgovarajućeg Grinjarovog reagensa. Podaci su navedeni u Tabeli 20.

Tabela 20.

Primer 262. 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-N,2,2-trimetilbutanamid

[0901]

Korak 1. 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi- 2,2-dimetilbuterna kiselina

[0902]

[0903] Rastvor metil 3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-2,2-dimetilbutanoata (0.261 g, 0.532 mmol) u metanolu (1.77 mL) i tetrahidrofurana (1.77 mL) na 0°C je tretiran sa 1.0 M natrijum hidroksidom u vodi (1.60 mL, 1.60 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 20 h. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, razblažena sa 1.0 M HCl (2.13 mL, 2.13 mmol), vodom (15 mL) i rastvorom soli u vodi (15 mL), i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL). Organski sloj je odvojen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije željeni produkt (0.247 g, 97.2%) kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C20H19F6N4O3(M+H)<+>: m/z = 477.1; Nađeno: 477.1.

Korak 2. 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi- N,2,2-trimetilbutanamid [0904] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 76, Koraka 2, korišćenjem 3-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-2,2-dimetilbuterne kiseline umesto 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilne kiseline kao polaznog materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.01 (s, 3H). LCMS za C21H22F6N5O2(M+H)<+>: m/z = 490.1; Nađeno: 490.1.

Primer 264. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[l,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol

[0905]

Korak 1. Perfluorofenil 3-bromo-4-metilbenzoat

[0906]

[0907] Rastvor 3-bromo-4-metilbenzojeve kiseline (0.750 g, 3.49 mmol) [Combi-Blocks, CA-5008] u tetrahidrofuranu (12.9 mL) je tretiran sa 2,3,4,5,6-pentafluorofenolom (0.719 g, 3.91 mmol), i zatim sa N,N’-dicikloheksilkarbodiimidom (0.813 g, 3.94 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 14 h. Reakciona smeša je filtrirana da bi se uklonile čvrste supstance koje su isprane sa tetrahidrofuranom. Filtrat je koncentrovan do bledo braon čvrste supstance. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (0% - 30%) je dalo željeni produkt (1.29 g, 97.0%) kao bledo braon čvrstu supstancu. LCMS za C14H7BrF5O2(M+H)<+>: m/z = 381.0, 383.0; Nađeno 380.9, 382.9.

Korak 2. 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol

[0908]

[0909] Rastvor perfluorofenil 3-bromo-4-metilbenzoata (0.737 g, 1.93 mmol) u toluenu (9.67 mL) na 0°C je tretiran sa trimetil(trifluorometil)silanom (2.00 mL, 13.5 mmol) zatim sa 1.0 M tetrabutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (0.677 ml, 0.677 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Reakciona smeša je razblažena sa zasićenim amonijum hloridom (20 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (40 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije bledo braon uljasta čvrsta supstanca. Uljasta čvrsta supstanca je rastvorena u tetrahidrofuranu (9.67 mL), tretirana sa 6.0 M HCl (4.83 mL, 29.0 mmol) i mešana tokom 14 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (50 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL). Organski sloj je odvojen, ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije bledo braon uljasta čvrsta supstanca. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem MTBE u heksanima (0% - 50%) je dalo željeni produkt (578 mg, 88.7%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H).

Korak 3. 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil )propan-2-ol

[0910]

[0911] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, Koraka 2, korišćenjem 2-(3-bromo-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola kao početnog materijala. LCMS za C16H20BF603(M+H)<+>: m/z = 385.1; Nađeno: 385.1.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol

[0912]

[0913] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 28, Koraka 2, korišćenjem 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola umesto 1,1-difluoro- 2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola kao polaznog materijala. LCMS za C16H12BrF6N4O (M+H)<+>: m/z = 469.0, 471.0; Nađeno: 469.0, 471.0.

Korak 5. 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1, 1,1,3,3,3-heksafluoropropan- 2-ol [0914] Željeno jedinjenje je pripremljeo je prema postupku iz Primera 10 korišćenjem 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ola umesto 2-(3-(8-amino-6-) bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola i 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3 ,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto (2-(hidroksimetil)piridin-4-il)boronske kiseline kao polaznih materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). LCMS za C20H17F6N6O (M+H)<+>: m/z = 471.1; Nađeno: 471.1.

Primer 267. 2-(3-(8-Amino-6-(6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol

[0915]

[0916] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 10 korišćenjem 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola (iz Primera 81, Koraka 6) umesto 2-(3-(8-amino-6-bromidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ola i (6-(1- hidroksietil) piridin-3-il)bornske kiseline (jedan izomer iz Primera 136, Koraka 2) umesto (2-(hidroksimetil)piridin-4-il) boronske kiseline kao polaznih materijala.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.75 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS za C23H20D3F3N5O2(M+H)<+>: m/z = 461.2; Nađeno: 461.2.

Primer 268. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-hloro-1,1-difluoropropan-2-ol

[0917]

Korak 1. 2-Hloro-1-(3-hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-on

[0918]

[0919] Rastvor 2-hloro-4-jodo-1-metilbenzena (0.561 g, 2.22 mmol) u dietil etru (4.94 mL) na -78°C je tretiran sa butillitijumom (25 M u heksanima) (0.933 mL, 2.33 mmol) i mešan na -78°C tokom 30 min. Reakciona smeša je tretirana sa etil hlorodifluoroacetatom (0.338 ml, 2.67 mmol), polako zagrevana na 0°C i mešana na 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida na 0°C i razblažena sa dietil etrom i vodom. Organski sloj je odvojen i ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni produkt (0.45 g, 84.7%) kao žuto ulje koje je korišćeno bez daljeg prečišćavanja. LCMS za C9H7Cl2F2O (M+H)<+>: m/z = 239.0, 241.0;Nađeno: 239.0, 241.0.

Korak 2. 1-Hloro-2-(3-hloro-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol

[0920]

[0921] Rastvor 2-hloro-1-(3-hloro-4-metilfenil)-2,2-difluoroetan-1-ona (0.598 g, 2.50 mmol) u tetrahidrofuranu (10.0 mL) na 0°C je dodat i tretiran metilmagnezijum bromidom (3.0 M u dietil etru) (1.67 mL, 5.00 mmol) u kapima i mešan na 0°C tokom 1 h. Kupka za hlađenje je uklonjena i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do temperature okoline. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i ugašena sa zasićenim amonijum hloridom (30 mL) u kapima. Dobijena smeša je razblažena sa vodom (20 mL) da se rastvore sve čvrste supstance i ekstrahovana sa dietil etrom (100 mL). Organski sloj je odvojen i ispran sa rastvorom soli u vodi, osušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da se dobije bledo braon ulje. Prečišćavanje fleš hromatografijom korišćenjem dietil etra u heksanima (0%-50%) je dalo željeni produkt (465 mg, 72.9%) kao bezbojno ulje. LCMS za C10H9Cl2F2(M-OH)<+>: m/z = 237.0, 239.0; Nađeno: 237.1, 238.9.

Korak 3. 1-Hloro-1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ol

[0922]

[0923] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 61, Koraka 3, korišćenjem 1-hloro-2-(3-hloro-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ola umesto 1-(3-hloro-4-metilfenil)-2-fluorociklopentan-1-ola kao polaznog materijala. LCMS za C16H23BClF2O3(M+H)<+>: m/z = 347.1; Nađeno: 347.1.

Korak 4. 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-hloro-1,1-difluoropropan-2-ol

[0924] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, Koraka 7, korišćenjem 3-bromo-6-(trifluorometil) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina umesto 7-bromo-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amina i 1-hloro- 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola umesto 1,1,1-trifluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola kao polaznih materijala.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). LCMS za C17H15ClF5N4O (M+H)<+>: m/z = 421.0; Nađeno: 421.0.

Primeri 277-279.

[0925] Primeri 277-279 su sintetizovani prema postupcima analognim onima u Primeru 283 (Metoda B). Podaci su navedeni u Tabeli 21.

Tabela 21.

Primer 283. 8-Amino-N-((1-cijanociklobutil)metil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid trifluoroacetatna so

[0926]

Korak 1. 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilna kiselina

[0927]

[0928] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 81, Koraka 8, korišćenjem metil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata umesto metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS za C17H16F3N4O3(M+H)<+>: m/z = 381.1; Nađeno: 381.1.

Korak 2. 8-Amino-N-((1-cijanociklobutil)metil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid trifluoracetatna so

[0929] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 81, Koraka 9, korišćenjem 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline umesto 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline i 1-( aminometil) ciklobutan-1-karbonitrila umesto 1-amino-2-metilpropan-2-ola kao polaznih materijala. LCMS za C23H24F3N6O2(M+H)<+>: m/z = 473.2; Nađeno: 473.1.

Primer 284. 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(2-hidroksi- 2-metilpropil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

[0930]

Korak 1. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid

[0931]

[0932] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 28, Koraka 2, korišćenjem 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamid (Primer 82, Korak 5) umesto 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola kao polaznog materijala. LCMS za C16H14BrF3N5O2(M+H)<+>: m/z = 444.0, 446.0; Nađeno: 444.1, 446.1.

Korak 2. 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(2-hidroksi- 2-metilpropil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid

[0933] U mikrotalasnoj bočici, 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid (0.010 g, 0.023 mmol) i 1-amino-2-metilpropan-2-ol (0.020 g, 0.23 mmol) su rastvoreni u 1,4-dioksanu (0.375 mL) i tretirani sa trietilaminom (0.013 ml, 0.090 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa azotom tokom 5 minuta, tretirana sa dihloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometanskim aduktom (3.68 mg, 4.50 µmol) i degazirana sa azotom još 5 minuta. Bočica je zatvorena i rastvor je zasićen sa CO propuštanjem mehurića gasa kroz reakciju ispod površine tokom 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, rastvorena u metanolu i DI vodi i propuštena kroz 0.45 µm filter. Filtrat je prečišćen preparativnom LCMS (XBridge® C18 kolona, eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetne kiseline, pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt (6.30 mg, 58.2%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 - 8.02 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (br s, 2H), 3.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). LCMS za C21H24F3N6O4(M+H)<+>: m/z = 481.2; Nađeno: 481.2.

Primeri 260 i 285.

[0934] Primeri 260 i 285 su sintetizovani prema postupcima analognim onima prikazanim u Primeru 284. Podaci su navedeni u Tabeli 22.

Tabela 22.

Primer 288. 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid trifluoroacetatna so

[0935]

Korak 1. Etil 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a ]pirazin-6-karboksilat

[0936]

[0937] U mikrotalasnoj bočici, 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid (0.233 g, 0.525 mmol) (jedan enantiomer) je rastvoren u etanolu (14.0 mL) i tretiran sa trietilaminom (0.292 mL, 2.10 mmol). Reakciona smeša je degazirana sa azotom tokom 5 minuta, tretirana sa dihloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlormetanskim aduktom (0.043 g, 0.052 mmol) i degazirana sa azotom još 5 min. Bočica je zatvorena i rastvor je zasićen sa CO propuštanjem mehurića gasa ispod površine reakcije tokom 5 min. Reakciona smeša je zagrevana na 80°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do RT, propušten kroz filter od 0.45 µm i isprana sa metanolom. Filtrat je prečišćen fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem metanola u dihlorometanu (0% - 10%) da se dobije željeni produkt (172 mg, 75.1%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS za C19H19F3N504(M+H)<+>: m/z = 438.1; Nađeno: 438.0.

Korak 2. 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a] pirazin-6-karboksilna kiselina

[0938]

[0939] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 81, Koraka 8, korišćenjem etil 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata umesto metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata. LCMS za C17H15F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 410.1; Nađeno: 410.0.

Korak 3. 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, TFA

[0940] Posuda-bočica je napunjena sa HATU (6.97 mg, 0.018 mmol), 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilnom kiselinom (0.005 g, 0.012 mmol), i 3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-aminom, HCl (2.52 mg, 0.018 mmol) praćeno sa DMF (0.244 mL) i mešana na RT tokom 5 min. Reakciona smeša je tretirana sa trietilaminom (5.11 µl, 0.037 mmol) i mešana na RT tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa metalonom i vodom i prečišćena putem preparative LCMS (XBridge® C18 Kolona eluiranjem sa gradijentom acetonitrila u vodi sa 0.1% trifluorosirćetnom kiselinom pri brzini protoka od 60 mL/min) da se dobije željeni produkt (2.20 mg, 29.7%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS za C22H21F4N6O3(M+H)<+>: m/z = 493.2; Nađeno: 493.1.

Primer 289. 8-Amino-N-(3-cijano-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-((metild3)amino)-3-oksopropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid trifluoroacetatna so

[0941]

Korak 1. Etil 2-(3-bromo-4-metifenil)-2-oksoacetat

[0942]

[0943] Balon koji sadrži etil 2-okso-2-(p-tolil)acetat (4.26 g, 22.16 mmol) [Hrastovina 023031] je ohlađen na 0°C i tretiran sa sumpornom kiselinom (11.8 mL, 222 mmol) polako. Reakciona smeša je održavana na 0°C, tretirana sa N-bromosukcinimidom (4.14 g, 23.3 mmol) u porcijama i mešana na 0°C tokom 1 h. Smeša vode (25 mL) i MTBE (25 mL) je ohlađena na 0°C. Reakciona smeša je dodata polaku u smešu vode/MTB. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 10% Na2S2O3i rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani, i koncentrovani do svetlo žutog ulja. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% - 20%) je dalo željeni produkt (5.71 g, 95.0%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Korak 2. Etil 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoat

[0944]

[0945] Rastvor etil 2-(3-bromo-4-metilfenil)-2-oksoacetata (4.75 g, 17.5 mmol) u tetrahidrofuranu (35.0 mL) je tretiran sa trimetil(trifluorometil)silanom (3.63 ml, 24.5 mmol) praćen cezijum karbonatom (2.85 g, 8.76 mmol) i mešan na 20 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je filtrirana da se ukloni cezijum karbonat. Filtrat je koncentrovan do ulja koje je smešteno pod vakum tokom 1 h. Sirovo ulje je razblaženo sa tetrahidrofuranom (35.0 mL), treatirano sa 1.0 M tetrabutilamonijum fluoridom u tetrahidrofuranu (1.75 ml, 1.75 mmol) i vodi (4.10 mL), i mešano na 20°C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i etil acetatom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da se dobije svetlo žuto ulje. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem etil acetata u heksanima (0% - 20%) je dalo željeni produkt (5.90 g, 98.7%) kao svetlo žuto ulje. LCMS za C12H13BrF3O3(M+H)<+>: m/z = 341.0, 343.0; Nađeno: 341.0,343.0.

Korak 3. Prvi eluirajući enantiomer etil 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoata

[0946]

[0947] Racemska smeša etil 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoata je izdvojena putem preparativne hiralne HPLC (Phenomenex Lux Amylose-1 [21.2x250mm, 5 mikrona], eluiranjem sa 10% etanola u heksanima, pri brzini protoka od 20 mL/min, punjenjem∼ 81 mg u 1 mL etanola). Prvi eluirajući enantiomer ima vreme retencije od 5.1 min. Drugi eluirajući enantiomer ima vreme retencije od 6.5 min.

[0948] Pik 1:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 2H), 4.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Korak 4. 2-(3-Bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-(metil-d3)propanamid

[0949]

[0950] Rastvor etil 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoata (1.50 g, 4.40 mmol) (prvi eluirajući enantiomer iz Koraka 3) i metan-d3-amin hidrohlorida (1.55 g, 22.0 mmol) u tetrahidrofuranu (36.6 mL) je tretiran sa trietilaminom (6.12 mL, 44.0 mmol) i ohlađen do 0°C. Reakciona smeša je tretirana sa 2.0 M trimetilaluminijuma u toluenu (11.0 mL, 22.0 mmol) preko 5 min, mešana na RT tokom 2 h i zatim na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena do RT i razblažena sa 1 N HCl (150 mL) koji je ohlađen u ledenoj kupki. Reakciona smeša je zagrevana do RT i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa zasićenim vodenim natrijum bikarbonatom i rastvorom soli u vodi, osušeni preko magnezijium sulfata, filtrirani, i koncentrovani do svetlo žutog ulja. Prečišćavanje fleš kolonskom hromatografijom korišćenjem metanola u dihlorometanu (0% - 10%) je dalo željeni produkt (1.46 g, 98.7%) kao bezbojno ulje. LCMS za C11H9D3BrF3NO2(M+H)<+>: m/z = 329.0, 331.0; Nađeno:

329.1, 331.1.

Korak 5. 3,3,3-Trifluoro-2-hidroksi-N-(metil-d3)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamid

[0951]

[0952] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 1, Koraka 5, korišćenjem 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-(metil-d3)propanamida umesto 2-(3-bromo-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida kao polaznog materijala. LCMS za C17H21D3BF3NO4(M+H)<+>: m/z = 377.2; Nađeno: 377.1.

Korak 6. 2-(3-(8-Amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-(metil-d3)propanamid [0953]

[0954] Željeno jedinjenje je je pripremljeno prema postupku iz Primera 28, Koraka 2, korišćenjem 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-(metil-d3)-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propanamida umesto 1,1-difluoro-2-(4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)propan-2-ola kao polaznog materijala LCMS za C17H13D3BrF3N5O2(M+H)<+>: m/z = 461.1, 463.1; Nađeno: 461.0, 463.0.

Korak 7. Etil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-((metil-d3)amino)-3-oksopropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilat

[0955]

[0956] Željeno jedinjenje je je pripremljeno prema postupku iz Primera 288, Koraka 1, korišćenjem 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-(metil-d3)propanamida umesto 2-(3-(8-amino-6-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida kao polaznog materijala. LCMS za C20H18D3F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 455.2; Nađeno: 455.1.

Korak 8. 8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-((metil-d3)amino)-3-oksopropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilna kiselina

[0958] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 81, Koraka 1, korišćenjem etil 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-((metil-d3)amino)-3-oksopropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata umesto metil 8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata kao polaznog materijala. LCMS za C18H14D3F3N5O4(M+H)<+>: m/z = 427.1; Nađeno: 427.2.

Korak 9. 8-Amino-N-(3-cijano-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-((metil-d3)amino)-3-oksopropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamid, TFA

[0959] Željeno jedinjenje je pripremljeno prema postupku iz Primera 288, Koraka 3, korišćenjem 8-amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-((metil-d3)amino)-3-oksopropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline umesto 8-amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilne kiseline i 3-amino-4,4,4-trifluorobutan-nitrila umesto 3-fluorobiciklo[1.1.1]pentan-1-amin hidrohlorida kao polaznih materijala. LCMS za C22H17D3F6N7O3(M+H)<+>: m/z = 547.2; Nađeno: 547.2.

Primer A. THP-1 RPS6 ELIZA Test

[0960] Za merenje fosforilisanog ribozomalnog proteina S6 (RPS6) u ćelijskim lizatima, THP-1 ćelije (Human Akutna Monocitna leukemija) su kupljene od ATCC (Manassas, VA) i održavane u RPMI sa 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Za test, THP-1 ćelije su pohranjene preko noći u RPMI, zatim se stavljene u RPMI (2x10<5>ćelija /jažici u 90 µL) u ploče tretirane kulturom tkiva sa 96 jažica sa ravnim dnom (Corning, Corning, NY), u prisustvu ili odsustvu raspona koncentracije ispitivanih jedinjenja. Pokrivene ploče su inkubirajne tokom 2 sata na 37°C, 5% CO2zatim tretirane sa ili bez 10 nM MCP-1 (MYBioSource, San Diego, CA) tokom 15 minuta na 37°C, 5% CO2. Ploče su centrifugirane na 1600 RPM i supernatanti su uklonjeni. Ćelije su lizirane u puferu za lizu (Cell Signaling, Danvers, MA) sa inhibitorom proteaze (Calbiochem/EMD, Nemačka), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) 30 minuta na vlažnom ledu. Ćelijski lizati su zamrznuti na -80°C pre testiranja. Lizati su testirani na čovku/mišu/pacovu Fosfo-RPS6 ELIZA (R&D Systems, Inc. Minn, MN). Ploča je merena korišćenjem čitača mikropločica (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) postavljenog na 450 nm sa korekcijom talasne dužine od 540. Određivanje IC50je izvedeno prilagođavanjem krive procenta inhibicije u odnosu na log koncentracije inhibitora korišćenjem GraphPadPrism 5.0 softvera.

Primer B. PI3K-y test scintilacione blizine

Materijali

[0961] [y-<33>P]ATP (10 mCi/mL) i Wheat Germ Agglutinin (WGA) YSi SPA Scintillation Beads je kupljen od Perkin-Elmer (Waltham, MA). Supstrat lipidne kinaze, D-mio-Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo vezan (PIP2), CAS 204858-53-7, je kupljen od Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). PI3Ky (p110 y). Rekombinantni humani protein je kupljen od Life technology (Grand Island, NY). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

[0962] Reakcija kinaze je izvedena u polistirenskoj Greiner Bio-on beloj ploči sa 384 jažice od Thermo Fisher Scientific u konačnoj zapremini od 25 µL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati u jažice ploče pre doatka drugih komponenti reakcije. Konačna koncentracija DMSO u testu je bila 2%. PI3Ky test je bio izveden na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0.03%. Reakcije su započete dodatkom ATP-a, konačna reakciona smeša se sastojala od 20 µM PIP2, 2 µM ATP-a, 0.5 µCi [y -<33>P] ATP-a, 13 nM PI3K y. Reakcije su inkubirane tokom 120 minuta i prekinute dodatkom 40 µL SPA kuglica suspendovanih u puferu za gašenje: 163 mM kalijum fosfata pH 7.8, 20% glicerola, 25 mM EDTA. Konačna koncentracija SPA perli je 1.0 mg/mL. Nakon zatvaranja ploče, ploče su protresane preko noći na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm tokom 10 minuta, radioaktivnost produkta je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (Perkin-Elmer). IC50određivanje je izvedeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti rastvarača naspram log inhibitora koncentracije korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.

Primer B. PI3K-δ test scintilacione blizine

Materijali

[0963] [y-<33>P]ATP (10 mCi/mL) i Wheat Germ Agglutinin (WGA) YSi SPA Scintillation Beads je kupljen od Perkin-Elmer (Waltham, MA). Supstrat lipidne kinaze, D-mio-Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-oktanoilgliceril, 3-O-fosfo vezan (PIP2), CAS 204858-53-7, je kupljen od Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). PI3K δ (p110 δ/p85ɑ ). Rekombinantni humani protein je kupljen od Eurofins (St Charles, MO). ATP, MgCl2, DTT, EDTA, MOPS i CHAPS su kupljeni od Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

[0964] Reakcija kinaze je izvedena u polistirenskoj Greiner Bio-on beloj ploči sa 384 jažice od Thermo Fisher Scientific u konačnoj zapremini od 25 µL. Inhibitori su prvo serijski razblaženi u DMSO i dodati u jažice ploče pre doatka drugih komponenti reakcije. Konačna koncentracija DMSO u testu je bila 2%. PI3Kδ test je bio izveden na sobnoj temperaturi u 20 mM MOPS, pH 6.7, 10 mM MgCl2, 5 mM DTT i CHAPS 0.03%. Reakcije su započete dodatkom ATP-a, konačna reakciona smeša se sastojala od 20 µM PIP2, 2 µM ATP-a, 0.5 µCi [y -<33>P] ATP-a, 3.4 nM PI3K δ. Reakcije su inkubirane tokom 120 minuta i prekinute dodatkom 40 µL SPA kuglica suspendovanih u puferu za gašenje: 163 mM kalijum fosfata pH 7.8, 20% glicerola, 25 mM EDTA. Konačna koncentracija SPA perli je 1.0 mg/mL. Nakon zatvaranja ploče, ploče su protresane preko noći na sobnoj temperaturi i centrifugirane na 1500 rpm tokom 10 minuta, radioaktivnost produkta je određena scintilacionim brojanjem na Topcount (Perkin-Elmer). IC50određivanje je izvedeno prilagođavanjem krive procenta kontrolne aktivnosti rastvarača naspram log inhibitora koncentracije korišćenjem softvera GraphPad Prism 6.0.

[0965] Jedinjenja iz Primera su ispitana u testovima opisnim u Primerima A, B i C, i nađena da imaju IC50vrednosti prikazane u Tabeli 23.

Tabela 23.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; pri čemu: X<2>je N ili CR<2>; X<4>je N ili CR<4>; X<5>je N ili CR<5>; X<6>je N ili CR<6>; X<7>je N ili CR<7>; pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N; Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F ili Cl, pri čemu je haloalkil opciono supstituisan sa 1 ili 2 nezavisno izabrana Y<2>supstituenata; R<1>je izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, OS(O)(=NR)R<a>, SF5, P(O)R<a>R<a>, P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 nezavisno izabranih Rsupstituenata; R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NRi)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, SF5, -P(O)R<a>R<a>, - P(O)(OR<a>)(OR<a>), B(OR<a>)2, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterockloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; ili bilo koja dva R<4>, R<5>, R<6>i R<7>supstituenata, zajedno sa atomima prstena za koje su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu aril, cikloalkil, heteroaril, ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; svaki R<1>je nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi; svaki Y<2>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-10cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>, C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, SF5, -P(O)R<c>R<c>, -P(O)(OR<c>)(OR<c>), B(OR<c>)2, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<9>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<k>, SR<k>, NHOR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, C(=NR)R<k>, C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NOH)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NCN)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, SF5, -P(O)R<k>R<k>, -P(O)(OR<k>)(OR<k>), B(OR<k>)2, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; ili dva R<c>supstituenta, zajedno sa atomom azota za koji su vezani formiraju 4-, 5-, 6-, ili 7-članu heteroaril ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<e>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, SF5, -P(O)R<e>R<e>, -P(O)(OR<e>)(OR<e>), B(OR<e>)2, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata; svaki R<e>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<e>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata; svaki R<f>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<g>, SR<g>, NHOR<g>, C(O)R<g>, C(O)NR<g>R<g>, C(O)OR<g>, OC(O)R<g>, OC(O)NR<g>R<g>, NR<g>R<g>, NR<g>C(O)R<g>, NR<g>C(O)OR<g>, NR<g>C(O)NR<g>R<g>, C(=NR)R<g>, C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NR)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NOH)NR<g>R<g>, NR<g>C(=NCN)NR<g>R<g>, NR<g>S(O)R<g>, NR<g>S(O)2R<g>, NR<g>S(O)2NR<g>R<g>, S(O)R<g>, S(O)NR<g>R<g>, S(O)2R<g>, SF5, -P(O)R<g>R<g>, -P(O)(OR<g>)(OR<g>), B(OR<g>)2, i S(O)2NR<g>R<g>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<f>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; svaki R<g>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-,5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<g>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; svaki R<h>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterociklloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<k>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<q>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<m>, SR<m>, NHOR<m>, C(O)R<m>, C(O)NR<m>R<m>, C(O)OR<m>, OC(O)R<m>, OC(O)NR<m>R<m>, NHR<m>, NR<m>R<m>, NR<m>C(O)R<m>, NR<m>C(O)OR<m>, NR<m>C(O)NR<m>R<m>, C(=NR)R<m>, C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NR)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NOH)NR<m>R<m>, NR<m>C(=NCN)NR<m>R<m>, NR<m>S(O)R<m>, NR<m>S(O)2R<m>, NR<m>S(O)2NR<m>R<m>, S(O)R<m>, S(O)NR<m>-R<m>, S(O)2R<m>, SF5, -P(O)R<m>R<m>, - P(O)(OR<m>)(OR<m>), B(OR<m>)2, i S(O)2NR<m>R<m>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<q>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata; svaki R<m>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<m>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<n>supstituenata; svaki R<n>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<o>, SR<o>NHOR<o>, C(O)R<o>, C(O)NR<o>R<o>, C(O)OR<o>, OC(O)R<o>, OC(O)NR<o>R<o>, NR<o>R<o>, NR<o>C(O)R<o>, NR<o>C(O)OR<o>, NR<o>C(O)NR<o>R<o>, C(=NR)R<o>, C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NR)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NOH)NR<o>R<o>, NR<o>C(=NCN)NR<o>R<o>, NR<o>S(O)R<o>, NR<o>S(O)2R<o>, NR<o>S(O)2NR<o>R<o>, S(O)R<o>, S(O)NR<o>R<o>, S(O)2R<o>, i S(O)2NR<o>R<o>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od Rn je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; i svaki R<o>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7člani heterockloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<o>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu X<2>je N ili CH.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu X<4>je CR<4>.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 3, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu je R<4>izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, i C1-6haloalkoksi.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu X<5>je CH.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 5, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu X<6>je CR<6>.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu je R<6>izabran od H, D, i halo.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu X<7>je CH.
9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, CN, OR<a>, i SR<a>, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil i C1-6haloalkoksi od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu je R<1>izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 10 je izabrano od CF3, CCl3, CF2H, CCl2H, CF2Y<2>, CCl2Y<2>, CFH2, CClH2, CFHY<2>, CClHY<2>, CF(Y<2>)2i CCl(Y<2>)2.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu je R<8>izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, i 4-10 članog heterocikloalkila, pri čemu C1-6alkil, C1-6alkoksi, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C1-6haloalkoksi, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil, su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 11, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu je R<8>izabran od H, C1-6alkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, i C(O)NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata.
14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 13, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu R<3>je H.
15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu R<3>, R<5>, i R<7>su svaki H.
16. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 15, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu je svaki R<a>nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C1-6haloalkil, fenil, C3-7cikloalkil, 5-6 člani heteroaril, 4-7 člani heterocikloalkil, fenil-C1-6alkil-, C3-7cikloalkil-C1-6alkil-, 5-6 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-7 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisani sa 1, 2, ili 3 nezavisno izabrana Rsupstituenata.
17. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih, pri čemu je svaki Rnezavisno izabran od halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, OR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, i 4-10 člani heterocikloalkil su svaki opciono supstituisani sa 1, ili 2 nezavisno izabrana R<d>supstituenata.
18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X<2>je N ili CR<2>; X<4>je N ili CR<4>; X<5>je N ili CR<5>; X<6>je N ili CR<6>; X<7>je N ili CR<7>; pod uslovom da X<4>, X<5>i X<6>nisu svi N; Y<1>je C1-6haloalkil, pri čemu je svaki halogen izabran od F ili Cl; R<1>je nezavisno izabran od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<a>, SR<a>, NHOR<a>, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, OC(O)R<a>, OC(O)NR<a>R<a>, NR<a>R<a>, NR<a>NR<a>R<a>, NR<a>C(O)R<a>, NR<a>C(O)OR<a>, NR<a>C(O)NR<a>R<a>, C(=NR)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NR)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NOH)NR<a>R<a>, NR<a>C(=NCN)NR<a>R<a>, NR<a>S(O)R<a>, NR<a>S(O)2R<a>, NR<a>S(O)(=NR)R<a>, NR<a>S(O)2NR<a>R<a>, S(O)R<a>, S(O)NR<a>R<a>, S(O)2R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od R<1>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od H, D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila, OH, NO2, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<h>supstituenata; R<8>je izabran od H, D, C1-6alkila, C1-6alkoksi, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, C1-6haloalkoksi, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, NO2, C(O)R<a>, C(O)NR<a>R<a>, C(O)OR<a>, C(=NRi)R<a>, C(=NR)NR<a>R<a>, i S(O)2NR<a>R<a>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterockloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od R<8>su svaki opciono supstituisani sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; ili Y<1>i R<8>, zajedno sa atomom ugljenika na koji su vezani, formiraju 4-, 5-, 6- ili 7-članu cikloalkil ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<9>supstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od H, CN, OH, C1-4alkila, i C1-4alkoksi; svaki R<a>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<a>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana Rsupstituenata; svaki Rje nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<c>, SR<c>, NHOR<c>, C(O)R<c>, C(O)NR<c>R<c>, C(O)OR<c>, OC(O)R<c>, OC(O)NR<c>R<c>, NR<c>R<c>, NR<c>C(O)R<c>, NR<c>C(O)OR<c>, NR<c>C(O)NR<c>R<c>, C(=NR)R<c>, C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NR)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NOH)NR<c>R<c>, NR<c>C(=NCN)NR<c>R<c>, NR<c>S(O)R<c>, NR<c>S(O)2R<c>, NR<c>S(O)2NR<c>R<c>, S(O)R<c>, S(O)NR<c>R<c>, S(O)2R<c>, i S(O)2NR<c>R<c>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od Rje svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<9>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<k>, SR<k>, NHOR<k>, C(O)R<k>, C(O)NR<k>R<k>, C(O)OR<k>, OC(O)R<k>, OC(O)NR<k>R<k>, NR<k>R<k>, NR<k>C(O)R<k>, NR<k>C(O)OR<k>, NR<k>C(O)NR<k>R<k>, C(=NR)R<k>, C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NR)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NOH)NR<k>R<k>, NR<k>C(=NCN)NR<k>R<k>, NR<k>S(O)R<k>, NR<k>S(O)2R<k>, NR<k>S(O)2NR<k>R<k>, S(O)R<k>, S(O)NR<k>R<k>, S(O)2R<k>, i S(O)2NR<k>R<k>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil od R<9>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<q>supstituenata; svaki R<c>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-4alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil- i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-6alkil- od R<c>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3, ili 4 nezavisno izabrana R<d>supstituenata; svaki R<d>je nezavisno izabran od D, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, 4-10 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-, CN, NO2, OR<e>, SR<e>, NHOR<e>, C(O)R<e>, C(O)NR<e>R<e>, C(O)OR<e>, OC(O)R<e>, OC(O)NR<e>R<e>, NR<e>R<e>, NR<e>C(O)R<e>, NR<e>C(O)OR<e>, NR<e>C(O)NR<e>R<e>, C(=NR)R<e>, C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NR)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NOH)NR<e>R<e>, NR<e>C(=NCN)NR<e>R<e>, NR<e>S(O)R<e>, NR<e>S(O)2R<e>, NR<e>S(O)2NR<e>R<e>, S(O)R<e>, S(O)NR<e>R<e>, S(O)2R<e>, i S(O)2NR<e>R<e>, pri čemu C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, 6-10 člani aril, C3-10cikloalkil, 5-10 člani heteroaril, 4-10 člani heterocikloalkil, 6-10 člani aril-C1-6alkil-, C3-10cikloalkil-C1-6alkil-, 5-10 člani heteroaril-C1-6alkil-, i 4-10 člani heterocikloalkil-C1-4alkil- od R<d>je svaki opciono supstituisan sa 1, 2, 3 ili 4 nezavisno izabrana R<f>supstituenata; svaki R<e>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, fenila, C3-7cikloalkila, 5-6 članog heteroarila, 4-7 članog heterocikloalkila, fenil-C1-6alkila-, C3-7cikloalkil-C1-6alkila-, 5-6 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-7 članog heterocikloalkil-C1-6alkila-; svaki R<h>je nezavisno izabran od OH, NO2, CN, halo, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, cijano-C1-6alkila, HO-C1-6alkila, C1-6alkoksi-C1-6alkila, C3-7cikloalkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, amino, C1-6alkilamino, di(C1-6alkil)amino, tio, C1-6alkiltio, C1-6alkilsulfinila, C1-6alkilsulfonila, karbamila, C1-6alkilkarbamila, di(C1-6alkil)karbamila, karboksi, C1-6alkilkarbonila, C1-6alkoksikarbonila, C1-6alkilkarbonilamino, C1-6alkilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6alkilaminosulfonila, di(C1-6alkil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6alkilaminosulfonilamino, di(C1-6alkil)aminosulfonilamino, aminokarbonilamino, C1-6alkilaminokarbonilamino, i di(C1-6alkil)aminokarbonilamino; i svaki R<k>je nezavisno izabran od H, D, C1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6haloalkila, 6-10 članog arila, C3-10cikloalkila, 5-10 članog heteroarila, 4-10 članog heterocikloalkila, 6-10 članog aril-C1-6alkila-, C3-10cikloalkil-C1-6alkila-, 5-10 članog heteroaril-C1-6alkila-, i 4-10 članog heterociklloalkil-C1-6alkila-.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od: 2-(3-(4-Amino-2-(trifluorometil)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(4-Aminoimidazo [2, 1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-metilimidazo [1,2-a] pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; Metil 8-amino-3 -(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksilata; 8-Amino-N-metil-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)-N-((3-metilizoksazol-5-il)metil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroksimetil)piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-ciklopropiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(5-metoksitiazol-2-il)imidazo[l,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoro-1-(1-metil-1-H-tetrazol-5-il)etan-1-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1, 1, 1-trifluoro-4-(metilamino)butan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1, 1, 1-trifluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)butan-2-ol; 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluorobutan-1,3-diol; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-ciklopropil-2,2,2-trifluoroetan-1-ol; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-fluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1, 1-difluoropropan-2-ol; 2-(3 -(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1, 1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1, 1-difluoropropan-2-ol; 3-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-4-fluorobenzamida; 2-(3-(8-Amino-6-(pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metoksipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3 -fluoro-2-metilpiridin-4-il)imidazo[1, 2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,3 -dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3,5 -dimetil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a] pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1, 1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1 -metil-1H-pirazol-3 -il)imidazo[1,2-a] pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroksimetil)piridin-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(6-(hidroksimetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(3 -metilizoksazol-5-il)imidazo [1,2-a]pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)imidazo[1,2-a] pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluorobutan-2-ol; 2-(3-(4-Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(4-Amino-2-(2-metiloksazol-5-il)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-fluoro-4-metilfenil)- 1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol; 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-5-metilpiridin-2-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3 -il)-2-fluorofenil)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3-il)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3-il)-4-fluorofenil)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol; 2-(5-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-6-metilpiridin-3-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,4,4,4-pentafluorobutan-2-ol; 1-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-2-fluorociklopentan-1-ol; i 8-amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-metil- 5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; ili farmaceutski prihvatljive soli od njih.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od: 1-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)piperidin-4-karbonitrila; 1-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a] pirazin-6-il)piperidin-4-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-(metil-d3)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiloksazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-metiltiazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(oksazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoropropan-1,2-diol; Etil 2-(8-amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropan-1-karboksilata; 2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-metilciklopropan-1-karboksamida; (2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)ciklopropil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona; 2-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)ciklopropan-1-karboksamida; 2-(3-(8-Amino-6-(2-(hidroksimetil)ciklopropil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; i 8-Amino-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; ili farmaceutski prihvatljive soli od njih.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od: 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenl)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida; 8-Amino-3-(5-(3 -amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(3-ciklopropiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-3-(5-(3 -amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(2,3-dimetiltetrahidrofuran-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-3-(5-(3 -amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 3-(4-(8-Amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciklobutilpropionitrila; 2-(3-(8-Amino-6-(5,6-dihidro-4H-pirolo[1,2-b]pirazol-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; i Metil 3-(4-(8-amino-3-(2-(metil-d3)-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(cijanometil)ciklobutan-1-karboksilata; ili farmaceutski prihvatljive soli od njih.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od: 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3-difluoro-2-hidroksipropanamida; 2-(3-(4-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciklobutankarbonil)azetidin-3-il)acetonitrila; 2-(3-(8-Amino-6-(5 -(metilsulfonil)piridin-3 -il)imidazo [1,2-a] pirazin-3 -il)-4-metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; (4-(8-Amino-3-(5-(1,1-difluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil)boronske kiseline; 2-(3-(4-Amino-2-metilimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-4-metilfenil)-1,1,3,3-tetrafluoropropan-2-ol; ((1S)-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamido) (ciklobutil)metil)boronske kiseline; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-metilpropanamida; 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanoinske kiseline; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-N-(3-metilazetidin-3-il)propanamida; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-N-(biciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamida; 2-(3-(8-Amino-6-(6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil)-1,1-difluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(ciklopropiletinil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- metilfenil)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol; 2-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-N,N-dimetilacetamida; 2-(8-Amino-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-1-morfolinoetanona; 2-(3-(8-Amino-6-(3-(hidroksimetil)ciklobutil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol; N-(2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)acetamida; N-(2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)benzamida; N-(2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropil)-2-fluoroacetamida; 3-(5-(3-acetamido-1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)-2-metilfenil)-8-amino-N-etilimidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 2-(4-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a] pirazin-3 -il)-1 -(fenilsulfonil)-1H-indol-6-il)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluorobutan-2,3 -diol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2,3-diol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-hidroksipropan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(2-hidroksipropan-2-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroksipropanamida; 3-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroksi-N,2,2-trimetilbutanamida; 2-(3-(8-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(6-(1-hidroksietil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(metil-d3)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol; 2-(3-(8-Amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-1-hloro-1,1-difluoropropan-2-ol; 8-Amino-N-(1-azabiciklo[2.2.1]heptan-4-il)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-N-(3 -cijanobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)-3 -(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-N-(1-(hidroksimetil)-2-oksabiciklo [2.1.1]heksan-4-il)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-N-((1-cijanociklobutil)metil)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksipropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-3-(5-(3 -amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(2-hidroksi-2-metilpropil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-N-(4-hidroksibiciklo[2.2.1]heptan-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; 8-Amino-3-(5-(3-amino-1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-oksopropan-2-il)-2-metilfenil)-)-N-(3-fluorobicilklo[1.1.1]pentan-1-il)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; i 8-Amino-N-(3-cijano-1,1,1-trifluoropropan-2-il)-3-(2-metil-5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroksi-3-((metil-d3)amino)-3-oksopropan-2-il)fenil)imidazo[1,2-a]pirazin-6-karboksamida; ili farmaceutski prihvatljive soli od njih.
23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid, ili farmaceutski prihvatljiva so od njih.
24. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je 2-(3-(8-amino-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-metilfenil)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropanamid.
25. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 24, ili farmaceutski prihvatljivu so od njih, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens ili nosač.
26. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u metodi za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa abnormalnom ekspresijom ili aktivnošću PI3Ky kinaze, pri čemu je bolest ili poremećaj izabran od: (a) autoimune bolesti ili poremećaja, karcinoma, kardiovaskularne bolesti ili neurodegenerativne bolesti; ili (b) karcinoma pluća, melanoma, karcinoma pankreasa, karcinoma dojke, karcinoma prostate, karcinoma jetre, karcinoma kolona, karcinoma endometrijuma, karcinoma mokraćne bešike, karcinoma kože, karcinoma materice, karcinoma bubrega, karcinoma želuca, seminoma, teratokarcinoma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma ili sarkoma; ili (c) Askinovog tumora, botrioidnog sarkoma, hondrosarkoma, Juingovog sarkoma, malignog hemangioendotelioma, malignog švanoma, osteosarkoma, alveolarnog sarkoma mekog dela, angiosarkoma, filode cistosarkoma, dermatofibrosarkoma protuberansa, dezmoidnog tumora, dezmoplazijskog tumora malih okruglih ćelija, epiteloidnog sarkoma, ekstraskeletnog hondrosarkoma, ekstraskeletnog osteosarkoma, fibrosarkoma, gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST), hemangiopericitoma, hemangiosarkoma, Kapošijevog sarkoma, lejomiosarkoma, liposarkoma, limfangiosarkoma, limfosarkoma, malignog tumora omotača perifernog nerva (MPNST), neurofibrosarkoma, rabdomiosarkoma, sinovijalnog sarkoma ili nediferenciranog pleomorfnog sarkoma; ili (d) akutne mijeloidne leukemije, akutne monocitne leukemije, malog limfocitnog limfoma, hronične limfocitne leukemije (CLL), hronične mijeloidne leukemije (CML), multiplog mijeloma, aktutne limfoblastične leukemije T-ćelije (T-ALL), kožnog limfoma T-ćelije, velike granularne limfocitne leukemije, zrele (periferne) neoplazme t-ćelije (PTCL), anaplastičnog limfoma velike ćelije (ALCL) ili limfoblastičnog limfoma; ili (e) prolimfocitne leukemije T-ćelije, granularne limfocitne leukemije T-ćelije, agresivne leukemije NK-ćelije, mikoze fungoides/Sezarijevog sindroma, naplastičnog limfoma velike ćelije (tip T-ćelije), enteropatije tipa T-ćelijskog limfoma, leukemije/limfoma T-ćelije odraslih, ili angioimunoblastičnog limfoma T-ćelije; ili (f) sistemskog ALCL ili primarnog kožnog ALCL; ili (g) Burkitovog limfoma, akutne mijeloblastne leukemije, hronične mijeloidne leukemije, ne-Hodžkinovog limfoma, Hodžkinovog limfoma, leukemije tzv. "dlakave" ćelije, limfoma tzv. "ćelija plašta", malog limfocitnog limfoma, folikularnog limfoma, ksenoderme pigmentozum, keratoktantoma, limfoplazmacitnog limfoma, limfoma ekstranodalne marginalne zone, Valdenstromove makroglobulinemije, prolimfocitne leukemije, akutne limfoblastne leukemije, mijelofibroze, limfoma limfnog tkiva povezanog sa mukozom (MALT), limfoma medijastinalne (timusne) velike B-ćelije, limfomatoidne granulomatoze, limfoma marginalne zone slezene, limfoma sa primarnim izlivom, intravaskularnog limfoma velike B-ćelije, leukemije ćelije plazme, ekstramedularnog plazmacitoma, tinjajućeg mijeloma (aka asimptomatskog mijeloma), monoklonalne gamopatije neutvrđenog značaja (MGUS) ili difuznog limfoma velike B ćelije; ili (h) relapsiranog NHL, refraktornog NHL, rekurentnog folikularnog NHL, indolentnog NHL (iNHL) ili agresivnog NHL (aNHL); ili (i) aktivirane B-ćelije kao (ABC) difuznog limfoma velike B-ćelije, ili B-ćelije germinalnog centra (GCB) difuznog limfoma velike B ćelije; ili (j) endemskog Burkitovog limfoma, sporadičnog Burkitovog limfoma ili Burkitovog limfoma; ili (k) reumatoidnog artritisa, multiple skleroze, sistemskog eritemskog lupusa, astme, alergije, alergijskog rinitisa, pankreatitisa, psorijaze, anafilakse, glomerulonefritisa, inflamatorne bolesti creva, tromboze, meningitisa, encefalitisa, dijabetičke retinopatije, benigne hipertrofije prostate, miastenije gravis, Sjogrenovog sindroma, osteoartritisa, restenoze ili ateroskleroze; ili (l) hipertrofije srca, disfunkcije srčanih miocita, akutnog koronarnog sindroma, hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD), hroničnog bronhitisa, povišenog krvnog pritiska, ishemije, ishemije-reperfuzije, vazokonstrikcije, anemije, bakterijske infekcije, virusne infekcije, odbacivanja transplantata, bolesti bubrega, anafilaktičkog šoka, fibroze, atrofije skeletnih mišića, hipertrofije skeletnih mišića, angiogeneze, sepse, bolesti translantata protiv domaćina, alogene ili ksenogene transplantacije, glomeruloskleroze, progresivne renalne fibroze, idiopatske trombocitopenijske purpure (ITP), autoimune hemolitičke anemije, vaskulitisa, sistemskog eritemskog lupusa, lupusnog nefritisa, pemfigusa ili membranozne nefropatije; ili (m) relapsirane ITP ili refraktorne ITP; ili (n) Behčetove bolesti, Koganovog sindroma, arteritisa gigantskih ćelija, polimialgije reumatika (PMR), Takajasuovog arteritisa, Birgerove bolest (tromboangitis obliterans), vaskulitisa centralnog nervnog sistema, Kavasakijeve bolesti, poliarteritis nodoze, Čarg-Štrausovog sindroma, mešovitog vaskulitisa krioglobulinemije (esencijalnog ili hepatitisa C indukovanog (HCV) virusom), Henoh-Šenlajnove purpure (HSP), hipersenzitivnog vaskulitisa, mikroskopskog poliangitisa, Vegenerove granulomatoze ili sistemskog vaskulitisa (AASV) povezanog sa anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitelima (ANCA); ili (o) Alchajmerove bolesti, traume centralnog nervnog sistema ili moždanog udara.