[go: up one dir, main page]

CN115315424A - 2-甲基-氮杂-喹唑啉 - Google Patents

2-甲基-氮杂-喹唑啉 Download PDF

Info

Publication number
CN115315424A
CN115315424A CN202080084707.9A CN202080084707A CN115315424A CN 115315424 A CN115315424 A CN 115315424A CN 202080084707 A CN202080084707 A CN 202080084707A CN 115315424 A CN115315424 A CN 115315424A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
pyrimidin
amino
difluoromethyl
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080084707.9A
Other languages
English (en)
Inventor
L·沃特曼
K·格雷厄姆
B·贝德
R·希力格
J·施罗德
P·利瑙
H·布里姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN115315424A publication Critical patent/CN115315424A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的2‑甲基‑氮杂‑喹唑啉化合物、制备所述化合物的方法、可用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合用于制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病的药物组合物的用途

Description

2-甲基-氮杂-喹唑啉
技术领域
本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的2-甲基-氮杂-喹唑啉化合物、制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和结合物，以及所述化合物作为单一药剂或与其他活性成分结合用于制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性疾病的药物组合物的用途。
背景技术
本发明涉及抑制Ras-Sos1相互作用的通式(I)的2-甲基-氮杂-喹唑啉化合物。
US 2011/0054173 A1公开了某些1-或2-(4-(芳氧基)-苯基)乙基氨基-、氧基-或硫烷基)蝶啶和1-或2-(4-(杂芳氧基)-苯基)乙基氨基-、氧基-或硫烷基)蝶啶及其作为农用化学品和动物保健产品的用途。
在喹唑啉2位取代的化合物记载于例如EP 0326328、EP 0326329、WO93/007124、WO2003/087098和US 5,236,925中。这些化合物或者不被描述为药物活性化合物，或者如果它们被描述为药物活性化合物，将它们描述为对表皮生长因子受体(EGFR)具有亲和力的化合物。
在大多数(45-100％)接受EGFR抑制剂的患者中，皮肤毒性是一种特定类别的副作用，其通常表现为丘疹脓疱性的皮疹。皮肤毒性与皮肤中EGFR的抑制有关，这对表皮的正常发育和生理至关重要。
然而，现有技术并未记载：
如本文所述和定义的本发明通式(I)的2-甲基取代的喹唑啉化合物，即具有喹唑啉核心、在其2位碳原子上带有甲基的化合物，其可有效地和选择性地抑制Ras-Sos1相互作用，而不会显著靶向EGFR受体。
Ras蛋白在人类癌症中发挥重要作用。Ras蛋白的突变存在于所有人类肿瘤的20-30％中，并且被认为是致瘤驱动因素，尤其是存在于肺癌、结肠直肠癌和胰腺癌中(Malumbres&Barbacid 2002Nature Reviews Cancer,Pylayeva-Gupta et al.2011NatureReviews Cancer)。已知三种人类Ras基因编码四种不同的21kDa大小的Ras蛋白：H-Ras、N-Ras和K-Ras的两种剪接变体，即K-Ras4A和K-Ras-4B。所有Ras亚型在GTP结合域内都是高度保守的，主要在高变C端区域不同。不同的Ras亚型的C端通过脂化(法尼基化(farnesylation)、棕榈酰化(palmitoylation))进行翻译后地修饰，以促进膜锚定。Ras蛋白在细胞质膜上的定位使其靠近跨膜生长受体，并且已被证明对于从与细胞内下游通路结合的细胞外生长因子传递生长信号而言至关重要。多种上游信号可能激活Ras蛋白，这取决于细胞环境，例如表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、神经生长因子受体(NGFR)等。激活的Ras可以通过各种下游通路(例如Raf-MEK-ERK或PI3K-PDK1-Akt通路)发出信号。
在分子水平上，Ras蛋白起到分子开关的作用。通过结合GTP和GDP，它们在细胞中以激活(GTP-结合)和非激活(GDP-结合)的状态存在。负载有激活的GTP的Ras通过与其同源Ras结合域(RBD)的结合来招募其他蛋白质，导致效应蛋白的激活，继而引发下游多种功能的信号事件，例如细胞骨架重排或转录激活。Ras的激活状态受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)的严格调控。GEF通过促进从GDP到GTP的核苷酸交换来充当Ras的激活剂。GAP通过催化结合的GTP水解为GDP来使Ras-GTP失活。在癌细胞中，通常在密码子12的GTP结合区域内的点突变消除了RAS有效水解结合的GTP的能力，即使在存在GAP的情况下也是如此。因此，癌细胞包含增加水平的激活突变的Ras-GTP，这被认为是推动癌细胞增殖的关键因素。
到目前为止，已经确定了三个主要的RAS-特异性GEF家族(在Vigil2010NatureReviews Cancer；Rojas等人2011,Genes&Cancer 2(3)298-305中进行了综述)。有两类SOS(son of sevenless)蛋白(SOS1和SOS2)、4种不同的Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白亚型(Ras-GRP1-4)和两种Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras-GRF1和2)。SOS蛋白普遍表达并被招募到激活的生长因子的位点。Ras-GRF主要在神经系统中表达，在神经系统中它们参与Ras的钙依赖性激活。相反，Ras GRP蛋白在造血细胞中表达并与非受体酪氨酸激酶协同作用。在癌症的背景下，已发现主要涉及SOS蛋白。
自20世纪90年代以来，靶向Ras用于癌症治疗一直是一个梦想(Downward2002Nature Reviews Cancer,Krens等人.2010Drug Discovery Today)。由于紧凑的性质、对GDP和GTP的高亲和力结合高细胞内GTP浓度，Ras蛋白本身一直被认为是不可成药的，即识别将结合并抑制激活Ras的小化学分子的机会被评为极低。已经采取了替代方法来减少Ras信号传导，例如通过寻找更有希望的药物靶点，例如参与Ras蛋白翻译后修饰的酶，尤其是法尼基转移酶(farnesyltransferase)和香叶基香叶基转移酶(geranylgeranyltransferase)(Berndt 2011Nature Reviews Cancer)。法尼基转移酶(FTI)的抑制剂已在临床前模型中鉴定和开发，其具有有希望的抗肿瘤作用。出乎意料地是，在临床试验中，这些抑制剂的功效有限。靶向参与Ras信号通路的上游和下游激酶已经更加成功。几种药物正在以及已经在抑制不同激酶的临床试验中，例如EGFR、Raf、MEK、Akt、PI3K(Takashima&Faller 2013Expert Opin.Ther.Targets)。可获得市售的抑制Raf、EGFR或MEK的抗癌药物。
然而，对于目前治疗具有抗性的Ras依赖性肿瘤的治疗仍有很大的未满足需求。许多研究小组一直在积极识别直接靶向Ras的小分子(Ras小分子已在下述文献中进行了综述：Cox等人2014Nature Reviews Drug Discovery,Spiegel等人2014Nature ChemicalBiology,Cromm 2015Angewandte Chemie,Marin-Ramos等人癌症生物学研讨会)。一组抑制剂包含抑制Ras与其效应物Raf或PI3K相互作用的小分子。另一组化合物作为K-Ras的特定半胱氨酸突变形式(甘氨酸向半胱氨酸点突变G12C)的共价抑制剂。Ras-G12C突变体的特异性靶向可能具有减少副作用的好处，因为野生型Ras蛋白不应受到影响。此外，几份报告显示中断GEF辅助的Ras活化的小分子和肽(Hillig等人2019PNAS；Gray等人2019AngewandteChemie)。似乎有几种不同的导致这种作用模式的结合位点可能。抑制剂可能以变构或正构方式与Ras结合或与GEF结合。所有这些直接靶向Ras的方法都处于临床前研究阶段。已显示稳定的肽在纳摩尔范围内具有活性(Leshchiner等人2015PNAS)。必须等待它们作为药物在临床环境中的有效性。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶(TK)受体，在其与表皮生长因子和其他生长因子配体结合后被激活，触发多个下游通路，包括调节不同细胞过程的RAS/MAPK、PI3K/Akt和STAT，包括DNA合成和增殖(Russo A,Oncotarget.4254,2015)。HER(ErbB)受体酪氨酸激酶家族由四个成员组成，即表皮生长因子受体[EGFR(HER1或ErbB1)、HER2(ErbB2,neu)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)]。这些受体的过度表达、突变或异常活性与各种类型的癌症有关(Feldinger K,Breast Cancer(Dove Med Press),2015,7,147)。
第一代抑制剂
厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)是EGFR/HER-1(人表皮生长因子受体)酪氨酸激酶的小分子抑制剂。开发厄洛替尼和吉非替尼为可逆且高度特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其竞争性阻断三磷酸腺苷与三磷酸腺苷在EGFR酪氨酸激酶结构域中的结合位点的结合，从而抑制自身磷酸化并阻断下游信号传导(Cataldo VD,N Engl J Med,2011,364,947)。
第二代抑制剂
阿法替尼(Afatinib)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，获批用于NSCLC患者的一线治疗，这些患者的肿瘤是由激活编码表皮生长因子受体(EGFR)基因的突变驱动的。阿法替尼也是一种特定EGFR突变(T790M)的抑制剂，该突变导致大约一半接受这些药物的患者对第一代EGFR靶向TKI产生耐药性。(Engle JA,Am J Health Syst Pharm 2014,71(22),1933)。
来那替尼(Neratinib)，一种泛HER抑制剂、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，结合并抑制表皮生长因子受体EGFR(或HER1)、HER2和HER4的酪氨酸激酶活性，这导致下游信号通路的磷酸化和激活减少。Neratinib已被证明在体外和体内对HER2过表达或突变肿瘤有效。Neratinib目前正在乳腺癌和其他实体瘤的各种临床试验中进行研究，包括具有HER2突变的那些(Feldinger K,Breast Cancer(Dove Med Press),2015,7,147)。
达克替尼(Dacomitinib)是EGFR、HER2和HER4的不可逆抑制剂。在临床前细胞系和异种移植研究中，达克替尼显示出对激活EGFR突变和EGFR T790M均有抑制作用(Liao BC,Curr Opin Oncol.2015,27(2),94)。
第三代抑制剂
第三代EGFR-TKI旨在抑制EGFR T790M，同时保留野生型EGFR。
AZD9291(AstraZeneca,Macclesfield,UK)——一种单苯胺基嘧啶化合物——是一种不可逆的突变选择性EGFR-TKI。这种药物在结构上不同于第一代和第二代EGFR-TKI。在临床前研究中，它有效地抑制了具有激活EGFR突变(EGFR del19和EGFR L858R)和EGFRT790M的细胞系中EGFR的磷酸化。AZD9291还在具有激活EGFR突变和EGFR T790M的肿瘤异种移植物和转基因小鼠模型中引起深度和持续的肿瘤消退。AZD9291在抑制野生型EGFR细胞系磷酸化方面的效力较低(Liao BC,Curr Opin Oncol.2015,27(2),94)。
Rociletinib(CO-1686)(Clovis Oncology,Boulder,Colo.)——一种2,4-二取代嘧啶分子——是一种不可逆的突变选择性EGFR-TKI。在临床前研究中，CO-1686导致具有激活EGFR突变和EGFR T790M的细胞系、异种移植模型和转基因小鼠模型中的肿瘤消退(Walter AO,Cancer Discov,2013,3(12),1404)。
HM61713(Hanmi Pharmaceutical Company Ltd,Seoul,South Korea)是一种用于激活EGFR突变和EGFR T790M的口服施用的选择性抑制剂。它对野生型EGFR的活性较低(Steuer CE,Cancer.2015,121(8),E1)。Hillig等人2019PNAS记载了如下化合物，
Figure GDA0003889178860000051
其作为一种有效的SOS1抑制剂且作为进一步研究RAS-SOS1体外生物学的工具化合物。
WO 2018/172250(Bayer Pharma AG)记载了如下的2-甲基-喹唑啉，
Figure GDA0003889178860000061
其抑制Ras-Sos相互作用。
WO 2018/115380(Boehringer Ingelheim)记载了如下的苄基氨基取代的喹唑啉，
Figure GDA0003889178860000062
其作为SOS1抑制剂。
WO 2019/122129(Boehringer Ingelheim)记载了如下的苄基氨基取代的吡啶并嘧啶，
Figure GDA0003889178860000063
其作为SOS1抑制剂。
现在已经发现，并且这构成了本发明的基础，本发明的化合物具有出乎意料和有利的性质。
特别地，出乎意料地发现本发明的化合物有效且选择性地抑制Ras-Sos1相互作用而不显著靶向EGFR受体，因此可用于治疗或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
此外，本发明的化合物显示出良好的代谢稳定性和渗透性。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物：
Figure GDA0003889178860000071
其中
R1选自：
-H、卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-C6-烷基硫烷基，
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自-H或C1-C6-烷基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基，
C4-C8-环烯基、4至7元杂环烷基、5至10元杂环烯基、杂螺环烷基、稠合杂环烷基、桥联杂环烷基、苯基、杂芳基、C1-C6-卤代烷基、-C(＝O)OH，
-C(＝O)ORc，其中Rc代表C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，
-N＝S(＝O)(Rd)Re，其中Rd和Re独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，
-NH-C(O)-C1-C6-烷基，
-NH-C(O)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢原子或C1-C6-烷基，
-NH-(CH2)k-NH-C(O)-C1-C6-烷基，其中k为1或2，
-NH-(CH2)l-Rf，其中l为0、1或2，并且Rf代表4至7元杂环烷基、杂芳基或C1-C6-烷基磺酰基，
其中在所有上述定义中，C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、4至7元杂环烷基和杂芳基可以任选地被相同或不同的下述基团取代一次或两次或三次：卤素原子、羟基、氧代(＝O)、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、4至7元杂环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、-CH2-杂芳基、C3-C8环烷氧基、苯氧基、杂芳氧基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢原子或C1-C6-烷基，
-O-(CH2)z-苯基、-O(CH2)z-C4-C7-杂环烷基、-O(CH2)z-杂芳基，其中z为0、1或2，并且苯基、杂环烷基和杂芳基可以任选地被选自羟基、杂环烷基或杂环烯基的基团取代，它们都可以被甲基和/或氧代基团取代，
Figure GDA0003889178860000081
Figure GDA0003889178860000082
其中L2a代表C(O)，L2b代表键或C1-C6-亚烷基，X2代表
Figure GDA0003889178860000083
并且Rx2代表
Figure GDA0003889178860000084
Figure GDA0003889178860000085
或者，其中如上文所定义的另一个R1可以直接连接至第一个为以下基团的R1上：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C4-C8-环烯基、4至7元杂环烷基、5至10元杂环烯基、杂螺环烷基、稠合杂环烷基、桥联杂环烷基、苯基、杂芳基、C1-C6-卤代烷基；
y为1、2或3；
T和V都代表氮，或者T代表碳而V代表氮，或者T代表氮而V代表碳；
A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
R2各自独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，羟基-C1-4烷基，羟基-C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，羟基-C3-6环烷基，被3-6元杂环基取代的C1-4卤代烷基，被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基和二价取代基＝O取代的3-6元杂环基，而＝O只能是非芳环上的取代基；
x为1、2或3。
根据另外的第一方面，本发明涉及通式(Ia)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物：
Figure GDA0003889178860000091
其中
R1选自：
-H、卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-C6-烷基硫烷基，
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自-H或C1-C6-烷基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基，
C4-C8-环烯基、4至7元杂环烷基、5至10元杂环烯基、任选被氧代基团(＝O)取代的杂螺环烷基、任选被氧代基团(＝O)取代的稠合杂环烷基、任选被氧代基团(＝O)取代的桥联杂环烷基、苯基、杂芳基、C1-C6-卤代烷基、-C(＝O)OH，
-C(＝O)ORc，其中Rc代表C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，
-N＝S(＝O)(Rd)Re，其中Rd和Re独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，
-NH-C(O)-C1-C6-烷基，
-NH-C(O)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢原子或C1-C6-烷基，
-NH-(CH2)k-NH-C(O)-C1-C6-烷基，其中k为1或2，
-NH-(CH2)l-Rf，其中l为0、1或2，并且Rf代表4至7元杂环烷基、杂芳基或C1-C6-烷基磺酰基，
其中在所有上述定义中，C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、4至7元杂环烷基和杂芳基可以任选地被相同或不同的下述基团取代一次或两次或三次：卤素原子、羟基、氧代(＝O)、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、4至7元杂环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、-CH2-杂芳基、C3-C8环烷氧基、苯氧基、杂芳氧基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢原子或C1-C6-烷基，
-O-(CH2)z-苯基、-O(CH2)z-C4-C7-杂环烷基、-O(CH2)z-杂芳基，其中z为0、1或2，并且苯基、杂环烷基和杂芳基可以任选地被选自羟基、杂环烷基或杂环烯基的基团取代，它们都可以被甲基和/或氧代基团取代，
Figure GDA0003889178860000101
Figure GDA0003889178860000111
Figure GDA0003889178860000112
其中L2a代表C(O)，L2b代表键或C1-C6-亚烷基，X2代表
Figure GDA0003889178860000113
并且Rx2代表
Figure GDA0003889178860000114
Figure GDA0003889178860000115
或者，其中如上文所定义的另一个R1可以直接连接至第一个为以下基团的R1上：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C4-C8-环烯基、4至7元杂环烷基、5至10元杂环烯基、杂螺环烷基、稠合杂环烷基、桥联杂环烷基、苯基、杂芳基、C1-C6-卤代烷基；
y为1、2或3；
T和V都代表氮，或者T代表碳而V代表氮，或者T代表氮而V代表碳；
A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
R2各自独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，羟基-C1-4烷基，羟基-C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，羟基-C3-6环烷基，被3-6元杂环基取代的C1-4卤代烷基，被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基和二价取代基＝O取代的3-6元杂环基，而＝O只能是非芳环上的取代基；
R6选自-H，卤素，C1-4烷基，C3-7-环烷基，任选包含1或2个氮、1个氧或1个硫原子的C4-7杂环烷基，-O-C1-4烷基，-NH2，-NH(C1-4烷基)或-NH(C1-4烷基)2；
x为1、2或3。
或者，式(Ia)的R6选自-H、-CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CF3或-CHF2。
定义
当本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，重复出现的所有基团的含义是相互独立的。本发明化合物中的基团可以被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，特别是被一个取代基取代。
如本文所使用的，氧代取代基代表氧原子，其通过双键与碳原子或硫原子结合。
术语“环取代基”是指连接到芳环或非芳环的取代基，该取代基取代该环上可用的氢原子。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，则给定部分的位置可以位于所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子上。这种复合取代基开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环被取代基取代，则所述取代基可以结合在所述环的任何合适位置，无论是结合至合适的碳原子和/或合适的杂原子。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由……组成”。
如果在本文中将任何项目称为“如本文所提及的”，则意味着它可能在本文中的任何地方被提及。
如本文所提及的术语具有以下含义：
术语“卤原子”是指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子。
术语“C1-C6-烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和的单价烃基，例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更特别地是1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C1-C6-羟基烷基”是指直链或支链饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中1、2或3个氢原子被羟基取代，所述C1-C6-羟基烷基例如：羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、1-羟基丙-2-基、2-羟基丙-2-基、2,3-二羟基丙基、1,3-二羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基-2-甲基丙基基团。
术语“C1-C6-烷基硫烷基”是指式(C1-C6-烷基)-S-的直链或支链饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，所述C1-C6-烷基硫烷基例如：甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、异丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、戊基硫烷基、异戊基硫烷基、己基硫烷基。
术语“C1-C6-烷基磺酰基”是指式(C1-C6-烷基)-SO2-的直链或支链饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，所述C1-C6-烷基磺酰基例如：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、己基磺酰基。
术语“C1-C6-烷氧基”是指式(C1-C6-烷基)-O-的直链或支链饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，所述C1-C6-烷氧基例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或其异构体。
术语“C2-C6-烯基”是指直链或支链的单价烃基，其包含一个或两个双键，并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-烯基”)，应理解在所述烯基基团包含多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此分离或共轭。所述烯基基团为例如：乙烯基(ethenyl)(或“乙烯基(vinyl)”)、丙-2-烯-1-基(或“烯丙基”)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或“异丙烯基”)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-异丙基丙-1-烯基、1-异丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基基团。具体地，所述基团为乙烯基或烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”是指直链或支链的单价烃基，其包含一个三键，并且包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述C2-C6-炔基基团为例如：乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或“炔丙基”)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊1-炔基、戊2-炔基、戊3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2乙基丁-3-炔基、1乙基丁-3-炔基、1乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基基团。具体地，所述炔基基团为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-C8-环烷基”是指包含3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和单价的单环或双环烃环(“C3-C8-环烷基”)。所述C3-C8-环烷基基团例如为单环烃环，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，或双环烃环，例如双环[4.2.0]辛基或八氢戊烯基。
术语“C4-C8-环烯基”是指含有4、5、6、7或8个碳原子和一个双键的单价的单环或双环烃环。特别地，所述环包含4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基基团例如为单环烃环，例如：环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基基团，或双环烃环，例如双环[2.2.1]庚-2-烯基或双环[2.2.2]辛-2-烯基。
术语“C3-C8-环烷氧基”是指式(C3-C8-环烷基)-O-的饱和单价的单环或双环基团，其含有3、4、5、6、7或8个碳原子，其中术语“C3-C8-环烷基”如上文所定义，所述C3-C8-环烷氧基例如：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基或环辛氧基基团。
术语“螺环烷基”是指饱和的单价双环烃基，其中两个环共用一个共同的环碳原子，并且其中所述双环烃基含有5、6、7、8、9、10或11个碳原子，所述螺环烷基基团可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子连接到分子的其余部分。所述螺环烷基为例如：螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基，螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基或螺[5.5]十一烷基。
术语“4至7元杂环烷基”是指总共具有4、5、6或7个环原子的单环饱和杂环，其含有来自N、O和S系列的一个或两个相同或不同的环杂原子，所述杂环烷基基团可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂环烷基基团(但不限于此)可以是4元环，例如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基；或5元环，例如四氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、硫杂环戊烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基或1,3-噻唑烷基；或6元环，例如四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、二噻吩基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪基；或7元环，例如氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基或1,4-氧杂环庚烷基。
特别地，“4至6元杂环烷基”是指如上文所定义的4至6元杂环烷基，其含有一个环氮原子和任选地一个来自以下系列的其他环杂原子：N、O、S。更特别地，“5或6元杂环烷基”是指总共具有5个或6个环原子的单环饱和杂环，其含有一个环氮原子和任选地一个来自以下系列的其他环杂原子：N、O。
术语“4至7元氮杂环烷基”是指总共具有4、5、6或7个环原子的单环饱和杂环，其通过氮原子连接到分子的其余部分并且任选地含有一个选自氮和氧的杂原子。
所述4至7元氮杂环烷基(但不限于此)可以是4元环，例如氮杂环丁烷-1-基；或5元环，例如吡咯烷-1-基、咪唑烷-1-基、吡唑烷-1-基、1,2-噁唑烷-2-基或1,3-噁唑烷-3-基；或6元环，例如哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基或1,2-噁嗪-2-基；或7元环，例如氮杂环庚烷-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基或1,4-氧杂环庚烷-4-基。
术语“5至10元杂环烯基”是指总共具有5、6、7、8、9或10个环原子的单环、不饱和、非芳族杂环，其含有一个或两个双键和一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂环烯基基团可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂环烯基例如为4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]二氧杂环戊烷基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
术语“杂螺环烷基”是指总共具有6、7、8、9、10或11个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用一个共同的环碳原子，其中“杂螺环烷基”含有一个、两个或三个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述杂螺环烷基基团可以通过除螺碳原子之外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)连接到分子的其余部分。
所述杂螺环烷基为例如：氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[3.3]庚基、噻氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[5.5]十一烷基或其他同源骨架之一，例如螺[3.4]、螺[4.4]、螺[2.4]、螺[2.5]、螺[2.6]、螺[3.5]、螺[3.6]、螺[4.5]和螺[4.6]。
术语“6至10元氮杂螺环烷基”是指总共具有6、7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用一个共同的环碳原子，并通过氮原子与分子的其余部分结合，并且其中氮杂螺环烷基可以含有最多2个选自氮和氧的另外的杂原子。
所述氮杂螺环烷基为例如：氮杂螺[2.3]己基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[5.3]壬基、氧杂氮杂螺[4.3]辛基、氮杂螺[4,5]癸基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、三氮杂螺[3.4]辛基或其他同源骨架之一，例如螺[3.4]-、螺[4.4]-、螺[2.4]-、螺[2.5]-、螺[2.6]-，螺[3.5]-、螺[3.6]-和螺[4.5]-，其中这些氮杂螺环烷基基团总是通过氮原子与分子的其余部分结合。
在这些基团中，优选2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]己-6-基和2,5,7-三氮杂螺[3.4]辛-2-基。
术语“稠合杂环烷基”是指总共具有6、7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用两个相邻的环原子，其中“稠合杂环烷基”含有一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述稠合杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述稠合杂环烷基基团为例如：氮杂双环[3.3.0]辛基、氮杂双环[4.3.0]壬基、二氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂氮杂双环[4.3.0]壬基、噻氮杂双环[4.3.0]壬基或氮杂双环[4.4.0]癸基。
术语“桥联杂环烷基”是指总共具有7、8、9或10个环原子的双环饱和杂环，其中两个环共用两个不相邻的共同环原子，其中“桥联杂环烷基”包含一个或两个来自以下系列的相同或不同的环杂原子：N、O、S；所述桥联杂环烷基基团可以通过除螺碳原子外的任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
所述桥联杂环烷基基团为例如：氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基、噻氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[2.2.2]辛基、二氮杂双环[2.2.2]辛基、氧杂氮杂双环[2.2.2]辛基、噻氮杂双环[2.2.2]辛基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氧杂氮杂双环[3.2.1]辛基、噻氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、氧杂氮杂双环[3.3.1]壬基、噻氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.2.1]壬基、二氮杂双环[4.2.1]壬基、氧杂氮杂双环[4.2.1]壬基、噻氮杂双环[4.2.1]壬基、氮杂双环[3.3.2]癸基、二氮杂双环[3.3.2]癸基、氧杂氮杂双环[3.3.2]癸基、噻氮杂双环[3.3.2]癸基或氮杂双环[4.2.2]癸基。
术语“杂芳基”是指具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5、6、9或10个环原子的单价，单环、双环或三环芳环(“5至14元杂芳基”基团)，其含有至少一个环杂原子和任选地一个、两个或三个来自以下系列的其他环杂原子：N、O和/或S，并且其通过环碳原子或任选地通过环氮原子(如果化合价允许)来结合。
所述杂芳基基团可以是5元杂芳基基团，例如：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6元杂芳基基团，例如：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；或三环杂芳基基团，例如：咔唑基、吖啶基或吩嗪基；8元杂芳基基团，例如：6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基；或9元杂芳基基团，例如：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、噻吩并吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或嘌呤基；或10元杂芳基基团，例如：喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基或蝶啶基。
通常，除非另有说明，否则杂芳基或杂亚芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如：关于与分子其余部分的连接点的互变异构体和位置异构体。因此，对于一些示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
C4至C12碳环、杂环、任选地双环、任选地芳族或任选地杂芳族环体系，其中在双环、芳族或杂芳族环体系中，一个或两个双键可被选自以下的取代基氢化：苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,3-苯并二氧杂环戊烷基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环庚烯基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2H-1,4-苯并噁嗪基-3(4H)-酮、2,1,3-苯并噻二唑基、1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、嘧啶基、1H-吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、1,2-噁唑基、1H-咪唑基、1,3,4-噁二唑基、1H-四唑基、1H-吡咯基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基。
特别地，杂芳基基团是喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2,1,3-苯并噻二唑基、1-苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1H-吲唑基、1H-吲哚基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噻唑基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、嘧啶基、1H-吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基、1,2-噁唑基、1H-咪唑基、1,3,4-噁二唑基、1H-四唑基、1H-吡咯基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪基基团。
在复合取代基如C1-C6-卤代烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、-(CH2)-杂芳基、杂芳氧基、-O-(CH2)x-杂芳基、-O-(CH2)z-杂芳基、O-(CH2)-4至7元杂环烷基、双环杂芳基、C1-C6-羟基烷基、-O-(CH2)x-C3-C8-环烷基、O-(CH2)x-苯基、-O-(CH2)x-杂环基和C3-C8-环烷氧基中，连接其他取代基的残基的定义与不带有其他取代基的残基的定义相同，例如在C1-C6-卤代烷基中，C1-C6-烷基的含义与前述对C1-C6-烷基给出的含义相同。
在本文中使用的术语“C1-C6”，例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-羟烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”定义的上下文中是指具有有限数量的1至6个碳原子(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基基团。
此外，如本文所使用的，在本文中使用的术语“C3-C8”，例如在“C3-C8-环烷基”定义的上下文中，其是指具有有限数量的3至8个碳原子(即3、4、5、6、7或8个碳原子)的环烷基基团。
当给定值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C10”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C3-C8”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C4-C8”包括C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C4-C7”包括C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
“C4-C6”包括C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C5-C10”包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C6-C10”包括C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文所使用的，术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质被取代的原子或原子团，其带有成键电子。特别地，这样的离去基团选自：卤化物，特别是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物，(甲基磺酰基)氧基，[(三氟甲基)磺酰基]氧基，[(九氟丁基)磺酰基]氧基，(苯磺酰基)氧基，[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基，[(4-溴苯基)磺酰基]氧基，[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基，[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基，[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基，[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基，[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基，[(4叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
术语化合物或试剂的“同位素变体”定义为表现出构成该化合物的一种或多种同位素的非自然比例的化合物。
术语“通式(I)化合物的同位素变体”定义为表现出构成该化合物的一种或多种同位素的非自然比例的通式(I)化合物。
表述“非自然比例”是指这种同位素的比例高于其自然丰度。在本文中应用的同位素的自然丰度记载于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”,PureAppl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
此类同位素的实例包括下述稳定和放射性同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
关于本文指定的疾病的治疗和/或预防，通式(I)化合物的同位素变体优选含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。通式(I)化合物的同位素变体(其中掺入了一种或多种放射性同位素，例如3H或14C)可用于例如药物和/或底物组织分布研究中。这些同位素是特别优选的，因为它们易于掺入且易于检测。正电子发射同位素例如18F或11C可以掺入到通式(I)的化合物中。通式(I)化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C化合物可用于临床前或临床研究背景下的质谱分析。
通式(I)化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实例中描述的那些，通过将试剂替换为所述试剂的同位素变体，优选含氘试剂。根据所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接掺入到化合物中或掺入到可用于合成此类化合物的试剂中。氘气也是用于将氘掺入到分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是掺入氘的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于直接用氘交换含烃官能团中的氢。多种氘代试剂和合成结构单元可从下述公司商购获得，例如C/D/N Isotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中通式(I)化合物的每个氘化位置的氘丰度高于氘的天然丰度，其为约0.015％。特别地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)化合物的每个氘化位置的氘丰度在所述位置上高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选高于98％或99％。应当理解，每个氘化位置的氘丰度独立于其他氘化位置的氘丰度。
将一个或多个氘原子选择性掺入到通式(I)的化合物中可能会改变物理化学性质(例如酸度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]，碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]，亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或形成的代谢物的量发生变化。这种变化可能会带来某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已报道，在代谢物的比例发生变化的情况下，代谢和代谢转换的速率降低(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。暴露于母体药物和代谢物的这些变化可能对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒代谢物的形成，并增强了所需代谢物的形成(例如，奈韦拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韦仑(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括维持具有降低的峰值水平和增加的谷值水平的类似的全身暴露的能力。这可能导致根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，降低副作用并提高疗效。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥当卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘效应的实例。还报告了其他情况，其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率(例如罗非考昔(Rofecoxib)：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；特拉匹韦(Telaprevir)：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。表现出这种效果的氘代药物可能具有减少的剂量要求(例如，更少的剂量或更低的剂量，以达到所需效果)和/或可能产生更低的代谢物负载。
通式(I)的化合物可能具有多个代谢的潜在攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有特定模式的一种或多种氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接至碳原子和/或位于通式(I)化合物的那些位置，其为代谢酶，例如细胞色素P450的攻击位点。
在本发明的另一个实施方案中，其涉及通式(I)的含氘化合物，其中通式(I)所示的一个或两个甲基中的一个、两个或三个氢原子被氘原子取代。
此外，氮原子和基团A1之间的碳原子上的氢原子可以被氘原子取代；或者作为氢被氘的单一取代；或者除了上述在通式(I)中所示的一个或两个甲基中的取代之外，还可以被氘原子取代。
当本文使用单词化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够坚固的化合物，其可以从反应混合物中分离至有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物包含至少一个或任选地甚至更多不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。(R)或(S)构型中可能存在一个或多个不对称碳原子，这可能在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的受限旋转也可能存在不对称，例如，与指定化合物的两个取代芳环相邻的中心键。
优选的异构体是产生更理想的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或通过形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶法)而分离成它们各自的非对映体。然后从分离的非对映体盐中释放出光学活性碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，使用或不使用常规衍生化，最佳选择以最大限度地分离对映体。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购的，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，以及许多其他的，它们都是常规可选择的。酶促分离——使用或不使用衍生化——也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性原料的手性合成来获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，请参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11 30,1976)。
本发明包括本发明化合物作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体的任何混合物(例如，以任何比例的(R)或(S)异构体)的所有可能的立体异构体。本发明化合物的单一立体异构体(例如，单一对映异构体或单一非对映异构体)的分离可通过任何合适的现有技术方法，例如色谱法，尤其是手性色谱法来实现。
此外，本发明的化合物可以互变异构体存在。例如，包含咪唑并吡啶部分作为杂芳基基团的本发明的任何化合物例如可以作为1H互变异构体，或3H互变异构体，或甚至任意量的两种互变异构体的混合物存在，即：
Figure GDA0003889178860000241
本发明包括本发明化合物作为单一互变异构体，或作为所述互变异构体以任何比例的任何混合物的所有可能的互变异构体。
此外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇，例如作为化合物晶格的结构元素。极性溶剂(特别是水)的量可能以化学计量或非化学计量的比例存在。在化学计量的溶剂化物的情况下，例如水合物、半-(hemi-)(半-(semi-))、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物分别是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物可能以游离形式存在，例如作为游离碱，或作为游离酸，或作为两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是例如在链上或环上带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐，例如其具有足够的碱性，例如与以下无机酸或“矿物酸”的酸加成盐：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、双硫酸、磷酸或硝酸；或与以下有机酸的酸加成盐：如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟碱酸、双羟萘酸、果胶酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐或锶盐；或铝盐或锌盐；或衍生自氨或衍生自具有1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺的铵盐，所述伯胺、仲胺或叔胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇；或具有1至20个碳原子的季铵离子的盐，所述季铵离子例如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。
本领域技术人员将进一步认识到要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任一种，通过化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知方法使本发明的化合物与合适的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物作为单一盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物的所有可能的盐。
在本文(特别是在实验部分)中，对于中间体的合成和本发明的实施例，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式被提及时，通过相应的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的确切化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有说明，否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”，表示一种盐形式，其盐形式的化学计量未指定。
这类似地适用于通过所述制备和/或纯化方法获得合成中间体或实施例化合物或其盐的情况，所述合成中间体或实施例化合物或其盐作为具有(如果定义)未知化学计量组成的溶剂化物(例如水合物)。
如本文所使用的，术语“体内可水解酯”是指含有羧基或羟基基团的本发明化合物的体内可水解酯，例如，在人体或动物体内水解以产生母酸或醇的药学上可接受的酯。适用于羧基的药学上可接受的酯包括例如烷基、环烷基和任选取代的苯基烷基，特别是苄酯、C1-C6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基、C1-C6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基、2-苯并[C]呋喃酮亚基酯、C3-C8环烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯，例如1-环己基羰氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烷-2-壬基甲酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-壬基甲基；和C1-C6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基，所述酯可以在本发明化合物中的任何羧基基团处形成。
含有羟基基团的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯和[α]-酰氧基烷基醚，以及由于酯在体内水解而分解产生母体羟基的相关化合物。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧基羰基(产生烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸盐)，二烷基氨基乙酰基和羧乙酰基。本发明涵盖所有这些酯。
此外，本发明包括本发明化合物所有可能的结晶形式或多晶型物，或者作为单一多晶型物，或者作为多于一种多晶型物以任何比例的混合物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语“前药”在此表示其本身可以是生物活性的或无生物活性的，但是它们在体内的停留时间期间转化(例如代谢或水解)为本发明的化合物。
根据其他实施方案，本发明涉及以下化合物。
A)式I或Ia的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
R1选自：
-H、-Br、-OH、-NO2、-CH3、
Figure GDA0003889178860000271
-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH(CH3)2、-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)2CH(CH3)2、
Figure GDA0003889178860000272
Figure GDA0003889178860000273
-O-CH2-苯基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)2-S(O)2-CH3、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、
Figure GDA0003889178860000274
Figure GDA0003889178860000275
Figure GDA0003889178860000276
-NH-(CH2)2-NH-C(O)-CH3、-NH-(CH2)2-吗啉代、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-NH-CH3、-NH-C(O)-N(CH3)2、-NH-S(O)2-CH3、-N＝S(O)(CH3)2、
Figure GDA0003889178860000277
y为1或2；
A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
R2各自独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，羟基-C1-4烷基，羟基-C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，羟基-C3-6环烷基，被3-6元杂环基取代的C1-4卤代烷基，被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基和二价取代基＝O取代的3-6元杂环基，而＝O只能是非芳环中的取代基；
x为1、2或3。
B)如A(上文)中定义的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
A选自C6-10-芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
R2各自独立地选自C1-4-烷基，C2-4-烯基，C2-4-炔基，C1-4-卤代烷基，羟基-C1-4-烷基，羟基-C1-4-卤代烷基，C3-6-环烷基，3-6元杂环基，羟基-C3-6-环烷基，被3-6元杂环基取代的C1-4-卤代烷基，被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4-烷基和二价取代基＝O取代的3-6元杂环基，而＝O只能是非芳环中的取代基；
x为1、2或3。
C)如A或B(上文)中定义的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
x为1或2；
R2各自独立地选自C1-4-烷基，C2-4-炔基，C1-4-卤代烷基，羟基-C1-4-卤代烷基，被3-6元杂环基、卤素和二价取代基＝O取代的C1-4-卤代烷基，而＝O只能是非芳环中的取代基。
D)如A、B或C(上文)中定义的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
Figure GDA0003889178860000281
为
Figure GDA0003889178860000282
并且，其中
R3选自C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、羟基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-卤代烷基、被3-6元杂环基取代的C1-4-卤代烷基、C3-6-环烷基、羟基-C3-6-环烷基、3-6元杂环基、3-6元羟基-杂环基、卤素和-SO2-C1-4-烷基；
R4选自氢和-NH2；
R5选自氢、C1-4-烷基和卤素；
或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成5-6元非芳族碳环、5-6元非芳族杂环或5-6元杂芳基，其中5-6元非芳族碳环、5-6-元非芳族杂环和5-6-元杂芳基均任选地被一个或多个卤素或氧代基团取代。
E)如A、B、C或D(上文)中定义的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
R3选自C1-4-卤代烷基、羟基-C1-4-卤代烷基和被3-6元杂环基取代的C1-4-卤代烷基；
R4为氢；
R5选自氢、C1-4-烷基和氟；
或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成5-6元非芳族碳环、5-6元非芳族杂环或5-6元杂芳基，其中5-6元非芳族碳环、5-6元非芳族杂环和5-6元杂芳基均任选地被一个或多个氟或氧代基团取代。
F)如A、B、C、D或E(上文)中定义的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
Figure GDA0003889178860000291
选自：
Figure GDA0003889178860000292
Figure GDA0003889178860000301
G)如A、B、C、D、E或F(上文)中定义的化合物，其中V为氮并且T为碳或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物。
H)如A、B、C、D、E、F或G(上文)中定义的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中y＝1且R1选自
Figure GDA0003889178860000302
I)如A、B、C、D、E、F、G或H(上文)中定义的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中V为氮，T为碳，y＝1，
R1选自
Figure GDA0003889178860000303
并且
Figure GDA0003889178860000304
选自：
Figure GDA0003889178860000305
Figure GDA0003889178860000311
J)如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其选自下列基团：
N-[(3R)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,-4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,-4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺。
K)如本文所述或如A、B、C、D、E、F、G、H、I或J(上文)中定义的SOS1抑制剂化合物，其用于治疗和/或预防癌症，其中所述SOS1抑制剂化合物与至少一种其他药理活性物质结合施用，其中所述其他药理活性物质中的每一种选自：HRas、NRas或KRAS及其突变体的抑制剂，特别是KRAS-G12C抑制剂；MAP激酶，特别是MEK1、MEK2、ERK1、ERK2、ERK5的抑制剂和/或PI3激酶及其突变体的抑制剂；原肌球蛋白受体激酶和/或其突变体的抑制剂；SHP2及其突变体的抑制剂；EGFR和/或其突变体的抑制剂；FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或其突变体的抑制剂；ALK和/或其突变体的抑制剂；c-MET和/或其突变体的抑制剂；BCR-ABL和/或其突变体的抑制剂；ErbB2(Her2)和/或其突变体的抑制剂；AXL和/或其突变体的抑制剂；A-Raf和/或B-Raf和/或C-Raf和/或其突变体的抑制剂；mTOR及其突变体的抑制剂；IGF1/2和/或IGF1-R的抑制剂；法尼基转移酶的抑制剂。
根据其他的实施方案，本发明涉及以下化合物。
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I或Ia化合物，其中
R1选自：
Figure GDA0003889178860000321
Figure GDA0003889178860000331
R1也可以选自：
Figure GDA0003889178860000341
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I或Ia化合物，其中
R1选自：
Figure GDA0003889178860000342
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I化合物，其中
Figure GDA0003889178860000343
为
Figure GDA0003889178860000351
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I或Ia化合物，其中
Figure GDA0003889178860000352
为
Figure GDA0003889178860000353
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I或Ia化合物，其中
Figure GDA0003889178860000354
为
Figure GDA0003889178860000355
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I或Ia化合物，其中
Figure GDA0003889178860000356
为
Figure GDA0003889178860000357
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I或Ia化合物，其中
Figure GDA0003889178860000358
为
Figure GDA0003889178860000359
如A、B、C、D、E、F、G、H或I(上文)中定义的式I或Ia化合物，其中
Figure GDA0003889178860000361
为
Figure GDA0003889178860000362
在第一方面的特定的其他实施方案中，本发明涉及在标题“本发明的第一方面的其他实施方案”下提及的上述两种或更多种的结合。
本发明的其他实施方案可以通过以下备选权利要求集的可能性来呈现：
1.通式(1)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
Figure GDA0003889178860000363
其中
R1a选自下列基团：
5-6元杂芳基、9-10元双环杂芳基或苯基，其均任选地被以下基团取代一次或多次：
-H、-OH、-CN、-NO2、-NH2、卤素、-COOH、-COO-CH3、-SF5、(1E)-2-乙氧基乙烯基、[(叔丁氧基)羰基]氨基、1H-吡唑-1-基、2-(甲基氨基)乙氧基、氧杂环戊烷-3-基氧基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、任选地被-F和/或-OH取代一次或多次的C1-6-烷基，和/或两者均任选地被-F取代一次或多次的-O-C1-6-烷基或-S-C1-6-烷基；
R2a选自下列基团：-F、-Cl、-OCH3、-COOCH3、-S(＝O)2-CH3、-O-CH2-CH2R9、-C(＝O)-NHR3a、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、氧杂环戊烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基氧基、环戊基氨基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、氧杂环己烷-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、氧杂环己烷-4-基、[(氧杂环丁烷-2-基)甲基]氨基，-N(R3a)-CH(R3a)-CH2-R12、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基、3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、-R22-COOC(CH3)3、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、4-甲基-2,3-二氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、
Figure GDA0003889178860000371
R3a选自下列基团：-H和-CH3；
R4a选自下列基团：-H和-F；
R5a选自下列基团：-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-OH、-CH2OH、-COOH、-COO-CH3、-CH3、-CF3、-CHF2、-CF2-CH3、-CF2-CH2OH、-CF2-C(CH3)2OH、-O-CH3、-O-CH2-CHF2、-O-CF3、-O-CHF2、-S-CF3、-SF5、(1E)-2-乙氧基乙烯基和[(叔丁氧基)羰基]氨基；
R6a选自下列基团：-H、-F、-Cl、-CH3、-CHF2、-O-CH3、-O-CHF2、1H-吡唑-1-基、2-(甲基氨基)乙氧基、氧杂环戊烷-3-基氧基和(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基；
R7选自下列基团：-H、-NH2、-F和-Br；
R8选自下列基团：-H、-CH3和-F；
R9选自下列基团：-H、-CH2-CH3和-NH-CH3；
R10选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000381
R11选自下列基团：-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-N(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-和-CH2-N(R31)-CH2-；
R12选自下列基团：-H、-OCH3和-N(CH3)2；
R13选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000382
R14选自下列基团：-CH2-C(R4a)2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-和-CH2-O-C(＝O)-；
R15选自下列基团：-H、-OH、-F、-OCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-COOH、吡咯烷-1-基、-NH-SO2-R34、-N(R3a)-CO-R35和吗啉-4-基；
R16选自下列基团：-H、-CH3、-F和-CH2-CH2OH；
R17选自下列基团：-H和-N(CH3)2；
R18选自下列基团：-H和-CH＝CH2；
R19选自下列基团：＝CH2和＝O；
R20选自下列基团：-H和-CN；
R21选自下列基团：-H、-CH3和-C(＝O)-CH3；
R22选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000391
R23选自下列基团：-H、-CH3和-COOH；
R24选自下列基团：-CH3和–C(＝O)-O-C(CH3)3；
R25选自下列基团：-NH-和
Figure GDA0003889178860000392
R26选自下列基团：-H和-OH；
R27选自下列基团：-H、-CH3、-CH2-CH3、-CN、-CH2OH、环丙基、-CH2-CN、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH-C(＝O)-CH3、-S(＝O)2CH3、-CH2-CH2-OR36、-CH2-CF2R4a、-C(＝O)-N(R3a)2、氧杂环丁烷-3-羰基、-C(＝O)-C(R38)(R39)R4a和
Figure GDA0003889178860000393
R28选自下列基团：-H、-CH3、-OH、-N(CH3)2、-S(＝O)2NH2和-C(＝O)-NHR3a；
R29选自下列基团：-H、-CH3和-CH2OH；
R31选自下列基团：-CH3和-C(＝O)-CH3；
R32选自下列基团：-H和-CF3；
R33选自下列基团：-H、-CN和-CF3；
R34选自下列基团：-CH3和环丙基；
R35选自下列基团：-CH3、-OCH3、环丙基、-CH2-OCH3、-CHF2、氧杂环丁烷-3-基和1-甲基氮杂环丁烷-3-基；
R36选自下列基团：-H、-CH3和
Figure GDA0003889178860000394
R37选自下列基团：-H、-F和-CN；
R38选自下列基团：-H、-CH3、-CH2-NH2、-CH2-NH-CH3和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(＝O)-OR3a；以及
R39选自下列基团：-H、-NH2、-F、-NH-CH3、-OCH3和-N(CH3)2。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R1a选自下列基团：
5-氯-1,3-噻唑-2-基、
6-氨基吡啶-2-基、
5-溴吡啶-3-基、
3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基、
3-氟-1-苯并呋喃-7-基、
Figure GDA0003889178860000401
R4a选自下列基团：-H和-F；
R5a选自下列基团：-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-OH、-CH2OH、-COOH、-COO-CH3、-CH3、-CF3、-CHF2、-CF2-CH3、-CF2-CH2OH、-CF2-C(CH3)2OH、-O-CH3、-O-CH2-CHF2、-O-CF3、-O-CHF2、-S-CF3、-SF5、(1E)-2-乙氧基乙烯基和[(叔丁氧基)羰基]氨基；
R6a选自下列基团：-H、-F、-Cl、-CH3、-CHF2、-O-CH3、-O-CHF2、1H-吡唑-1-基、2-(甲基氨基)乙氧基、氧杂环戊烷-3-基氧基和(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基；
R7选自下列基团：-H、-NH2、-F和-Br；以及
R8选自下列基团：-H、-CH3和-F。
3.根据权利要求2的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R1a为
Figure GDA0003889178860000402
R5a选自下列基团：-CF3、-CHF2、-CF2-CH3、-CF2-CH2OH和-CF2-C(CH3)2OH；以及
R6a选自下列基团：-H、-F和-CH3。
4.根据权利要求1的通式(1a)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物
Figure GDA0003889178860000411
5.根据权利要求1的通式(1b)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物
Figure GDA0003889178860000412
6.根据权利要求4的通式(1a)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R1a为
Figure GDA0003889178860000413
R2a选自下列基团：-F、-Cl、-OCH3、-COOCH3、-S(＝O)2-CH3、-O-CH2-CH2R9、-C(＝O)-NHR3a、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、氧杂环戊烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基氧基、环戊基氨基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、氧杂环己烷-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、氧杂环己烷-4-基、[(氧杂环丁烷-2-基)甲基]氨基、-N(R3a)-CH(R3a)-CH2-R12、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基、3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、-R22-COOC(CH3)3、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、4-甲基-2,3-二氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、
Figure GDA0003889178860000421
R3a选自下列基团：-H和-CH3；
R4a选自下列基团：-H和-F；
R5a选自下列基团：-CF3、-CHF2、-CF2-CH3、-CF2-CH2OH和-CF2-C(CH3)2OH；以及
R6a选自下列基团：-H、-F和-CH3；
R9选自下列基团：-H、-CH2-CH3和-NH-CH3；
R10选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000422
R11选自下列基团：-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-N(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-和-CH2-N(R31)-CH2-；
R12选自下列基团：-H、-OCH3和-N(CH3)2；
R13选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000431
R14选自下列基团：-CH2-C(R4a)2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-和-CH2-O-C(＝O)-；
R15选自下列基团：-H、-OH、-F、-OCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-COOH、吡咯烷-1-基、-NH-SO2-R34、-N(R3a)-CO-R35和吗啉-4-基；
R16选自下列基团：-H、-CH3、-F和-CH2-CH2OH；
R17选自下列基团：-H和-N(CH3)2；
R18选自下列基团：-H和-CH＝CH2；
R19选自下列基团：＝CH2和＝O；
R20选自下列基团：-H和-CN；
R21选自下列基团：-H、-CH3和-C(＝O)-CH3；
R22选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000432
R23选自下列基团：-H、-CH3和-COOH；
R24选自下列基团：-CH3和-C(＝O)-O-C(CH3)3；
R25选自下列基团：-NH-和
Figure GDA0003889178860000433
R26选自下列基团：-H和-OH；
R27选自下列基团：-H、-CH3、-CH2-CH3、-CN、-CH2OH、环丙基、-CH2-CN、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH-C(＝O)-CH3、-S(＝O)2CH3、-CH2-CH2-OR36、-CH2-CF2R4a、-C(＝O)-N(R3a)2、氧杂环丁烷-3-羰基、-C(＝O)-C(R38)(R39)R4a和
Figure GDA0003889178860000441
R28选自下列基团：-H、-CH3、-OH、-N(CH3)2、-S(＝O)2NH2和-C(＝O)-NHR3a；
R29选自下列基团：-H、-CH3和-CH2OH；
R31选自下列基团：-CH3和-C(＝O)-CH3；
R32选自下列基团：-H和-CF3；
R33选自下列基团：-H、-CN和-CF3；
R34选自下列基团：-CH3和环丙基；
R35选自下列基团：-CH3、-OCH3、环丙基、-CH2-OCH3、-CHF2、氧杂环丁烷-3-基和1-甲基氮杂环丁烷-3-基；
R36选自下列基团：-H、-CH3和
Figure GDA0003889178860000442
R37选自下列基团：-H、-F和-CN；
R38选自下列基团：-H、-CH3、-CH2-NH2、-CH2-NH-CH3和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(＝O)-OR3a；以及
R39选自下列基团：-H、-NH2、-F、-NH-CH3、-OCH3和-N(CH3)2。
7.根据权利要求5的通式(1b)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中：
R1a为
Figure GDA0003889178860000443
R2a选自下列基团：-F、-Cl、-OCH3、-COOCH3、-S(＝O)2-CH3、-O-CH2-CH2R9、-C(＝O)-NHR3a、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、氧杂环戊烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基氧基、环戊基氨基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、氧杂环己烷-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、氧杂环己烷-4-基、[(氧杂环丁烷-2-基)甲基]氨基、-N(R3a)-CH(R3a)-CH2-R12、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、[(氧杂环戊烷-2-基)甲基]氨基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基、(5-氧代吡咯烷-3-基)氨基、3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基、3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、-R22-COOC(CH3)3、4-氰基-4-甲基哌啶-1-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基、4-甲基-2,3-二氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、
Figure GDA0003889178860000451
R3a选自下列基团：-H和-CH3；
R4a选自下列基团：-H和-F；
R5a选自下列基团：-CF3、-CHF2、-CF2-CH3、-CF2-CH2OH和-CF2-C(CH3)2OH；并且
R6a选自下列基团：-H、-F和-CH3；
R9选自下列基团：-H、-CH2-CH3和-NH-CH3；
R10选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000461
R11选自下列基团：-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-、-N(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-NH-CH2-和-CH2-N(R31)-CH2-；
R12选自下列基团：-H、-OCH3和-N(CH3)2；
R13选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000462
R14选自下列基团：-CH2-C(R4a)2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-和-CH2-O-C(＝O)-；
R15选自下列基团：-H、-OH、-F、-OCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)-NH2、-COOH、吡咯烷-1-基、-NH-SO2-R34、-N(R3a)-CO-R35和吗啉-4-基；
R16选自下列基团：-H、-CH3、-F和-CH2-CH2OH；
R17选自下列基团：-H和-N(CH3)2；
R18选自下列基团：-H和-CH＝CH2；
R19选自下列基团：＝CH2和＝O；
R20选自下列基团：-H和-CN；
R21选自下列基团：-H、-CH3和-C(＝O)-CH3；
R22选自下列基团：
Figure GDA0003889178860000463
R23选自下列基团：-H、-CH3和-COOH；
R24选自下列基团：-CH3和-C(＝O)-O-C(CH3)3；
R25选自下列基团：-NH-和
Figure GDA0003889178860000464
R26选自下列基团：-H和-OH；
R27选自下列基团：-H、-CH3、-CH2-CH3、-CN、-CH2OH、环丙基、-CH2-CN、-N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-NH-C(＝O)-CH3、-S(＝O)2CH3、-CH2-CH2-OR36、-CH2-CF2R4a、-C(＝O)-N(R3a)2、氧杂环丁烷-3-羰基、-C(＝O)-C(R38)(R39)R4a和
Figure GDA0003889178860000471
R28选自下列基团：-H、-CH3、-OH、-N(CH3)2、-S(＝O)2NH2和–C(＝O)-NHR3a；
R29选自下列基团：-H、-CH3和-CH2OH；
R31选自下列基团：-CH3和-C(＝O)-CH3；
R32选自下列基团：-H和-CF3；
R33选自下列基团：-H、-CN和-CF3；
R34选自下列基团：-CH3和环丙基；
R35选自下列基团：-CH3、-OCH3、环丙基、-CH2-OCH3、-CHF2、氧杂环丁烷-3-基和1-甲基氮杂环丁烷-3-基；
R36选自下列基团：-H、-CH3和
Figure GDA0003889178860000472
R37选自下列基团：-H、-F和-CN；
R38选自下列基团：-H、-CH3、-CH2-NH2、-CH2-NH-CH3和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C(＝O)-OR3a；以及
R39选自下列基团：-H、-NH2、-F、-NH-CH3、-OCH3和-N(CH3)2。
8.根据权利要求1的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其选自：
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-氟-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,8-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
N-{(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3S)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(3-{(1R)-1-[(6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇
6-乙氧基-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2,2-二氟-2-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯基)乙烷-1-醇
1,1-二氟-1-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(2-甲基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氰基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
{3-[(1RS)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基-]苯基}氨基甲酸叔丁酯
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-5-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-4-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(立体异构体的混合物)
{3-[(1S)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯甲酸
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-{3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌
嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}乙烷-1-醇
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-2-甲基丙烷-2-醇
N-{(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙烷-1-醇
1-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-乙基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-环丙基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-(丙烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-乙基-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基-N6-(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-环丙基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-环丁基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基-N6-(丙烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N6-环戊基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-醇
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-醇
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-{[(2RS)-氧杂环丁烷-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-(2-甲氧基乙基)-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6,N6-二(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
6-[2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N6-环己基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}吡咯烷-2-酮(立体异构体的混合物)
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-{[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(硫代吗啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3aRS,6aRS)-六氢-5H-呋喃[2,3-c]吡咯-5-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N6-环己基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-甲酰胺
(6R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌嗪-2-酮
(6S)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌嗪-2-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}甲醇
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基-N6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}环己烷-1-醇(立体异构体的混合物)
(1RS,4SR,5RS)-2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲腈(立体异构体的混合物)
N2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N,N2-三甲基甘氨酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌啶-4-甲腈
{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙腈
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aS,6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aRS,6aSR)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲酰胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲酰胺
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(顺)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(立体异构体的混合物)
4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}-1-甲基环己烷-1-醇(立体异构体的混合物)
2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-(2-羟乙基)吡咯烷-3-醇(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮(立体异构体的混合物)
(5RS)-7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮(立体异构体的混合物)
6-[[1,3'-联吡咯烷]-1'-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氢-3H-[1,3]噁唑[3,4-a]吡嗪-3-酮(立体异构体的混合物)
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,3-二酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}乙烷-1-酮
N-{(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺(立体异构体的混合物)
N-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}乙酰胺
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)
2-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇
(2R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-氧代哌嗪-2-羧酸
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲腈
6-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙烷-1-酮(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
6-[7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-磺酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
{3-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酸甲酯
4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酸
6-(甲磺酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}环丙烷甲酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-2,2-二氟乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-2-甲氧基乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氧杂环丁烷-3-甲酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺
环丙基{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}甲酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲氧基乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2,2-二氟乙烷-1-酮
{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}(氧杂环丁烷-3-基)甲酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮
{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}(1-氟环丙基)甲酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2,2-二氟丙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-羰基}环丙烷-1-甲腈
10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-10-氧代癸酸甲酯
10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-10-氧代癸酸
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-氨基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2-(甲氨基)乙烷-1-酮
3-氨基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}丙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-3-(甲氨基)丙烷-1-酮
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-氟-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2,8-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2,8-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3S)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(4,5-二氢呋喃-2-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-[(3RS)-氧杂环戊烷-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
2-甲基-6-(氧杂环己烷-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-[(3RS)-氧杂环己烷-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
2-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
N,2-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌嗪-2-基}甲醇(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(环丁氧基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(1R)-1-{3-(二氟甲基)-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基]-2-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(氮杂环丁烷-3-基)氧基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
{(3-反式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
6-[(反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(立体异构体的混合物)
{(顺式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
6-[(顺式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(立体异构体的混合物)。
9.将根据权利要求1至8中任一项的通式(1)的化合物用于治疗或预防疾病。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项的通式(1)的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.一种药物结合物，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是根据权利要求1至8中任一项的通式(1)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是抗过度增殖剂和/或抗癌剂。
12.根据权利要求1至8中任一项的通式(1)的化合物用于治疗或预防疾病的用途。
13.根据权利要求1至8中任一项的通式(1)的化合物用于制备用于治疗或预防疾病的药物的用途。
14.根据权利要求9、12或13的用途，其中所述疾病是过度增殖性疾病，例如癌症。
15.SOS1抑制剂用于治疗或预防疾病，尤其是用于治疗或预防癌症的用途。
本发明涉及上述通式(I)的化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明涉及通式(II)的中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。本发明涉及本文下述实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
化合物的合成(概述)
本发明的化合物可以如以下部分所述制备。下面描述的方案和程序说明了本发明通式(I)化合物的一般合成路线并且不旨在限制。本领域技术人员清楚的是，可以以各种方式修改方案中示例的转化的顺序。因此，方案中示例的转化的顺序并非旨在限制。此外，任何取代基的相互转换可以在示例的转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入，保护基团的裂解，官能团的交换、还原或氧化，卤化，金属化，取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括那些引入允许取代基进一步相互转化的功能的转化。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的(参见例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene in"Protective Groups in Organic Synthesis",4'"edition,Wiley 2006)。具体的实施例将在下文段落中进行描述。此外，可以执行两个或更多个连续步骤而不在所述步骤之间执行后处理，例如“一锅(one-pot)”反应，如本领域技术人员所熟知的。
本发明化合物的合成优选地根据方案1-7中所示的常规合成顺序进行。
Figure GDA0003889178860000721
LG为Cl，Br
Figure GDA0003889178860000722
方案1：制备通式8化合物的路线，其中T、V、R1和x具有上文针对通式(I)给出的含义并且R是烷基，Hal是氯、溴或碘，LG具有离去基团的含义，优选为方案1中描述的氯、溴或磺酸根基团。具体实施例在以下段落中描述。
步骤1→7(方案1)
形成氮杂喹唑啉
在第一步(方案1)中，氨基酸酯衍生物1(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于文献程序转化为相应的氮杂喹唑啉7。通常，在升高的温度下使用在有机溶剂例如1,4-二噁烷中的乙腈和盐酸。例如，参见ACS Medicinal Chemistry Letters,2013,卷4,#9第846–851页；Journal of Medicinal Chemistry,2009年,卷52,#8第2341–2351页或WO2015/54572以及其中的参考文献。
步骤2→7(方案1)
形成氮杂喹唑啉
或者，通式2的卤素取代的苯甲酸衍生物(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于文献程序转化为相应的氮杂喹唑啉7。通常，衍生物2与乙脒、铜金属、碱(例如碳酸钾)在有机溶剂例如DMF中在升高的温度下反应。例如，参见WO2005/51410、US2008/107623以及其中的参考文献。
步骤3→7(方案1)
形成氮杂喹唑啉
或者，通式3的氨基取代的苯甲酸衍生物(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于文献程序转化为相应的氮杂喹唑啉7。通常，衍生物3与乙酰氯或乙酸酐、氨源(例如氨或乙酸铵)、碱(例如三乙胺或有或无DMAP的吡啶)在有机溶剂(例如DMF、甲苯、1,4-二噁烷/水)中在升高的温度下反应。例如，参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2011,卷21,#4第1270–1274页；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2010年,卷20,#7第2330–2334页；WO2008/117079或WO2006/74187以及其中的参考文献。
步骤4→7(方案1)
形成氮杂喹唑啉
或者，通式4的苯并噁嗪酮衍生物(其可商购获得或可以类似于文献程序制备)可以类似于文献程序转化为相应的氮杂喹唑啉7。通常，衍生物4与乙酸铵在溶剂中在升高的温度下反应。例如，参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2011年,卷21,#4第1270–1274页或US6350750以及其中的参考文献。
步骤5→7(方案1)
形成氮杂喹唑啉
或者，通式5的苯甲酸酰胺衍生物(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于文献程序转化为相应的氮杂喹唑啉7。通常，衍生物5与碱(例如氢氧化钠)在溶剂(例如水)中在升高的温度下反应。例如，参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008年,卷18,#16第4573–4577页以及其中的参考文献。
步骤6→7(方案1)
形成氮杂喹唑啉
或者，通式6的氨基苯甲酸酰胺衍生物(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于文献程序转化为相应的氮杂喹唑啉7。通常，衍生物6与乙酸在升高的温度下反应。例如，参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008年,卷18,#3第1037–1041页以及其中的参考文献。
步骤7→8(方案1)
将羟基基团转化为离去基团
在下一步(方案1)中，羟基氮杂喹唑啉衍生物7可以类似于文献程序转化为相应的氮杂喹唑啉8。
对于W＝氯的情况，通常在升高的温度下使用三氯磷酸盐或亚硫酰氯，存在或不存在N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺，存在或不存在有机溶剂(例如甲苯)。例如，参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2011,1270；Journal of MedicinalChemistry,2009,2341；ACS Medicinal Chemistry Letters,2013,846；Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,2010,2330；US6350750或WO2015/54572以及其中的参考文献。
对于W＝溴的情况，通常在升高的温度下使用三溴氧化磷，存在或不存在N,N-二甲基苯胺或N,N-二异丙基乙胺，存在或不存在有机溶剂(例如甲苯)。例如，参见US2012/53174、WO2012/30912或WO2012/66122以及其中的参考文献。
对于W＝2,4,6-三异丙基磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷中使用2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、碱例如三乙胺和/或DMAP。例如参见WO2010/99379、US2012/53176以及其中的参考文献。
对于W＝甲苯磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷或乙腈中使用4-甲基苯-1-磺酰氯、碱例如三乙胺或碳酸钾和/或DMAP。例如，参见Organic Letters,2011,4374或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2013,2663以及其中的参考文献。
对于W＝三氟甲磺酸根的情况，通常在有机溶剂例如二氯甲烷中使用N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺或三氟甲磺酸酐、碱例如三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷基-7-烯和/或DMAP。例如参见Journal of the American Chemical Society,2015,13433或WO2014/100501以及其中的参考文献。
Figure GDA0003889178860000751
方案1.制备通式(I)化合物的合成路线，所述化合物为其中R2、A和x具有如上文对通式(I)给出的含义的通式(I)的化合物。
步骤9→10(方案1)
形成乙酰基
在第一步(方案1)中，溴衍生物9(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于许多文献程序转化为相应的乙酰基10。例如，反应可以使用本领域技术人员已知的不同化学反应进行，例如格氏(Grignard)化学反应在有机溶剂例如THF中使用镁；或钯催化化学或静态化学。对于这样的转变，参见以下文献的教导：Grignard:Fillon等人,Tetahedron 2003,59,8199；Leazer等人,Org.Synth.2005,82,115；钯：WO2005/5382；静态：WO2019/122129以及其中的参考文献。
步骤10→11(方案1)
形成亚磺酰亚胺(sulfinimine)
在第一步(方案1)中，醛衍生物10(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于许多文献程序转化为相应的亚磺酰亚胺11。例如，反应可以在环境温度下在有机溶剂例如THF中使用乙醇钛(IV)或异丙醇钛(IV)。有关亚磺酰亚胺化学的综述参见例如Chem.Rev.2010,110,3600–3740；Chem.Soc.Rev.2009,38,1162–1186；Tetrahedron 2004,60,8003或WO2019/122129以及其中的参考文献。
步骤11→12(方案1)
形成亚磺酰胺
在下一步(方案1)中，亚磺酰亚胺11可以类似于许多文献程序转化为相应的亚磺酰胺12。例如，该反应可以在质子有机溶剂例如乙醇、甲醇或四氢呋喃中使用还原剂(例如硼氢化钠或硼烷-THF)进行。这样的转换对于本领域技术人员来说是已知的，参见以下文献的教导：Pan等人,Tetrahedron Asym.,2011,22,329；WO2019/122129；Li等人,Chem.Med.Chem.,2018,13,1363；Ghosh等人,Eur.J.Med.Chem.,2018,160,171。或者，该反应可以在非质子溶剂(例如甲苯)中使用还原剂(例如氢化二异丙基铝)进行。这样的转化对于本领域技术人员来说是已知的，参见以下文献的教导：WO2017/6282；Lee等人,Synlett.,2019,30,401。
步骤12→13(方案1)
形成胺
在下一步(方案2)中，亚磺酰胺12可以类似于许多文献程序转化为相应的胺13。例如，该反应可以在质子有机溶剂例如甲醇中使用乙酰氯进行。有关亚磺酰亚胺和磺胺化学的综述参见例如Chem.Rev.2010,110,3600–3740；Chem.Soc.Rev.2009,38,1162–1186；Tetrahedron 2004,60,8003或WO2013030138以及其中的参考文献。
Figure GDA0003889178860000771
方案2.制备通式(I)化合物的合成路线，所述化合物为其中R2、A和x具有如上文对通式(I)给出的含义的通式(I)的化合物。
步骤10→14(方案2)
形成乙醇
在第一步(方案2)中，酮衍生物10(其可商购获得或记载于文献中)可以类似于许多文献程序转化为相应的手性醇14。例如，对映选择性还原可以使用催化氢化进行，使用受压氢气，使用催化剂，例如BINAP衍生的催化剂，例如(R)-或(S)-RUCY-Xyl-BINAP(参见WO2019/122129第140页或WO2013/185103第81页)。
步骤14→15(方案2)
形成叠氮化物
在下一步(方案2)中，醇14可以类似于许多文献程序转化为相应的叠氮化物15。例如，该反应可以在非质子有机溶剂(例如甲苯)中使用二苯基膦叠氮化物和碱(例如DBU)进行(参见WO2019/122129第144页的教导)。有关叠氮化物化学的综述参见例如Chem.Rev.1988,88,297。
步骤15→13(方案2)
形成胺
在下一步(方案2)中，叠氮化物15可以类似于许多文献程序转化为相应的胺13。例如，该反应可以在水中与各种不同的有机溶剂(例如甲醇、乙醇或THF)中使用施陶丁格(Staudinger)还原条件，用膦(例如三苯基膦)进行。或者，叠氮化物还原可以在氢气加压气氛下使用催化氢化方法(使用金属催化剂例如钯炭)进行(参见WO2019/122129第144页)。有关叠氮化物化学的综述参见例如Chem.Rev.1988,88,297。
Figure GDA0003889178860000781
方案3.制备通式(I)化合物的合成路线，所述化合物为其中R2、A和x具有如上文对通式(I)给出的含义的通式(I)的化合物。
对于本领域技术人员而言，可以进行方案1和2中描述的化学反应，其中可以使用本领域技术人员已知的各种方法分离立体异构体，例如使用手性HPLC纯化进行分离。这些立体异构体的分离可以在通式13的化合物上进行。
Figure GDA0003889178860000782
方案4：制备通式16化合物(通式I的化合物)的路线，其中T、V、R1、R2、x、y和A具有如上文通式(I)给出的含义并且LG具有作为离去基团的含义，优选氯、溴或磺酸根基团，如方案4中所述。具体实例在以下段落中描述。
步骤12+8→17(方案4)
胺偶联
在第一步(方案4)中，胺衍生物外消旋-13和氮杂喹唑啉衍生物8以类似于文献程序的方式转化为胺16。通常，反应在有机溶剂例如THF、DMF、乙腈、二氯甲烷或异丙醇，存在或不存在碱(如三乙胺、N-乙基-N,N-二异丙胺、碳酸钾或叔丁醇钾)中进行。
对于LG＝氯的情况，参见例如参考文献WO2008/86462；WO2008/86462或EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2015,462以及其中的参考文献。
对于LG＝溴，参见例如参考文献US2009/247519或Journal of OrganicChemistry,2009,8460以及其中的参考文献。
对于LG＝甲苯磺酸根，参见例如参考文献Synthetic Communications,2012,1715；Synthesis 2015,2055或Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2013,2663以及其中的参考文献。
对于LG＝三氟甲磺酸根，参见例如参考文献Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2013,3325以及其中的参考文献。
对于LG＝2,4,6-三异丙基苯磺酸根，参见例如参考文献WO2010/99379以及其中的参考文献。
根据另一方面，本发明涉及可用于制备本发明通式(I)化合物的中间体化合物，特别是用于本文描述的方法中。
本发明涉及在下文实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明涉及在本发明的中间体化合物的任何实施方案或方面的任何子组合。
根据另一方面，本发明涉及制备本发明化合物的方法，所述方法包括如下所述的步骤和/或实验部分。
通式I化合物的制备可以在质子或非质子溶剂中进行，优选在二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇或2-丙醇中进行。
可用于制备通式I化合物的优选的碱是N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
然后可以任选地使用相应的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所述通式I的化合物转化成溶剂化物、盐和/或这些盐的溶剂化物。
本发明涉及制备本发明通式(I)化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分所述的步骤。
本发明的通式(I)化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，优选如本文所述的药学上可接受的盐。类似地，本发明通式(I)化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离化合物。
癌细胞最基本的特征之一是它们维持慢性增殖的能力，而在正常组织中，细胞分裂周期的进入和进展受到严格控制，以确保细胞数量的稳态和正常组织功能的维持。增殖控制的丧失被强调为癌症的六个标志之一[Hanahan D和Weinberg 15RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D和Weinberg RA,Cell 144,646,2011]。
本发明的通式(I)化合物表现出无法预测的有价值的药理学作用谱。出乎意料地发现本发明的化合物有效抑制Ras-Sos1相互作用，因此所述化合物有可能用于治疗或预防人类和动物的疾病，优选过度增殖性疾病。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有需要的哺乳动物(包括人)施用一定量的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯，这对治疗疾病有效。
过度增殖性疾病包括但不限于例如：牛皮癣，瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生，良性前列腺增生(BPH)，实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干胶质瘤和下丘脑(hypophtalmic)胶质瘤、小脑星形细胞瘤和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有纤维板层变体的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病和毛细胞白血病。
本发明还提供治疗血管生成障碍的方法，所述血管生成障碍包括与过度和/或异常血管生成相关的疾病。
血管生成的不适当和异位表达可能对生物体有害。许多病理状况与外来血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病[Aiello等人,New Engl.J.Med.,1994,331,1480；Peer等人,Lab.Invest.,1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性(AMD)[Lopez等人,Invest.Opththalmol.Vis.Sci.,1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外，与癌性和肿瘤组织相关的血液供应增加会促进生长，导致肿瘤快速增大和转移。另外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为变异细胞提供了逃生通路，促进了癌症的转移和后续扩散。因此，本发明的通式(I)化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少等内皮细胞增殖或参与血管生成的其他类型，以及导致此类细胞类型的细胞死亡或凋亡。
这些疾病已在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
本文通篇所述的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”按常规使用，例如为对抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症(例如癌)的目的而对受试者进行管理或护理。
本发明的化合物特别可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，尤其是在所有适应症和阶段的实体肿瘤中，无论是否对肿瘤生长进行预处理。
通常，化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物结合使用将有助于：
1.与单独施用任一药剂相比，在减少肿瘤生长甚至消除肿瘤方面产生更好的功效；
2.提供较少量的所施用的化学治疗剂的施用；
3.提供一种患者耐受性良好的化学疗法治疗，与单药化学疗法治疗和某些其他联合疗法相比，其具有更少的有害的药理并发症；
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类中更广泛的不同癌症类型；
5.在接受治疗的患者中提供更高的反应率；
6.与标准化学疗法治疗相比，接受治疗的患者的生存时间更长；
7.为肿瘤进展提供更长的时间，和/或
8.与其他癌症药物结合物产生拮抗作用的已知情况相比，产生的功效和耐受性结果至少与单独使用的药物一样好。
此外，本发明的通式(I)化合物还可以与放射疗法和/或外科手术联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)化合物可用于使细胞对辐射敏感，即在对细胞进行放射治疗之前用本发明的化合物处理细胞使细胞比没有用本发明的化合物进行任何处理时的细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。一方面，用至少一种本发明通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了一种杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法结合施用至细胞。
本发明还提供了一种使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡之前，用一种或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞。一方面，在用一种或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其结合处理细胞，以引起以抑制正常细胞功能或杀死细胞为目的的DNA损伤。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明的通式(I)化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化学治疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其他情况下，通过用至少一种引起或诱导DNA损伤的方法处理细胞来杀死细胞。此类方法包括但不限于，当该通路被激活时激活导致DNA损伤的细胞信号传导通路，当该通路被抑制时抑制导致DNA损伤的细胞信号传导通路，以及诱导细胞的生化变化，其中该变化会导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复通路，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在本发明的一个方面，将本发明的通式(I)的化合物在细胞中的DNA损伤的辐射或其他诱导之前施用于细胞。在本发明的另一个方面，将本发明的通式(I)化合物与细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导同时施用于细胞。在本发明的又一方面，将本发明的通式(I)化合物在细胞中的DNA损伤的辐射或其他诱导已经开始之后立即施用于细胞。
在另一个方面，细胞是体外的。在另一个实施方案中，细胞是体内的。
本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式施用，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
对于口服给药，可以将本发明的化合物配制成本领域已知的快速和/或以改进的方式递送本发明的化合物的剂型，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。可以将本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式并入所述剂型中。
可以在避免吸收步骤的情况下进行肠胃外给药(例如静脉内、动脉内、心内、脊髓内、腰椎内或肿瘤内)，或可以在包括吸收的情况下进行肠胃外给药(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注的制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；眼药水、眼药膏、洗眼液、眼部插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、混合剂)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
本发明的化合物可以掺入所述的给药形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合实现。药学上合适的赋形剂尤其包括以下物质：
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如
Figure GDA0003889178860000841
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如Di
Figure GDA0003889178860000842
))；
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)；
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)；
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面激活剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如
Figure GDA0003889178860000843
)、山梨聚糖脂肪酸酯(例如
Figure GDA0003889178860000844
)、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯(例如
Figure GDA0003889178860000845
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如
Figure GDA0003889178860000846
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如
Figure GDA0003889178860000847
)；
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)；
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)；
·吸附剂(例如高度分散的二氧化硅)；
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如
Figure GDA0003889178860000851
)；藻酸盐、明胶)；
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如
Figure GDA0003889178860000852
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如
Figure GDA0003889178860000853
))；
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高分散二氧化硅(例如
Figure GDA0003889178860000854
))；
·用于薄膜或扩散膜的包衣材料(例如糖、紫胶)和成膜剂，它们可以快速溶解或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure GDA0003889178860000855
)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯，例如
Figure GDA0003889178860000856
))；
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure GDA0003889178860000857
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure GDA0003889178860000858
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯氧化物、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)；
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、三醋精、柠檬酸三乙酰、邻苯二甲酸二丁酯)；
·渗透增强剂；
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)；
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸盐、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)；
·着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)；
·调味剂、甜味剂、味道掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及一种包含至少一种本发明的化合物的药物组合物，其通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，并且涉及它们根据本发明的用途。
根据另一方面，本发明涉及药物结合物，特别是药物，其包含至少一种本发明通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
特别地，本发明涉及一种药物结合物，其包括：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是那些用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症的活性成分。
本发明中的术语“结合物”如本领域技术人员已知的那样使用，所述组合可以是固定结合物、非固定结合物或成套部件(kit-of-parts)。
本发明中的“固定结合物”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为这样的结合物：其中例如第一活性成分如一种或多种本发明通式(I)化合物和另外的活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定结合物”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和另外的活性成分存在于用于同时给药的混合物中，例如在制剂中。“固定结合物”的另一个实例是药物结合物，其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个单元中而不是混合物中。
本发明中的非固定结合物或“成套部件”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为：其中第一活性成分和另外的活性成分存在于一个以上单元中的结合物。非固定结合物或成套部件的一个实例为：其中第一活性成分和另外的活性成分分别存在的结合物。非固定结合物或成套部件的组分可以分别、顺序、同时、并行或按时间顺序交错给药。
本发明的化合物可以作为单一药剂或与一种或多种其他药物活性成分结合施用，其中该结合不会引起不可接受的副作用。本发明还涉及此类药物结合物。例如，本发明的化合物可以与已知的抗肿瘤剂(癌症治疗剂)结合。
抗肿瘤剂(癌症治疗剂)的实例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、ado-曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲密胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、anethole dithiolethione、anetumab ravtansine、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenictrioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗丁(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比山群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、博纳吐单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calciumfolinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡铂(carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥昔单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、库潘尼西(copanlisib)、菊天冬酰胺酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素D(dactinomycin)、达雷木单抗(daratumumab)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达洛鲁胺(darolutamide)、达拉菲尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔毛霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地诺单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、卫康醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、卫康醇、双氯芬酸(diclofenac)、地妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、依库丽单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮抑素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、硫雄甾醇(epitiostanol)、依泊丁α(epoetin alfa)、依泊丁β(epoetin beta)、依泊丁δ(epoetinzeta)、依他铂(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、组胺二盐酸盐(histaminedihydrochloride)、组氨瑞林(histrelin)、羟基尿素(hydroxycarbamide)、碘-125粒子(I-125seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane(123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、拉罗替尼(larotrectinib)、依索胆碱(Iasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、乐伐替尼(lenvatinib)、来诺格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左旋甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、环己亚硝脲(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基氨基乙酰丙酸酯(methylaminolevulinate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、mogamulizumab、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphine hydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+镇痛新(naloxone+pentazocine)、环丙甲羟二羟吗啡酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥吡坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、纳武利尤单抗喷曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼罗替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、纳武利尤单抗(nivolumab)、奥妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕尼(olaparib)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、肝蛋白(orgotein)、orilotimod、奥希替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、氧可酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥佐米星(ozogamicine)、p53基因治疗、紫杉醇(paclitaxel)、帕博西尼(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103种子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronicacid)、帕尼单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕加司(pegaspargase)、PEG-epoetinβ(甲氧基聚乙二醇重组人红细胞生成素)(PEG-epoetin beta(methoxy PEG-epoetin beta))、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟正丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、光神霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiolphosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodiumhyaluronate)、云芝多糖-K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、普纳替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼氮芥(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、甲基苄肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223chloride)、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷诺氮芥(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸钠(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂(rogaratinib)、罗拉吡坦(rolapitant)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫泰德(romurtide)、roniciclib、来昔决南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙莫司亭(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、分泌素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西索菲兰(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、康力龙(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、talimogenelaherparepvec、他米巴罗汀(tamibarotene)、它莫西芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、诺非妥莫单抗锝(99mTc)(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲妥珠单抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、三氟尿苷+替匹嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威罗菲尼(vemurafenib)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90glassmicrospheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
结合伴侣的其他实例是ATR抑制剂(例如BAY 1895344)，DHODH抑制剂(例如BAY2402234)，SHP2抑制剂(例如SHP099、RMC-4550、TNO155)或H-、N-或K-Ras抑制剂，包括其突变体抑制剂，尤其是K-RAS-G12C抑制剂(例如ARS-853、ARS-1620、AMG-510、MRTX849、MRTX1257)或法尼基转移酶抑制剂。
特别地，本发明涉及KRAS-G12C的共价抑制剂和SOS1抑制剂的结合。已显示共价KRAS-G12C抑制剂(例如ARS-853或ARS-1620)在GDP结合状态下特异性结合KRAS-G12C，但在GTP结合状态下不结合KRAS-G12C(Patricelli 2016Cancer Discovery；Janes等人2018Cell)，从而将KRAS-G12C捕获在其非活性GDP结合状态。此外，已经表明，某些通常以活性GTP结合状态存在的RAS突变体正在经历缓慢的内在GTP水解，特别是KRAS的G12C和G12D突变体(Hunter等人2015Molecular Cancer Research)。可以推测，即使是那些突变RAS蛋白也需要通过SOS1等核苷酸交换因子的激活才能充分发挥活性和进行肿瘤发生。预计用SOS1抑制剂治疗会使KRAS突变体的细胞内平衡向非活性GDP结合状态转变，这反过来有利于KRAS抑制剂的结合，这些抑制剂优先与RAS的GDP结合状态结合，共价的KRAS-G12C抑制剂如ARS-853和ARS-1620也是如此。BAY-293与ARS-853(Hillig 2019PNAS)的结合已显示出体外协同抗增殖活性。
基于已知的用于评估可用于治疗过度增殖性疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学测定来确定哺乳动物中上述病症的治疗，并将这些结果与用于治疗这些病症的已知活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明化合物的有效剂量以治疗每种所需适应症。在治疗这些病症之一中所施用的活性成分的量可以根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗疾病的性质和程度等因素而具有较大的变化。
待施用的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案范围为每天给药一到三次至每四个星期给药一次。此外，“药物假期”——即患者在一段时间内不服药——可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天施用一次或多次或少于每天一次。通过注射给药，包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术的平均日剂量将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为0.1至200mg，每天施用1至4次。透皮浓度优选为维持0.01至200mg/kg的日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和持续给药方案将根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物结合物等而有所不同。本领域技术人员可以使用常规治疗试验确定本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和给药次数。
具体实施方式
下表列出了本段和实施例部分中使用的缩写。
BuLi 丁基锂
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EA 乙酸乙酯
FA 甲酸
HPLC,LC 高效液相色谱
h 小时
LiHMDS 双(三甲基硅基)氨基锂
KHMDS 双(三甲基硅基)氨基钾
KOtBu 叔丁醇钾
min 分钟
LDA 二异丙基氨基锂
MS 质谱
NMR 核磁共振
NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠
PE 石油醚
Rac 外消旋体
Rf 延迟因子
Rt 保留时间
RT 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
使用ACD/Name Batch版本12.01或Autonom 2000生成化学名称。
在实验部分中未描述的合成的所有试剂均为可商购获得的或如参考文献所述合成的。
分析方法
LC-MS方法1：
柱: Ascentis Express C18 2.7μm,30×2.1mm
碎片电压(Fragment.50V potential):
质量范围: 80 800m/z
溶剂: A＝H2O+0.1％vol HCOOH
B＝甲醇+0.1％vol HCOOH
梯度: 0-1min 5％B,1-4min 5-100％B 4-5min 100％B,5-6min
100-5％B,6-6.5min 5％B
流速: 0.8mL/min
温度: 30℃
进样: 1.0μL
检测: MM ES+APCI+DAD(254nm)
系统时间延迟: 0.2min
LC-MS方法2：MS仪器类型：Micromass Quatro Micro；HPLC仪器类型：Agilent1100系列；紫外线DAD；柱：Chromolith Flash RP-18E 25-2mm；流动相A：0.0375％TFA的水溶液，流动相B：0.01875％TFA的乙腈溶液；梯度：0.0min 100％A→1.0min 95％A→3.0min95％A 3.5min 5％A→3.51min 5％A→4.0min 95％A；流速：0.8mL/min；柱温：50℃；紫外检测：220nm和254nm。
LC-MS方法3：
系统: Waters Acquity UPLC-MS:二元溶剂管理器、样品管理器/组织器、PDA、ELSD
柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm
溶剂: A＝H2O+H2O+0.1体积％HCOOC(99％) B＝乙腈
梯度: 0-1.6min 1-99％B,1.6-2min 99％B
流速: 0.8mL/min
温度: 60℃
进样: 2.0μL
检测: DAD扫描范围210-400nm+ELSD
LC-MS方法4:
系统: Shimadzu LC-MS:UFLC 20AD和LCMS 2020MS检测器
柱: Shim-pack XR-ODS 2.2μm,3.0×50mm
溶剂: A＝H2O+0.05体积％HCOOC(99％)B＝乙腈+0.05体积％HCOOC(99％)
LC-MS方法5:
系统: Waters Acquity UPLC-MS:二元溶剂管理器、样品管理器/组织器、PDA、ELSD
柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm
溶剂: A＝H2O+0.2体积％NH3(32％)B＝乙腈
梯度: 0-1.6min 1-99％B,1.6-2min 99％B
流速: 0.8mL/min
温度: 60℃
进样: 2.0μL
检测: DAD扫描范围210-400nm+ELSD
LC-MS方法6:
系统: 仪器HPLC:Waters UPLC Acquity；仪器MS:Waters ZQ
柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm
溶剂: A＝H2O+0.1体积％HCOOC(99％)B＝乙腈
梯度: 0-1.6min 1-99％B,1.6-1.8min 99％B,1.81-2min 1％B
流速: 0.8mL/min
温度: 60℃
检测: PDA扫描范围210-400nm
LC-MS方法7:
系统: Agilent 1290UHPLC-MS Tof
柱: BEH C 18(Waters)1.7μm,50×2.1mm
溶剂: A＝H2O+0.05体积％HCOOC(99％)B＝乙腈+0.05体积％HCOOC(99％)
梯度: 0-1.7min 2-90％B,1.7-2min 90％B,2-2.5min 90-2％B
流速: 1.2mL/min
温度: 60℃
检测: DAD扫描范围210-400nm
LC-MS方法8:
系统: Waters Acquity UPLC-MS:二元溶剂管理器、样品管理器/组织器、PDA、ELSD
柱: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm
溶剂: A＝H2O+0.1体积％HCOOC(99％)B＝乙腈
梯度: 0-1.6min 1-99％B,1.6-2min 99％B
流速: 0.8mL/min
温度: 60℃
进样: 2.0μL
检测: DAD扫描范围210-400nm+ELSD
LC-MS方法9:
系统: Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad
柱: Kinetex C 18(Phenomenex)2.6μm,50×2.1mm
溶剂: A＝H2O+0.05体积％HCOOC(99％)B＝乙腈+0.05体积％HCOOC(99％)
梯度: 0-0.2min 2％B,0.2-1.7min 2-90％B,1.7-1.9min 90％B,1.9-2min 90-2％B,2-2.5min 2％B
流速: 1.3mL/min
温度: 60℃
检测: DAD扫描范围210-400nm
LC-MS方法10：
系统：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；溶剂：A＝H2O+0.2体积％NH3(32％)，B＝乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；检测：DAD扫描范围210-400nm。
制备型HPLC
a)自动净化器：酸性条件
系统: Waters自动净化系统:泵2545,样品管理器2767,CFO,DAD2996,ELSD2424,SQD
柱: XBrigde C18 5.0μm 100×30mm
溶剂: A＝H2O+0.1体积％HCOOH(99％)B＝乙腈
梯度: 0-0.5min 5％B 25mL/min,0.51-5.5min 10-100％B 70mL/min,5.51-6.5min 100％B 70mL/min
温度: RT
溶液: max.250mg/max.2.5ml DMSO或DMF
进样: 1×2.5ml
检测: DAD扫描范围210-400nm,MS ESI+,ESI-,扫描范围160-1000m/z
b)自动净化器：碱性条件
系统:Waters自动净化系统:泵2545,样品管理器2767,CFO,DAD 2996,ELSD 2424,SQD
柱: XBrigde C18 5.0μm 100×30mm
溶剂: A＝H2O+0.2体积％NH3(32％)B＝乙腈
梯度: 0-0.5min 5％B 25mL/min,0.51-5.5min 10-100％B 70mL/min,5.51-6.5min 100％B 70mL/min
温度: RT
溶液: max.250mg/max.2.5ml DMSO或DMF
进样: 1×2.5ml
检测: DAD扫描范围210-400nm,MS ESI+,ESI-,扫描范围160-1000m/z
方法X1：
仪器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX 241，Labcol Vario 4000；柱：Chiralpak IE 5μm 250×20mm；洗脱液A：MTBE+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；无梯度：90％A+10％B；流速：30.0mL/min；紫外线：254nm。
方法X2：
仪器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX 241，Labcol Vario 4000；柱：Chiralpak IA 5μm 250×30mm；洗脱液A：MTBE+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；无梯度：85％A+15％B；流速：40.0mL/min；紫外线：254nm。
方法X3：
仪器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX 241，Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IA 5.0μm 250×30mm；洗脱液：100％乙腈；流速：50.0mL/min；紫外线：280nm。
方法X4：
仪器：Waters自动净化系统；柱：Waters XBrigde C18 5.0μm 100×30mm；洗脱液A：H2O+0.2体积％NH3(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00–0.50min 8％B(25->70mL/min)，0.51–5.50min 8-15％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
方法X5：
仪器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX 241，Labcol Vario 4000，柱：Chiralpak IF 5.0μm 250×30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：乙醇；无梯度：90％A+10％B；流速：50.0mL/min；紫外线：280nm。
方法X6：
仪器：Waters自动净化系统；柱：Waters XBrigde C18 5.0μm 100×30mm；洗脱液A：H2O+0.2体积％NH3(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00–0.50min 30％B(25->70mL/min)，0.51–5.50min 30-45％B(70mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
方法X7：
仪器：Labomatic HD5000、Labocord-5000；Gilson GX 241、Labcol Vario 4000，
柱：Chiralpak ID 5.0μm 250×30mm；洗脱液A：己烷+0.1体积％二乙胺(99％)；洗脱液B：2-丙醇；无梯度：85％A+15％B；流速：50.0mL/min；紫外线：254nm。
合成中间体13
用于合成13-a的实验程序[A](参见WO 2019/122129,第141页,第2行-第144页,第1行)
Figure GDA0003889178860000991
将12-a(13.20g,45.00mmol；1.0当量)在1,4-二噁烷(100ml)中的溶液冷却至0℃并用4N HCl在1,4-二噁烷(50.00ml,200.00mmol,4.4当量)中的溶液处理。将反应混合物搅拌3小时。原料完全转化后，减压浓缩反应混合物，过滤沉淀物并用二乙醚洗涤，得到所需产物13-a的盐酸盐。
如果需要，粗产物13通过色谱法纯化并作为HCl盐分离。
用于合成B-5k的实验程序[B](参见WO 2019/122129,第144页，第2行-第146页,第1行)
Figure GDA0003889178860000992
将醇14(2.00g,9.61mmol,1.0当量)溶解在无水甲苯(20ml)中。随后添加二氮杂双环十一碳烯(1.73ml,11.5mmol,1.2当量)和二苯基膦叠氮化物(2.28ml,10.6mmol,1.1当量)。将反应混合物在40℃下搅拌18小时，直到实现14的完全转化。将反应混合物冷却至室温并用Na2CO3水溶液(2×10ml)洗涤有机层。如此获得的叠氮化物B-7a没有被分离，而是在下一步中直接转化。
将Pd/C(200mg,10％w/w,10％Pd)添加到有机层中。将反应混合物充入H2气氛(10巴)并搅拌24小时直至实现15的完全转化。过滤反应物并真空除去挥发物。将残余物溶解在甲基叔丁基醚(30ml)中并用HCl的二噁烷溶液(4.8ml,4M)处理。过滤白色沉淀物，用甲基叔丁基醚(20ml)洗涤并进一步真空干燥以提供所需产物13。如果需要，粗产物通过色谱法纯化。
表1：中间体13(苄胺)以类似方式从不同的磺胺12(实验程序[A]，表1，第2栏)或醇14开始，经叠氮化物15(实验程序[B]，表1，第3栏)获得。
表1：
Figure GDA0003889178860001001
Figure GDA0003889178860001011
Figure GDA0003889178860001021
不同的必需磺胺B-4的合成记载于WO 2019/122129第136页第2行至第140页第9行。
不同的必需醇B-6的合成记载于WO 2019/122129第140页第10行至第141页第1行(包括表14)。
中间体1
1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯
Figure GDA0003889178860001022
在0℃下向3-溴-2-氟苯甲醛(4.07g,20.1mmol)在DCM(35ml)中的溶液中缓慢滴加N-乙基-N-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺(4.0ml,30mmol)在DCM(10ml)中的溶液。使反应升温并在室温下搅拌过夜。将反应混合物加入冰水中并用DCM萃取。合并有机物，用饱和NaCl(水溶液)洗涤，通过疏水过滤器过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(己烷:EtOAc)纯化残余物并得到标题化合物(3.57g,75％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(0.97),2.522(0.62),7.113(7.95),7.248(16.00),7.303(4.71),7.323(9.95),7.343(5.61),7.383(7.82),7.642(3.92),7.659(6.89),7.678(3.45),7.911(3.70),7.928(6.59),7.948(3.45)。
中间体2
1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-酮
Figure GDA0003889178860001031
在-10℃下向1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟苯(3.07g,13.6mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液,7.5ml,15mmol)。将反应在-10℃下搅拌1小时，然后加入冷却至-15℃的乙酸酐(3.9ml,41mmol)中。将反应温热至0℃并搅拌15分钟。通过加入水淬灭反应并在60℃下搅拌15分钟。反应混合物用DCM萃取。合并有机物，用饱和NaHCO3(水溶液)、饱和NaCl(水溶液)洗涤，通过疏水过滤器过滤并减压浓缩。粗产物(787mg,28％)未经任何进一步纯化而直接使用。
中间体3
(R)-N-{1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]亚乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure GDA0003889178860001032
向1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-酮(787mg,4.18mmol)和(R)-2-甲基-2-丙烷-2-亚磺酰胺(760mg,6.27mmol)的溶液中加入Ti(OEt)4(2.86g,12.5mmol)并在80℃下加热过夜。将反应加入到EtOAc和冰水的混合物中并用EtOAc萃取。合并有机物，通过疏水过滤器过滤并减压浓缩。残余物(1.31g,97％)直接用于下一步。
中间体4
(R)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure GDA0003889178860001033
将(R)-N-{1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]亚乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1218mg,4.18mmol)在THF(12ml)中的溶液冷却至0℃并加入NaBH4(158mg,4.18mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。将反应加入到EtOAc和冰水的混合物中，然后用EtOAc萃取。合并有机物，通过疏水过滤器过滤并减压浓缩。经二氧化硅色谱法(EtOAc:己烷)后得到标题化合物(802mg,62％)及其非对映异构体(166mg,13％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.099(16.00),1.154(0.44),1.172(0.85),1.190(0.42),1.401(2.11),1.418(2.10),1.987(1.59),5.870(0.54),5.889(0.52),7.074(0.41),7.209(0.86),7.345(1.03)。
中间体5
(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺、氯化氢盐
Figure GDA0003889178860001041
向(R)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.00g,3.41mmol)在二噁烷(7.5ml)中的冰冷溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液,3.75ml)。使反应升温至室温并搅拌3小时。减压浓缩反应混合物至约2ml体积。过滤收集固体并用MTBE洗涤，得到标题化合物(618mg,76％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.102(7.29),1.532(7.14),1.549(7.00),2.518(0.81),2.523(0.57),3.072(2.53),3.565(5.88),4.636(0.46),4.653(1.59),4.670(1.66),4.681(0.63),4.686(0.58),5.760(16.00),7.119(2.25),7.254(4.53),7.388(2.02),7.429(1.08),7.449(2.38),7.468(1.37),7.651(1.03),7.669(1.76),7.687(0.86),7.888(0.87),7.906(1.16),7.925(0.54),8.584(0.43),8.709(1.89)。
中间体6
6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001042
在圆底烧瓶中加入5.00g(32.0mmol,市售)5-氨基-2-氟-4-吡啶甲酸、7.57g(80mmol,市售)盐酸乙脒和6.56g(80mmol)无水乙酸钠。将混合物悬浮在50.0ml 2-甲氧基乙醇中，然后将混合物在130℃下搅拌16小时。通过LC/MS监测反应过程。观察到完全转化。将所得混合物倒入冷水中并搅拌30分钟，滤出沉淀物并真空干燥。得到5.95g(理论值的98％)呈米色固体形式的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):[ppm]＝13.14-11.96(br s,1H),8.66(s,1H),7.59(d,1H),2.37(s,3H)。
中间体7
6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001051
在圆底烧瓶中加入乙醇(110ml)并用冰浴冷却。向乙醇中小心加入钠(3.73g,163mmol)并搅拌5分钟。加入6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(5.85g,32.7mmol)，然后将混合物在110℃下搅拌16小时。通过LC/MS监测反应过程，检测到几乎完全转化。将溶液冷却至室温并真空浓缩。在冰浴冷却下，将残余物用500ml水稀释，然后用2M盐酸(200ml)酸化至pH＝1，用二氯甲烷(2×200ml)和二氯甲烷/异丙醇(4:1.5×200ml)的混合物萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。获得呈米色/棕色固体形式的标题化合物(4.83g,77％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):[ppm]＝8.62(s,1H),7.17(s,1H),4.34(q,2H),1.34(t,3H)。
中间体8
6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001052
5-氨基-2-甲氧基吡啶-4-羧酸(2.50g,14.9mmol)、乙脒盐酸盐(2.81g,29.7mmol)和无水乙酸钠(2.44g,29.7mmol)在2-甲氧基乙醇(40ml)中的混合物在回流条件下加热6小时。将溶液冷却至室温并加入水(50ml)。过滤收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(2.31g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO):[ppm]＝2.27(br s,1H),8.60(d,1H),7.19(d,1H),3.79-3.98(s,3H),2.32(s,3H)。
中间体9
N-[(3R)-1-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001061
6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(10.0g,55.8mmol)和N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(12.5g,97.7mmol)在DMSO(40ml)中的混合物加入三乙胺(23ml,170mmol)并在90℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩并通过硅胶色谱法(DCM:EtOH)纯化残余物以得到标题化合物(13.56g,80％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.035(2.29),1.052(4.89),1.070(2.52),1.807(16.00),1.898(0.76),1.911(0.63),1.922(0.47),1.929(0.47),2.159(0.51),2.174(0.60),2.190(0.55),2.205(0.43),2.258(0.80),2.284(13.66),2.522(1.32),2.539(4.91),2.669(0.43),3.288(0.67),3.297(0.72),3.314(0.92),3.417(0.41),3.421(1.02),3.434(1.07),3.439(1.07),3.452(1.13),3.457(0.54),3.469(0.53),3.484(0.62),3.497(0.71),3.504(0.71),3.513(0.72),3.531(1.07),3.549(0.56),3.556(0.49),3.635(0.82),3.650(0.97),3.662(0.83),3.677(0.77),4.345(1.31),4.358(1.96),4.370(0.96),5.758(0.45),6.737(3.67),8.162(1.02),8.179(1.01),8.571(4.12),12.085(0.80)。
中间体10
N-[(3S)-1-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001062
类似于中间体9，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(2.15g,16.7mmol)经硅胶色谱法(DCM:EtOH)之后得到标题化合物(1.06g,63％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.035(2.38),1.052(5.02),1.069(2.64),1.807(16.00),1.898(0.70),1.912(0.55),2.159(0.45),2.174(0.53),2.190(0.47),2.283(13.64),2.518(0.44),3.287(0.65),3.297(0.72),3.314(1.02),3.337(4.95),3.428(0.67),3.445(0.66),3.482(0.55),3.495(0.62),3.502(0.60),3.513(0.66),3.547(0.49),3.555(0.44),3.634(0.76),3.649(0.89),3.660(0.77),3.676(0.70),4.347(0.64),4.361(0.64),5.758(1.76),6.732(3.35),6.734(3.31),8.161(0.91),8.177(0.89),8.567(3.83),8.568(3.81)。
中间体11
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001071
类似于中间体9，使用1-甲基哌嗪(2.24g,22.3mmol)经硅胶色谱法(DCM:EtOH)之后得到标题化合物(1.69g,55％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.49),2.178(0.53),2.219(13.17),2.296(16.00),2.404(2.87),2.417(3.99),2.430(3.10),2.518(1.22),2.523(0.83),3.509(2.77),3.522(3.47),3.535(2.74),7.110(3.66),8.592(4.09),12.145(0.89)。
中间体12
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001072
类似于中间体9，使用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(2.55g,22.3mmol)经硅胶色谱法(DCM:EtOH)之后得到标题化合物(2.17g,68％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.824(0.41),2.206(16.00),2.279(9.34),2.288(0.61),3.131(0.58),3.152(0.65),3.155(0.72),3.176(0.56),3.364(0.79),3.381(0.62),3.390(0.41),3.619(0.53),3.694(0.40),3.712(0.48),3.719(0.46),6.751(2.42),6.753(2.36),8.555(2.60),8.557(2.56)。
中间体13
2-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
Figure GDA0003889178860001081
类似于中间体9，使用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮草酸盐(4.83g,22.3mmol)经硅胶色谱法(DCM:EtOH)之后得到标题化合物(1g,30％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.035(1.25),1.052(2.83),1.069(1.11),2.290(16.00),2.327(0.45),2.518(2.47),2.523(1.44),2.539(8.49),2.669(0.48),3.165(6.18),3.336(0.51),3.411(0.68),3.428(1.27),3.445(1.25),3.463(0.57),3.982(15.13),6.737(4.83),6.739(4.60),7.675(1.53),8.562(4.66),8.565(4.55),12.151(0.73)。
中间体14
1-[4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙烷-1-酮
Figure GDA0003889178860001082
类似于中间体9，使用1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(2.38g,18.6mmol)，经硅胶色谱法(DCM:EtOH)之后得到标题化合物(511g,16％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.58),2.050(16.00),2.301(14.44),2.518(1.23),2.523(0.89),2.540(2.37),3.523(1.33),3.532(1.43),3.538(1.95),3.563(3.09),3.578(3.59),3.595(2.31),7.146(3.41),7.148(3.39),8.615(3.86),12.174(0.84)。
中间体15
7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001091
在室温下向5-氨基-2-氯吡啶-4-羧酸(100g,579mmol)和乙脒盐酸盐(164g,1.74mol)在2-甲氧基乙醇(1.2L)中的溶液中加入乙酸钠(143g,1.74mol)。将反应混合物在130℃下搅拌48小时。减压浓缩反应混合物以除去约400ml 2-甲氧基乙醇。将残余物倒入水中，沉淀出棕色固体。过滤沉淀物，通过油泵减压干燥，得到棕色固体状的7-氯-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(77g,67％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.384(16.00),2.518(0.89),2.523(0.59),7.928(4.21),7.930(4.17),8.817(3.76),8.819(3.55)。
中间体16
1-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)哌啶-4-甲腈
Figure GDA0003889178860001092
类似于中间体9，使用1-哌啶-4-甲腈(2.46g,22.3mmol)经硅胶色谱法(DCM:EtOH)之后得到标题化合物(1.51g,48％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.81),1.070(0.41),1.722(0.42),1.734(0.75),1.744(1.07),1.755(0.93),1.767(1.26),1.776(1.05),1.789(0.60),1.798(0.52),1.919(0.47),1.928(0.95),1.936(1.02),1.944(0.99),1.952(0.87),1.961(0.74),1.968(0.75),1.976(0.71),2.296(16.00),2.518(0.97),2.523(0.66),3.114(0.51),3.124(0.74),3.134(0.98),3.145(0.73),3.156(0.49),3.393(0.81),3.401(0.94),3.414(0.91),3.426(1.28),3.435(1.20),3.448(1.08),3.456(0.95),3.820(0.81),3.830(1.04),3.836(0.99),3.846(0.90),3.854(0.81),3.863(0.86),3.870(0.91),3.879(0.70),5.758(0.61),7.157(3.88),8.599(4.25),12.156(0.92)。
中间体17
6-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001101
类似于中间体9，使用(3S)-1,3-二甲基哌嗪(153mg,1.34mmol)经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(30mg,16％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.120(6.27),1.137(6.28),1.751(0.45),1.921(0.49),1.941(0.71),1.950(0.75),1.971(0.53),1.979(0.42),2.114(0.77),2.125(0.91),2.142(0.91),2.152(0.83),2.201(11.69),2.291(16.00),2.304(0.42),2.518(3.07),2.523(2.26),2.702(1.07),2.729(0.99),2.843(0.68),2.871(0.64),3.017(0.43),3.025(0.49),3.048(0.91),3.056(0.83),3.079(0.52),3.957(0.61),3.989(0.57),4.535(0.56),7.036(3.56),8.595(3.91)。
中间体18
6-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(立体异构体的混合物)
Figure GDA0003889178860001102
类似于中间体9，使用[4-甲基哌嗪-2-基]甲醇(218mg,1.67mmol)经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(40mg,17％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.751(0.99),1.909(0.46),1.930(0.67),1.938(0.70),1.960(1.09),1.969(1.06),1.988(0.85),1.998(0.74),2.066(0.78),2.118(0.78),2.200(10.96),2.287(16.00),2.302(0.49),2.306(0.46),2.518(3.49),2.523(2.57),2.815(0.67),2.843(0.60),2.997(0.46),3.019(0.81),3.027(0.74),3.052(1.30),3.081(0.95),3.727(0.49),3.739(0.49),4.072(0.56),4.103(0.53),4.285(0.53),4.627(0.42),4.770(0.60),7.072(3.49),8.563(4.23)。
中间体19
2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001111
类似于中间体9，使用2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪(128mg,670μmol)经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(40mg,34％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.315(16.00),2.327(1.22),2.332(0.79),2.518(4.14),2.523(2.82),2.665(0.66),2.669(0.91),2.673(0.64),4.152(3.17),4.162(3.14),4.821(7.48),7.335(3.95),7.805(2.85),7.808(2.91),8.673(4.41)。
中间体20
2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇
Figure GDA0003889178860001112
类似于中间体9，使用2-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(215mg,1.12mmol)经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(25mg,13％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.056(0.83),1.071(0.88),1.752(0.45),2.320(16.00),2.430(0.80),2.518(7.83),2.523(5.50),2.540(1.66),2.665(0.77),2.669(1.03),2.673(0.77),4.260(1.23),4.272(2.59),4.286(2.00),4.373(1.76),4.386(2.40),4.400(1.13),4.997(6.61),7.422(3.99),7.424(3.99),8.088(0.45),8.681(4.22),8.683(4.22)。
实施例1
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001121
向6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(75.0mg,365μmol)和2,4,6-三(丙烷-2-基)苯-1-磺酰氯(188mg,621μmol)的溶液中加入三乙胺(180μl,1.3mmol)，然后加入DMAP(6.70mg,54.8μmol)，在室温搅拌1小时。向反应中加入(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(99.0mg,439μmol)并在室温下搅拌过夜。将反应用水和DCM稀释并用DCM萃取。合并有机物，用饱和NaCl(水溶液)洗涤，通过疏水过滤器过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(碱性方法)纯化残余物，得到标题化合物(14mg,10％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.349(2.26),1.366(5.02),1.384(2.32),1.586(2.95),1.604(2.94),2.322(0.41),2.326(0.58),2.331(0.60),2.342(8.54),2.518(1.99),2.522(1.25),2.669(0.49),4.337(0.68),4.355(2.20),4.372(2.13),4.389(0.63),5.742(0.52),5.758(16.00),5.777(0.45),7.098(0.64),7.234(1.31),7.268(0.48),7.287(1.04),7.306(0.60),7.370(0.58),7.502(0.64),7.667(0.63),7.745(2.20),8.567(0.72),8.585(0.69),8.698(2.49)。
实施例2
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001122
使用实施例1中所述的方法使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(200mg,1.12mmol)和(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(302mg,1.34mmol)经制备型HPLC之后，得到标题化合物(187mg,45％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.604(5.88),1.621(5.85),2.392(16.00),2.518(1.16),2.522(0.75),5.741(0.80),5.758(2.24),5.775(0.79),7.102(1.27),7.238(2.56),7.278(0.89),7.297(1.99),7.316(1.13),7.374(1.16),7.497(0.70),7.514(1.18),7.532(0.57),7.667(0.64),7.685(1.18),7.704(0.58),8.152(2.56),8.735(3.89),8.796(1.23),8.814(1.20)。
实施例3
实施例3:N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001131
向实施例2(40mg,114μmol)在DMSO(1.5ml)中的溶液中加入N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(58mg,457μmol)并在110℃加热过夜。反应通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(41mg,74％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(1.65),1.603(4.46),1.620(4.45),1.826(16.00),1.932(0.54),1.945(0.57),2.183(0.44),2.199(0.54),2.214(0.48),2.290(13.85),2.332(0.42),2.518(2.11),2.523(1.31),2.673(0.42),3.302(2.03),3.312(2.35),3.328(2.85),3.339(2.94),3.504(0.49),3.518(0.51),3.525(0.60),3.530(0.68),3.538(0.58),3.544(0.72),3.550(0.65),3.563(0.51),3.601(0.46),3.620(0.93),3.638(0.54),3.646(0.65),3.665(0.96),3.681(0.95),3.693(0.82),3.708(0.73),4.395(0.58),4.407(0.58),5.762(0.66),5.780(1.02),5.798(0.66),7.079(2.80),7.101(1.04),7.237(2.19),7.276(0.77),7.295(1.67),7.314(0.97),7.373(0.90),7.483(0.56),7.501(0.96),7.518(0.47),7.629(0.52),7.647(0.96),7.665(0.47),8.155(4.92),8.196(1.14),8.212(1.13),8.395(1.08),8.414(1.04),8.633(4.17)。
实施例4
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001141
使用实施例3所述的方法：将实施例2(40mg,114μmol)用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(59mg,457μmol)处理，得到标题化合物(41mg,75％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(3.59),1.604(4.53),1.622(4.52),1.830(16.00),1.929(0.56),1.943(0.58),1.960(0.42),2.180(0.46),2.197(0.55),2.212(0.49),2.288(14.00),2.518(1.56),2.523(0.97),3.548(0.41),3.554(0.59),3.561(0.43),3.568(0.67),3.574(0.63),3.587(0.86),3.606(0.98),3.624(0.53),3.632(0.54),3.645(0.83),3.661(0.93),3.672(0.79),3.687(0.71),4.400(0.58),4.413(0.58),5.757(0.70),5.775(1.05),5.793(0.67),7.074(2.82),7.100(1.06),7.237(2.21),7.274(0.78),7.293(1.70),7.312(0.99),7.372(0.91),7.483(0.57),7.499(0.98),7.517(0.48),7.626(0.52),7.644(0.96),7.661(0.48),8.202(1.23),8.208(0.94),8.219(1.21),8.396(1.15),8.414(1.11),8.633(4.25)。
实施例5
N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001142
使用实施例3所述的方法：将实施例2(40mg,114μmol)用吡咯烷(32mg,457μmol)处理，得到标题化合物(42mg,86％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(13.90),1.604(5.13),1.622(5.13),1.990(1.90),2.000(2.33),2.007(5.52),2.014(2.31),2.023(1.97),2.285(16.00),2.518(1.84),2.522(1.19),3.448(0.59),3.457(1.23),3.473(3.14),3.481(3.09),3.497(1.14),3.506(0.55),5.762(0.77),5.780(1.18),5.798(0.74),7.061(3.26),7.100(1.17),7.236(2.42),7.270(0.85),7.289(1.85),7.308(1.07),7.372(1.02),7.481(0.63),7.498(1.06),7.516(0.51),7.634(0.58),7.652(1.05),7.670(0.52),8.362(1.27),8.380(1.22),8.621(4.54)。
实施例6
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001151
使用实施例1所述的方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇和(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙烷-1-胺盐酸盐得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.542(5.50),1.560(5.58),2.401(16.00),2.518(1.42),2.523(1.00),2.543(8.10),5.706(0.82),5.723(1.27),5.741(0.81),7.079(1.03),7.216(2.15),7.278(0.70),7.297(1.70),7.317(1.11),7.353(0.92),7.388(1.66),7.407(1.12),7.637(1.34),7.656(1.19),8.143(2.44),8.145(2.48),8.711(4.26),8.828(1.24),8.846(1.20)。
实施例7
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001161
使用实施例3所述的方法：将实施例6用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.539(3.55),1.556(3.58),1.825(13.28),1.928(0.46),1.942(0.48),2.195(0.47),2.210(0.41),2.303(11.17),2.323(0.45),2.327(0.57),2.518(2.39),2.523(1.71),2.540(16.00),2.669(0.52),3.300(0.57),3.310(0.66),3.523(0.45),3.536(0.47),3.542(0.42),3.613(0.72),3.631(0.40),3.638(0.50),3.658(0.77),3.674(0.76),3.685(0.64),3.700(0.57),4.391(0.49),4.405(0.48),5.720(0.55),5.738(0.84),5.756(0.54),7.069(2.40),7.075(0.97),7.214(1.47),7.277(0.52),7.296(1.27),7.315(0.84),7.351(0.62),7.376(1.27),7.393(0.82),7.630(1.01),7.649(0.89),8.192(0.97),8.208(0.96),8.434(0.95),8.453(0.91),8.610(3.38)。
实施例8
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001162
使用实施例3所述的方法：将实施例6用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.539(4.28),1.557(4.28),1.829(16.00),1.925(0.58),1.938(0.59),1.956(0.41),2.175(0.46),2.191(0.55),2.206(0.49),2.303(13.86),2.323(0.54),2.327(0.69),2.331(0.49),2.518(2.77),2.523(1.97),2.541(6.90),2.665(0.47),2.669(0.63),2.673(0.44),3.308(0.74),3.319(0.95),3.345(0.98),3.550(0.57),3.564(0.65),3.570(0.63),3.582(0.75),3.599(0.98),3.616(0.51),3.625(0.50),3.638(0.81),3.654(0.91),3.665(0.76),3.680(0.67),4.400(0.59),4.413(0.57),5.716(0.66),5.734(1.01),5.751(0.65),7.063(2.77),7.076(0.90),7.214(1.77),7.275(0.64),7.294(1.53),7.313(1.04),7.351(0.73),7.375(1.50),7.393(0.97),7.627(1.19),7.646(1.06),8.199(1.19),8.216(1.15),8.435(1.12),8.453(1.07),8.610(4.01)。
实施例9
N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001171
使用实施例3所述的方法：将实施例6用吡咯烷处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.541(5.03),1.558(4.97),1.986(1.89),1.996(2.29),2.003(5.67),2.010(2.30),2.019(1.99),2.299(16.00),2.322(0.61),2.326(0.81),2.332(0.59),2.518(3.54),2.523(2.38),2.539(7.68),2.664(0.57),2.669(0.80),2.673(0.58),3.441(0.58),3.450(1.11),3.466(3.01),3.476(3.00),3.483(1.78),3.492(1.08),3.502(0.57),5.720(0.73),5.739(1.14),5.756(0.73),7.051(3.18),7.075(0.97),7.212(2.01),7.271(0.67),7.290(1.65),7.310(1.10),7.350(0.84),7.374(1.62),7.392(1.06),7.640(1.28),7.660(1.14),8.396(1.23),8.414(1.19),8.599(4.28)。
实施例10
6-氟-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001181
使用实施例1所述的方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇和(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.612(5.87),1.629(5.90),1.986(0.64),2.421(16.00),2.518(1.36),2.523(0.91),5.603(0.79),5.620(1.18),5.639(0.77),7.550(0.50),7.569(1.59),7.588(1.81),7.598(2.01),7.617(0.61),7.752(1.37),7.770(1.08),7.830(2.25),8.098(2.53),8.101(2.53),8.731(4.14),8.765(1.20),8.784(1.16)。
实施例11
N-[(3R)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001182
使用实施例3所述的方法：将实施例10用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.613(4.68),1.631(4.71),1.823(16.00),1.927(0.53),1.940(0.56),2.179(0.44),2.195(0.52),2.210(0.46),2.321(14.30),2.332(0.69),2.518(1.70),2.523(1.16),2.669(0.57),3.294(0.64),3.303(0.69),3.519(0.40),3.525(0.50),3.532(0.40),3.538(0.55),3.545(0.49),3.610(0.90),3.628(0.48),3.636(0.59),3.655(0.91),3.670(0.88),3.682(0.76),3.698(0.67),4.390(0.56),4.404(0.55),5.623(0.67),5.642(0.98),5.659(0.64),7.033(2.77),7.569(1.35),7.589(2.87),7.732(1.17),7.750(0.87),7.797(1.99),8.191(1.11),8.208(1.09),8.377(1.14),8.397(1.10),8.633(4.11)。
实施例12
N-[(3S)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001191
使用实施例3所述的方法：将实施例10用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.615(4.44),1.633(4.45),1.824(16.00),1.924(0.53),1.938(0.54),2.176(0.43),2.193(0.51),2.207(0.44),2.320(13.83),2.332(0.62),2.518(1.81),2.523(1.17),2.540(5.21),2.669(0.52),3.304(0.67),3.315(0.78),3.546(0.53),3.559(0.59),3.565(0.55),3.580(0.68),3.599(0.90),3.618(0.48),3.625(0.51),3.636(0.76),3.651(0.87),3.662(0.73),3.678(0.64),4.395(0.54),4.409(0.53),5.618(0.63),5.636(0.93),5.654(0.61),7.027(2.64),7.568(1.28),7.587(2.70),7.592(1.40),7.732(1.12),7.749(0.83),7.795(1.87),8.196(1.09),8.213(1.08),8.376(1.13),8.395(1.07),8.634(3.91)。
实施例13
N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001192
使用实施例1所述的方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇和(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙胺盐酸盐得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.600(5.73),1.618(5.72),1.910(4.85),1.957(9.96),2.004(4.33),2.435(16.00),2.518(2.83),2.523(1.94),2.673(0.48),5.596(0.56),5.614(0.85),5.632(0.55),7.436(3.99),7.442(1.34),7.451(1.86),7.471(0.45),7.567(1.06),7.579(0.73),7.583(0.95),7.672(2.13),8.110(2.28),8.113(2.30),8.726(3.70),8.738(0.94),8.756(0.86)。
实施例14
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001201
使用实施例3所述的方法：将实施例13用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.600(4.60),1.618(4.63),1.822(16.00),1.906(4.45),1.924(0.60),1.937(0.69),1.953(8.68),2.000(3.68),2.175(0.50),2.192(0.57),2.207(0.51),2.223(0.41),2.323(1.11),2.333(14.89),2.518(4.14),2.523(2.81),2.665(0.69),2.669(0.96),2.673(0.68),3.291(0.57),3.301(0.75),3.318(0.95),3.516(0.41),3.522(0.48),3.535(0.57),3.542(0.56),3.555(0.47),3.606(0.81),3.614(0.47),3.624(0.51),3.632(0.68),3.649(0.93),3.664(0.81),3.676(0.77),3.692(0.60),4.391(0.60),4.403(0.59),5.619(0.60),5.637(0.87),5.656(0.57),7.042(2.54),7.407(0.45),7.429(2.75),7.447(1.71),7.466(0.59),7.547(1.22),7.564(0.99),7.651(2.18),8.191(1.10),8.208(1.10),8.353(1.23),8.372(1.17),8.628(4.36)。
实施例15
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001211
使用实施例3所述的方法：将实施例13用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.602(4.60),1.619(4.59),1.822(16.00),1.904(4.38),1.921(0.62),1.935(0.66),1.952(8.60),1.998(3.64),2.173(0.54),2.190(0.59),2.206(0.51),2.333(14.50),2.518(3.18),2.523(2.14),2.665(0.53),2.669(0.73),2.673(0.52),3.301(0.73),3.311(0.72),3.535(0.46),3.541(0.59),3.554(0.62),3.561(0.52),3.575(0.53),3.597(0.82),3.605(0.47),3.615(0.53),3.623(0.56),3.631(0.81),3.647(0.92),3.658(0.70),3.674(0.69),4.393(0.61),4.405(0.60),5.614(0.59),5.632(0.88),5.651(0.60),7.038(2.54),7.406(0.46),7.428(2.78),7.446(1.74),7.466(0.59),7.547(1.21),7.564(0.99),7.650(2.20),8.195(1.12),8.211(1.10),8.352(1.22),8.372(1.17),8.628(4.42)。
实施例16
N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001212
使用实施例1所述的方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇和(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙胺盐酸盐得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.600(5.37),1.617(5.29),1.981(2.65),2.028(5.15),2.076(2.38),2.332(0.68),2.392(16.00),2.518(3.61),2.523(2.50),2.673(0.68),5.735(0.79),5.753(1.23),5.770(0.79),7.235(0.82),7.254(1.84),7.273(1.08),7.429(0.66),7.447(1.11),7.463(0.56),7.621(0.59),7.637(1.05),7.655(0.52),8.150(2.33),8.153(2.33),8.735(3.90),8.792(1.14),8.810(1.11)。
实施例17
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001221
使用实施例3所述的方法：将实施例16用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.597(4.59),1.615(4.59),1.827(16.00),1.932(0.59),1.945(0.64),1.963(0.51),1.981(2.75),2.029(5.16),2.077(2.35),2.183(0.54),2.199(0.60),2.214(0.54),2.232(0.43),2.289(13.51),2.518(4.05),2.523(2.72),3.301(0.73),3.312(0.87),3.526(0.44),3.532(0.56),3.545(0.60),3.551(0.52),3.621(0.89),3.639(0.51),3.647(0.62),3.667(0.92),3.683(0.94),3.694(0.81),3.710(0.71),4.395(0.62),4.408(0.60),5.755(0.73),5.773(1.11),5.791(0.70),7.079(2.91),7.231(0.83),7.250(1.80),7.269(1.05),7.413(0.67),7.431(1.08),7.447(0.51),7.583(0.59),7.600(1.05),7.617(0.52),8.198(1.22),8.214(1.18),8.396(1.18),8.414(1.13),8.630(4.27)。
实施例18
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001222
使用实施例3所述的方法：将实施例16用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺处理，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.514(0.42),1.598(4.69),1.616(4.66),1.830(16.00),1.912(0.41),1.930(0.64),1.944(0.67),1.960(0.65),1.981(2.81),2.007(0.47),2.029(5.36),2.076(2.45),2.182(0.56),2.197(0.67),2.216(0.92),2.229(0.52),2.287(13.61),2.318(0.44),2.323(0.80),2.327(1.08),2.331(0.78),2.518(3.87),2.523(2.53),2.665(0.67),2.669(0.95),2.673(0.64),3.315(1.05),3.352(0.80),3.556(0.59),3.570(0.69),3.576(0.64),3.589(0.87),3.606(1.03),3.624(0.54),3.632(0.52),3.646(0.85),3.662(0.95),3.673(0.80),3.688(0.70),4.401(0.62),4.413(0.60),5.750(0.74),5.767(1.13),5.785(0.70),7.074(2.93),7.229(0.85),7.248(1.85),7.267(1.11),7.412(0.67),7.430(1.09),7.447(0.52),7.580(0.62),7.596(1.06),7.614(0.52),8.203(1.26),8.220(1.21),8.396(1.21),8.414(1.14),8.631(4.33)。
实施例19
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001231
向实施例2(250mg,714μmol)在DMSO(5ml)中的溶液中加入DBU(213μl,3.6mmol)和硝基甲烷(193μl,1.43mmol)，并在室温下搅拌4天。反应用水稀释，过滤收集的固体并用水洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(261mg,95％)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.909(0.44),1.111(2.03),1.233(0.43),1.601(6.17),1.612(5.96),2.386(0.69),2.388(0.89),2.391(0.77),2.395(0.65),2.403(16.00),2.519(1.95),2.522(1.82),2.525(1.44),2.613(0.46),2.616(0.66),2.619(0.53),2.727(12.15),3.313(0.74),5.757(0.60),7.142(1.06),7.232(2.12),7.276(0.96),7.289(2.03),7.302(1.12),7.323(0.94),7.496(0.63),7.508(1.10),7.519(0.57),7.658(0.60),7.669(1.12),7.681(0.57),7.949(2.43),8.088(0.78),8.316(4.63),8.693(0.48)。
实施例20
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure GDA0003889178860001241
向实施例19(20.8mg,57μmol)在DMSO(0.5ml)中的溶液中加入N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(14mg,114μmol)和TEA(32μl,228μmol)。将反应在110℃下加热16小时。使反应冷却，然后通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(9.5mg,35％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.094(3.50),1.170(0.41),1.228(1.01),1.591(5.83),1.608(6.19),1.820(16.00),1.903(1.21),1.913(0.98),1.927(0.99),1.944(0.74),2.164(0.77),2.179(0.98),2.195(0.91),2.211(0.68),2.297(12.97),2.323(1.19),2.637(13.81),2.657(1.41),2.665(1.17),3.286(1.41),3.297(1.92),3.478(0.48),3.503(0.95),3.517(1.03),3.536(0.66),3.589(0.59),3.606(1.24),3.624(0.90),3.631(1.01),3.655(1.28),3.670(1.35),3.682(1.17),3.698(1.01),4.352(0.62),4.366(1.06),4.379(1.05),5.753(0.98),5.770(1.50),5.788(1.01),6.896(3.50),7.095(1.23),7.231(2.49),7.264(1.09),7.283(2.32),7.302(1.39),7.367(1.13),7.473(0.99),7.490(1.63),7.507(0.88),7.614(0.92),7.632(1.64),7.649(0.87),8.084(0.50),8.172(1.75),8.188(1.72),8.275(1.03),8.292(1.07)。
实施例21
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001251
使用实施例20所述的方法：将实施例19用(3R)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(58.0mg,508μmol)处理，经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(25mg,51％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.602(3.56),1.619(3.58),1.854(0.51),1.876(0.42),2.182(0.49),2.197(0.49),2.239(16.00),2.296(9.36),2.323(0.67),2.327(0.82),2.639(8.90),2.665(0.68),2.669(0.81),2.812(0.40),2.830(0.53),3.153(0.62),3.178(0.80),3.198(0.59),3.383(0.67),3.400(0.64),3.645(0.43),3.666(0.70),3.742(0.56),3.759(0.67),3.766(0.64),3.784(0.48),5.757(0.56),5.775(0.86),5.793(0.54),6.865(2.29),7.100(0.76),7.236(1.58),7.262(0.61),7.282(1.35),7.301(0.80),7.371(0.70),7.474(0.53),7.491(0.87),7.509(0.44),7.619(0.48),7.638(0.87),7.655(0.45),8.217(0.95),8.235(0.94)。
实施例22
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
Figure GDA0003889178860001252
使用实施例20所述的方法：将实施例19用1-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(65.1mg,508μmol)处理，经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(20mg,40％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.967(0.44),1.107(0.42),1.603(5.55),1.621(5.45),1.957(0.40),2.074(16.00),2.321(15.94),2.432(0.46),2.522(4.88),2.658(14.29),2.669(1.88),3.516(1.82),3.606(9.65),5.749(0.91),5.766(1.31),5.784(0.82),7.101(1.29),7.238(2.64),7.272(0.97),7.293(4.58),7.310(1.29),7.374(1.12),7.485(0.72),7.500(1.25),7.517(0.63),7.622(0.70),7.641(1.22),7.658(0.63),8.340(1.37),8.359(1.35)。
实施例23
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,8-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860001261
使用实施例20所述的方法：将实施例19用1-甲基哌嗪(110μl,1.0mmol)处理，经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(30mg,60％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.860(0.75),0.967(2.61),1.109(1.08),1.144(1.52),1.209(0.57),1.224(0.66),1.596(5.12),1.614(5.11),2.252(10.44),2.313(16.00),2.322(1.22),2.327(1.13),2.332(0.78),2.459(2.46),2.471(3.88),2.518(3.87),2.523(2.45),2.642(13.95),2.660(0.42),2.665(0.72),2.669(0.97),2.673(0.71),3.525(2.34),3.537(3.14),3.549(2.33),5.744(0.78),5.762(1.20),5.780(0.77),7.101(1.16),7.237(2.68),7.245(3.17),7.269(0.89),7.289(1.92),7.307(1.11),7.373(1.02),7.480(0.65),7.497(1.10),7.514(0.54),7.620(0.59),7.637(1.08),7.655(0.53),8.313(1.29),8.331(1.24)。
实施例24
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
Figure GDA0003889178860001271
使用实施例20所述的方法：将实施例19用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮(64.1mg,508μmol)处理，经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(20mg,40％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.109(0.49),1.231(0.52),1.348(0.42),1.569(0.44),1.587(5.53),1.605(5.56),2.286(0.50),2.310(16.00),2.322(1.35),2.327(1.54),2.332(1.12),2.422(0.79),2.428(0.51),2.432(0.74),2.449(0.49),2.518(5.90),2.523(3.76),2.542(8.45),2.632(13.73),2.660(0.51),2.665(1.05),2.669(1.45),2.673(1.05),2.678(0.49),3.522(6.98),3.954(0.86),3.978(8.61),4.003(0.84),5.738(0.91),5.756(1.33),5.774(0.83),6.966(3.70),7.097(1.28),7.233(2.68),7.265(0.95),7.285(2.08),7.303(1.25),7.369(1.15),7.478(0.74),7.495(1.24),7.513(0.64),7.617(0.69),7.634(1.30),7.653(0.69),7.676(2.61),8.088(0.56),8.299(1.40),8.317(1.35)。
实施例25
N-{(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure GDA0003889178860001272
向中间体10(57.7mg,201μmol)和PyBOP(136mg,261μmol)在DMF(580μL)中的溶液中加入DBU(90μl,600μmol)，然后加入(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(50.0mg,241μmol)。将反应在室温下搅拌16小时。经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后分离出标题化合物(50mg,54％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.601(4.90),1.619(4.90),1.823(16.00),1.922(0.60),1.935(0.61),1.953(0.44),2.174(0.49),2.190(0.58),2.205(0.52),2.221(0.40),2.326(14.40),2.518(1.83),2.522(1.14),2.669(0.42),3.303(0.74),3.313(0.85),3.542(0.59),3.550(0.43),3.556(0.67),3.563(0.62),3.577(0.71),3.597(1.00),3.615(0.54),3.623(0.59),3.632(0.84),3.648(0.99),3.658(0.81),3.674(0.72),4.394(0.62),4.406(0.61),5.623(0.67),5.641(1.01),5.659(0.66),6.884(1.24),7.024(2.60),7.045(2.98),7.164(1.15),7.415(0.75),7.434(1.54),7.459(1.15),7.478(1.73),7.497(0.74),7.597(1.22),7.616(0.96),7.637(2.00),8.195(1.21),8.211(1.20),8.361(1.23),8.381(1.18),8.630(4.29)。
实施例26
N-{(3S)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure GDA0003889178860001281
使用实施例25所述的方法：中间体10用(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(50.0mg,209μmol)处理，经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(30mg,35％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.557(4.32),1.575(4.42),1.831(16.00),1.928(0.56),1.941(0.56),1.960(0.41),2.178(0.45),2.194(0.54),2.209(0.49),2.226(0.40),2.281(13.18),2.518(3.92),2.523(2.45),2.539(0.42),2.618(5.45),3.313(0.80),3.349(1.00),3.554(0.55),3.567(0.64),3.574(0.62),3.585(0.71),3.602(0.99),3.620(0.51),3.628(0.49),3.643(0.82),3.658(0.90),3.670(0.76),3.685(0.68),4.402(0.56),4.414(0.56),5.682(0.65),5.699(1.02),5.716(0.66),7.062(2.74),7.338(0.63),7.357(1.37),7.377(0.80),7.527(1.47),7.546(1.20),7.737(1.29),7.756(1.17),8.202(1.19),8.218(1.14),8.492(1.11),8.510(1.07),8.613(4.06)。
表1：实施例27-34
使用实施例25所述的方法：中间体7用相应的苯基乙烷-1-胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860001291
Figure GDA0003889178860001301
Figure GDA0003889178860001311
表2：实施例35-42
使用实施例25所述的方法：中间体8用相应的苯基乙烷-1-胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860001321
Figure GDA0003889178860001331
Figure GDA0003889178860001341
表3：实施例43-91
使用实施例25所述的方法：中间体9用相应的苯基乙烷-1-胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860001342
Figure GDA0003889178860001351
Figure GDA0003889178860001361
Figure GDA0003889178860001371
Figure GDA0003889178860001381
Figure GDA0003889178860001391
Figure GDA0003889178860001401
Figure GDA0003889178860001411
Figure GDA0003889178860001421
Figure GDA0003889178860001431
Figure GDA0003889178860001441
Figure GDA0003889178860001451
Figure GDA0003889178860001461
Figure GDA0003889178860001471
Figure GDA0003889178860001481
Figure GDA0003889178860001491
Figure GDA0003889178860001501
Figure GDA0003889178860001511
Figure GDA0003889178860001521
Figure GDA0003889178860001531
Figure GDA0003889178860001541
Figure GDA0003889178860001551
Figure GDA0003889178860001561
Figure GDA0003889178860001571
Figure GDA0003889178860001581
Figure GDA0003889178860001591
实施例92
N-[(3R)-1-(4-{[1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(立体异构体的混合物)
Figure GDA0003889178860001592
向实施例68(25.0mg,49.4μmol)中加入4M HCl的二噁烷溶液(3.1ml)，然后加入MeOH(3ml)。将反应在室温下搅拌3小时并浓缩。经制备型HPLC(碱性方法)之后分离出标题化合物(9mg,43％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.514(4.94),1.532(5.01),1.819(16.00),1.914(0.59),1.928(0.64),1.944(0.49),2.167(0.57),2.184(0.74),2.199(0.62),2.215(0.48),2.327(0.77),2.344(15.22),2.522(2.32),2.665(0.44),2.669(0.61),2.673(0.44),3.280(0.42),3.290(0.54),3.305(0.88),3.528(0.62),3.545(0.57),3.590(0.66),3.603(0.73),3.622(0.79),3.638(0.76),3.659(0.70),3.669(0.61),3.685(0.47),4.370(0.45),4.384(0.77),4.397(0.73),4.410(0.44),5.003(3.73),5.512(0.68),5.531(0.99),5.548(0.68),6.392(1.18),6.396(1.20),6.412(1.25),6.415(1.32),6.563(1.45),6.583(1.90),6.589(2.20),6.594(2.57),6.931(1.52),6.950(2.59),6.970(1.28),7.070(2.87),8.184(1.30),8.201(1.32),8.219(1.48),8.239(1.40),8.617(5.00)。
实施例93
{3-[(1S)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003889178860001601
通过手性HPLC纯化实施例68(116mg,230μmol)得到：
实施例93(68mg,56％,e.e.>95％)。Rt＝8.51min
实施例94(37mg,33％,e.e.>95％)。Rt＝6.24min
分析方法：仪器：Agilent：1260，Aurora SFC-Module；柱：Chiralpak IC 5μ100×4.6mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：2-丙醇+0.4％(体积)二乙胺；无梯度：30％B；流速：4mL/min；温度：37.5℃；BPR：100巴；紫外线：280nm。
制备方法：仪器：Sepiatec:Prep SFC100；柱：Chiralpak IC 5μ250×30mm；洗脱液A：CO2；洗脱液B：2-丙醇+0.4％(体积)二乙胺；无梯度：30％B；流速：100mL/min；温度：40℃；BPR：150巴；紫外线：280nm。
实施例94
{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0003889178860001611
有关详细信息，参见实施例93。
实施例95
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001612
使用实施例92所述的方法：实施例93经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(12mg,60％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.593(4.29),1.610(4.27),1.822(16.00),1.949(0.54),1.963(0.56),1.979(0.47),2.190(0.41),2.206(0.52),2.222(0.49),2.518(3.31),2.523(2.89),2.530(9.56),3.316(0.90),3.326(1.04),3.344(1.36),3.558(0.52),3.572(0.58),3.592(0.67),3.611(0.74),3.629(0.46),3.637(0.44),3.655(0.79),3.670(0.79),3.681(0.67),3.697(0.59),4.380(0.60),4.392(0.59),5.665(0.56),5.684(0.80),5.701(0.55),6.468(0.91),6.471(0.93),6.487(0.96),6.490(1.01),6.590(1.05),6.609(1.26),6.619(1.54),6.623(1.93),6.988(1.36),7.007(2.26),7.026(1.16),7.276(2.17),8.209(1.18),8.225(1.15),8.726(4.11)。
实施例96
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001621
使用实施例92所述的方法：实施例94经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(12mg,60％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.584(4.03),1.601(4.08),1.821(16.00),1.950(0.51),1.962(0.55),1.980(0.44),2.204(0.49),2.219(0.44),2.323(0.51),2.327(0.73),2.332(0.52),2.518(3.95),2.523(2.49),2.665(0.53),2.669(0.76),2.673(0.52),3.301(0.83),3.311(1.01),3.537(0.47),3.551(0.50),3.622(0.67),3.640(0.40),3.648(0.46),3.670(0.75),3.686(0.80),3.698(0.69),3.713(0.60),4.379(0.57),4.392(0.56),5.650(0.52),5.668(0.75),5.687(0.50),6.456(0.90),6.460(0.90),6.476(0.94),6.480(0.99),6.583(1.08),6.603(1.29),6.613(1.51),6.617(1.96),6.981(1.37),7.000(2.27),7.019(1.17),7.263(1.88),8.205(1.10),8.222(1.07),8.716(3.74)。
实施例97
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001622
通过手性HPLC纯化实施例73(70mg,188μmol)得到：
实施例97(25mg,e.e.>95％)。Rt＝4.57min
实施例98(23mg,e.e.>95％)。Rt＝5.44min
分析方法：仪器：Thermo Fisher UltiMate 3000；柱：YMC Cellulose SB 3μ,100×4.6；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1％(体积)二乙胺；洗脱液B：乙醇；无梯度：95％A+5％B；流速：1.4mL/min；温度：25℃；紫外线：280nm。
制备方法：仪器：PrepCon Labomatic HPLC-3；柱：YMC Cellulose SB 10μ,250×50；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1％(体积)二乙胺；洗脱液B：乙醇+0.1％(体积)二乙胺；无梯度：95％A+5％B；流速：80mL/min；温度：25℃；紫外线：280nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.570(4.93),1.588(5.00),1.823(16.00),1.928(0.57),1.941(0.60),1.959(0.43),2.179(0.46),2.196(0.55),2.210(0.49),2.331(13.92),2.348(0.45),2.518(0.65),2.523(0.40),3.298(0.66),3.308(0.74),3.325(1.11),3.519(0.43),3.525(0.53),3.532(0.43),3.537(0.58),3.544(0.52),3.558(0.40),3.597(0.41),3.616(0.87),3.634(0.49),3.641(0.61),3.663(0.87),3.678(0.91),3.689(0.78),3.705(0.69),4.391(0.59),4.404(0.58),5.578(0.67),5.597(0.98),5.615(0.66),7.032(2.76),7.059(0.70),7.065(0.52),7.076(0.58),7.083(1.35),7.088(1.03),7.105(0.75),7.112(0.79),7.122(1.56),7.128(1.78),7.145(1.92),7.149(1.36),8.190(1.12),8.207(1.12),8.300(1.12),8.319(1.09),8.646(4.19)。
实施例98
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001631
有关详细信息，参见实施例97。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.571(4.85),1.589(4.97),1.825(16.00),1.907(0.52),1.926(0.58),1.940(0.60),1.957(0.44),2.175(0.50),2.191(0.56),2.206(0.50),2.330(14.07),2.518(0.79),2.523(0.50),3.311(0.76),3.321(0.97),3.551(0.57),3.558(0.40),3.565(0.66),3.571(0.63),3.583(0.77),3.600(1.00),3.618(0.53),3.625(0.52),3.638(0.82),3.654(0.91),3.665(0.79),3.680(0.69),4.395(0.60),4.409(0.58),5.574(0.67),5.592(0.98),5.610(0.67),7.026(2.78),7.059(0.68),7.065(0.51),7.076(0.58),7.082(1.32),7.088(1.00),7.105(0.79),7.111(0.83),7.121(1.55),7.126(1.77),7.143(1.91),7.148(1.36),8.196(1.16),8.214(1.14),8.297(1.15),8.316(1.10),8.646(4.11)。
实施例99
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001641
通过手性HPLC纯化实施例74(80mg,190μmol)得到：
实施例99(25mg,30％,e.e.>95％)。Rt＝5.00min
实施例100(29mg,34％,e.e.>95％)。Rt＝3.31min
分析方法：仪器：Thermo Fisher UltiMate 3000；柱：YMC Cellulose SB 3μ,100×4.6；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1％(体积)二乙胺；洗脱液B：乙醇；无梯度：95％A+5％B；流速：1.4mL/min；温度：25℃；紫外线：280nm。
制备方法：仪器：PrepCon Labomatic HPLC-3；柱：YMC Cellulose SB 10μ,250×50；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1％(体积)二乙胺；洗脱液B：乙醇+0.1％(体积)二乙胺；无梯度：95％A+5％B；流速：80mL/min；温度：25℃；紫外线：280nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.695(4.49),1.713(4.49),1.831(16.00),1.918(0.59),1.931(0.60),1.950(0.44),2.074(1.34),2.173(0.47),2.190(0.56),2.204(0.51),2.220(0.40),2.266(14.03),2.277(0.57),2.518(0.72),2.523(0.51),3.294(0.69),3.304(0.76),3.321(1.07),3.535(0.57),3.543(0.40),3.549(0.64),3.555(0.58),3.569(0.50),3.575(0.49),3.594(0.96),3.602(0.41),3.612(0.54),3.620(0.60),3.628(0.83),3.644(0.96),3.655(0.80),3.670(0.69),4.399(0.59),4.412(0.58),5.625(0.63),5.642(0.89),5.659(0.60),6.984(1.40),6.993(0.41),7.005(2.91),7.018(0.42),7.026(1.65),7.117(2.91),7.261(0.71),7.265(0.57),7.277(0.48),7.282(1.11),7.286(0.49),7.297(0.56),7.302(0.63),8.203(1.16),8.219(1.13),8.389(1.03),8.406(0.98),8.603(4.05)。
实施例100
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001651
有关详细信息，参见实施例99。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.693(4.37),1.711(4.42),1.825(16.00),1.922(0.56),1.936(0.59),1.954(0.42),2.174(0.48),2.191(0.57),2.205(0.50),2.221(0.40),2.267(13.53),2.283(0.44),2.518(0.55),3.299(0.70),3.309(0.74),3.326(0.97),3.511(0.43),3.517(0.54),3.524(0.43),3.530(0.57),3.537(0.52),3.603(0.88),3.610(0.41),3.621(0.50),3.629(0.65),3.637(0.82),3.653(0.94),3.665(0.78),3.680(0.69),4.395(0.57),4.409(0.57),5.631(0.61),5.649(0.87),5.666(0.58),6.984(1.36),7.005(2.87),7.026(1.61),7.118(2.89),7.259(0.68),7.264(0.56),7.280(1.07),7.297(0.52),7.301(0.58),8.197(1.13),8.214(1.11),8.387(1.05),8.403(1.01),8.603(4.11)。
实施例101
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001661
通过手性HPLC纯化实施例75(80mg,190μmol)得到：
实施例101(32mg,38％,e.e.>95％)。Rt＝3.34min
实施例102(32mg,38％,e.e.>95％)。Rt＝4.41min
分析方法：仪器：Thermo Fisher UltiMate 3000；柱：YMC Cellulose SB 3μ,100×4.6；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1％(体积)二乙胺；洗脱液B：乙醇；无梯度：95％A+5％B；流速：1.4mL/min；温度：25℃；紫外线：280nm。
制备方法：仪器：PrepCon Labomatic HPLC-3；柱：YMC Cellulose SB 10μ,250×50；洗脱液A：甲基叔丁基醚+0.1％(体积)二乙胺；洗脱液B：乙醇+0.1％(体积)二乙胺；无梯度：95％A+5％B；流速：80mL/min；温度：25℃；紫外线：280nm。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.59),1.570(4.90),1.588(4.94),1.825(16.00),1.931(0.59),1.945(0.61),1.963(0.45),2.184(0.47),2.200(0.56),2.216(0.50),2.305(14.24),2.322(0.63),2.327(0.72),2.332(0.50),2.518(2.73),2.523(1.69),2.665(0.43),2.669(0.61),2.673(0.43),3.306(0.90),3.316(1.26),3.526(0.45),3.532(0.54),3.545(0.61),3.551(0.52),3.565(0.41),3.604(0.43),3.623(0.90),3.641(0.50),3.648(0.63),3.671(0.88),3.687(0.95),3.698(0.81),3.713(0.72),4.395(0.61),4.410(0.61),5.732(0.63),5.750(0.97),5.768(0.63),7.056(2.96),7.094(0.45),7.108(0.50),7.116(0.88),7.126(0.65),7.136(0.63),7.145(0.43),7.216(0.72),7.226(0.77),7.239(1.24),7.250(1.62),7.257(1.17),7.262(0.93),7.266(0.70),7.273(1.11),7.281(0.54),8.194(1.15),8.210(1.15),8.309(1.20),8.328(1.15),8.642(4.36)。
实施例102
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001671
有关详细信息，参见实施例101。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.572(5.06),1.589(5.07),1.830(16.00),1.929(0.63),1.943(0.65),1.960(0.48),2.179(0.53),2.195(0.63),2.210(0.55),2.226(0.44),2.304(14.05),2.518(0.63),3.320(0.92),3.330(1.31),3.552(0.40),3.558(0.63),3.572(0.72),3.578(0.72),3.587(0.72),3.605(1.09),3.623(0.59),3.630(0.54),3.645(0.89),3.660(0.98),3.671(0.84),3.687(0.75),4.387(0.40),4.401(0.66),4.413(0.64),5.726(0.67),5.744(1.02),5.762(0.67),7.049(3.02),7.091(0.48),7.105(0.54),7.113(0.93),7.123(0.69),7.133(0.67),7.143(0.44),7.213(0.76),7.225(0.83),7.231(0.76),7.237(1.37),7.247(1.54),7.254(1.26),7.260(1.00),7.271(0.98),7.277(0.59),8.204(1.24),8.221(1.20),8.308(1.24),8.327(1.18),8.643(4.30)。
实施例103
3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯甲酸
Figure GDA0003889178860001672
向实施例65(21.2mg,47.3μmol)在MeOH(2ml)中的溶液中加入1M NaOH(2ml)。在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应，然后将残余物通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(13.8mg,64％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.571(4.77),1.588(4.82),1.815(16.00),1.915(0.63),1.928(0.67),1.946(0.46),2.163(0.51),2.178(0.65),2.194(0.57),2.209(0.44),2.333(14.27),2.522(0.81),3.307(1.33),3.316(1.51),3.334(1.99),3.343(2.31),3.478(1.15),3.490(1.03),3.499(1.08),3.504(1.14),3.516(1.07),3.524(0.94),3.536(0.74),3.576(0.61),3.595(1.11),3.613(0.71),3.620(0.83),3.638(1.17),3.654(1.11),3.666(0.95),3.681(0.84),4.368(0.42),4.381(0.69),4.395(0.69),5.629(0.72),5.647(1.04),5.667(0.70),7.103(3.09),7.203(1.12),7.222(2.51),7.241(1.46),7.363(1.41),7.383(1.14),7.704(1.78),7.722(1.65),7.971(2.63),8.227(1.41),8.244(1.40),8.398(1.29),8.418(1.24),8.608(4.76)。
实施例104
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure GDA0003889178860001681
向实施例65(22mg,49μmol)在THF(3ml)中的溶液中加入NaBH4(14.8mg,392μmol)并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入MeOH(3ml)并在室温下搅拌3小时。浓缩反应并通过制备型HPLC(碱性方法)纯化残余物，得到标题化合物(3.4mg,16％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.569(5.26),1.587(5.32),1.821(16.00),1.902(0.45),1.920(0.71),1.933(0.75),1.951(0.56),2.173(0.66),2.189(0.75),2.204(0.68),2.221(0.52),2.334(14.38),2.669(0.41),3.288(1.00),3.298(1.31),3.315(1.92),3.492(0.42),3.517(0.74),3.530(0.78),3.537(0.69),3.550(0.52),3.588(0.48),3.606(1.04),3.624(0.62),3.631(0.73),3.647(1.09),3.662(1.05),3.674(0.90),3.689(0.79),4.374(0.46),4.386(0.78),4.400(0.77),4.471(5.94),5.611(0.77),5.629(1.13),5.647(0.75),7.065(3.32),7.149(1.24),7.167(1.60),7.248(0.92),7.267(2.36),7.286(3.19),7.289(2.65),7.308(0.67),7.402(2.60),8.194(1.37),8.211(1.37),8.316(1.41),8.336(1.39),8.618(4.71)。
实施例105
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001691
在用氩气冲洗的容器中加入tBuBrettPhos Pd G3(8.19mg,9.59μmol)、tBuBrettPhos(4.65mg,9.59μmol)、Cs2CO3(43.7mg,134μmol)和实施例62(45.0mg,95.9μmol)。容器再次用氩气冲洗，加入甲苯(1.2ml)和2,2-二氟乙烷-1-醇(61μl,960μmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，通过疏水膜过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(DCM:EtOH)纯化残余物，得到实施例105(5mg,13％)和实施例106(10mg,22％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.850(0.66),0.867(1.18),0.872(0.87),0.887(1.18),0.905(1.63),0.924(0.69),1.107(1.28),1.232(1.49),1.256(0.52),1.278(0.76),1.295(0.76),1.316(0.49),1.349(1.28),1.537(4.69),1.555(4.69),1.820(16.00),1.921(0.59),1.934(0.62),1.952(0.42),2.075(0.83),2.172(0.45),2.188(0.56),2.202(0.49),2.318(0.49),2.323(1.08),2.327(1.56),2.332(1.56),2.339(14.30),2.518(4.65),2.523(3.16),2.540(0.52),2.660(0.45),2.665(0.97),2.669(1.35),2.674(0.94),2.679(0.45),3.285(0.76),3.295(0.94),3.505(0.56),3.511(0.62),3.519(0.56),3.532(0.59),3.539(0.52),3.606(0.87),3.623(0.49),3.631(0.59),3.646(0.87),3.661(0.94),3.673(0.80),3.688(0.69),4.249(0.42),4.371(0.42),4.386(0.62),4.398(0.59),5.555(0.62),5.574(0.90),5.592(0.62),6.591(1.01),6.595(1.01),6.597(0.97),6.611(1.04),6.615(1.11),6.813(2.12),6.818(1.49),6.836(1.21),6.855(1.39),7.064(2.88),7.086(1.67),7.105(2.57),7.124(1.25),8.088(2.08),8.185(1.21),8.202(1.18),8.251(1.25),8.271(1.15),8.624(4.23),9.304(2.74)。
实施例106
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure GDA0003889178860001701
有关详细信息，参见实施例105。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(0.69),1.563(4.39),1.581(4.42),1.820(16.00),1.922(0.55),1.936(0.57),2.174(0.48),2.191(0.53),2.207(0.46),2.322(1.01),2.333(13.97),2.518(2.95),2.522(2.01),2.664(0.70),2.668(0.95),2.673(0.67),3.294(0.67),3.304(0.83),3.516(0.42),3.521(0.52),3.528(0.42),3.534(0.56),3.541(0.49),3.609(0.84),3.627(0.46),3.634(0.57),3.653(0.94),3.668(0.88),3.679(0.76),3.695(0.67),4.244(0.78),4.252(0.81),4.281(1.59),4.289(1.55),4.317(0.84),4.326(0.74),4.388(0.57),4.402(0.56),5.591(0.60),5.609(0.88),5.628(0.60),6.230(0.69),6.358(0.62),6.366(1.40),6.375(0.64),6.502(0.59),6.859(0.80),6.861(0.83),6.865(0.84),6.868(0.85),6.881(0.95),6.886(1.02),7.052(5.41),7.060(1.59),7.068(1.48),7.247(1.57),7.268(2.60),7.288(1.17),8.186(1.16),8.203(1.13),8.262(1.16),8.282(1.12),8.626(3.97)。
实施例107
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-{3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
Figure GDA0003889178860001711
向实施例62(600mg,1.28mmol)在二噁烷(8.1ml)中的溶液中加入2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧环硼戊烷(253mg,1.28mmol)，然后加入K2CO3(589mg,4.26mmol)、Pd(PPh3)4(123mg,107μmol)和水(1.62ml)。将反应在90℃下加热16小时。将反应浓缩并通过硅胶色谱法(EtOH:DCM)纯化，得到标题化合物(480mg,81％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.222(4.24),1.239(9.16),1.256(4.35),1.562(4.62),1.579(4.65),1.819(16.00),1.919(0.59),1.931(0.65),1.949(0.46),2.171(0.49),2.187(0.59),2.202(0.54),2.218(0.41),2.323(1.30),2.327(1.95),2.331(1.86),2.341(13.89),2.518(10.73),2.523(7.46),2.665(1.30),2.669(1.76),2.673(1.27),3.286(0.73),3.296(0.76),3.518(0.59),3.531(0.65),3.551(0.43),3.586(0.43),3.605(0.95),3.623(0.54),3.630(0.65),3.647(1.00),3.662(0.97),3.673(0.84),3.689(0.76),3.846(1.16),3.864(3.81),3.881(3.81),3.899(1.16),4.385(0.65),4.400(0.68),5.574(0.70),5.593(0.95),5.611(0.65),5.794(2.24),5.827(2.38),7.055(2.97),7.143(0.76),7.148(1.05),7.153(1.05),7.169(4.08),7.177(2.73),7.188(1.11),7.202(2.89),7.213(0.46),7.314(2.30),8.185(1.30),8.202(1.24),8.261(1.24),8.280(1.19),8.622(4.27)。
表4：实施例108-115
使用实施例25所述的方法：中间体11用相应的苯基乙烷-1-胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或任选地硅胶色谱法之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860001712
Figure GDA0003889178860001721
Figure GDA0003889178860001731
Figure GDA0003889178860001741
表5：实施例116-122
使用实施例25所述的方法：中间体12用相应的苯基乙烷-1-胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或任选地硅胶色谱法之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860001742
Figure GDA0003889178860001751
Figure GDA0003889178860001761
Figure GDA0003889178860001771
Figure GDA0003889178860001781
表6：实施例123-129
使用实施例25所述的方法：中间体13用相应的苯基乙烷-1-胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或任选地硅胶色谱法之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860001782
Figure GDA0003889178860001791
Figure GDA0003889178860001801
Figure GDA0003889178860001811
表7：实施例130-136
使用实施例25所述的方法：中间体14用相应的苯基乙烷-1-胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或任选地硅胶色谱法之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860001812
Figure GDA0003889178860001821
Figure GDA0003889178860001831
表8：实施例137-257
使用实施例3所述的方法：在130℃下用含氮亲核试剂处理实施例2。经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或任选地硅胶色谱法之后获得所需化合物。
Figure GDA0003889178860001841
Figure GDA0003889178860001851
Figure GDA0003889178860001861
Figure GDA0003889178860001871
Figure GDA0003889178860001881
Figure GDA0003889178860001891
Figure GDA0003889178860001901
Figure GDA0003889178860001911
Figure GDA0003889178860001921
Figure GDA0003889178860001931
Figure GDA0003889178860001941
Figure GDA0003889178860001951
Figure GDA0003889178860001961
Figure GDA0003889178860001971
Figure GDA0003889178860001981
Figure GDA0003889178860001991
Figure GDA0003889178860002001
Figure GDA0003889178860002011
Figure GDA0003889178860002021
Figure GDA0003889178860002031
Figure GDA0003889178860002041
Figure GDA0003889178860002051
Figure GDA0003889178860002061
Figure GDA0003889178860002071
Figure GDA0003889178860002081
Figure GDA0003889178860002091
Figure GDA0003889178860002101
Figure GDA0003889178860002111
Figure GDA0003889178860002121
Figure GDA0003889178860002131
Figure GDA0003889178860002141
Figure GDA0003889178860002151
Figure GDA0003889178860002161
Figure GDA0003889178860002171
Figure GDA0003889178860002181
Figure GDA0003889178860002191
Figure GDA0003889178860002201
Figure GDA0003889178860002211
Figure GDA0003889178860002221
Figure GDA0003889178860002231
Figure GDA0003889178860002241
Figure GDA0003889178860002251
Figure GDA0003889178860002261
Figure GDA0003889178860002271
Figure GDA0003889178860002281
Figure GDA0003889178860002291
Figure GDA0003889178860002301
Figure GDA0003889178860002311
Figure GDA0003889178860002321
Figure GDA0003889178860002331
Figure GDA0003889178860002341
Figure GDA0003889178860002351
Figure GDA0003889178860002361
Figure GDA0003889178860002371
Figure GDA0003889178860002381
Figure GDA0003889178860002391
实施例258
4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酸甲酯
Figure GDA0003889178860002401
将实施例2(50.0mg,143μmol)、4-[2-(哌嗪-1-基)乙氧基]苯甲酸甲酯盐酸盐(144mg,428μmol)和DIPEA(150μl,860μmol)在DMSO(1ml)中的混合物在130℃下加热16小时。经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后分离出标题化合物(10mg,20％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.594(1.73),1.605(4.49),1.612(2.38),1.623(4.38),2.302(12.90),2.318(0.66),2.322(1.18),2.327(1.56),2.332(1.15),2.336(0.55),2.401(4.33),2.518(6.52),2.523(4.11),2.539(0.60),2.665(3.26),2.669(3.62),2.674(3.84),2.688(2.33),2.725(3.21),2.800(1.18),2.813(2.41),2.827(1.21),3.582(2.79),3.813(16.00),4.231(1.32),4.245(2.68),4.259(1.26),5.750(1.01),5.768(1.23),5.786(0.71),7.069(0.55),7.076(4.16),7.081(1.29),7.094(1.40),7.099(4.79),7.237(2.58),7.275(0.82),7.295(1.75),7.314(1.01),7.373(1.07),7.445(2.52),7.488(0.71),7.504(1.18),7.523(0.58),7.632(0.55),7.650(1.12),7.667(0.77),7.898(0.68),7.905(4.74),7.911(1.37),7.923(1.34),7.928(4.27),7.935(0.47),7.945(0.60),8.426(1.10),8.445(1.04),8.659(4.16)。
实施例259
4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酸
Figure GDA0003889178860002402
向实施例258(8.20mg,13.8μmol)在MeOH(2ml)中的溶液中加入1M NaOH(2ml)，为获得均匀溶液需要额外加入MeOH(1ml)。在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应物以除去MeOH。在DMSO:水(1:1)中溶解。经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后分离出标题化合物(3.4mg,40％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.605(5.44),1.623(5.45),2.301(16.00),2.322(0.47),2.326(0.52),2.518(1.82),2.522(1.17),2.668(4.18),2.677(3.07),2.784(1.43),2.799(2.90),2.813(1.53),3.383(2.18),3.578(4.14),4.193(1.62),4.207(3.21),4.221(1.57),5.751(0.87),5.769(1.34),5.787(0.85),6.985(3.99),7.008(4.09),7.101(1.25),7.237(2.74),7.272(0.99),7.291(2.13),7.310(1.23),7.372(1.10),7.467(3.18),7.483(0.87),7.499(1.31),7.517(0.64),7.651(0.70),7.669(1.28),7.687(0.64),7.858(5.09),7.862(1.65),7.875(1.64),7.879(4.58),8.513(1.21),8.532(1.14),8.656(5.55)。
实施例260
6-(甲磺酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002411
将实施例10(50.0mg,143μmol)和甲亚磺酸钠(72.9mg,714μmol)在DMSO(1ml)中的混合物在130℃下加热16小时。经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后分离出标题化合物(14mg,23％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.625(1.19),1.643(1.20),2.482(4.12),2.518(0.67),2.523(0.44),3.313(4.58),3.331(16.00),5.758(4.13),7.607(0.44),7.846(0.49),9.089(1.10),9.105(0.97)。
实施例261
6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
Figure GDA0003889178860002421
向实施例250(960mg,1.86mmol)在二噁烷(4.1ml)中的冰冷却溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4.1ml,4.0M,16mmol)并搅拌3小时。减压浓缩反应物得到标题化合物(904mg)，其无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.748(2.93),1.765(2.93),2.374(0.53),2.392(0.44),2.518(0.95),2.523(0.71),2.539(11.48),3.161(8.17),3.561(0.42),3.599(0.49),3.678(0.48),3.710(0.67),3.750(0.58),3.770(0.48),3.788(0.74),3.803(0.82),3.818(0.46),3.834(0.46),3.983(0.54),5.758(16.00),5.978(0.63),5.996(0.94),6.013(0.59),7.105(1.06),7.241(2.23),7.329(0.50),7.348(1.07),7.376(1.06),7.542(0.51),7.559(0.84),7.900(0.72),7.942(0.49),7.959(0.61),8.534(0.83),8.864(2.51)。
实施例262
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}环丙烷甲酰胺
Figure GDA0003889178860002422
向实施例261(50.0mg,110μmol)和环丙烷羧酸(18μl,220μmol)在DMF(830μl)中的溶液中加入DIPEA(96μl,550μmol)和丙基膦酸酐溶液(T3P)在DMF(130μl,50％纯度,220μmol)中的溶液。向反应中加入几滴水，然后经制备型HPLC(碱性方法)之后分离出标题化合物(29mg,52％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.638(1.36),0.643(1.84),0.654(1.40),0.656(1.63),0.663(1.86),0.669(1.89),0.686(2.52),0.699(1.20),0.712(0.46),1.107(0.61),1.231(0.74),1.551(0.64),1.558(0.74),1.570(1.12),1.582(0.67),1.589(0.76),1.603(5.13),1.621(5.06),1.959(0.59),1.973(0.64),1.991(0.46),2.197(0.48),2.214(0.61),2.230(0.54),2.245(0.41),2.290(16.00),2.322(0.56),2.326(0.72),2.332(0.51),2.518(3.04),2.522(1.87),2.539(0.41),2.664(0.49),2.669(0.69),2.673(0.51),3.295(0.72),3.306(0.89),3.536(0.49),3.542(0.58),3.549(0.48),3.556(0.62),3.562(0.56),3.635(0.41),3.653(0.90),3.674(1.17),3.689(1.07),3.700(1.00),3.716(0.76),4.410(0.39),4.425(0.66),4.437(0.66),5.762(0.77),5.780(1.18),5.798(0.77),7.088(3.16),7.100(1.28),7.237(2.53),7.275(0.87),7.294(1.92),7.313(1.12),7.372(1.02),7.482(0.66),7.500(1.09),7.518(0.54),7.627(0.59),7.645(1.09),7.663(0.54),8.402(1.35),8.420(2.61),8.436(1.41),8.636(4.72)。
实施例263
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-2,2-二氟乙酰胺
Figure GDA0003889178860002431
使用实施例262所述的方法：实施例261(60mg,132μmol)和二氟乙酸(17μl,260μmol)经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(39mg,56％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(8.91),1.605(5.01),1.622(5.05),2.056(0.61),2.069(0.66),2.088(0.47),2.253(0.53),2.270(0.70),2.293(16.00),2.322(0.54),2.327(0.55),2.518(2.15),2.523(1.31),2.539(0.64),2.669(0.50),3.401(0.72),3.411(0.76),3.428(0.82),3.438(0.82),3.543(0.50),3.549(0.59),3.562(0.66),3.568(0.59),3.582(0.42),3.628(0.42),3.646(0.92),3.663(0.53),3.672(0.65),3.725(0.82),3.741(1.01),3.752(0.87),3.768(0.77),4.190(0.57),4.507(0.65),4.520(0.65),5.763(0.78),5.781(1.20),5.800(0.77),6.079(1.61),6.214(3.89),6.348(1.41),7.100(4.19),7.237(2.49),7.276(0.88),7.295(1.92),7.314(1.11),7.372(1.02),7.484(0.66),7.501(1.13),7.520(0.56),7.629(0.61),7.646(1.10),7.664(0.55),8.398(1.32),8.416(1.27),8.644(4.72),9.160(1.21),9.178(1.19)。
实施例264
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-2-甲氧基乙酰胺
Figure GDA0003889178860002441
使用实施例262所述的方法：实施例261(50mg,110μmol)和甲氧基乙酸(19.9mg,221μmol)经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(35mg,61％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(0.99),1.602(2.93),1.620(2.94),2.289(9.20),2.327(0.42),2.518(1.78),2.522(1.10),2.669(0.42),3.302(16.00),3.364(0.58),3.377(0.52),3.524(0.43),3.647(0.41),3.698(0.49),3.714(0.58),3.724(0.52),3.741(0.45),3.829(4.30),4.495(0.43),4.509(0.42),5.761(0.45),5.779(0.69),5.798(0.45),7.076(1.85),7.100(0.69),7.237(1.45),7.274(0.50),7.293(1.13),7.312(0.65),7.373(0.60),7.500(0.64),7.647(0.64),8.119(0.80),8.137(0.79),8.390(0.76),8.409(0.73),8.630(2.77)。
实施例265
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氧杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure GDA0003889178860002451
使用实施例262所述的方法：实施例261(50mg,110μmol)和氧杂环丁烷-3-羧酸(22.5mg,221μmol)经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(31mg,53％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(1.39),1.232(0.90),1.601(5.07),1.619(5.07),1.940(0.62),1.953(0.64),1.971(0.45),2.202(0.51),2.217(0.62),2.233(0.56),2.249(0.41),2.288(16.00),2.322(0.66),2.326(0.90),2.332(0.64),2.518(3.21),2.522(1.90),2.539(0.43),2.664(0.60),2.669(0.83),2.673(0.62),3.304(0.88),3.315(1.16),3.539(0.60),3.552(0.66),3.559(0.60),3.572(0.49),3.582(0.47),3.600(1.01),3.618(0.53),3.626(0.58),3.694(0.79),3.710(1.03),3.722(1.50),3.725(1.26),3.743(1.71),3.763(1.01),4.459(0.64),4.472(0.64),4.593(5.37),4.611(7.94),4.613(4.98),4.628(3.32),4.632(3.19),4.646(0.41),5.760(0.77),5.778(1.22),5.796(0.77),7.081(3.14),7.100(1.22),7.236(2.57),7.276(0.90),7.295(1.95),7.314(1.11),7.372(1.05),7.483(0.66),7.501(1.11),7.519(0.53),7.627(0.60),7.645(1.09),7.663(0.53),8.245(1.35),8.262(1.33),8.395(1.30),8.414(1.24),8.630(4.77)。
实施例266
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
Figure GDA0003889178860002452
使用实施例262所述的方法：实施例261(50mg,110μmol)和1-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(25.4mg,221μmol)经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(12.5mg,21％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.103(1.38),1.107(1.89),1.224(1.03),1.230(1.16),1.601(4.38),1.619(4.45),1.826(0.75),1.926(0.50),1.940(0.52),2.160(11.15),2.183(0.67),2.198(0.63),2.214(0.52),2.288(16.00),2.322(0.84),2.327(0.75),2.332(0.55),2.518(2.88),2.523(1.76),2.539(0.56),2.665(0.50),2.669(0.72),2.673(0.52),3.038(0.50),3.055(1.15),3.072(1.99),3.077(1.47),3.087(1.35),3.104(0.75),3.122(0.59),3.268(1.36),3.278(1.60),3.294(2.06),3.346(7.98),3.460(0.74),3.496(0.67),3.510(0.65),3.516(0.69),3.523(0.75),3.531(0.65),3.537(0.76),3.542(0.73),3.556(0.55),3.592(0.48),3.610(0.88),3.618(0.75),3.628(0.80),3.636(0.85),3.644(0.65),3.679(0.81),3.694(0.98),3.706(0.96),3.721(0.80),4.415(0.53),4.428(0.52),5.759(0.80),5.779(1.19),5.796(0.79),7.064(0.84),7.074(2.45),7.100(1.39),7.236(2.80),7.275(0.82),7.295(1.76),7.314(1.04),7.372(1.20),7.483(0.79),7.500(1.33),7.518(0.67),7.628(0.64),7.646(1.14),7.665(0.59),8.161(0.90),8.178(0.90),8.398(1.20),8.416(1.16),8.629(3.85)。
实施例267
{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯
Figure GDA0003889178860002461
将实施例261(50mg,110μmol)、三乙胺(77μl,550μmol)、DMAP(0.3mg)在DCE(830μl)中的混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，用DCM萃取，用饱和NaCl溶液洗涤。有机物通过疏水过滤器过滤并浓缩。经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(13mg,24％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(1.81),1.231(0.85),1.603(5.33),1.621(5.42),1.952(0.54),1.966(0.61),1.987(0.52),2.187(0.54),2.205(0.67),2.219(0.63),2.237(0.46),2.288(16.00),2.322(0.81),2.327(1.09),2.331(0.83),2.518(7.66),2.523(5.33),2.539(1.65),2.665(0.74),2.669(1.09),2.673(0.81),3.512(0.72),3.552(6.68),3.606(0.59),3.624(0.96),3.642(0.63),3.648(0.70),3.675(0.83),3.691(0.96),3.702(0.85),3.718(0.74),4.203(0.46),4.219(0.76),4.231(0.72),4.245(0.44),5.759(1.28),5.778(1.26),5.796(0.83),7.068(3.35),7.101(1.28),7.237(2.61),7.274(0.98),7.293(2.11),7.312(1.22),7.373(1.11),7.483(0.72),7.500(1.22),7.517(0.65),7.570(0.83),7.586(0.83),7.628(0.67),7.646(1.20),7.664(0.61),8.393(1.31),8.411(1.31),8.625(5.01)。
实施例268
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
Figure GDA0003889178860002471
使用实施例262所述的方法：实施例261(50mg,110μmol)和甲磺酰氯(17μl,220μmol)经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(27mg,46％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(2.65),1.231(0.47),1.609(4.33),1.626(4.34),1.999(0.48),2.012(0.54),2.030(0.47),2.290(14.09),2.309(0.63),2.322(0.73),2.326(0.89),2.332(0.54),2.518(2.21),2.522(1.33),2.669(0.55),3.004(16.00),3.318(0.48),3.363(0.71),3.377(0.71),3.389(0.76),3.403(0.76),3.459(0.62),3.467(0.48),3.477(0.41),3.485(0.77),3.625(0.54),3.632(0.44),3.639(0.47),3.646(0.45),3.761(0.66),3.777(0.84),3.787(0.71),3.803(0.66),4.105(0.62),4.120(0.60),5.763(0.67),5.781(1.03),5.799(0.66),7.084(2.75),7.101(1.07),7.237(2.13),7.274(0.76),7.293(1.66),7.312(0.96),7.373(0.89),7.483(0.60),7.499(1.99),7.514(1.48),7.630(0.51),7.648(0.93),7.667(0.47),8.407(1.13),8.426(1.07),8.636(4.14)。
实施例269
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}环丙磺酰胺
Figure GDA0003889178860002481
使用实施例262所述的方法：实施例261(50mg,110μmol)和环丙磺酰氯(22μl,220μmol)经制备型HPLC(碱性方法)之后得到标题化合物(31mg,51％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.946(0.72),0.952(1.27),0.960(2.24),0.963(2.18),0.972(2.54),0.977(3.04),0.987(1.21),0.990(1.23),0.993(1.39),0.997(1.95),1.016(0.43),1.107(3.52),1.231(0.43),1.608(5.02),1.626(5.03),2.010(0.44),2.028(0.54),2.041(0.62),2.059(0.55),2.290(16.00),2.322(1.03),2.327(0.84),2.332(0.80),2.518(2.56),2.523(1.58),2.539(0.67),2.635(0.71),2.639(0.47),2.651(1.16),2.659(0.67),2.665(1.11),2.669(1.00),3.384(0.78),3.397(0.80),3.410(0.86),3.423(0.84),3.464(0.71),3.471(0.56),3.482(0.47),3.488(0.88),3.634(0.62),3.639(0.51),3.647(0.54),3.653(0.51),3.772(0.74),3.789(0.96),3.799(0.82),3.816(0.74),4.115(0.43),4.131(0.76),4.147(0.74),5.763(0.78),5.780(1.21),5.798(0.76),7.085(3.17),7.101(1.25),7.237(2.52),7.273(0.87),7.293(1.93),7.312(1.12),7.373(1.04),7.483(0.64),7.501(1.11),7.518(0.56),7.539(1.83),7.556(1.77),7.630(0.60),7.648(1.10),7.665(0.55),8.401(1.30),8.420(1.25),8.637(4.81)。
表9：实施例270-278
常规方法：向羧酸(230μmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入HATU(230μmol)并搅拌15分钟，然后加入DIPEA(766μmol)和实施例148(75mg,153μmol)。将反应在室温下搅拌。然后通过制备型HPLC(碱性方法)和/或硅胶色谱法纯化表9中的化合物。
Figure GDA0003889178860002491
Figure GDA0003889178860002501
Figure GDA0003889178860002511
Figure GDA0003889178860002521
Figure GDA0003889178860002531
实施例279
10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-10-氧代癸酸
Figure GDA0003889178860002532
在氩气下向实施例278(195mg,317μmol)在MeOH(5.5)和THF(1.5ml)中的溶液中加入LiOH(1M水溶液,1.9ml)。将反应在室温下搅拌16小时，然后通过加入2M HCl中和并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(185mg,92％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.033(1.69),1.051(3.72),1.068(1.55),1.269(4.16),1.465(0.73),1.482(1.16),1.498(1.22),1.515(1.03),1.688(1.77),1.704(1.81),1.907(0.63),2.167(1.77),2.185(3.41),2.204(1.61),2.351(1.10),2.370(1.69),2.388(0.99),2.444(1.45),2.518(4.86),2.523(3.25),2.539(16.00),3.162(0.69),3.170(0.76),3.409(0.57),3.427(1.00),3.444(0.96),3.622(4.67),3.705(0.84),7.104(0.81),7.240(1.75),7.309(0.49),7.328(1.04),7.347(0.59),7.376(0.75),7.520(0.41),7.537(0.69),8.777(0.80)。
实施例280
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
Figure GDA0003889178860002541
向二甲基氨基甲酰氯(25.7mg,239μmol)在无水THF(1ml)中的溶液中加入三乙胺(67μl,480μmol)，然后缓慢加入实施例148(78mg,159μmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后加入几滴水。经制备型HPLC(碱性方法)之后分离出标题化合物(36mg,45％)。
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]:1.041(0.50),1.262(0.58),1.283(0.79),1.727(1.41),1.743(1.40),2.540(6.00),2.907(16.00),3.427(1.04),3.439(1.43),3.444(1.12),3.452(1.42),3.618(1.24),3.634(1.26),3.642(0.81),6.505(0.42),6.792(0.45),6.929(0.91),7.067(0.43),7.219(0.75),7.238(0.43),7.518(0.42),8.893(1.48)。
实施例281
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002542
向实施例148(88mg,180μmol)在DCM(1.1ml)中的溶液中加入三乙胺(75μl,540μmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(30.9mg,270μmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后加入几滴水。经制备型HPLC(碱性方法)之后分离出标题化合物(65mg,72％)。
1H-NMR(400MHz,三氯甲烷-d)δ[ppm]:1.040(0.74),1.194(0.58),1.261(0.59),1.282(5.18),1.299(0.55),1.730(5.23),1.748(5.24),2.543(14.92),2.844(16.00),3.403(3.13),3.415(4.63),3.427(3.69),3.730(3.57),3.743(4.20),3.755(3.07),5.773(0.75),5.791(1.23),5.809(0.91),5.878(0.75),5.895(0.56),6.552(3.05),6.783(1.07),6.920(2.15),7.058(1.02),7.196(0.86),7.216(1.89),7.235(1.09),7.497(0.68),7.514(1.18),7.533(1.19),7.553(1.20),7.571(0.59),8.893(4.07)。
实施例282
2-氨基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
Figure GDA0003889178860002551
在氩气下向实施例148(1g,2.04mmol)和N-Boc甘氨酸(537mg,3.07mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入DIPEA(1.78ml,10.2mmol)和HATU(1.165g,3.07mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(DCM:EtOH)纯化Boc-保护的产物。
Boc-保护的产物用4M HCl的二噁烷溶液处理，浓缩，然后一部分通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.612(5.02),1.630(5.00),2.309(16.00),2.322(0.79),2.327(0.76),2.332(0.56),2.518(2.20),2.523(1.50),2.665(0.46),2.669(0.65),2.673(0.47),3.411(7.92),3.563(2.70),3.603(1.56),3.613(1.53),3.652(1.25),3.663(1.36),5.755(0.76),5.773(1.17),5.791(0.76),7.102(1.14),7.238(2.50),7.278(0.87),7.297(1.88),7.317(1.08),7.374(1.01),7.481(2.98),7.507(1.10),7.525(0.53),7.636(0.59),7.654(1.07),7.672(0.54),8.456(1.22),8.475(1.16),8.684(4.80)。
实施例283
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure GDA0003889178860002561
在氩气下向实施例148(1g,2.04mmol)和N-Boc肌氨酸(580mg,3.07mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入DIPEA(1.78ml,10.2mmol)和HATU(1.165g,3.07mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(DCM:EtOH)纯化Boc-保护的产物。
Boc-保护的产物用4M HCl的二噁烷溶液处理，浓缩，然后一部分通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.612(3.51),1.630(3.49),2.296(16.00),2.310(11.42),2.322(0.55),2.327(0.51),2.518(1.24),2.523(0.83),2.669(0.41),3.385(5.64),3.576(0.99),3.608(3.19),3.645(1.01),3.658(1.07),5.755(0.55),5.773(0.84),5.791(0.53),7.102(0.83),7.238(1.78),7.278(0.63),7.297(1.33),7.317(0.77),7.374(0.73),7.482(2.16),7.507(0.78),7.636(0.42),7.655(0.75),8.456(0.87),8.474(0.83),8.684(3.40)。
实施例284
3-氨基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}丙烷-1-酮
Figure GDA0003889178860002562
在氩气下向实施例148(1g,2.04mmol)和N-Bocβ-丙氨酸(580mg,3.07mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入DIPEA(1.78ml,10.2mmol)和HATU(1.165g,3.07mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(DCM:EtOH)纯化Boc-保护的产物。
Boc-保护的产物用4M HCl的二噁烷溶液处理，浓缩，然后一部分通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.613(5.18),1.631(5.16),1.751(0.48),2.300(1.31),2.310(16.00),2.322(1.32),2.327(1.51),2.332(1.09),2.336(0.49),2.457(1.81),2.473(4.64),2.518(4.52),2.523(3.04),2.660(0.44),2.665(0.96),2.669(1.39),2.673(0.97),2.678(0.42),2.757(2.15),2.773(4.15),2.789(1.71),3.547(1.41),3.630(7.37),3.652(2.07),5.756(0.82),5.774(1.24),5.792(0.78),7.103(1.26),7.238(2.67),7.279(0.93),7.298(1.98),7.317(1.14),7.374(1.11),7.483(3.14),7.508(1.17),7.525(0.56),7.637(0.64),7.654(1.13),7.672(0.58),8.454(1.25),8.472(1.18),8.684(4.93)。
实施例285
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-3-(甲基氨基)丙烷-1-酮
Figure GDA0003889178860002571
在氩气下向实施例148(1g,2.04mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-β-丙氨酸(623mg,3.07mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入DIPEA(1.78ml,10.2mmol)和HATU(1.165g,3.07mmol)，并在室温下搅拌16小时。将反应用EtOAc稀释，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(DCM:EtOH)纯化Boc-保护的产物。
Boc-保护的产物用4M HCl的二噁烷溶液处理，浓缩，然后一部分通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.230(0.72),1.614(5.39),1.631(5.29),1.751(0.92),1.897(0.52),2.311(16.00),2.330(14.82),2.518(4.60),2.523(2.81),2.540(0.68),2.560(1.21),2.577(2.64),2.594(1.64),2.665(0.88),2.669(1.14),2.673(0.83),2.747(1.79),2.763(2.96),2.780(1.22),3.412(0.85),3.424(0.69),3.480(0.43),3.552(1.81),3.634(8.43),5.759(3.01),5.774(1.33),5.792(0.84),7.103(1.28),7.239(2.76),7.278(1.03),7.298(2.12),7.317(1.21),7.375(1.14),7.488(3.84),7.508(1.39),7.526(0.65),7.638(0.73),7.656(1.28),7.674(0.63),8.462(1.37),8.479(1.28),8.686(5.28)。
表10：实施例286-289
使用实施例20所述的方法：将实施例10用相应的胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或硅胶色谱法之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860002581
Figure GDA0003889178860002591
实施例290
6-氟-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002601
使用实施例1所述的方法，使用6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(735mg,4.1mmol)和(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺(1.00g,4.92mmol)经硅胶色谱法(己烷:EtOAc)之后得到标题化合物(919mg,58％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.559(5.53),1.576(5.57),2.382(16.00),2.518(2.36),2.522(1.58),2.616(6.32),5.677(0.83),5.694(1.28),5.712(0.83),7.341(0.67),7.360(1.52),7.380(0.89),7.542(1.63),7.560(1.32),7.750(1.49),7.769(1.34),8.138(2.47),8.141(2.47),8.715(4.00),8.883(1.22),8.900(1.19)。
表11：实施例291-295
使用实施例25所述的方法：将实施例10用相应的胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或硅胶色谱法之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860002602
Figure GDA0003889178860002611
Figure GDA0003889178860002621
实施例296
6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002622
向实施例10(250mg,714μmol)在DMSO(5ml)中的溶液中加入DBU(213μl,1.4mmol)和硝基甲烷(193μl,3.6mmol)并在室温下搅拌4天。反应用水稀释，过滤收集的固体并用水洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(260mg,95％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.153(0.82),1.171(1.59),1.189(0.82),1.603(5.61),1.621(5.61),1.986(3.24),2.429(16.00),2.518(1.22),2.523(0.74),2.539(1.06),2.724(11.33),4.016(0.71),4.034(0.70),5.592(0.75),5.609(1.14),5.628(0.74),5.758(2.79),7.544(0.46),7.563(1.48),7.582(1.74),7.591(1.88),7.611(0.55),7.740(1.27),7.758(1.00),7.818(2.04),7.889(2.05),7.892(2.07),8.639(1.19),8.658(1.16)。
表12：实施例297-300
使用实施例25所述的方法：将实施例296用相应的胺或其盐酸盐处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或硅胶色谱法之后得到所需化合物。
Figure GDA0003889178860002631
Figure GDA0003889178860002641
Figure GDA0003889178860002651
实施例301
6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002652
向实施例290(250mg,868μmol)在DMSO(4.8ml)中的溶液中加入DBU(205μl,1.4mmol)和硝基甲烷(186μl,3.4mmol)，并在室温下搅拌4天。反应用水稀释，过滤收集的固体并用水洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(243mg,89％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.550(5.96),1.567(6.02),1.987(0.41),2.327(0.61),2.389(16.00),2.539(4.42),2.615(7.78),2.669(0.66),2.708(12.68),5.665(0.92),5.683(1.45),5.700(0.92),7.333(0.80),7.353(1.78),7.372(1.06),7.535(1.93),7.555(1.60),7.739(1.77),7.759(1.61),7.932(2.66),8.760(1.45),8.777(1.42)。
表13：实施例302-307
使用实施例25描述的方法：将实施例301用相应的胺或其盐酸盐处理，然后在制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或硅胶色谱法之后得到所需的化合物。
Figure GDA0003889178860002661
Figure GDA0003889178860002671
Figure GDA0003889178860002681
实施例308
6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002691
在室温下向中间体15(2.00g,9.71mmol)在DMF(40ml)中的溶液中加入三乙胺(4.7ml,34mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(1晶体)和2,4,6-三(丙烷)-2-基)苯-1-磺酰氯(3.24g,10.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(2.66g,11.7mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.2g,84％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.605(5.96),1.622(5.97),2.423(16.00),2.518(1.39),2.523(0.89),5.589(0.71),5.607(1.08),5.625(0.70),7.548(0.50),7.567(1.59),7.586(1.75),7.597(1.94),7.617(0.61),7.749(1.40),7.767(1.11),7.825(2.30),8.481(4.08),8.831(4.99),8.849(1.11)。
表14：实施例309-314
使用常规方法：在室温下向实施例308(100mg,263μmol)在四氢呋喃(1.9ml)中的溶液中加入硼酸或频哪醇硼酸酯(1.2当量)、磷酸钾(2M的水溶液，2当量)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.1当量)。将反应混合物在氮气气氛下在70℃下搅拌16小时。将反应用水稀释并用EtOAc萃取。经制备型HPLC纯化(碱性方法)和/或硅胶色谱法之后分离所需化合物。
Figure GDA0003889178860002692
Figure GDA0003889178860002701
Figure GDA0003889178860002711
表15：实施例315-318
按照本文针对实施例315描述的方法，表14中的实施例用于制备它们在表15中的相应类似物。
实施例315：向实施例311(180mg,445μmol)在MeOH(4ml)中的溶液中加入钯/活性炭(10％,0.1当量)。反应容器用氢气冲洗并在室温下搅拌4小时。通过硅藻土过滤反应，浓缩滤液。经制备型HPLC纯化(酸性或碱性方法)和/或通过硅胶色谱法分离出所需化合物。
Figure GDA0003889178860002721
Figure GDA0003889178860002731
实施例319
2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
Figure GDA0003889178860002732
在室温下向实施例308(3.00g,8.18mmol)、三乙胺(2.3ml,16mmol)在MeOH(60ml)中的溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(598mg,818μmol)。将反应混合物在一氧化碳气氛(50psi)下在80℃下搅拌18小时。将反应混合物过滤，滤液通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc)纯化，得到标题化合物(820mg,24％)。
实施例320
2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure GDA0003889178860002741
将氨气与乙醇在-65℃下一起鼓泡以得到无色溶液。在室温下向溶液中加入实施例319(100mg,251μmol)。将反应混合物在30ml密封管中在45℃下搅拌16小时，浓缩反应混合物得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化[仪器：ACSWH-GX-C；柱：Phenomenex lunaC18 150×25mm×10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸水溶液)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min25-55％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm.]，得到标题化合物(55mg,58％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.617(6.33),1.634(6.55),2.324(0.62),2.452(16.00),2.666(0.48),5.629(1.09),5.647(1.63),5.665(1.14),7.545(0.77),7.563(2.11),7.587(3.72),7.731(2.32),7.764(2.24),7.782(1.94),7.852(3.38),8.211(2.19),8.379(0.55),8.952(4.68),9.055(4.64),9.213(1.76),9.231(1.82)。
实施例321
N,2-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure GDA0003889178860002742
在室温下向甲胺的乙醇溶液(2M)中加入实施例319(120mg,307μmol)。将反应混合物在密封管中在40℃下加热16小时。浓缩反应混合物得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化[仪器：ACSWH-GX-C；柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸水溶液)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 25-55％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm.]，得到标题化合物(32mg,26％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.624(6.20),1.642(6.35),2.452(16.00),2.864(7.76),2.876(8.04),5.633(0.99),5.651(1.50),5.669(1.01),7.547(0.60),7.566(1.94),7.585(3.48),7.589(3.39),7.609(0.81),7.768(1.81),7.785(1.49),7.856(3.12),8.407(0.54),8.858(1.47),8.870(1.49),8.956(5.09),9.023(4.83),9.241(1.66),9.260(1.65)。
实施例322
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈
Figure GDA0003889178860002751
使用实施例25所述的方法：将中间体16(50mg,186μmol)用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(49.4mg,223μmol)处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(53mg,62％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.544(4.76),1.561(4.83),1.802(0.71),1.808(0.73),1.831(0.85),1.854(0.41),2.004(0.84),2.318(16.00),2.518(1.48),2.523(1.21),2.534(7.42),3.121(0.45),3.131(0.63),3.142(0.85),3.153(0.62),3.164(0.41),3.385(0.68),3.411(1.02),3.438(0.72),3.873(0.86),3.906(0.76),5.715(0.69),5.732(1.05),5.750(0.68),7.078(0.91),7.216(1.93),7.282(0.65),7.300(1.63),7.320(1.13),7.353(0.79),7.382(1.64),7.400(1.05),7.462(2.93),7.623(1.26),7.641(1.12),8.464(1.13),8.483(1.09),8.645(4.51)。
实施例323
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002761
使用实施例25所述的方法：将中间体17(35.0mg,128μmol)用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(34.7mg,154μmol)处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(51mg,86％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.859(0.88),0.967(2.64),1.109(2.22),1.132(5.97),1.144(2.86),1.149(6.06),1.208(0.45),1.224(0.58),1.603(5.21),1.621(5.18),1.989(0.45),2.010(0.70),2.017(0.72),2.038(0.47),2.164(0.75),2.173(0.87),2.192(0.92),2.201(0.87),2.230(10.75),2.298(16.00),2.318(0.49),2.323(0.92),2.327(1.22),2.331(0.87),2.336(0.40),2.518(5.31),2.523(3.58),2.660(0.41),2.665(0.87),2.669(1.20),2.673(0.83),2.747(1.05),2.774(0.96),2.903(0.73),2.931(0.68),3.070(0.49),3.078(0.70),3.101(0.85),3.109(0.77),3.132(0.49),3.164(0.51),3.906(0.70),3.937(0.64),4.684(0.62),5.757(0.77),5.775(1.19),5.793(0.77),7.103(1.19),7.240(2.48),7.278(0.87),7.298(1.92),7.317(1.13),7.344(3.07),7.375(1.05),7.487(0.66),7.504(1.13),7.522(0.55),7.635(0.62),7.653(1.11),7.672(0.55),8.411(1.24),8.430(1.20),8.663(4.82)。
实施例324
{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌嗪-2-基}甲醇(立体异构体的混合物)
Figure GDA0003889178860002771
使用实施例25所述的方法：将中间体18(33.0mg,145μmol)用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(34.7mg,154μmol)处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(32mg,55％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.967(0.55),1.109(1.44),1.598(4.22),1.605(4.42),1.616(4.36),1.623(4.10),1.974(0.46),2.004(1.93),2.014(1.28),2.023(1.17),2.032(1.55),2.233(14.08),2.290(11.34),2.296(11.41),2.518(16.00),2.523(10.44),2.673(2.26),2.877(0.98),2.903(0.91),3.072(0.53),3.109(2.04),3.136(1.60),3.779(0.79),3.919(0.51),3.950(0.54),3.998(0.45),4.550(0.76),4.741(0.81),4.753(0.83),5.747(0.66),5.755(0.74),5.765(1.03),5.773(1.04),5.783(0.71),5.791(0.65),7.103(1.22),7.239(2.48),7.272(0.69),7.281(0.72),7.291(1.48),7.300(1.51),7.310(0.92),7.319(0.87),7.341(2.18),7.361(2.16),7.374(1.22),7.502(1.31),7.635(0.80),7.653(1.42),7.671(0.72),8.408(0.96),8.420(1.19),8.437(0.92),8.633(3.50),8.640(3.50)。
实施例325
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002772
使用实施例25所述的方法：将中间体19(30mg,86μmol)用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(23mg,103μmol)处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(15mg,33％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(3.17),1.225(0.55),1.348(0.42),1.632(5.40),1.650(5.34),2.325(16.00),2.518(6.33),2.523(4.14),2.660(0.42),2.665(0.91),2.669(1.29),2.673(0.93),2.678(0.42),4.205(2.79),4.215(3.02),4.224(2.01),4.825(3.65),4.830(3.69),5.760(0.82),5.778(1.25),5.796(0.80),7.107(1.20),7.243(2.51),7.285(0.91),7.303(2.01),7.323(1.14),7.379(1.06),7.495(0.70),7.512(1.18),7.530(0.57),7.623(3.25),7.648(0.68),7.666(1.18),7.684(0.59),7.836(3.00),7.839(3.15),8.490(1.33),8.509(1.29),8.741(4.92)。
实施例326
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002781
使用实施例25所述的方法：将中间体20(30mg,85μmol)用(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙烷-1-胺盐酸盐(23mg,102μmol)处理，然后经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(15mg,31％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.636(5.12),1.653(5.03),2.330(16.00),2.518(7.79),2.523(4.89),2.665(1.21),2.669(1.66),2.673(1.18),4.302(1.12),4.314(2.28),4.328(1.69),4.441(1.49),4.455(2.14),4.983(4.47),5.762(0.73),5.779(1.18),5.797(0.76),7.108(1.12),7.243(2.39),7.286(0.87),7.305(1.91),7.324(1.10),7.379(1.01),7.498(0.67),7.515(1.12),7.532(0.56),7.649(0.65),7.669(1.29),7.679(3.32),8.488(1.27),8.506(1.21),8.757(4.72)。
实施例327
6-(环丁基氧基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002791
在氩气下向氢化钠(60％分散在矿物油上，28.5mg，714μmol)中加入环丁醇(51.5mg,714μmol)在NMP(2ml)中的溶液并在室温下搅拌5分钟。然后加入实施例2(50mg,143μmol)并使用微波在180℃下加热反应20分钟。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过疏水过滤器过滤并浓缩。经制备型HPLC纯化之后分离出标题化合物(6.7mg,12％)以及开环副产物(参见实施例328，1.5mg，3％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(0.46),1.228(0.71),1.394(0.41),1.418(0.75),1.443(0.87),1.463(0.58),1.495(5.88),1.512(5.90),1.695(0.54),1.705(0.75),1.721(0.61),2.298(0.59),2.318(1.78),2.323(1.71),2.327(1.61),2.340(2.65),2.361(1.63),2.364(1.64),2.386(0.99),2.412(16.00),2.518(3.94),2.523(2.71),2.539(0.75),2.665(0.48),2.669(0.66),2.673(0.48),4.715(0.89),4.736(1.24),4.754(0.86),5.729(0.83),5.746(1.29),5.764(0.84),6.962(1.03),7.100(2.00),7.205(1.11),7.224(2.48),7.238(1.12),7.243(1.55),7.437(1.61),7.456(1.34),7.617(1.47),7.635(1.35),8.218(2.88),8.744(4.28),8.767(1.39),8.785(1.35)。
实施例328
6-丁氧基-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
Figure GDA0003889178860002792
作为副产物分离(参见实施例327)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.832(0.50),0.850(0.77),0.947(4.12),0.965(9.91),0.984(4.82),1.229(2.06),1.347(0.53),1.496(1.46),1.511(6.55),1.528(6.09),1.553(1.00),1.807(0.57),1.824(1.56),1.842(2.13),1.859(1.36),1.878(0.50),2.322(1.03),2.326(1.20),2.331(0.86),2.382(16.00),2.412(2.06),2.522(4.32),2.664(0.77),2.669(1.03),2.673(0.77),2.692(0.60),2.722(0.53),2.856(0.43),3.300(0.47),3.898(0.47),3.913(1.06),3.936(1.13),3.952(0.47),4.425(0.50),4.441(1.16),4.464(1.10),4.481(0.47),5.814(0.83),5.831(1.26),5.850(0.83),6.999(1.03),7.136(1.96),7.236(1.23),7.256(2.40),7.275(2.16),7.458(1.73),7.477(1.33),7.664(1.46),7.683(1.36),8.201(2.86),8.218(0.43),8.738(4.39),8.776(1.33),8.794(1.26)。
表15：实施例329-337
按照本文针对实施例327描述的方法，将表15中的以下实施例制备为它们的单取代或双取代类似物。
Figure GDA0003889178860002801
Figure GDA0003889178860002811
Figure GDA0003889178860002821
Figure GDA0003889178860002831
Figure GDA0003889178860002841
实施例338
6-[(氮杂环丁烷-3-基)氧基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
Figure GDA0003889178860002851
向实施例332(13.4mg,26.6μmol)在二噁烷(130μl)中的溶液中加入HCl的二噁烷溶液(4M,130μmol)并在室温下搅拌1小时。浓缩反应物得到标题化合物(13mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(16.00),1.232(0.51),1.593(0.96),1.669(2.47),1.686(2.49),1.709(1.27),1.727(1.17),1.907(0.50),2.332(0.76),2.423(6.04),2.431(6.05),2.518(4.08),2.523(2.61),2.579(2.11),2.673(0.75),3.384(0.82),3.675(0.45),4.064(0.40),5.248(0.50),5.281(0.40),5.706(0.40),5.792(0.53),5.810(0.53),7.096(0.51),7.103(0.78),7.231(1.04),7.238(1.62),7.290(0.44),7.307(0.96),7.326(0.57),7.357(0.73),7.367(0.58),7.375(1.10),7.512(0.53),7.529(0.88),7.549(0.49),7.573(0.43),7.826(0.44),8.620(0.84),8.879(0.51),9.557(3.01)。
实施例339
{(3-反式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
Figure GDA0003889178860002852
向实施例2(50.0mg,143μmol)在DMSO(1.3ml)中的溶液中加入[外消旋-(反式)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(58.3mg,285μmol)和TEA(80μl,570μmol)。将反应在110℃下加热16小时。加入另一部分胺(58.3mg,285μmol)和TEA(80μl,570μmol)并在130℃下加热16小时。使反应冷却，然后通过制备型HPLC(碱性方法)纯化，得到标题化合物(23mg,28％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(2.26),1.404(16.00),1.612(4.71),1.630(4.52),2.273(0.50),2.300(10.47),2.327(0.45),2.401(0.69),2.518(1.82),2.522(1.09),2.725(0.51),3.489(0.51),3.501(0.49),3.517(0.61),3.746(0.64),3.762(0.74),3.776(1.11),3.803(0.71),5.155(0.55),5.284(0.55),5.763(0.55),5.780(0.82),5.796(0.53),7.102(1.09),7.148(2.78),7.237(2.25),7.273(0.75),7.293(1.64),7.312(0.97),7.373(0.96),7.454(0.61),7.469(0.61),7.486(0.71),7.503(1.08),7.521(0.54),7.632(0.54),7.650(0.99),7.668(0.55),8.409(1.13),8.427(1.10),8.655(3.98)。
实施例340
6-[(反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(立体异构体的混合物)
Figure GDA0003889178860002861
使用实施例338所述的方法：实施例339(17.1mg,32.0μmol)得到标题化合物(16.6mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(16.00),1.143(0.40),1.223(1.20),1.231(0.61),1.740(3.25),1.757(3.26),2.323(0.47),2.327(0.65),2.332(0.46),2.518(2.97),2.523(2.22),2.537(7.42),2.665(0.46),2.669(0.64),2.673(0.45),2.737(0.40),3.841(0.68),3.919(0.65),3.934(1.02),3.950(0.76),3.965(0.69),3.982(0.41),4.160(0.55),5.510(0.59),5.634(0.61),5.983(0.68),5.992(0.63),6.000(0.48),7.109(0.92),7.244(1.87),7.338(0.87),7.357(1.88),7.378(1.79),7.551(0.73),7.568(1.21),7.585(0.59),7.941(0.73),8.730(0.89),8.790(0.74),8.844(1.61),8.860(1.31)。
实施例341
{(顺式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
Figure GDA0003889178860002871
使用实施例339所述的方法：将实施例2(17.1mg,32.0μmol)用[外消旋-(顺式)-4-氟吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(58.3mg,285μmol)处理，经制备型HPLC纯化(碱性方法)之后得到标题化合物(16mg,20％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.46),1.433(16.00),1.608(2.37),1.626(2.37),2.294(4.13),2.298(4.49),2.326(0.43),2.518(1.77),2.522(1.09),2.669(0.42),3.314(0.59),3.828(0.65),3.847(0.68),3.870(0.50),5.774(0.60),7.102(0.61),7.121(1.22),7.238(1.26),7.291(0.68),7.374(0.67),7.400(0.42),7.502(0.51),7.647(0.56),8.402(0.48),8.420(0.48),8.648(2.34)。
实施例342
6-[(顺式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(立体异构体的混合物)
Figure GDA0003889178860002872
使用实施例338所述的方法：实施例341(13.3mg,24.9μmol)得到标题化合物(13mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(16.00),1.224(1.24),1.232(0.79),1.731(3.65),1.748(3.62),2.323(0.77),2.327(1.07),2.332(0.77),2.518(7.03),2.523(8.51),2.665(0.79),2.669(1.11),2.673(0.77),3.504(0.41),3.526(0.77),3.542(0.81),3.565(0.45),3.899(0.45),3.935(0.69),3.965(0.52),3.974(0.49),3.999(0.41),4.064(0.52),4.088(0.69),4.109(0.58),5.482(0.64),5.620(0.62),5.953(0.47),5.969(0.67),5.985(0.47),7.107(1.01),7.243(2.10),7.336(0.69),7.355(1.52),7.378(1.42),7.552(0.69),7.569(1.18),7.587(0.60),7.891(0.58),8.827(2.34)。
实验部分-生物测定
实施例在选定的生物测定中进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中位数值，其中：
·平均值，也称为算术平均值，其表示得到的值的总和除以测试的次数，以及
·中位数值表示按升序或降序排列时该组值的中间数。如果数据集中的值的个数为奇数，则中位数为中间值。如果数据集中的值的个数为偶数，则中位数为中间两个值的算术平均值。
将实施例合成一次或多次。当多次合成时，来自生物测定的数据代表平均值或中位数值，这些值是利用从一个或多个合成批次的测试中获得的数据集计算得出的。
人肝微粒体的体外代谢稳定性。通过将测试化合物以1μM于肝微粒体在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4(NaH2PO4×H2O+Na2HPO4×2H2O))的悬浮液中，以0.5mg/mL的蛋白质浓度于37℃下孵育来确定测试化合物的体外代谢稳定性。通过添加在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中的含有8mM葡萄糖-6-磷酸盐、4mM MgCl2、0.5mM NADP和1IU/ml G-6-P-脱氢酶的辅因子混合物来激活微粒体。不久之后通过将测试化合物以1mL的最终体积添加到孵育中来开始代谢测定。孵育中的有机溶剂限制为≤0.01％二甲亚砜(DMSO)和≤1％乙腈。在孵育期间，微粒体悬浮液以580rpm连续摇动，并在2、8、16、30、45和60分钟时取出等分试样，向其中立即加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并用带有LC/MS-MS检测的Agilent 1200HPLC系统分析上清液。测试化合物的半衰期由浓度-时间图确定。从半衰期开始，使用“充分搅拌”的肝脏模型以及附加参数肝血流量、比肝重和微粒体蛋白含量计算内在清除率和肝脏体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用了以下参数值：肝血流量：1.32L/h/kg，比肝重21g/kg，微粒体蛋白含量40mg/g。
大鼠肝细胞的体外代谢稳定性。
Han/Wistar大鼠的肝细胞通过2步灌注法分离。灌注之后，小心地从大鼠身上取出肝脏：打开肝囊，将肝细胞轻轻摇晃到装有冰冷的Williams培养基E(WME)的培养皿中。将所得细胞悬浮液通过无菌纱布过滤在50ml falcon管中，并在室温下以50×g离心3分钟。将细胞沉淀重悬于30ml WME中，并通过
Figure GDA0003889178860002891
梯度以100×g离心两次。再次用WME洗涤肝细胞并重悬于含有5％FCS的培养基中。通过台盼蓝排除法(trypan blue exclusion)测定细胞活力。对于代谢稳定性的测定，将肝细胞以1.0×106个活细胞/ml的密度分布在含有5％FCS的WME的玻璃瓶中。加入测试化合物至终浓度为1μM。在孵育过程中，以580rpm的速度连续摇动肝细胞悬浮液，并在2、8、16、30、45和90分钟时取出等分试样，立即加入等体积的冷甲醇。将样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并用带有LC/MS-MS检测的Agilent 1200HPLC系统分析上清液。测试化合物的半衰期由浓度-时间图确定。从半衰期开始，使用“充分搅拌”的肝脏模型以及附加参数肝血流量、比肝重以及体内和体外的肝细胞的量计算内在清除率和肝脏体内血液清除率(CL)和最大口服生物利用度(Fmax)。使用了以下参数值：肝血流量4.2L/h/kg，比肝重32g/kg，体内肝细胞1.1×108个细胞/g肝脏，体外肝细胞1.0×106/ml。
Caco-2渗透性测定。
Caco-2细胞(购自DSMZ Braunschweig,Germany)以4.5×104个细胞/孔的密度接种在24孔插入板(孔径为0.4μm)上，并在补充有10％FCS、1％GlutaMAX(100×，Gibco)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco)和1％非必需氨基酸(100×)的DMEM中生长15天。细胞在加湿的5％CO2气氛中保持在37℃下。每2-3天更换一次培养基。在进行渗透测定之前，将培养基更换为不含FCS的HEPES碳酸盐转运缓冲液(pH 7.2)。为评估单层完整性，测量跨细胞上皮电阻。将测试化合物预先溶解在DMSO中，并以2μM的最终浓度添加到顶端或基底外侧隔室。在37℃下孵育2小时之前和之后，从两个隔室中取出样品，并在用MeOH沉淀之后通过LC-MS/MS进行分析。渗透率(Papp)在顶端到基底外侧(A→B)和基底外侧到顶端(B→A)方向计算。使用以下方程式计算表观渗透率：Papp＝(Vr/P0)(1/S)(P2/t)，其中Vr为接收室中培养基的体积，P0为在t＝0时供体室中测试药物的测量峰面积，S为单层的表面积，P2为孵育2小时之后受体室中测试药物的测量峰面积，t为孵育时间。基底外侧(B)与顶端(A)的流出比计算为Papp B-A/Papp A-B。此外，还计算化合物回收率。作为测定对照，平行分析参照化合物。
6,7-二甲氧基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]喹唑啉-4-胺，
上述化合物用于校准测定，制备如下：
Figure GDA0003889178860002901
向4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(100mg,0.445mmol,市售)在1.7ml DMSO中的溶液加入(1R)-1-(1-萘基)乙胺(76mg,0.445mmol,市售)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(202μl,1.16mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜，冷却至环境温度并过滤。减压除去溶剂之后，粗产物通过HPLC色谱纯化，得到标题化合物(118mg,73％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),d[ppm]＝1.72(3H),3.90(6H),6.32-6.41(1H),7.09(1H),7.46-7.58(3H),7.64-7.69(1H)、7.78(2H)、7.92-7.97(1H)、8.18-8.24(2H)、8.28(1H)。
本发明化合物的体外活性可以在以下测定中证明：
生化测定1：hK-RasG12C与hSOS1的相互作用测定
该测定量化了人SOS1(hSOS1)与人K-RasG12C(hK-RasG12C)的平衡相互作用。通过测量从与GST-K-RasG12C结合的抗GST-铕(FRET供体)到与带His标记的hSOS1(FRET受体)结合的抗-6His-XL665的均质时间分辨荧光共振能量转移(HTRF)来检测相互作用。
测定缓冲液含有5mM HEPES pH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、10mM EDTA(Promega)、1mM DTT(Thermofisher)、0.05％BSA Fraction V,pH 7.0,(ICNBiomedicals),0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)和100mM KF(FLUKA)。
下面描述了N端GST标记的hK-RasG12C和N端His标记的hSOS1的表达和纯化。将所用蛋白质批次的浓度优化到HTRF信号的线性范围内。在通常含有10nM GST-hK-RasG12C和2nM抗GST-Eu(K)(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备Ras工作溶液。在通常含有20nMHis-hSOS1和10nM抗-6His-XL665(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备SOS1工作溶液。在含有10nM抗-6His-XL665而不含hSOS1的测定缓冲液中制备抑制剂对照溶液。
将50nl 100倍浓缩的测试化合物的DMSO溶液转移到黑色微量滴定测试板(384或1536,GreinerBio-One,Germany)中。为此，使用Hummingbird液体处理器(Digilab,MA,USA)或Echo声学系统(Labcyte,CA,USA)。
测定的所有步骤均在20℃下进行。使用Multidrop分配器(Thermo Labsystems)将2.5μl体积的Ras工作溶液添加到测试板的所有孔中。预孵育2分钟之后，将2.5μl SOS1工作溶液添加到所有孔(除了测试板侧面的那些孔)中，测试板侧面的那些孔随后填充2.5μl抑制剂对照溶液。孵育60分钟之后，使用HTRF模块(激发337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)用Pherastar(BMG,Germany)测量荧光。
比例数据(发射2除以发射1)使用对照(DMSO＝0％抑制剂，带有抑制剂对照溶液的抑制对照孔＝100％抑制剂)进行归一化。以多达11个浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。IC50值使用商业软件包(Genedata Screener,Switzerland)通过4参数拟合计算。
生化测定2：hSOS1在高GTP浓度下的hK-RasG12C活化测定
该测定量化了人SOS1介导的人K-RasG12C(hK-RasG12C)的核苷酸交换，该交换预负载有荧光GTP类似物，并且存在过量的游离GTP。负载的hK-RasG12C通过从与hK-Ras结合的抗GST-铽(FRET供体)到负载的荧光GDP类似物(FRET受体)的能量转移产生高HTRF信号。hSOS1活性将荧光GDP交换为非荧光GTP，因此导致HTRF信号减少。
荧光GDP-类似物EDA-GDP-Dy647P1(标记有Dy647P1的2'/3'-O-(2-氨基乙基-氨基甲酰基)-鸟苷-5'-二磷酸(Dyomics GmbH,Germany))由Jena Biosciences GmbH(Germany)合成，并以1mM水溶液提供。
下面描述了N端GST标记的人K-RasG12C和N端His标记的人SOS1的表达和纯化。将所用蛋白质批次的浓度优化到HTRF信号的线性范围内。
负载有荧光核苷酸的GST标记的hK-RasG12C的制备如下进行：将11.5μM hK-RasG12C与5倍过量的GDP-Dy647核苷酸(54μM)在500μl NLS缓冲液(RAS激活试剂盒JenaBioscience,Kat.#PR-950)中于37℃下孵育10分钟。添加20μl 1M MgCl2(Sigma)至最终40mM并储存在冰上。使用PD-Minitrap脱盐柱(GE Healthcare)纯化成缓冲液(10mM HEPESpH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、5mM MgCl2(Sigma))。1ml纯化的hK-Ras-GDP-Dy647的浓度为约4-5μM。
测定缓冲液含有10mM HEPES pH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、5mMMgCl2(Sigma)、1mM DTT(Thermofisher)、0.05％BSA Fraction V,pH 7.0,(ICNBiomedicals)、0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)。
在通常含有80nM负载GST-hK-RasG12C-EDA-GDP-Dy647P1和2nM抗GST-Tb(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备Ras工作溶液。在通常含有8nM His-hSOS1和100μM GTP(JenaBioscience,Germany)的测定缓冲液中制备hSOS1工作溶液。在含有相同浓度hSOS1而不含GTP的测定缓冲液中制备抑制剂对照溶液。
或者，通过在hSOS1工作溶液中添加20μM 6,7-二甲氧基-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]喹唑啉-4-胺来制备抑制剂对照溶液，其用于校准测定。
将50nl 100倍浓缩的测试化合物的DMSO溶液转移到黑色微量滴定测试板(384或1536,Greiner Bio-One,Germany)中。为此，使用Hummingbird液体处理器(Digilab,MA,USA)或Echo声学系统(Labcyte,CA,USA)。
测定的所有步骤均在20℃下进行。使用Multidrop分配器(Thermo Labsystems)将2.5μl体积的Ras工作溶液添加到测试板的所有孔中。预孵育2分钟之后，将2.5μl hSOS1工作溶液添加到所有孔(除了测试板侧面的那些孔)中，测试板侧面的那些孔随后填充2.5μl抑制剂对照溶液。孵育20分钟之后，使用HTRF模块(激发337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)用Pherastar(BMG,Germany)测量荧光。
比例数据(发射2除以发射1)使用对照(DMSO＝0％抑制剂，带有抑制剂对照溶液的抑制对照孔＝100％抑制剂)进行归一化。以多达11个浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。IC50值使用商业软件包(Genedata Screener,Switzerland)通过4参数拟合计算。
生化测定3：hSOS1的hK-RasG12C激活测定
K-Ras是一种可以结合GDP和GTP的小GTPase。鸟嘌呤核苷酸交换因子SOS1通过促进GDP与GTP的交换来催化K-Ras的激活。SOS1与K-Ras-GDP结合，从而打开GDP结合口袋(pocket)以促进GDP释放。过量核苷酸的重新结合导致K-Ras-SOS1中间复合物的解离，使K-Ras负载有核苷酸。
该测定量化了人SOS1-(hSOS1-)介导的人K-RasG12C-GDP(hK-RasG12C-GDP)与荧光GTP类似物的负载。通过测量从与GST-hK-RasG12C(见下文)结合的抗GST-铽(FRET供体)到负载的荧光GTP类似物(FRET受体)的均质时间分辨荧光共振能量转移(HTRF)来实现成功负载的检测。
荧光GTP类似物EDA-GTP-Dy647P1(标记有Dy647P1的2'/3'-O-(2-氨基乙基-氨基甲酰基)-鸟苷-5'-三磷酸(Dyomics GmbH,Germany))由Jena Biosciences GmbH(Germany)合成并以1mM水溶液形式提供。
测定缓冲液含有10mM HEPES pH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、5mMMgCl2(Sigma)、1mM DTT(Thermofisher)、0.05％BSA Fraction V,pH 7.0,(ICNBiomedicals)、0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)。
下面描述了N端GST标记的人K-RasG12C和N端His标记的hSOS1的表达和纯化。将所用蛋白质批次的浓度优化到HTRF信号的线性范围内。在通常含有100nM GST-hK-RasG12C和2nM抗GST-Tb(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备hRas工作溶液。在通常含有20nM hSOS1和200nM EDA-GTP-Dy647P1的测定缓冲液中制备hSOS1工作溶液。在含有200nM EDA-GTP-Dy647P1而不含hSOS1的测定缓冲液中制备抑制剂对照溶液。
将50nl 100倍浓缩的测试化合物的DMSO溶液转移到黑色微量滴定测试板(384或1536,Greiner Bio-One,Germany)中。为此，使用Hummingbird液体处理器(Digilab,MA,USA)或Echo声学系统(Labcyte,CA,USA)。
测定的所有步骤均在20℃下进行。使用Multidrop分配器(Thermo Labsystems)将2.5μl体积的hRas工作溶液添加到测试板的所有孔中。预孵育10分钟之后，将2.5μl hSOS1工作溶液添加到所有孔(除了测试板侧面的那些孔)中，测试板侧面的那些孔随后填充2.5μl抑制剂对照溶液。孵育30分钟之后，使用HTRF模块(激发337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)用Pherastar(BMG,Germany)测量荧光。
比例数据(发射2除以发射1)使用对照(DMSO＝0％抑制剂，带有抑制剂对照溶液的抑制对照孔＝100％抑制剂)进行归一化。以多达11个浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。IC50值使用商业软件包(Genedata Screener,Switzerland)通过4参数拟合计算。
生化测定4：hSOS2的hK-RasG12C激活测定
该测定量化了hSOS2介导的hK-RasG12C-GDP(hK-RasG12C-GDP)与荧光GTP类似物的负载。通过测量从与GST-hK-RasG12C结合的抗GST-Ter(FRET供体)到负载的荧光GTP类似物(FRET受体)的均质时间分辨荧光共振能量转移(HTRF)来实现成功负载的检测。
荧光GTP类似物EDA-GTP-Dy647P1(标记有Dy647P1的2'/3'-O-(2-氨基乙基-氨基甲酰基)-鸟苷-5'-三磷酸(Dyomics GmbH,Germany))由Jena Biosciences GmbH(Germany)合成并以1mM水溶液形式提供。
测定缓冲液含有10mM HEPES pH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、5mMMgCl2(Sigma)、1mM DTT(Thermofisher)、0.05％BSA Fraction V,pH 7.0,(ICNBiomedicals)、0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)。
N端GST标记的hK-RasG12C和N端His标记的hSOS2的表达和纯化如下所述。将所用蛋白质批次的浓度优化到HTRF信号的线性范围内。在通常含有100nM GST-hK-RasG12C和2nM抗GST-Tb(Cisbio,France)的测定缓冲液中制备hRas工作溶液。在通常含有20nM hSOS2和200nM EDA-GTP-Dy647P1的测定缓冲液中制备hSOS2工作溶液。在含有200nM EDA-GTP-Dy647P1而不含hSOS2的测定缓冲液中制备抑制剂对照溶液。
将50nl 100倍浓缩的测试化合物的DMSO溶液转移到黑色微量滴定测试板(384或1536,Greiner Bio-One,Germany)中。为此，使用Hummingbird液体处理器(Digilab,MA,USA)或Echo声学系统(Labcyte,CA,USA)。
测定的所有步骤均在20℃下进行。使用Multidrop分配器(Thermo Labsystems)将2.5μl体积的hRas工作溶液添加到测试板的所有孔中。预孵育10分钟之后，将2.5μl hSOS2工作溶液添加到所有孔(除了测试板侧面的那些孔)中，测试板侧面的那些孔随后填充2.5μl抑制剂对照溶液。孵育30分钟之后，使用HTRF模块(激发337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)用Pherastar(BMG,Germany)测量荧光。
比例数据(发射2除以发射1)使用对照(DMSO＝0％抑制剂，带有抑制剂对照溶液的抑制对照孔＝100％抑制剂)进行归一化。以多达11个浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)一式两份测试化合物。IC50值使用商业软件包(Genedata Screener,Switzerland)通过4参数拟合计算。
EGFR激酶测定
本发明化合物的EGFR抑制活性使用以下段落中描述的基于TR-FRET的EGFR测定来量化。
将从人癌A431细胞(Sigma-Aldrich,#E3641)中纯化的表皮生长因子受体(EGFR)亲和力用作激酶。使用生物素化肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(酰胺形式的C端)作为激酶反应的底物，其可以从例如Biosyntan GmbH(Berlin-Buch,Germany)公司购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物的DMSO溶液移液到黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhause，Germany)中，加入2μL EGFR在水性测定缓冲液[50mM Hepes/HCl pH7.0、1mM MgCl2、5mM MnCl2、0.5mM活化原钒酸钠、0.005％(v/v)Tween-20]中的溶液，并将混合物在22℃下孵育15分钟，以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM＝>在5μL测定体积中的最终浓度为10μM)和底物(1.67μM＝>在5μL测定体积中的最终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育20分钟的反应时间。EGFR的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择合适的EGFR浓度以使测定处于线性范围内，典型浓度为约3U/ml。通过加入5μl HTRF检测试剂(0.1μM链霉亲和素-XL665[Cis Biointernational]和1nM PT66-Tb-穴状化合物，其为一种来自Cis Biointernational[也可以使用来自Perkin Elmer的PT66-Tb-穴状化合物PT66-Eu-螯合物]的铽穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体)在EDTA水溶液(80mM EDTA，在50mM HEPES pH7.5中的0.2％(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液终止反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使生物素化磷酸化肽与链霉亲和素-XL665和PT66-Eu-螯合物结合。因此，通过测量从PT66-Tb-穴状化合物到链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在337nm激发之后在HTRF阅读器(例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中测量620nm和665nm处的荧光发射。将以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制剂，所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制剂)。通常测试化合物在同一微量滴定测试板上以20μM至0.072nM范围内的11种不同浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.072nM，稀释系列是在测定前以DMSO中的100倍浓缩溶液的水平通过系列稀释单独制备的，确切浓度可能因使用的移液器而异)进行测试，每个浓度的值一式两份，而IC50值是通过4参数拟合计算的。
细胞分析
3D软琼脂MiaPaca-2(ATCC CRL-1420)和NCI-H1792(ATCC CRL-5895)
第1天：软琼脂(Select Agar，Invitrogen，3％在ddH2O中高压灭菌)在48℃下煮沸和回火。培养基(MiaPaca-2:DMEM/Ham's F12；[Biochrom；#FG 4815,含稳定的谷氨酰胺]10％FCS和2.5％马血清,H1792:RPMI 1640；[Biochrom；#FG 1215,含稳定的谷氨酰胺和10％FCS])回火至37℃；琼脂(3％)在培养基(＝0.6％)中按1:5稀释，并以50μl/孔铺板到96孔板(Corning,#3904)中，在室温下等待直到琼脂变成固体。将3％琼脂在培养基中稀释至0.25％(1:12稀释)并在42℃下回火。在37℃下对细胞进行胰蛋白酶消化、计数和回火；将细胞(MiaPaCa-2:125-150,NCI-H1792:1000)重悬于100μl 0.25％琼脂中并铺板。在室温下等待直到琼脂变成固体。用50μl培养基覆盖孔。板同类型孔(sister wells)在单独的板中用于时间零测定。所有板在37℃和5％CO2下孵育过夜。
第2天：测量时间零值：每孔加入40μl Cell Titer 96水溶液(Promega)、(光敏)并在37℃和5％CO2的黑暗中孵育。在490nm和参考波长660nm处测量吸收。DMSO预稀释的测试化合物用HP Dispenser添加至0.3％的最终DMSO浓度。
第10天：根据时间零用Cell Titer 96AQueous测量测试化合物和对照处理的孔。使用四参数拟合确定IC50值。
Calu-1细胞(CLS 300141)中的活性RAS
将40,000个Calu-1细胞接种在96孔板(NUNC161093)中，在37℃/5％CO2(10％FBS(S0615)、DMEM/Ham's F-12(Biochrom；#FG4815)、2mM L-谷氨酰胺)下放置48小时。之后，将培养基更换为不含FBS的培养基，将细胞在37℃/5％CO2下再孵育24小时。在37℃/5％CO2下，用不同浓度的DMSO预稀释测试化合物(最终0.1％)处理细胞30分钟。弃去含有测试化合物的上清液，然后用100ng/ml EGF(Sigma#E9644,在无血清培养基中稀释)刺激处理过的细胞3分钟。根据G-LISA试剂盒(Cytoskeleton BK131,Ras Activation Assay)的供应商手册，用裂解缓冲液处理细胞并在冰上进行所有的后续步骤。最后，通过检测490nm(TecanSunrise)处的吸光度来测量活性Ras的含量。EGF刺激的细胞的值设置为100％，而未处理细胞的值设置为0％。使用四参数拟合确定IC50值。
Hela细胞(ATCC CCL-2)中的活性Ras
将30,000个Hela细胞接种在96孔板中，在37℃(10％FBS、DMEM/Ham's F-12、2mML-谷氨酰胺)下放置96小时。之后，将培养基更换为不含FBS的培养基放置24小时。用不同浓度的测试化合物处理细胞30分钟。然后，用100ng/ml EGF刺激处理过的细胞2分钟。根据G-LISA试剂盒(Cytoskeleton BK131,Ras Activation Assay)的供应商手册，用裂解缓冲液处理细胞并在冰上进行所有的后续步骤。最后，通过检测490nm处的吸光度来测量活性Ras的含量。EGF刺激的细胞的值设置为100％，而未处理细胞的值设置为0％。以％形式给出的结果反映了与对照相比对活性Ras形成的抑制。
IC50值是使用四参数拟合确定的。
MOLM-13(DMSZ ACC 554)中的pERK HTRF
将10000个MOLM-13细胞接种在培养基(RPMI 1640+10％FCS)中的HTRF 384孔低容量板(Greiner bio-one#784080)中。24小时之后，用不同浓度的测试化合物处理细胞1小时。后续步骤按照供应商手册Advanced phospho-ERK1/2(#64AERPEH)Cisbio单板测定方案进行。pERK的含量采用PHERAstar HTRF协议测量，计算比例*1000。
将用DMSO处理的细胞的计算比例设置为100％，阴性对照的计算比例设置为0％(最大可能效果)。与DMSO对照和阴性对照相比，以IC50给出的结果反映了对pERK形成的抑制，并根据细胞数进行归一化。
IC50值是通过4参数拟合确定的。
Calu-1(CLS 300141)中的pERK HTRF
将5000个Calu-1细胞接种在培养基(McCoy's 5A+10％FCS)中的HTRF 384孔低容量板(Greiner bio-one#784080)中。24小时之后，用不同浓度的测试化合物处理细胞24小时。后续步骤按照供应商手册Advanced phospho-ERK1/2(#64AERPEH)Cisbio单板测定方案进行。pERK的含量采用PHERAstar HTRF协议测量，计算比例*1000。
将用DMSO处理的细胞的计算比例设置为100％，阴性对照的计算比例设置为0％(最大可能效果)。与DMSO对照和阴性对照相比，以IC50给出的结果反映了对pERK形成的抑制，并根据细胞数进行归一化。
IC50值是通过4参数拟合确定的。
K-562(ATCC CCL-243)中的pERK HTRF
将10000个K-562细胞接种在培养基(RPMI 1640+10％FCS)中的HTRF 384孔低容量板(Greiner bio-one#784075)中，并用不同浓度的测试化合物处理1小时。后续步骤按照供应商手册Advanced phospho-ERK1/2(#64AERPEH)Cisbio单板测定方案进行。pERK的含量采用PHERAstar HTRF协议测量，计算比例*1000。
将用DMSO处理的细胞的计算比例设置为100％，阴性对照的计算比例设置为0％(最大可能效果)。与DMSO对照和阴性对照相比，以IC50给出的结果反映了对pERK形成的抑制，并根据细胞数进行归一化。
IC50值是通过4参数拟合确定的。
用于联合实验的NCI-H358细胞(ATCC CRL-5807)中的pERK测定
将5000个NCI-H358细胞接种在培养基(RPMI+10％FCS)中的HTRF 384孔低容量板(Greiner bio-one#784080)中。24小时之后，用组分A和组分B处理细胞1小时以进行单一化合物处理(最终浓度范围覆盖预期的IC50值)，并且用Tecan HP数字分配器在化合物A(D1)和化合物B(D2)的九种不同固定比例结合物(0.9×D1+0.1×D2、0.8×D1+0.2×D2、0.7×D1+0.3×D2、0.6×D1+0.4×D2、0.5×D1+0.5×D2、0.4×D1+0.6×D2、0.3×D1+0.7×D2、0.2×D1+0.8×D2、0.1×D1+0.9×D2)中进行处理。
后续步骤按照供应商的手册Advanced phospho-ERK1/2(#64AERPEH)Cisbio单板测定方案进行。pERK的含量采用PHERAstar HTRF协议测量，计算比例*1000。
IC50值(50％最大效应时的抑制浓度)通过对测量数据进行4参数拟合来确定，这些数据对载体(DMSO)处理的细胞进行归一化(＝100％)，并在化合物暴露前立即获取测量读数(＝0％)。IC50等效线图解法在x轴和y轴上以两种化合物的实际浓度作图，并根据Chou-Talalay(Chou TC.2006Pharmacol.Rev.)的中值效应模型计算结合指数(CI)。将CI<0.8定义为超过加成(协同)相互作用，将CI>1.2定义为拮抗相互作用。Hela细胞(ATCC CCL-2)中的P-EGFR测定(In-Cell Western)
用EGF刺激之后，EGF受体在Y1173处自磷酸化。In-cell Western测定使用两种光谱不同的近红外染料同时检测700和800nm处的两个目标。使用特异性抗体，可以对磷酸化的EGFR进行量化，并且可以将样品用总EGFR抗体平行归一化。
将25000个Hela细胞接种在96孔板(NUNC161093)中，在37℃/5％CO2下放置24小时(10％FBS(S0615)、DMEM/Ham's F-12(Biochrom；#FG 4815)、2mM L-谷氨酰胺)。之后，将培养基更换为不含FBS的培养基，将细胞在37℃/5％CO2下再孵育24小时。
用不同浓度的DMSO预稀释的测试化合物(最终为0.1％)处理细胞30分钟，最后用100ng/ml EGF(Sigma#E9644,在无血清培养基中稀释)处理2分钟。
根据EGFRInfrared In-Cell ELISA试剂盒(Pierce#62210)的手册处理细胞。如果未指定，所有缓冲液和抗体都是该试剂盒的一部分。
细胞用4％甲醛固定，每孔用100μl具有Surfact-Amps 20的TRIS缓冲盐水洗涤两次，用100μl具有Surfact-Amps X-100的TRIS缓冲盐水透化，再用100μl TRIS缓冲盐水洗涤，最后加入200μl封闭缓冲液，室温放置60分钟。固定并且洗涤的细胞与一级抗体混合物(P-EGFR；EGFR)在2-8℃下孵育过夜。用100μl具有Surfact-Amps 20的TRIS缓冲盐水洗涤之后，加入二级IRDye标记的抗体混合物(DyLight 800山羊抗兔IgG,Pierce SA5-35571；DyLight 680山羊抗小鼠IgG,Pierce35518)，在室温下放置1小时，并再次洗涤。用LiCorOdyssey Infrared Imager在800nm处扫描平板的P-EGFR，在700nm处扫描总EGFR。将仅用EGF处理的细胞的800nm和700nm的商设置为100％，未处理细胞的800nm和700nm的商设置为0％。IC50值是使用四参数拟合确定的。
用于联合实验的NCI-H358细胞(ATCC CRL-5807)中的pERK测定
NCI-H358人非小细胞肺肿瘤细胞(ATCC CRL-5807)在加湿的37℃培养箱中在补充有10％胎牛血清(Biochrom,#S0615)的RPMI1640生长培养基(Thermo Fisher Gibco,#61870-010)中增殖。为了分析化合物A和化合物B之间的结合效应，将细胞以每孔20,000个细胞的密度接种在384孔板(Greiner bio-one,#784080)中，每孔加入8μL补充有10％胎牛血清的生长培养基。24小时之后，用组分A和组分B处理细胞以进行单一化合物处理(最终浓度范围覆盖预期的IC50值)，并且使用Tecan HP数字分配器在化合物A(D1)和化合物B(D2)的九种不同固定比例结合物(0.9×D1+0.1×D2、0.8×D1+0.2×D2、0.7×D1+0.3×D2、0.6×D1+0.4×D2、0.5×D1+0.5×D2、0.4×D1+0.6×D2、0.3×D1+0.7×D2、0.2×D1+0.8×D2、0.1×D1+0.9×D2)中进行处理。将细胞在37℃下孵育60分钟。使用Thermo FisherMultidrop装置(最终浓度200ng/mL)添加4μL/孔的新鲜制备的0.6ng/μL表皮生长因子(Sigma,#E9644)在RPMI1640培养基中的溶液。将细胞再孵育3分钟，然后立即使用商业HTRF检测试剂盒(Cisbio：总ERK1/2、64NRKPEG；磷酸化ERK1/2、64AERPEH)和PHERAstar酶标仪设备(BMGLabtech)检测Thr202/Tyr204位点的总ERK1/2和磷酸化ERK1/2。根据制造商的建议进行细胞裂解和检测。计算磷酸化ERK1/2与总ERK1/2蛋白的比例，并通过对测量数据进行4参数拟合来确定IC50值(50％最大效应时的抑制浓度)，这些数据已归一化为载体(DMSO)处理的细胞(＝100％)。IC50等效线图解法在x轴和y轴上以两种化合物的实际浓度作图，并根据Chou-Talalay(Chou TC.2006Pharmacol.Rev.)的中值效应模型计算结合指数(CI)。将CI<0.8定义为超过加成(协同)相互作用，将CI>1.2定义为拮抗相互作用。
表1：一些实施例在K-RasG12C-SOS相互作用测定中、在SOS激活K-RasG12C中、在SOS高GTP激活K-Ras中和在SOS激活K-Ras-wt中的IC50值
Figure GDA0003889178860003011
Figure GDA0003889178860003021
如表1所示，本发明的化合物抑制hSOS1与hKRAS的结合，其在生化hK-RasG12C-hSOS1相互作用测定(测定1)中测量。抑制hKRAS-hSOS1相互作用的能力导致化合物对hKRAS激活的抑制，如在生化测定3中所测量的，其量化了hSOS1介导的从hK-RasG12C-GDP到负载有荧光GTP-类似物的hK-RasG12C的核苷酸交换。此外，本发明的化合物显示出在高浓度的50μM GTP存在下，抑制hSOS1催化的核苷酸交换反应的能力，如在测定2中所测量的。这种能力增加了化合物能够抑制细胞内hSOS1介导的hKRAS激活的机会，其中存在高GTP浓度。本发明化合物的化学结构类似于已知的EGFR激酶抑制剂。如表1所示，大多数化合物对EGFR激酶无活性，直至测定中测量的最高浓度(>20μM)。
表1中大量化合物的测定数据提供证据表明，具有根据测定1至3测试的药理学特征和如前一段所述的化合物通常可用于抑制hSOS1介导的细胞内hKRAS活化，当存在高GTP浓度且对EGFR激酶的活性达到最高浓度(>20μM)时，将不会在测定中测量。
因此，本发明的又一方面涉及如下化合物用于制备用于治疗或预防过度增殖性疾病的药物的用途，所述化合物抑制hSOS1与人H-或N-或K-RAS(其包括它们临床上已知的突变)结合的化合物，并且所述化合物在20μM或更低的浓度存在下抑制hSOS1催化的核苷酸交换反应，但在20μM或更低的浓度下对EGFR激酶基本上无活性。
特别地，该方面涉及如下化合物用于制备用于治疗或预防过度增殖性疾病的药物的用途，所述化合物抑制hSOS1特异性与hK-RasG12C蛋白结合并且所述化合物在20μM或更低浓度存在下抑制hSOS1催化的核苷酸交换反应，但在20μM或更低的浓度下对EGFR激酶基本上无活性。
hK-RasG12C、hSOS1、hSOS1_12和hSOS2在大肠杆菌中的表达：
对编码以下蛋白质序列及其相应的DNA序列的所应用的DNA表达构建体进行了优化以用于大肠杆菌中表达，并由Life Technologies的GeneArt Technology合成：人K-Ras (P01116-2)：
hK-RasG12C(氨基酸1-169)
人SOS1(Q07889)：
hSOS1(氨基酸564-1049)
hSOS1_12：(氨基酸564-1049，在其N端与氨基酸序列GAMA处融合)
人SOS2(Q07890)：
hSOS2(氨基酸564-1043)
这些表达在5'和3'末端构建了额外的编码att-位点序列，用于使用Gateway技术以及用于蛋白水解切割标签序列的TEV(烟草蚀刻病毒)蛋白酶位点亚克隆到各种目的载体中。应用的目的载体为：pD-ECO1(来自Novagen的pET载体系列的内部衍生物，其带有氨苄青霉素抗性基因)，它提供了GST标签与目标整合基因的N端融合。pD-ECO5(也是具有氨苄青霉素抗性基因的pET载体系列的内部衍生物)，它提供了His10标签与整合基因的N端融合。为了生成最终的表达载体，将hK-Ras_G12C的表达构建体克隆到pD-ECO1中。将hSOS1、hSOS1_12和hSOS2克隆到pD-ECO5中。得到的表达载体被称为pD-ECO1_hK-RasG12C、pD-ECO5_hSOS1、pD-ECO5_hSOS1_12、pD-ECO5_hSOS2。序列：
GST-hK-RasG12C(根据P01116-2中的编号的G12C突变)
Figure GDA0003889178860003041
His10-hSOS1
Figure GDA0003889178860003042
His10-hSOS1_12
Figure GDA0003889178860003043
Figure GDA0003889178860003051
hSOS1_12(无标签)
Figure GDA0003889178860003052
His10-hSOS2
Figure GDA0003889178860003053
Figure GDA0003889178860003061
大肠杆菌表达：
将表达载体转化到大肠杆菌菌株BL21(DE3)中。用于表达的转化菌株的培养在10L和1L发酵罐中进行。
培养物在37℃的温度下在含有200μg/ml氨苄青霉素的Terrific Broth培养基(MPBiomedicals,Cat.#113045032)中生长至0.6的密度(OD600)，转换温度为27℃(对于hK-Ras表达载体)或17℃(对于hSOS表达载体)，用100mM IPTG诱导表达并进一步培养24小时。
纯化
培养之后，通过离心收获转化的大肠杆菌，并将所得沉淀悬浮在裂解缓冲液中(见下文)，并通过高压装置(微流体)三次进行裂解。将裂解物离心(49000g,45分钟,4℃)，上清液用于进一步纯化。
Figure GDA0003889178860003062
色谱系统用于所有进一步的色谱步骤。
纯化用于生化测定的GST-hK-RasG12C
将来自10L发酵罐的大肠杆菌培养物(用pD-ECO1_hK-RasG12C转化)在裂解缓冲液(50mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、1mM DTT、0.5％CHAPS、完全蛋白酶抑制剂Cocktail-(Roche))中裂解。作为第一个色谱步骤，将离心的裂解物与50mL谷胱甘肽琼脂糖4B(Macherey-Nagel；745500.100)在旋转烧瓶中孵育(16小时，10℃)。将负载有蛋白质的Glutathione Agarose 4B转移到与
Figure GDA0003889178860003063
色谱系统相连的色谱柱中。用洗涤缓冲液(50mMTris HCl 7.5、500mM NaCl、1mM DTT)洗涤柱，并用洗脱缓冲液(50mM Tris HCl 7.5、500mMNaCl、1mM DTT、15mM谷胱甘肽)洗脱结合的蛋白质。汇集洗脱峰的主要级分(由OD280监测)。
为了通过尺寸排阻色谱法进一步纯化，将上述洗脱液体积施加到柱Superdex200HR prep grade(GE Healthcare)上，并收集洗脱的融合蛋白的所得峰级分。hK-RasG12C的最终产量为每L培养物约50mg纯化的融合蛋白，最终产物浓度为约1mg/mL。最终纯化的K-RasG12C的原生质谱分析证明了其与GDP的负载均匀。纯化用于生化测定的His10-hSOS1和His10-hSOS2
用pD-ECO5_hSOS1或pD-ECO5_hSOS2转化的大肠杆菌在发酵罐中培养和诱导，收获并在裂解缓冲液(25mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、20mM咪唑，完全不含EDTA(Roche))中裂解。对于固定化金属离子亲和层析(IMAC)，将离心的裂解物(50,000xg，45分钟，4℃)与30mLNi-NTA(Macherey-Nagel；#745400.100)在旋转烧瓶中孵育(16小时，4℃)，随后转移到连接到
Figure GDA0003889178860003071
色谱系统的色谱柱中。用洗涤缓冲液(25mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、20mM咪唑)冲洗柱子，并用具有线性梯度(0-100％)的洗脱缓冲液(25mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、300mM咪唑)洗脱结合的蛋白质。汇集含有均质His10-hSOS的洗脱峰的主要级分(由OD280监测)。His10-hSOS1的最终产量为约110mg纯化蛋白/L培养物，最终产物浓度为约2mg/mL。对于His10-hSOS2，最终产量为190mg/L培养物，产物浓度为6mg/mL。
纯化hSOS1_12
为了生产无标签hSOS1_12，使用应用
Figure GDA0003889178860003072
系统的由4个色谱步骤组成的相同过程，如下文所述用于hSOS1。
如上所述，His10-hSOS1_12在用pD-ECO5_hSOS1_12转化的大肠杆菌中表达。
对于IMAC，将离心之后的裂解液直接上样到
Figure GDA0003889178860003073
系统中的30mL(或50mL)带Ni-NTA(Macherey-Nagel)的柱上，并用洗涤缓冲液(25mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、20mM咪唑)冲洗，然后用具有线性梯度(0-100％)的洗脱缓冲液(25mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、300mM咪唑)洗脱结合的蛋白质。洗脱峰的主要级分(由OD280监测)通过HiPrep脱盐柱(GE；#17-5087-01)以更换为裂解缓冲液(25mM Tris HCl 7.5、150mM NaCl、1mM DTT)。调整后的蛋白质溶液用纯化的His-TEV蛋白酶(比例hSOS1:TEV,w/w,30:1)在4℃下处理16小时，然后通过Ni-NTA柱以除去未裂解的hSOS1蛋白、裂解标签和His-TEV。使用Amicon Ultra15Ultracel-10装置(Centrifugal Filter 10000NMWL；Merck-Millipore#UFC901024)浓缩经过处理的hSOS1的汇集流过级分，并在SEC缓冲液(25mM Tris HCl 7.5、100mM NaCl)中应用于具有Superdex 200HR制备级(GE Healthcare)的尺寸排阻色谱柱中。SOS1_12的无标签蛋白的最终产量为约245mg/L细胞培养物。hSOS1_12的最终产物(无标签)浓度为30.7mg/mL。
hSOS1_12与SOS1抑制剂的复合物形成和结晶
与抑制剂复合的人SOS1(hSOS1)的催化结构域可以使用构建体hSOS1_12结晶。它与Freedman等人(参考文献1)公开的构建体相同。它由在N端有另外的四个氨基酸(Gly-Ala-Met-Ala)的hSOS1残基Glu564到Thr1049组成，如下图X1和X2所示。对于抑制剂-复合物的形成，将缓冲液(25mM Tris HCl 7.5/50mM NaCl/1mM DTT)中冷冻的hSOS1_12蛋白(浓度30.7mg/mL)等分试样解冻，并在开始结晶实验之前加入相应的SOS1抑制剂(共结晶法)或浸泡在预先形成的载脂蛋白晶体中(浸泡法)。对于共结晶法，将抑制剂从200mM DMSO储备溶液中添加至2mM的最终抑制剂浓度，并将混合物在4℃下孵育过夜。该复合物可以使用悬滴法结晶。晶体在20℃下生长。滴剂由1μl hSOS1_12：抑制剂混合物、1μl储存溶液(20-30％(v/v)乙二醇)和0.2μl种子原液(seed stock)制成。种子原液是从先前在初始筛选中获得的hSOS1晶体产生的，所述初始筛选使用相同的hSOS1_12构建体和25％乙二醇的储存溶液。对于浸泡法，apo SOS1晶体(使用与上述相同的程序生长，只是不添加抑制剂)用2mM配体浸泡2至24小时。
收集和处理数据
SOS1抑制剂晶体在液氮中直接冲击(shock)冷冻。在同步加速器收集的衍射数据集可以使用程序XDS和XDSAPP进行处理。
确定和优化结构
此处描述的晶体形式首先是从由25％乙二醇组成的储存溶液中获得，并解决了在存在相同化学系列的另一种抑制剂的情况下生长的hSOS1_12晶体。这个初始结构是使用分子替换方法采用来自CCP4程序套件的程序PHASER并将已公开的hSOS1结构(PDB条目2ii0，参考文献1)作为搜索模型来解决的。其他SOS1的数据集：抑制剂晶体结构可以通过分子替换使用PHASER来解决，以及早期内部SOS1：抑制剂共复合物结构作为起始模型。使用程序Discovery Studio(Biovia公司)生成抑制剂的3D模型，使用软件PRODRG生成用于晶体学优化和模型构建的参数文件。抑制剂可以使用程序COOT手动构建到电子密度图中，然后进行几个优化循环(使用程序REFMAC作为CCP4程序套件的一部分)并在COOT中重建。
图X1：TEV蛋白酶裂解之前具有N端His标签(His10-hSOS1_12)的hSOS1_12序列。
Figure GDA0003889178860003091
图X2：用TEV蛋白酶裂解之后的hSOS1_12的序列。
Figure GDA0003889178860003092
Figure GDA0003889178860003101
序列表
<110> 拜耳公司
<120> 2-甲基-氮杂-喹唑啉
<140> EP19203282.9
<141> 2019-10-15
<150> EP19203282.9
<151> 2019-10-15
<160> 7
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 414
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> GST-hK-RasG12C
<400> 1
Met Ser Pro Ile Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro
1 5 10 15
Thr Arg Leu Leu Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu
20 25 30
Tyr Glu Arg Asp Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu
35 40 45
Gly Leu Glu Phe Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys
50 55 60
Leu Thr Gln Ser Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn
65 70 75 80
Met Leu Gly Gly Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu
85 90 95
Gly Ala Val Leu Asp Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser
100 105 110
Lys Asp Phe Glu Thr Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu
115 120 125
Met Leu Lys Met Phe Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn
130 135 140
Gly Asp His Val Thr His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp
145 150 155 160
Val Val Leu Tyr Met Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu
165 170 175
Val Cys Phe Lys Lys Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr
180 185 190
Leu Lys Ser Ser Lys Tyr Ile Ala Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala
195 200 205
Thr Phe Gly Gly Gly Asp His Pro Pro Lys Ser Asp Pro Ile Thr Ser
210 215 220
Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu Asn
225 230 235 240
Leu Tyr Phe Gln Gly Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala
245 250 255
Cys Gly Val Gly Lys Ser Ala Leu Thr Ile Gln Leu Ile Gln Asn His
260 265 270
Phe Val Asp Glu Tyr Asp Pro Thr Ile Glu Asp Ser Tyr Arg Lys Gln
275 280 285
Val Val Ile Asp Gly Glu Thr Cys Leu Leu Asp Ile Leu Asp Thr Ala
290 295 300
Gly Gln Glu Glu Tyr Ser Ala Met Arg Asp Gln Tyr Met Arg Thr Gly
305 310 315 320
Glu Gly Phe Leu Cys Val Phe Ala Ile Asn Asn Thr Lys Ser Phe Glu
325 330 335
Asp Ile His His Tyr Arg Glu Gln Ile Lys Arg Val Lys Asp Ser Glu
340 345 350
Asp Val Pro Met Val Leu Val Gly Asn Lys Cys Asp Leu Pro Ser Arg
355 360 365
Thr Val Asp Thr Lys Gln Ala Gln Asp Leu Ala Arg Ser Tyr Gly Ile
370 375 380
Pro Phe Ile Glu Thr Ser Ala Lys Thr Arg Gln Gly Val Asp Asp Ala
385 390 395 400
Phe Tyr Thr Leu Val Arg Glu Ile Arg Lys His Lys Glu Lys
405 410
<210> 2
<211> 533
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His10-hSOS1
<400> 2
Met Gly His His His His His His His His His His Ser Ser Gly His
1 5 10 15
Ile Glu Gly Arg His Met Leu Glu Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly
20 25 30
Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Glu
35 40 45
Glu Gln Met Arg Leu Pro Ser Ala Asp Val Tyr Arg Phe Ala Glu Pro
50 55 60
Asp Ser Glu Glu Asn Ile Ile Phe Glu Glu Asn Met Gln Pro Lys Ala
65 70 75 80
Gly Ile Pro Ile Ile Lys Ala Gly Thr Val Ile Lys Leu Ile Glu Arg
85 90 95
Leu Thr Tyr His Met Tyr Ala Asp Pro Asn Phe Val Arg Thr Phe Leu
100 105 110
Thr Thr Tyr Arg Ser Phe Cys Lys Pro Gln Glu Leu Leu Ser Leu Ile
115 120 125
Ile Glu Arg Phe Glu Ile Pro Glu Pro Glu Pro Thr Glu Ala Asp Arg
130 135 140
Ile Ala Ile Glu Asn Gly Asp Gln Pro Leu Ser Ala Glu Leu Lys Arg
145 150 155 160
Phe Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Pro Val Gln Leu Arg Val Leu Asn Val
165 170 175
Cys Arg His Trp Val Glu His His Phe Tyr Asp Phe Glu Arg Asp Ala
180 185 190
Tyr Leu Leu Gln Arg Met Glu Glu Phe Ile Gly Thr Val Arg Gly Lys
195 200 205
Ala Met Lys Lys Trp Val Glu Ser Ile Thr Lys Ile Ile Gln Arg Lys
210 215 220
Lys Ile Ala Arg Asp Asn Gly Pro Gly His Asn Ile Thr Phe Gln Ser
225 230 235 240
Ser Pro Pro Thr Val Glu Trp His Ile Ser Arg Pro Gly His Ile Glu
245 250 255
Thr Phe Asp Leu Leu Thr Leu His Pro Ile Glu Ile Ala Arg Gln Leu
260 265 270
Thr Leu Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Arg Ala Val Gln Pro Ser Glu Leu
275 280 285
Val Gly Ser Val Trp Thr Lys Glu Asp Lys Glu Ile Asn Ser Pro Asn
290 295 300
Leu Leu Lys Met Ile Arg His Thr Thr Asn Leu Thr Leu Trp Phe Glu
305 310 315 320
Lys Cys Ile Val Glu Thr Glu Asn Leu Glu Glu Arg Val Ala Val Val
325 330 335
Ser Arg Ile Ile Glu Ile Leu Gln Val Phe Gln Glu Leu Asn Asn Phe
340 345 350
Asn Gly Val Leu Glu Val Val Ser Ala Met Asn Ser Ser Pro Val Tyr
355 360 365
Arg Leu Asp His Thr Phe Glu Gln Ile Pro Ser Arg Gln Lys Lys Ile
370 375 380
Leu Glu Glu Ala His Glu Leu Ser Glu Asp His Tyr Lys Lys Tyr Leu
385 390 395 400
Ala Lys Leu Arg Ser Ile Asn Pro Pro Cys Val Pro Phe Phe Gly Ile
405 410 415
Tyr Leu Thr Asn Ile Leu Lys Thr Glu Glu Gly Asn Pro Glu Val Leu
420 425 430
Lys Arg His Gly Lys Glu Leu Ile Asn Phe Ser Lys Arg Arg Lys Val
435 440 445
Ala Glu Ile Thr Gly Glu Ile Gln Gln Tyr Gln Asn Gln Pro Tyr Cys
450 455 460
Leu Arg Val Glu Ser Asp Ile Lys Arg Phe Phe Glu Asn Leu Asn Pro
465 470 475 480
Met Gly Asn Ser Met Glu Lys Glu Phe Thr Asp Tyr Leu Phe Asn Lys
485 490 495
Ser Leu Glu Ile Glu Pro Arg Asn Pro Lys Pro Leu Pro Arg Phe Pro
500 505 510
Lys Lys Tyr Ser Tyr Pro Leu Lys Ser Pro Gly Val Arg Pro Ser Asn
515 520 525
Pro Arg Pro Gly Thr
530
<210> 3
<211> 536
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His10-hSOS1_12
<400> 3
Met Gly His His His His His His His His His His Ser Ser Gly His
1 5 10 15
Ile Glu Gly Arg His Met Leu Glu Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly
20 25 30
Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala
35 40 45
Met Ala Glu Glu Gln Met Arg Leu Pro Ser Ala Asp Val Tyr Arg Phe
50 55 60
Ala Glu Pro Asp Ser Glu Glu Asn Ile Ile Phe Glu Glu Asn Met Gln
65 70 75 80
Pro Lys Ala Gly Ile Pro Ile Ile Lys Ala Gly Thr Val Ile Lys Leu
85 90 95
Ile Glu Arg Leu Thr Tyr His Met Tyr Ala Asp Pro Asn Phe Val Arg
100 105 110
Thr Phe Leu Thr Thr Tyr Arg Ser Phe Cys Lys Pro Gln Glu Leu Leu
115 120 125
Ser Leu Ile Ile Glu Arg Phe Glu Ile Pro Glu Pro Glu Pro Thr Glu
130 135 140
Ala Asp Arg Ile Ala Ile Glu Asn Gly Asp Gln Pro Leu Ser Ala Glu
145 150 155 160
Leu Lys Arg Phe Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Pro Val Gln Leu Arg Val
165 170 175
Leu Asn Val Cys Arg His Trp Val Glu His His Phe Tyr Asp Phe Glu
180 185 190
Arg Asp Ala Tyr Leu Leu Gln Arg Met Glu Glu Phe Ile Gly Thr Val
195 200 205
Arg Gly Lys Ala Met Lys Lys Trp Val Glu Ser Ile Thr Lys Ile Ile
210 215 220
Gln Arg Lys Lys Ile Ala Arg Asp Asn Gly Pro Gly His Asn Ile Thr
225 230 235 240
Phe Gln Ser Ser Pro Pro Thr Val Glu Trp His Ile Ser Arg Pro Gly
245 250 255
His Ile Glu Thr Phe Asp Leu Leu Thr Leu His Pro Ile Glu Ile Ala
260 265 270
Arg Gln Leu Thr Leu Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Arg Ala Val Gln Pro
275 280 285
Ser Glu Leu Val Gly Ser Val Trp Thr Lys Glu Asp Lys Glu Ile Asn
290 295 300
Ser Pro Asn Leu Leu Lys Met Ile Arg His Thr Thr Asn Leu Thr Leu
305 310 315 320
Trp Phe Glu Lys Cys Ile Val Glu Thr Glu Asn Leu Glu Glu Arg Val
325 330 335
Ala Val Val Ser Arg Ile Ile Glu Ile Leu Gln Val Phe Gln Glu Leu
340 345 350
Asn Asn Phe Asn Gly Val Leu Glu Val Val Ser Ala Met Asn Ser Ser
355 360 365
Pro Val Tyr Arg Leu Asp His Thr Phe Glu Gln Ile Pro Ser Arg Gln
370 375 380
Lys Lys Ile Leu Glu Glu Ala His Glu Leu Ser Glu Asp His Tyr Lys
385 390 395 400
Lys Tyr Leu Ala Lys Leu Arg Ser Ile Asn Pro Pro Cys Val Pro Phe
405 410 415
Phe Gly Ile Tyr Leu Thr Asn Ile Leu Lys Thr Glu Glu Gly Asn Pro
420 425 430
Glu Val Leu Lys Arg His Gly Lys Glu Leu Ile Asn Phe Ser Lys Arg
435 440 445
Arg Lys Val Ala Glu Ile Thr Gly Glu Ile Gln Gln Tyr Gln Asn Gln
450 455 460
Pro Tyr Cys Leu Arg Val Glu Ser Asp Ile Lys Arg Phe Phe Glu Asn
465 470 475 480
Leu Asn Pro Met Gly Asn Ser Met Glu Lys Glu Phe Thr Asp Tyr Leu
485 490 495
Phe Asn Lys Ser Leu Glu Ile Glu Pro Arg Asn Pro Lys Pro Leu Pro
500 505 510
Arg Phe Pro Lys Lys Tyr Ser Tyr Pro Leu Lys Ser Pro Gly Val Arg
515 520 525
Pro Ser Asn Pro Arg Pro Gly Thr
530 535
<210> 4
<211> 490
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> hSOS1_12 (无标签)
<400> 4
Gly Ala Met Ala Glu Glu Gln Met Arg Leu Pro Ser Ala Asp Val Tyr
1 5 10 15
Arg Phe Ala Glu Pro Asp Ser Glu Glu Asn Ile Ile Phe Glu Glu Asn
20 25 30
Met Gln Pro Lys Ala Gly Ile Pro Ile Ile Lys Ala Gly Thr Val Ile
35 40 45
Lys Leu Ile Glu Arg Leu Thr Tyr His Met Tyr Ala Asp Pro Asn Phe
50 55 60
Val Arg Thr Phe Leu Thr Thr Tyr Arg Ser Phe Cys Lys Pro Gln Glu
65 70 75 80
Leu Leu Ser Leu Ile Ile Glu Arg Phe Glu Ile Pro Glu Pro Glu Pro
85 90 95
Thr Glu Ala Asp Arg Ile Ala Ile Glu Asn Gly Asp Gln Pro Leu Ser
100 105 110
Ala Glu Leu Lys Arg Phe Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Pro Val Gln Leu
115 120 125
Arg Val Leu Asn Val Cys Arg His Trp Val Glu His His Phe Tyr Asp
130 135 140
Phe Glu Arg Asp Ala Tyr Leu Leu Gln Arg Met Glu Glu Phe Ile Gly
145 150 155 160
Thr Val Arg Gly Lys Ala Met Lys Lys Trp Val Glu Ser Ile Thr Lys
165 170 175
Ile Ile Gln Arg Lys Lys Ile Ala Arg Asp Asn Gly Pro Gly His Asn
180 185 190
Ile Thr Phe Gln Ser Ser Pro Pro Thr Val Glu Trp His Ile Ser Arg
195 200 205
Pro Gly His Ile Glu Thr Phe Asp Leu Leu Thr Leu His Pro Ile Glu
210 215 220
Ile Ala Arg Gln Leu Thr Leu Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Arg Ala Val
225 230 235 240
Gln Pro Ser Glu Leu Val Gly Ser Val Trp Thr Lys Glu Asp Lys Glu
245 250 255
Ile Asn Ser Pro Asn Leu Leu Lys Met Ile Arg His Thr Thr Asn Leu
260 265 270
Thr Leu Trp Phe Glu Lys Cys Ile Val Glu Thr Glu Asn Leu Glu Glu
275 280 285
Arg Val Ala Val Val Ser Arg Ile Ile Glu Ile Leu Gln Val Phe Gln
290 295 300
Glu Leu Asn Asn Phe Asn Gly Val Leu Glu Val Val Ser Ala Met Asn
305 310 315 320
Ser Ser Pro Val Tyr Arg Leu Asp His Thr Phe Glu Gln Ile Pro Ser
325 330 335
Arg Gln Lys Lys Ile Leu Glu Glu Ala His Glu Leu Ser Glu Asp His
340 345 350
Tyr Lys Lys Tyr Leu Ala Lys Leu Arg Ser Ile Asn Pro Pro Cys Val
355 360 365
Pro Phe Phe Gly Ile Tyr Leu Thr Asn Ile Leu Lys Thr Glu Glu Gly
370 375 380
Asn Pro Glu Val Leu Lys Arg His Gly Lys Glu Leu Ile Asn Phe Ser
385 390 395 400
Lys Arg Arg Lys Val Ala Glu Ile Thr Gly Glu Ile Gln Gln Tyr Gln
405 410 415
Asn Gln Pro Tyr Cys Leu Arg Val Glu Ser Asp Ile Lys Arg Phe Phe
420 425 430
Glu Asn Leu Asn Pro Met Gly Asn Ser Met Glu Lys Glu Phe Thr Asp
435 440 445
Tyr Leu Phe Asn Lys Ser Leu Glu Ile Glu Pro Arg Asn Pro Lys Pro
450 455 460
Leu Pro Arg Phe Pro Lys Lys Tyr Ser Tyr Pro Leu Lys Ser Pro Gly
465 470 475 480
Val Arg Pro Ser Asn Pro Arg Pro Gly Thr
485 490
<210> 5
<211> 527
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His10-hSOS2
<400> 5
Met Gly His His His His His His His His His His Ser Ser Gly His
1 5 10 15
Ile Glu Gly Arg His Met Leu Glu Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly
20 25 30
Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Pro
35 40 45
Leu Arg Leu Pro Ser Pro Glu Val Tyr Arg Phe Val Val Lys Asp Ser
50 55 60
Glu Glu Asn Ile Val Phe Glu Asp Asn Leu Gln Ser Arg Ser Gly Ile
65 70 75 80
Pro Ile Ile Lys Gly Gly Thr Val Val Lys Leu Ile Glu Arg Leu Thr
85 90 95
Tyr His Met Tyr Ala Asp Pro Asn Phe Val Arg Thr Phe Leu Thr Thr
100 105 110
Tyr Arg Ser Phe Cys Lys Pro Gln Glu Leu Leu Ser Leu Leu Ile Glu
115 120 125
Arg Phe Glu Ile Pro Glu Pro Glu Pro Thr Asp Ala Asp Lys Leu Ala
130 135 140
Ile Glu Lys Gly Glu Gln Pro Ile Ser Ala Asp Leu Lys Arg Phe Arg
145 150 155 160
Lys Glu Tyr Val Gln Pro Val Gln Leu Arg Ile Leu Asn Val Phe Arg
165 170 175
His Trp Val Glu His His Phe Tyr Asp Phe Glu Arg Asp Leu Glu Leu
180 185 190
Leu Glu Arg Leu Glu Ser Phe Ile Ser Ser Val Arg Gly Lys Ala Met
195 200 205
Lys Lys Trp Val Glu Ser Ile Ala Lys Ile Ile Arg Arg Lys Lys Gln
210 215 220
Ala Gln Ala Asn Gly Val Ser His Asn Ile Thr Phe Glu Ser Pro Pro
225 230 235 240
Pro Pro Ile Glu Trp His Ile Ser Lys Pro Gly Gln Phe Glu Thr Phe
245 250 255
Asp Leu Met Thr Leu His Pro Ile Glu Ile Ala Arg Gln Leu Thr Leu
260 265 270
Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Arg Lys Val Gln Pro Ser Glu Leu Val Gly
275 280 285
Ser Val Trp Thr Lys Glu Asp Lys Glu Ile Asn Ser Pro Asn Leu Leu
290 295 300
Lys Met Ile Arg His Thr Thr Asn Leu Thr Leu Trp Phe Glu Lys Cys
305 310 315 320
Ile Val Glu Ala Glu Asn Phe Glu Glu Arg Val Ala Val Leu Ser Arg
325 330 335
Ile Ile Glu Ile Leu Gln Val Phe Gln Asp Leu Asn Asn Phe Asn Gly
340 345 350
Val Leu Glu Ile Val Ser Ala Val Asn Ser Val Ser Val Tyr Arg Leu
355 360 365
Asp His Thr Phe Glu Ala Leu Gln Glu Arg Lys Arg Lys Ile Leu Asp
370 375 380
Glu Ala Val Glu Leu Ser Gln Asp His Phe Lys Lys Tyr Leu Val Lys
385 390 395 400
Leu Lys Ser Ile Asn Pro Pro Cys Val Pro Phe Phe Gly Ile Tyr Leu
405 410 415
Thr Asn Ile Leu Lys Thr Glu Glu Gly Asn Asn Asp Phe Leu Lys Lys
420 425 430
Lys Gly Lys Asp Leu Ile Asn Phe Ser Lys Arg Arg Lys Val Ala Glu
435 440 445
Ile Thr Gly Glu Ile Gln Gln Tyr Gln Asn Gln Pro Tyr Cys Leu Arg
450 455 460
Ile Glu Pro Asp Met Arg Arg Phe Phe Glu Asn Leu Asn Pro Met Gly
465 470 475 480
Ser Ala Ser Glu Lys Glu Phe Thr Asp Tyr Leu Phe Asn Lys Ser Leu
485 490 495
Glu Ile Glu Pro Arg Asn Cys Lys Gln Pro Pro Arg Phe Pro Arg Lys
500 505 510
Ser Thr Phe Ser Leu Lys Ser Pro Gly Ile Arg Pro Asn Thr Gly
515 520 525
<210> 6
<211> 536
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> TEV蛋白酶裂解之前具有N端His标签的hSOS1_12(His10-hSOS1_12)
<400> 6
Met Gly His His His His His His His His His His Ser Ser Gly His
1 5 10 15
Ile Glu Gly Arg His Met Leu Glu Thr Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly
20 25 30
Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala
35 40 45
Met Ala Glu Glu Gln Met Arg Leu Pro Ser Ala Asp Val Tyr Arg Phe
50 55 60
Ala Glu Pro Asp Ser Glu Glu Asn Ile Ile Phe Glu Glu Asn Met Gln
65 70 75 80
Pro Lys Ala Gly Ile Pro Ile Ile Lys Ala Gly Thr Val Ile Lys Leu
85 90 95
Ile Glu Arg Leu Thr Tyr His Met Tyr Ala Asp Pro Asn Phe Val Arg
100 105 110
Thr Phe Leu Thr Thr Tyr Arg Ser Phe Cys Lys Pro Gln Glu Leu Leu
115 120 125
Ser Leu Ile Ile Glu Arg Phe Glu Ile Pro Glu Pro Glu Pro Thr Glu
130 135 140
Ala Asp Arg Ile Ala Ile Glu Asn Gly Asp Gln Pro Leu Ser Ala Glu
145 150 155 160
Leu Lys Arg Phe Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Pro Val Gln Leu Arg Val
165 170 175
Leu Asn Val Cys Arg His Trp Val Glu His His Phe Tyr Asp Phe Glu
180 185 190
Arg Asp Ala Tyr Leu Leu Gln Arg Met Glu Glu Phe Ile Gly Thr Val
195 200 205
Arg Gly Lys Ala Met Lys Lys Trp Val Glu Ser Ile Thr Lys Ile Ile
210 215 220
Gln Arg Lys Lys Ile Ala Arg Asp Asn Gly Pro Gly His Asn Ile Thr
225 230 235 240
Phe Gln Ser Ser Pro Pro Thr Val Glu Trp His Ile Ser Arg Pro Gly
245 250 255
His Ile Glu Thr Phe Asp Leu Leu Thr Leu His Pro Ile Glu Ile Ala
260 265 270
Arg Gln Leu Thr Leu Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Arg Ala Val Gln Pro
275 280 285
Ser Glu Leu Val Gly Ser Val Trp Thr Lys Glu Asp Lys Glu Ile Asn
290 295 300
Ser Pro Asn Leu Leu Lys Met Ile Arg His Thr Thr Asn Leu Thr Leu
305 310 315 320
Trp Phe Glu Lys Cys Ile Val Glu Thr Glu Asn Leu Glu Glu Arg Val
325 330 335
Ala Val Val Ser Arg Ile Ile Glu Ile Leu Gln Val Phe Gln Glu Leu
340 345 350
Asn Asn Phe Asn Gly Val Leu Glu Val Val Ser Ala Met Asn Ser Ser
355 360 365
Pro Val Tyr Arg Leu Asp His Thr Phe Glu Gln Ile Pro Ser Arg Gln
370 375 380
Lys Lys Ile Leu Glu Glu Ala His Glu Leu Ser Glu Asp His Tyr Lys
385 390 395 400
Lys Tyr Leu Ala Lys Leu Arg Ser Ile Asn Pro Pro Cys Val Pro Phe
405 410 415
Phe Gly Ile Tyr Leu Thr Asn Ile Leu Lys Thr Glu Glu Gly Asn Pro
420 425 430
Glu Val Leu Lys Arg His Gly Lys Glu Leu Ile Asn Phe Ser Lys Arg
435 440 445
Arg Lys Val Ala Glu Ile Thr Gly Glu Ile Gln Gln Tyr Gln Asn Gln
450 455 460
Pro Tyr Cys Leu Arg Val Glu Ser Asp Ile Lys Arg Phe Phe Glu Asn
465 470 475 480
Leu Asn Pro Met Gly Asn Ser Met Glu Lys Glu Phe Thr Asp Tyr Leu
485 490 495
Phe Asn Lys Ser Leu Glu Ile Glu Pro Arg Asn Pro Lys Pro Leu Pro
500 505 510
Arg Phe Pro Lys Lys Tyr Ser Tyr Pro Leu Lys Ser Pro Gly Val Arg
515 520 525
Pro Ser Asn Pro Arg Pro Gly Thr
530 535
<210> 7
<211> 490
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> TEV蛋白酶裂解之后的hSOS1_12
<400> 7
Gly Ala Met Ala Glu Glu Gln Met Arg Leu Pro Ser Ala Asp Val Tyr
1 5 10 15
Arg Phe Ala Glu Pro Asp Ser Glu Glu Asn Ile Ile Phe Glu Glu Asn
20 25 30
Met Gln Pro Lys Ala Gly Ile Pro Ile Ile Lys Ala Gly Thr Val Ile
35 40 45
Lys Leu Ile Glu Arg Leu Thr Tyr His Met Tyr Ala Asp Pro Asn Phe
50 55 60
Val Arg Thr Phe Leu Thr Thr Tyr Arg Ser Phe Cys Lys Pro Gln Glu
65 70 75 80
Leu Leu Ser Leu Ile Ile Glu Arg Phe Glu Ile Pro Glu Pro Glu Pro
85 90 95
Thr Glu Ala Asp Arg Ile Ala Ile Glu Asn Gly Asp Gln Pro Leu Ser
100 105 110
Ala Glu Leu Lys Arg Phe Arg Lys Glu Tyr Ile Gln Pro Val Gln Leu
115 120 125
Arg Val Leu Asn Val Cys Arg His Trp Val Glu His His Phe Tyr Asp
130 135 140
Phe Glu Arg Asp Ala Tyr Leu Leu Gln Arg Met Glu Glu Phe Ile Gly
145 150 155 160
Thr Val Arg Gly Lys Ala Met Lys Lys Trp Val Glu Ser Ile Thr Lys
165 170 175
Ile Ile Gln Arg Lys Lys Ile Ala Arg Asp Asn Gly Pro Gly His Asn
180 185 190
Ile Thr Phe Gln Ser Ser Pro Pro Thr Val Glu Trp His Ile Ser Arg
195 200 205
Pro Gly His Ile Glu Thr Phe Asp Leu Leu Thr Leu His Pro Ile Glu
210 215 220
Ile Ala Arg Gln Leu Thr Leu Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Arg Ala Val
225 230 235 240
Gln Pro Ser Glu Leu Val Gly Ser Val Trp Thr Lys Glu Asp Lys Glu
245 250 255
Ile Asn Ser Pro Asn Leu Leu Lys Met Ile Arg His Thr Thr Asn Leu
260 265 270
Thr Leu Trp Phe Glu Lys Cys Ile Val Glu Thr Glu Asn Leu Glu Glu
275 280 285
Arg Val Ala Val Val Ser Arg Ile Ile Glu Ile Leu Gln Val Phe Gln
290 295 300
Glu Leu Asn Asn Phe Asn Gly Val Leu Glu Val Val Ser Ala Met Asn
305 310 315 320
Ser Ser Pro Val Tyr Arg Leu Asp His Thr Phe Glu Gln Ile Pro Ser
325 330 335
Arg Gln Lys Lys Ile Leu Glu Glu Ala His Glu Leu Ser Glu Asp His
340 345 350
Tyr Lys Lys Tyr Leu Ala Lys Leu Arg Ser Ile Asn Pro Pro Cys Val
355 360 365
Pro Phe Phe Gly Ile Tyr Leu Thr Asn Ile Leu Lys Thr Glu Glu Gly
370 375 380
Asn Pro Glu Val Leu Lys Arg His Gly Lys Glu Leu Ile Asn Phe Ser
385 390 395 400
Lys Arg Arg Lys Val Ala Glu Ile Thr Gly Glu Ile Gln Gln Tyr Gln
405 410 415
Asn Gln Pro Tyr Cys Leu Arg Val Glu Ser Asp Ile Lys Arg Phe Phe
420 425 430
Glu Asn Leu Asn Pro Met Gly Asn Ser Met Glu Lys Glu Phe Thr Asp
435 440 445
Tyr Leu Phe Asn Lys Ser Leu Glu Ile Glu Pro Arg Asn Pro Lys Pro
450 455 460
Leu Pro Arg Phe Pro Lys Lys Tyr Ser Tyr Pro Leu Lys Ser Pro Gly
465 470 475 480
Val Arg Pro Ser Asn Pro Arg Pro Gly Thr
485 490

Claims (12)

1.式(Ia)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，
Figure FDA0003681213180000011
其中
R1选自：
-H、卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-C6-烷基硫烷基，
-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自-H或C1-C6-烷基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基，
C4-C8-环烯基、4至7元杂环烷基、5至10元杂环烯基、任选被氧代基团(＝O)取代的杂螺环烷基、任选被氧代基团(＝O)取代的稠合杂环烷基、任选被氧代基团(＝O)取代的桥联杂环烷基、苯基、杂芳基、C1-C6-卤代烷基、-C(＝O)OH，
-C(＝O)ORc，其中Rc代表C1-C6-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，
-N＝S(＝O)(Rd)Re，其中Rd和Re独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基或C4-C8-环烯基，
-NH-C(O)-C1-C6-烷基，
-NH-C(O)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢原子或C1-C6-烷基，
-NH-(CH2)k-NH-C(O)-C1-C6-烷基，其中k为1或2，
-NH-(CH2)l-Rf，其中l为0、1或2，并且Rf代表4至7元杂环烷基、杂芳基或C1-C6-烷基磺酰基，
其中在所有上述定义中，C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、4至7元杂环烷基和杂芳基可以任选地被相同或不同的下述基团取代一次或两次或三次：卤素原子、羟基、氧代(＝O)、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、4至7元杂环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、-CH2-杂芳基、C3-C8环烷氧基、苯氧基、杂芳氧基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基或-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢原子或C1-C6-烷基，-O-(CH2)z-苯基、-O(CH2)z-C4-C7-杂环烷基、-O(CH2)z-杂芳基，其中z为0、1或2，并且苯基、杂环烷基和杂芳基可以任选地被选自羟基、杂环烷基或杂环烯基的基团取代，它们都可以被甲基和/或氧代基团取代，
Figure FDA0003681213180000021
Figure FDA0003681213180000022
其中L2a代表C(O)，L2b代表键或C1-C6-亚烷基，X2代表
Figure FDA0003681213180000023
并且Rx2代表
Figure FDA0003681213180000024
Figure FDA0003681213180000025
Figure FDA0003681213180000031
或者，其中如上文所定义的另一个R1可以直接连接至第一个为以下基团的R1上：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C4-C8-环烯基、4至7元杂环烷基、5至10元杂环烯基、杂螺环烷基、稠合杂环烷基、桥联杂环烷基、苯基、杂芳基、C1-C6-卤代烷基；
y为1、2或3；
T和V都代表氮，或者T代表碳而V代表氮，或者T代表氮而V代表碳；
A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
R2各自独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，羟基-C1-4烷基，羟基-C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，羟基-C3-6环烷基，被3-6元杂环基取代的C1-4卤代烷基，被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基和二价取代基＝O取代的3-6元杂环基，而＝O只能是非芳环上的取代基；
R6选自-H，卤素，C1-4烷基，C3-7-环烷基，任选包含1或2个氮、1个氧或1个硫原子的C4-7杂环烷基，-O-C1-4烷基，-NH2，-NH(C1-4烷基)或-NH(C1-4烷基)2；
x为1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
R1选自：
-H、-Br、-OH、-NO2、-CH3、
Figure FDA0003681213180000032
-O-CH3、-O-CH2-CH3、-O-CH(CH3)2、-O-(CH2)3CH3、-O-(CH2)2CH(CH3)2、
Figure FDA0003681213180000033
Figure FDA0003681213180000034
-O-CH2-苯基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)2-S(O)2-CH3、-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、
Figure FDA0003681213180000041
Figure FDA0003681213180000042
Figure FDA0003681213180000043
-NH-(CH2)2-NH-C(O)-CH3、-NH-(CH2)2-吗啉代、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-NH-CH3、-NH-C(O)-N(CH3)2、-NH-S(O)2-CH3、-N＝S(O)(CH3)2、
Figure FDA0003681213180000044
y为1或2；
A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
R2各自独立地选自C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-4卤代烷基，羟基-C1-4烷基，羟基-C1-4卤代烷基，C3-6环烷基，3-6元杂环基，羟基-C3-6环烷基，被3-6元杂环基取代的C1-4卤代烷基，被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基和二价取代基＝O取代的3-6元杂环基，而＝O只能是非芳环中的取代基；
x为1、2或3。
3.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
A选自C6-10-芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
R2各自独立地选自C1-4-烷基，C2-4-烯基，C2-4-炔基，C1-4-卤代烷基，羟基-C1-4-烷基，羟基-C1-4-卤代烷基，C3-6-环烷基，3-6元杂环基，羟基-C3-6-环烷基，被3-6元杂环基取代的C1-4-卤代烷基，被羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4-烷基和二价取代基＝O取代的3-6元杂环基，而＝O只能是非芳环中的取代基；
x为1、2或3。
4.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
A选自C6-10芳基、5-10元杂芳基和9-10元双环杂环基；
x为1或2；
R2各自独立地选自C1-4-烷基，C2-4-炔基，C1-4-卤代烷基，羟基-C1-4-卤代烷基，被3-6元杂环基、卤素和二价取代基＝O取代的C1-4-卤代烷基，而＝O只能是非芳环中的取代基。
5.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
Figure FDA0003681213180000051
为
Figure FDA0003681213180000052
并且，其中
R3选自C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、羟基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-卤代烷基、被3-6元杂环基取代的C1-4-卤代烷基、C3-6-环烷基、羟基-C3-6-环烷基、3-6元杂环基、3-6元羟基-杂环基、卤素和-SO2-C1-4-烷基；
R4选自氢和-NH2；
R5选自氢、C1-4-烷基和卤素；
或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成5-6元非芳族碳环、5-6元非芳族杂环或5-6元杂芳基，其中5-6元非芳族碳环、5-6-元非芳族杂环和5-6-元杂芳基均任选地被一个或多个卤素或被氧代基团取代。
6.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
R3选自C1-4-卤代烷基、羟基-C1-4-卤代烷基和被3-6元杂环基取代的C1-4-卤代烷基；
R4为氢；
R5选自氢、C1-4-烷基和氟；
或者
R3和R5与它们连接的碳原子一起形成5-6元非芳族碳环、5-6元非芳族杂环或5-6元杂芳基，其中5-6元非芳族碳环、5-6元非芳族杂环和5-6元杂芳基均任选地被一个或多个氟或被氧代基团取代。
7.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中
Figure FDA0003681213180000061
选自：
Figure FDA0003681213180000062
8.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中V为氮并且T为碳。
9.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中y＝1且R1选自
Figure FDA0003681213180000063
10.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其中V为氮，T为碳，y＝1，
R1选自
Figure FDA0003681213180000064
并且
Figure FDA0003681213180000071
选自：
Figure FDA0003681213180000072
11.根据权利要求1的化合物，或其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或它们的混合物，其选自：
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-6-吡咯烷-1-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-氟-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[2-甲基-4-[[(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基]-6-氟-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3S)-1-[4-[[(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基]氨基]-2-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-氟-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2,8-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2,8-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
N-{(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3S)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-(3-{(1R)-1-[(6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇
6-乙氧基-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-乙氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-乙氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-甲氧基-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2,2-二氟-2-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯基)乙烷-1-醇
1,1-二氟-1-(2-氟-3-{(1R)-1-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]乙基}苯基)-2-甲基丙烷-2-醇
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(2-甲基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-甲基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲氧基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氰基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(2-甲基-4-{[(1R)-1-(3-硝基苯基)乙基]氨基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
{3-[(1RS)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,4-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-5-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-4-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-溴-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-氟-1-苯并呋喃-7-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1RS)-1-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1RS)-1-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[2-甲基-4-({(1RS)-1-[3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(5-溴吡啶-3-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(6-氨基吡啶-2-基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(立体异构体的混合物)
{3-[(1S)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,6-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1S)-1-(2,5-二氟苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]苯甲酸
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(羟基甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-(3-羟基苯基)乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(2,2-二氟乙氧基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-{[(1R)-1-{3-[(E)-2-乙氧基乙烯基]苯基}乙基]氨基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2,2-二氟-2-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}乙烷-1-醇
1,1-二氟-1-{2-氟-3-[(1R)-1-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]氨基}乙基]苯基}-2-甲基丙烷-2-醇
N-{(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟乙烷-1-醇
1-{3-[(1R)-1-({6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)乙基]-2-氟苯基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-乙基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-环丙基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-(丙烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-乙基-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基-N6-(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-环丙基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-环丁基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基-N6-(丙烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-(2-甲氧基乙基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N6-环戊基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-醇
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-醇
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-{[(2RS)-氧杂环丁烷-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-(2-甲氧基乙基)-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6,N6-二(丙-2-烯-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
6-[2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N6-环己基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}吡咯烷-2-酮(立体异构体的混合物)
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-2-酮
6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-醇
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-N6-{[(2R)-氧杂环戊烷-2-基]甲基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(硫代吗啉-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aS)-四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3aRS,6aRS)-六氢-5H-呋喃[2,3-c]吡咯-5-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N6-环己基-N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-甲酰胺
(6R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌嗪-2-酮
(6S)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-甲基哌嗪-2-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}甲醇
N4-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-N6,2-二甲基-N6-(氧杂环己烷-4-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4,6-二胺
4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}环己烷-1-醇(立体异构体的混合物)
(1RS,4SR,5RS)-2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲腈(立体异构体的混合物)
N2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N,N2-三甲基甘氨酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-(5,6-二氢[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌啶-4-甲腈
{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙腈
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aS,6aS)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aRS,6aSR)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3aR,6aR)-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲酰胺
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲酰胺
(3S)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-甲酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(顺)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3R,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(3S,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(立体异构体的混合物)
4-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氨基}-1-甲基环己烷-1-醇(立体异构体的混合物)
2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-醇
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-(2-羟乙基)吡咯烷-3-醇(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(3-甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮(立体异构体的混合物)
(5RS)-7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮(立体异构体的混合物)
6-[[1,3'-联吡咯烷]-1'-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氢-3H-[1,3]噁唑[3,4-a]吡嗪-3-酮(立体异构体的混合物)
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2,3-二酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}乙烷-1-酮
N-{(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺(立体异构体的混合物)
N-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}乙酰胺
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(立体异构体的混合物)
2-{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-基}丙烷-2-醇
(2R)-4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-6-氧代哌嗪-2-羧酸
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲腈
6-[4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-[5-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]乙烷-1-酮(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(哌啶-1-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
6-[7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
(3RS)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-3-磺酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
{3-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
6-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
7-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯
4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酸甲酯
4-(2-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)-]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酸
6-(甲磺酰基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}环丙烷甲酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-2,2-二氟乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-2-甲氧基乙酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氧杂环丁烷-3-甲酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}-1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
N-{(3R)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺
环丙基{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}甲酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲氧基乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2,2-二氟乙烷-1-酮
{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}(氧杂环丁烷-3-基)甲酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮
{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}(1-氟环丙基)甲酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2,2-二氟丙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-羰基}环丙烷-1-甲腈
10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-10-氧代癸酸甲酯
10-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-10-氧代癸酸
4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-氨基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-2-(甲氨基)乙烷-1-酮
3-氨基-1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}丙烷-1-酮
1-{4-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}-3-(甲氨基)丙烷-1-酮
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-氟-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[2-甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2-甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2,8-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
6-氟-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
1-{4-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌嗪-1-基}乙烷-1-酮
2-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-酮
2,8-二甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2,8-二甲基-N-{(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(3R)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
N-{(3S)-1-[2,8-二甲基-4-({(1R)-1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺
6-氯-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(4,5-二氢呋喃-2-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)-2-甲基-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-[(3RS)-氧杂环戊烷-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
2-甲基-6-(氧杂环己烷-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-6-[(3RS)-氧杂环己烷-3-基]-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺(立体异构体的混合物)
2-甲基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-N-{(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸甲酯
2-甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
N,2-二甲基-4-({(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-甲酰胺
1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-甲基苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]哌啶-4-甲腈
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-6-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
{1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-甲基哌嗪-2-基}甲醇(立体异构体的混合物)
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-(环丁氧基)-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-丁氧基-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-[(1R)-1-{3-(二氟甲基)-2-[2-(甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基]-2-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-[(氧杂环丁烷-3-基)氧基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
3-{[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]氧基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3R)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}苯基]乙基}-2-甲基-6-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺
6-[(氮杂环丁烷-3-基)氧基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
{(3-反式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
6-[(反式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(立体异构体的混合物)
{(顺式)-1-[4-({(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基]-4-氟吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(立体异构体的混合物)
6-[(顺式)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-N-{(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙基}-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(立体异构体的混合物)。
12.如本文所述或权利要求1中的SOS1抑制剂化合物，其用于治疗和/或预防癌症，其中所述SOS1抑制剂化合物与至少一种其他药理活性物质结合施用，其中所述其他药理活性物质中的每一种选自：
HRas、NRas或KRAS及其突变体的抑制剂，特别是KRAS-G12C抑制剂；MAP激酶，特别是MEK1、MEK2、ERK1、ERK2、ERK5的抑制剂，和/或PI3激酶及其突变体的抑制剂；原肌球蛋白受体激酶和/或其突变体的抑制剂；SHP2及其突变体的抑制剂；EGFR和/或其突变体的抑制剂；FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或其突变体的抑制剂；ALK和/或其突变体的抑制剂；c-MET和/或其突变体的抑制剂；BCR-ABL和/或其突变体的抑制剂；ErbB2(Her2)和/或其突变体的抑制剂；AXL和/或其突变体的抑制剂；A-Raf和/或B-Raf和/或C-Raf和/或其突变体的抑制剂；mTOR及其突变体的抑制剂；IGF1/2和/或IGF1-R的抑制剂；法尼基转移酶的抑制剂。
CN202080084707.9A 2019-10-15 2020-10-14 2-甲基-氮杂-喹唑啉 Pending CN115315424A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19203282.9 2019-10-15
EP19203282 2019-10-15
EP19218861 2019-12-20
EP19218861.3 2019-12-20
PCT/EP2020/078908 WO2021074227A1 (en) 2019-10-15 2020-10-14 2-methyl-aza-quinazolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115315424A true CN115315424A (zh) 2022-11-08

Family

ID=74130153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080084707.9A Pending CN115315424A (zh) 2019-10-15 2020-10-14 2-甲基-氮杂-喹唑啉

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20230029385A1 (zh)
EP (1) EP4045505A1 (zh)
CN (1) CN115315424A (zh)
CA (1) CA3157789A1 (zh)
TW (1) TW202130638A (zh)
WO (1) WO2021074227A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116568689A (zh) * 2021-02-09 2023-08-08 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的多环嘧啶类衍生物、其制备方法及用途

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
US11648254B2 (en) 2021-03-02 2023-05-16 Kumquat Biosciences Inc. Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of Ras pathway signaling
US20240238294A1 (en) 2021-04-09 2024-07-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer therapy
WO2022262691A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Beijing Innocare Pharma Tech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as sos1 inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023067546A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Satyarx Pharma Innovations Pvt Ltd Novel bicyclic heteroaryl derivatives as sos1:kras proteinprotein interaction inhibitors
CN115536660A (zh) * 2021-11-04 2022-12-30 北京福元医药股份有限公司 苄氨基取代的杂多环化合物及其组合物、制剂和用途
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN118434735A (zh) 2021-12-23 2024-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 8-氮杂喹唑啉作为脑渗透sos1抑制剂
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4511128A1 (en) 2022-04-20 2025-02-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
IL316768A (en) 2022-05-25 2025-01-01 Ikena Oncology Inc MEK inhibitors and their uses
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CN117304182A (zh) * 2022-06-22 2023-12-29 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用
WO2024056782A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Bayer Aktiengesellschaft Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer
WO2024075070A2 (ko) * 2022-10-07 2024-04-11 제일약품주식회사 신규한 바이사이클릭 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
CN116003424B (zh) * 2022-11-30 2024-03-19 中国药科大学 Shp2与mek1双靶点抑制剂及其制备方法与应用
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202446388A (zh) 2023-04-14 2024-12-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130317004A1 (en) * 2010-11-11 2013-11-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Aminoalcohol substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CN105263497A (zh) * 2013-04-08 2016-01-20 拜耳制药股份公司 取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉治疗淋巴瘤的用途
WO2019122129A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
WO2019201848A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20190201848A1 (en) * 2018-01-02 2019-07-04 HunchDX, LLC Device for blood collection

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130317004A1 (en) * 2010-11-11 2013-11-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Aminoalcohol substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
CN105263497A (zh) * 2013-04-08 2016-01-20 拜耳制药股份公司 取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉治疗淋巴瘤的用途
WO2019122129A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel benzylamino substituted pyridopyrimidinones and derivatives as sos1 inhibitors
WO2019201848A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116568689A (zh) * 2021-02-09 2023-08-08 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的多环嘧啶类衍生物、其制备方法及用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021074227A1 (en) 2021-04-22
CA3157789A1 (en) 2021-04-22
TW202130638A (zh) 2021-08-16
US20230029385A1 (en) 2023-01-26
EP4045505A1 (en) 2022-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115315424A (zh) 2-甲基-氮杂-喹唑啉
US20220274979A1 (en) 2-methyl-aza-quinazolines
US20240083857A1 (en) 2-Methyl-Quinazolines
US10729680B2 (en) 5-substituted 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
EP4214204A1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
EP2852596B1 (en) Thienopyrimidines
WO2017207387A1 (en) Spiro condensed azetidine derivatives as inhibitors of the menin-mml1 interaction
CN114466850B (zh) [1,2,4]三唑并[1,5-c]喹唑啉-5-胺
CN117500507A (zh) 作为新的sos1抑制剂的磷衍生物
TW201134827A (en) 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
TW201605867A (zh) 噻吩并嘧啶
EP3390387A1 (en) Heteroarylbenzimidazole compounds
US20230117034A1 (en) Pyrazolotriazines
DE102017005091A1 (de) Substituierte 3,4-Dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one
WO2024079252A1 (en) Sos1 inhibitors
TW201348240A (zh) 噻吩并嘧啶

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20221108

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication