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EP1090030A1 - Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren - Google Patents

Verbindungen von instabilen dp iv-inhibitoren

Info

Publication number
EP1090030A1
EP1090030A1 EP99931163A EP99931163A EP1090030A1 EP 1090030 A1 EP1090030 A1 EP 1090030A1 EP 99931163 A EP99931163 A EP 99931163A EP 99931163 A EP99931163 A EP 99931163A EP 1090030 A1 EP1090030 A1 EP 1090030A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compounds
inhibitors
pro
dipeptidyl
unstable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP99931163A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Ulrich Demuth
Jörn Schmidt
Torsten Hoffmann
Konrad Glund
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Prosidion Ltd
Original Assignee
Probiodrug AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Probiodrug AG filed Critical Probiodrug AG
Publication of EP1090030A1 publication Critical patent/EP1090030A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to compounds of unstable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DP IV), which compounds have the general formula A-B-C, wherein
  • B is the chemical bond between A and C or an amino acid
  • C is an unstable inhibitor of DP IV.
  • DP IV CD 26 positive cells
  • DP IV inhibitors cf. WAKSELMAN, M., NGUYEN, C, MAZALEYRAT, J.-P., CALLEBAUT, C, KRUST, B., HOVANESSIAN, AG, Inhibition of HIV-1 infection f CD 26+ but not CD26- cells by a potent cy- clopeptidic inhibitor of the DPP IV activity of CD 26. Abstract P 44 of the 24 th European Peptide Symposium 1996].
  • DP IV can modulate the activity of neuroactive peptides such as neuropeptide Y and CLIP [cf. MENTLEIN, R., DAHMS, P., GRANDT, D., KRUGER, R., Pro teolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV. Regul. Pept. 49, 133 (1993); WETZEL, W., WAGNER, T., VOGEL, D., DEMUTH, H.-U., BALSCHUN, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes. Neuropeptides, 31, 41 (1997)].
  • Verbindun ⁇ gene of unstable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DP IV) is dissolved, said compounds having the general formula ABC, wherein
  • B is the chemical bond between A and C or an amino acid
  • C is an unstable inhibitor of DP IV. If B represents a bond, it is in particular a peptide bond; if B represents an amino acid, this is preferably linked to A and C via peptide bonds.
  • these compounds can be used as inhibitors of DP IV, wherein the site of action, the time of onset of action and duration of action ge ⁇ can be precisely defined:
  • the compounds When administered, the compounds are e.g. cleaved by suitable enzymes and so the unstable inhibitors "C" are released with the cleavage of groups A-B.
  • the inhibitors are released both by chemical and by enzymatic mechanisms.
  • esterases, proteases and peptidases are used for drug release from compounds according to the invention.
  • Such esterases, proteases, etc. are e.g. in WO 97/45117, US 5433955, US 5614379, US 5624894.
  • the released unstable inhibitors can then interact with the DP IV present on site and inhibit it. As a result, e.g. a reduced degradation of the above-mentioned insulinotropic peptides is achieved and the effectiveness of insulin is thereby increased.
  • Inhibitors provided as component C which have only a short duration of action and, after definable half-lives, change into inhibitory inactive chemical compounds.
  • a duration of action of the inhibitors of a few minutes is sufficient, while e.g. suppression of the DP IV-mediated immune response in transplantation requires a long-term effect of the inhibitors.
  • the unstable inhibitors according to the invention cyclize after their release, for example to a piperazine derivative, and are thus inactivated. This reaction occurs spontaneously and is due to the Nucleophilic attack of the N-terminal amino nitrogen can be attributed to the C-terminal carbonyl function of the dipeptide derivative and is facilitated by the cis-trans isomerization around the amino acid imide bond, which is facilitated particularly in proline-containing peptides.
  • this disintegration process only begins when the compound reaches the desired target compartment, for example the bloodstream, and has the desired effect.
  • inhibitors according to the invention can be used according to the invention for the design of different DP IV inhibitors in order to initiate its now desired, time-defined deactivation by intramolecular cyclization after the DP IV inhibitor has been released.
  • C represents a dipeptide derivative with an active carbonyl group at the C-terminus.
  • C is preferably a dipeptidyl chloroalkyl ketone, a dipeptidyl boronic acid or a dipeptidyl cyanide compound or a dipeptidyl-pyridinium methyl keto compound.
  • Such inhibitors have proven to be particularly effective unstable DP IV inhibitors.
  • compounds are used in which B is proline, hydroxyproline, thiazolidinecarboxylic acid, dehydroproline, pipecolic acid, azetidinecarboxylic acid or aziridinecarboxylic acid, proline and hydroxyproline being particularly preferred.
  • the compounds according to the invention have the particular advantage that the inhibitors of DP IV are released depending on the individual needs of the patient: If a compound according to the invention interacts with a DP IV molecule, it is split into groups AB and inhibitor C by the enzyme. The inhibitor C will inhibit the DP IV molecule so that it can no longer break down any further compounds. If further DP IV molecules are present, the compounds are cleaved (if a sufficient amount of the corresponding compounds has been administered) until the last DP IV molecule is inhibited. The other compounds are not decomposed and thus represent an inhibitor depot until the concentration of DP IV molecules rises again or inhibitor molecules are displaced by the DP IV or inhibitor molecules are eliminated or inactivated and the compounds according to the invention and thus there is a release of inhibitors.
  • the invention therefore has the further advantage that each organism will release exactly the amount of inhibitor that is necessary to inhibit the DP IV present individually in different amounts. If there is a patient DP IV e.g. in high concentrations, a large amount of inhibitor is released; if there is only a slightly increased concentration of DP IV, only a small amount of inhibitor is released.
  • A-B is a dipeptide of the formula Ile-Pro or Gly-Pro.
  • the present invention thus relates to new compounds of unstable inhibitors of serine peptidase dipeptidyl peptidase IV, which can be used for the treatment of various diseases, in particular metabolic diseases associated with diabetes mellitus.
  • masked inhibitors ge ⁇ genüber unmasked inhibitors in addition a considerably increased effectiveness on identical amounts are used by un- masked inhibitors of DP IV and compounds of the invention, it is used in Wistar rats by the compounds of the invention to a significant glucose tolerance improvement.
  • Another advantage of the compounds according to the invention is that the onset of action and also the duration of action of the DP IV inhibitors can be timed by suitable selection of groups A-B.
  • the release of groups A-B from the compounds according to the invention depends on the nature of the amino acid residue of A: With regard to the definition of group A, the following sequence of release rates of residues A-B from compounds A-B-C by DP IV was found:
  • the rate constants of the corresponding DP IV-catalyzed releases are between 1 s "1 and 100 s " 1 .
  • This provides a means of releasing the DP IV inhibitors in a precisely defined time: If the enzymes are to have an immediate effect, for example when ingesting high-glucose food, a compound ABC is selected which, for example, has the amino acid Gly as group A; if a delayed action of the inhibitor should occur, the amino acid Ile, for example, can be selected as group A.
  • DP IV inhibitors can thus, in particular, be transported through the small intestinal mucosa almost without delay, for example almost simultaneously with ingested foods, by the compounds according to the invention.
  • aminopeptidases such as B. Pyroglutamyl Aminopeptidase and prolyl aminopeptidase.
  • residues AB By suitable selection of the residues AB it can be determined according to the invention by which aminopeptidase the DP IV inhibitor is to be released and thus it can be determined where the effect of the inhibitor is to take place.
  • the compounds according to the invention or corresponding pharmaceutical compositions can therefore also be used for cell, tissue or organ-specific inhibition of DP IV.
  • the groups AB can also be selected in such a way that only those enzymes are addressed which are only vascularly present and which release the inhibitors at a sufficiently high rate.
  • the release of the inhibitors can take place according to the patient's needs
  • the release of the inhibitors from the compounds can be timed
  • the release of the inhibitors from the compounds can be controlled with regard to the release site
  • a depot of DP IV inhibitors can be provided.
  • the duration of action or the end of action of the initiators can be precisely defined from the time of their unmasking.
  • compositions are also provided, in particular for oral administration, which are characterized in that they contain at least one compound according to the invention, optionally in combination with conventional carriers or auxiliaries.
  • the compounds according to the invention or pharmaceutical compositions containing them can be used for the treatment or prophylaxis of diseases of mammals which can be treated by modulating the DP IV activity of a mammal, such as, for example, metabolic diseases of humans.
  • they can be used for the treatment of impaired glucose tolerance, glucosuria, hyperlipidemia, metabolic acidosis, diabetes mellitus, diabetic neuropathy and nephropathy as well as secondary diseases of mammals caused by diabetes mellitus.
  • the preferably short duration of action of the unstable inhibitors according to the invention can in particular minimize or prevent an influence on processes in the human or animal body which would require long-term inhibition of DP IV.
  • the Z-protective group is split off from Z-Val-Pro-CH 2 - (N + C 5 H 4 ) / Cl " by means of HBr / glacial acetic acid in a 5 minute reaction time.
  • 1.0 mmol of Z-protected peptide is mixed with 2 ml of HBr / Glacial acetic acid (33%) and let it stir for about 10 minutes at 23 ° C.
  • the mixture is then concentrated in vacuo, and the peptide is precipitated as a hydrobromide from methanol using diethyl ether, filtered off with suction and dried in vacuo.
  • the Z-protecting group is Z-Phe-Pro-CH 2 - cleaved (N + C 5 H 4) / Cl "according ⁇ in 5 minutes Reakti onszeit 1.0 mmol Z-protected peptide is mixed with 2 ml of HBr /. Glacial acetic acid (33%) and allowed to stir for about 10 minutes at 23 ° C. The mixture was then concentrated in vacuo and the peptide was precipitated as hydrobromide with diethyl ether, filtered off with suction and dried in vacuo.
  • Retention time: 17.7 min, Nucleosil 100 7 C 8 , 220 nm, flow rate 5 ml / min, isochromatic 50% acetonitrile in H 2 0 (0.1% TFA)
  • the Z-protecting group is Z-Phe-Pro-CH 2 - cleaved (N + C 5 H 4) / Cl "according minutes in 5 Reaction Time 1.0 mmol Z-protected ⁇ tes peptide is treated with 2 ml of HBr /. Glacial acetic acid (33%) and allowed to stir for about 10 minutes at 23 ° C. The mixture was then concentrated in vacuo and the peptide was precipitated as hydrobromide with diethyl ether, filtered off with suction and dried in vacuo.
  • the compound of the invention is H-Gly-Pro-Val-Pro-CH 2 proves - (N + C 5 H 5) over 24 hours in a buffered aqueous solution in the Ab ⁇ being an enzyme as stable .
  • the active DP IV inhibitor H-Val-Pro-CH 2 is only released by adding the enzyme DP IV (also used here as an example to release the DP IV inhibitor) with elimination of the N-terminal dipeptide H-Gly-Pro-OH - (N + C 5 H 5 ) released.
  • DP IV also used here as an example to release the DP IV inhibitor
  • Figure 7 are consequently, even after an incubation time of 60 minutes, clearly more than 50% of the incubated compound according to the invention can be seen. Because of this sustained release, in addition to the desired effective inhibition of the target enzyme, a significantly prolonged activity is surprisingly observed with a significantly reduced concentration of the compound according to the invention compared to the unstable DP IV inhibitors ( Figure 8).
  • Figure 1 Structural formula of the product of the intramolecular cyclization of H-Phe-Pro-Pyridinium methyl ketone. The characteristic chemical

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen von instabilen Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV), welche Verbindungen die allgemeine Formel A-B-C aufweisen, wobei A eine Aminosäure, B die chemische Bindung zwischen A und C oder eine Aminosäure, und C ein instabiler Inhibitor von DP IV ist. Derartige Verbindungen werden zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern verwendet.

Description

Verbindungen von instabilen DP IV-Inhibitoren
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen von instabilen Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) , welche Verbindungen die allgemeine Formel A-B-C aufweisen, wobei
A eine Aminosäure
B die chemische Bindung zwischen A und C oder eine Aminosäure, und
C ein instabiler Inhibitor von DP IV ist.
Es ist bekannt, daß Aminoacyl Thiazolidide, Aminoacyl Pyrroli- dide, N-Dipeptidyl, O-Acyl Hydroxylamine und andere Verbindun¬ gen als Inhibitoren des Serumenzyms Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) und analoger Enzyme wirken [vgl. DEMUTH, H.-U., J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990); DEMUTH, H.-U., HEINS, J., in Dipeptidyl Peptidase IV (B. Fleischer, Ed.) R.G. Landes, Bio- medical Publishers, Georgetown, 1995, 1-37].
Es wurde gefunden, daß mittels stabiler Inhibitoren der Dipep¬ tidyl Peptidase IV die T-Zell-vermittelte Immunantwort z. B. bei Transplantationen beeinflußt wird [vergl. KOROM, S., DEMEESTER, I., STADLBAUER, T.H.W. , CHANDRAKER, A. , SCHAUB, M., SAYEGH, M.H., BELYAEV, A. , HAEMERS, A., SCHÄRPE, S., KUPIEC- WEGLINSKI, J.W., Inhibition of CD26/dipeptidyl peptidase IV activity in vivo prolongs cardiac allograft survival in rat recipients, Transplantation 63, 1495 (1997)]. Weiter kann rheumathische Arthritis [vergl. TANAKA, S., MURAKAMI, T., HO- RIKAWA, H., SUGIURA, M., KAWASHIMA, K. , SUGITA,T., Suppression of arthritis by the inhibitors of dipeptidyl peptidase IV. Int. J. Immunopharmacol. 19, 15 (1997)] unterdrückt werden kann .
Es wurde weiter gefunden, daß durch Verabreichung von stabilen Inhibitoren (Effektoren) der DP IV bzw. DP IV-analoger Enzym- aktivität im Blut eines Säugers, durch deren damit verbundene, temporäre Aktivitätsreduktion, in kausaler Folge die endogenen (oder zusätzlich exogen verabreichten) insulinotropen Peptide Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIPι_42) und Glucagon-Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17_36) (o.a. GLP-17_37 oder deren Analoga) durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Konzentrationsabnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert wird. Die durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielte, erhöhte Stabilität der (endogen vorhandenen oder exogen zugeführten) Incretine oder ihrer Analoga, die damit vermehrt für die insulinotrope Stimulierung der Incretin-Rezeptoren der Langerhansschen Zellen im Pankreas zur Verfügung stehen, verändert u.a. die Wirksamkeit von körpereigenem Insulin, was eine Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht. Als Resultat sinkt der Blutzuckerspiegel unter die für Hyperglykämie charakteristische Glukose¬ konzentration im Serum des behandelten Organismus. Dadurch können mittels DP IV - Inhibitoren Stoffwechselanomalien wie Übergewicht, Glukosurie, Hyperlipidämie sowie mögliche schwere metabolische Azidosen, Diabetes mellitus, die eine Folge län¬ gerer, erhöhter Glukosekonzentrationen im Blut sind, verhindert bzw. gemildert werden [vgl. DE 196 16 486].
Mit Hilfe von DP IV - Inhibitoren kann auch das Eindringen von HIV in CD 26 (DP IV) positive Zellen experimentell verhindert werden [vergl. WAKSELMAN, M. , NGUYEN, C, MAZALEYRAT, J.-P., CALLEBAUT, C, KRUST, B., HOVANESSIAN, A.G., Inhibition of HIV-1 infection f CD 26+ but not CD26- cells by a potent cy- clopeptidic inhibitor of the DPP IV activity of CD 26. Ab- stract P 44 of the 24th European Peptide Symposium 1996] .
Weiterhin wurde festgestellt, daß DP IV neuroaktive Peptide wie Neuropeptid Y und CLIP in ihrer Aktivität modulieren kann [vergl. MENTLEIN, R. , DAHMS, P., GRANDT, D., KRUGER, R., Pro- teolytic processing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV. Regul . Pept . 49, 133 (1993); WETZEL, W., WAGNER, T., VOGEL, D. , DEMUTH, H.-U., BALSCHUN, D., Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep epi- sodes. Neuropeptides, 31, 41 (1997)].
Diese vielseitigen Wirkungen von DP IV-Inhibitoren implizieren, daß sich ihre Wirkungen bei Anwendungen in einem bestimm¬ ten pathophysiologischen Zustand eines Gewebes auf andere, normale physiologische Zustände z.B. in anderen Organen auswirken können. Diese Auswirkungen können sowohl positive als auch negative Folgen für den Zielorganismus haben.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Effektoren von DP IV bereitzustellen, die in bestimmten Zielgeweben oder Zielorganen eine hohe Bioverfügbarkeit von DP IV Inhibitoren und eine genau definierte Wirkungsdauer aufweisen.
Es war insbesondere die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Inhibitoren von DP IV bereitzustellen, die bei einer hohen Bioverfügbarkeit eine kurze genau definierte Wirkungsdauer aufweisen.
Diese Aufgaben werden durch die Bereitstellung von Verbindun¬ gen von instabilen Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) gelöst, welche Verbindungen die allgemeine Formel A-B-C aufweisen, wobei
A eine Aminosäure
B die chemische Bindung zwischen A und C oder eine Aminosäure, und
C ein instabiler Inhibitor von DP IV ist. Stellt B eine Bindung dar, so ist es insbesondere eine Peptid- bindung; stellt B eine Aminosäure dar, so ist diese vorzugsweise über Peptidbindungen mit A und C verknüpft.
Erfindungsgemäß können diese Verbindungen als Inhibitoren von DP IV eingesetzt werden, wobei der Ort ihrer Wirkung, der Zeitpunkt des Wirkungseintritts und die Dauer der Wirkung ge¬ nau definiert werden kann:
Bei ihrer Verabreichung werden die Verbindungen z.B. durch geeignete Enzyme gespalten und so die instabilen Inhibitoren "C" unter Abspaltung der Gruppen A-B freigesetzt. Die Freisetzung der Inhibitoren erfolgt dabei sowohl durch chemische als auch durch enzy atische Mechanismen. Beispielsweise dienen Esterasen, Proteasen und Peptidasen zur Wirkstoff-Freisetzung aus erfindungsgemäßen Verbindungen. Derartige Esterasen, Proteasen etc. sind z.B. in den WO 97/45117, US 5433955, US 5614379, US 5624894 offenbart.
Die freigesetzten instabilen Inhibitoren können dann mit der vor Ort vorliegenden DP IV in Wechselwirkung treten und sie inhibieren. In kausaler Folge wird dadurch z.B. ein verminderter Abbau der vorstehend bezeichneten insulinotropen Peptide erreicht und dadurch die Wirksamkeit von Insulin erhöht wird.
Die Verabreichung von instabilen Inhibitoren der DP IV an sich hat sich zur Inhibierung von DP IV als nachteilig erwiesen, da sie sich in vivo sehr schnell zersetzen und somit eine gleichmäßige Verteilung der Inhibitoren insbesondere im menschlichen Organismen unmöglich ist. Insbesondere bei oraler Verabreichung sind derartige Inhibitoren so labil, daß sie nahezu wirkungslos bleiben. Daher wurden bisher insbesondere zur Behandlung von Diabetes mellitus stabile Inhibitoren eingesetzt. Überraschenderweise ist nun gefunden worden, daß instabile Inhibitoren "C" dadurch ausreichend stabilisiert werden können, daß sie mit Gruppen der Formel A-B zu Verbindungen der Formel A-B-C maskiert werden.
Diese Stabilisierung ist auch insofern überraschend, als eine Verbindung der Formel A-B-C, die eine Carbonylmethylpyridini- umgruppe aufweist, am Pyridiniumstickstoffatom positiv geladen ist. Dadurch wird über die Methylengruppe ein Elektronenzug auf die Gruppe ausgeübt, die nach Abspaltung des Restes A-B das aktive, elektrophile Reaktionszentrum des Inhibitors darstellt, das mit dem nun freigesetzten N-Terminus reagieren kann. Aufgrund der so bewirkten Aktivierung des Reaktionszentrums wäre zu erwarten gewesen, daß dessen Elektrophilie derart gesteigert würde, daß an der Verbindung A-B-C unspezifisch Nukleophile andocken und der Inhibitor inaktiviert wird. Überraschenderweise ist jedoch gefunden worden, daß eine derartige Inaktivierung der Inhibitoren nicht eintritt.
Um mittels DP IV-Inhibitoren in solche physiologischen Regelkreise einzugreifen, die nur eine kurzzeitige Beeinflussung des Zielenzymes DP IV erfordern, werden erfindungsgemäß z.B. Inhibitoren als Komponente C bereitgestellt, die nur eine kurze Wirkungsdauer aufweisen und nach definierbaren Halbwertszeiten in inhibitorisch inaktive chemische Verbindungen übergehen.
Beispielsweise reicht für die Verstärkung des Incretin-Effek- tes bei Diabetes mellitus eine Wirkungsdauer der Inhibitoren von wenigen Minuten aus, während z.B. die Suppression der DP IV-vermittelten Immunantwort bei Transplantationen eine langfristige Wirkung der Inhibitoren erfordert.
Die erfindungsgemäßen instabilen Inhibitoren zyklisieren nach ihrer Freisetzung z.B. zu einem Piperazinderivat und werden so inaktiviert. Diese Reaktion erfolgt spontan und ist auf den nukleophilen Angriff des N-terminalen Aminostickstoffs auf die C-terminale Carbonylfunktion des Dipeptid-Derivates zurückzuführen und wird durch die insbesondere in Prolin-haltigen Pep- tiden erleichterte cis-trans Isomerisierung um die Aminosäure- Imidbindung erleichtert.
Darüber hinaus setzt dieser Zerfallsprozess erst dann ein, wenn die Verbindung das gewünschte Zielkompartiment, beispielsweise den Blutkreislauf erreicht und die gewünschte Wirkung entfaltet.
Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Inhibitoren kann erfindungsgemäß zum Design von unterschiedlichen DP IV-Inhibito- ren genützt werden, um nach Freisetzung des DP IV-Inhibitors dessen nunmehr erwünschte, zeitlich definierte Deaktivierung durch intramolekulare Zyklisierung einzuleiten.
Insbesondere werden erfindungsgemäß Verbindungen bevorzugt, in denen C ein Dipeptidderivat mit einer aktiven Carbonylgruppe am C-Terminus darstellt. Vorzugsweise stellt C eine Dipepti- dylchloralkylketon-, eine Dipeptidylboronsäure- oder eine Di- peptidylcyanidverbindung oder eine Dipeptidy-lpyridiniummethyl- ketoverbindung dar. Derartige Inhibitoren haben sich als besonders wirksame instabile DP IV-Inhibitoren herausgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen eingesetzt, in denen B Prolin, Hy- droxyprolin, Thiazolidincarbonsäure, Dehydroprolin, Pipecolinsäure, Azetidincarbonsäure oder Aziridincarbonsäure ist, wobei Prolin und Hydroxyprolin besonders bevorzugt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen dabei insbesondere auch den Vorteil auf, daß die Inhibitoren der DP IV je nach individuellem Bedarf der Patienten freigesetzt werden: Tritt eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem DP IV-Molekül in Wechselwirkung, so wird sie durch das Enzym in die Gruppen A-B und den Inhibitor C gespalten. Der Inhibitor C wird das DP IV-Molekül inhibieren, so daß es keine weiteren Verbindungen mehr aufspalten kann. Liegen weitere DP IV-Moleküle vor, so kommt es so lange zur Spaltung der Verbindungen (wenn eine ausreichende Menge an entsprechenden Verbindungen verabreicht wurde), bis das letzte DP IV-Molekül inhibiert ist. Die übrigen Verbindungen werden nicht zersetzt und stellen somit so lange ein Inhibitordepot dar, bis die Konzentration an DP IV- Molekülen wieder ansteigt oder Inhibitormoleküle von der DP IV verdrängt werden bzw. Inhibitormoleküle eliminiert oder inaktiviert werden und es wiederum zu einer Spaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen und somit zu einer Freisetzung von Inhibitoren kommt.
Die Erfindung weist also den weiteren Vorteil auf, daß jeder Organismus genau die Menge an Inhibitor freisetzen wird, die zur Inhibierung der individuell in unterschiedlicher Menge vorliegenden DP IV notwendig ist. Liegt bei einem Patienten DP IV z.B. in hohen Konzentrationen vor, so wird eine große Menge an Inhibitor freigesetzt; liegt nur eine wenig erhöhte Konzentration an DP IV vor, so wird nur eine geringe Menge an Inhibitor freigesetzt.
Insbesondere werden Verbindungen bevorzugt, in denen A-B ein Dipeptid der Formel Ile-Pro oder Gly-Pro ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft also neue Verbindungen von instabilen Inhibitoren der Serinpeptidase Dipeptidyl Peptidase IV, die zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen insbesondere von mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehenden StoffWechselerkrankungen eingesetzt werden können. Überraschenderweise weisen derartige maskierte Inhibitoren ge¬ genüber nicht maskierten Inhibitoren zusätzlich eine erheblich gesteigerte Wirksamkeit auf: Werden identische Mengen von un- maskierten Inhibitoren der DP IV und von erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt, so kommt es bei Wistarratten durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer deutlichen Glukosetoleranzverbesserung .
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß der Wirkungseintritt und auch die Wirkungsdauer der DP IV-Inhibitoren durch geeignete Auswahl der Gruppen A-B zeitlich gesteuert werden kann. Insbesondere hängt die Freisetzung der Gruppen A-B aus den erfindungsgemäßen Verbindungen von der Natur des Aminosäurerestes von A ab: Bezüglich der Definition der Gruppe A wurde insbesondere folgende Reihenfolge der Freisetzungsgeschwindigkeit der Reste A-B aus den Verbindungen A-B-C durch DP IV gefunden:
Ile<Val<Phe<Pro<Ala<Gly. Die Geschwindigkeitskonstanten der entsprechenden DP IV-katalysierten Freisetzungen liegen zwischen 1 s"1 und 100 s"1. Damit steht ein Mittel zur Verfügung, die DP IV-Inhibitoren zeitlich exakt definiert freizusetzen: Soll die Wirkung der Enzyme sofort, z.B. bei Aufnahme Glukosereicher Nahrung eintreten, so wird eine Verbindung A-B-C gewählt, die als Gruppe A z.B. die Aminosäure Gly aufweist; soll erst eine verzögerte Wirkung des Inhibitors eintreten, so kann als Gruppe A z.B. die Aminosäure Ile ausgewählt werden. DP IV- Inhibitoren können durch die erfindungsgemäßen Verbindungen also insbesondere nahezu verzögerungsfrei, z.B. nahezu gleichzeitig mit aufgenommenen Nahrungsmitteln durch die Dünndarmmu- cosa transportiert werden.
Ferner kann auch der Freisetzungs- und Wirkungsort der DP IV- Inhibitoren durch die Art der Reste A-B gesteuert werden:
Im Blut von Säugern liegen neben der Dipeptidyl Peptidase IV verschiedene andere Aminopeptidasen wie z. B. Pyroglutamyl Aminopeptidase und Prolyl Aminopeptidase vor. Durch geeignete Auswahl der Reste A-B kann erfindungsgemäß festgelegt werden, durch welche Aminopeptidase der DP IV-Inhibitor freigesetzt werden soll und somit bestimmt werden, wo die Wirkung des Inhibitors eintreten soll. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen können also auch zur zell-, gewebs- oder organspezifischen Inhibierung von DP IV eingesetzt werden. Die Gruppen A-B können auch so ausgewählt werden, daß nur solche Enzyme angesprochen werden, die nur vaskulär präsent sind und die die Inhibitoren mit ausreichend hoher Geschwindigkeit freisetzen.
Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß durch die erfindungsgemäßen Verbindungen von instabilen DP IV-Inhibitoren in völlig übberaschender Weise:
1. Eine erhöhte Wirkung der Inhibitoren erreicht werden kann;
2. Die Freisetzung der Inhibitoren je nach Bedarf der Patienten erfolgen kann;
3. Die Freisetzung der Inhibitoren aus den Verbindungen zeitlich gesteuert erfolgen kann;
4. Die Freisetzung der Inhibitoren aus den Verbindungen bezüglich des Freisetzungsorts gesteuert werden kann;
5. Ein Depot von DP IV-Inhibitoren bereitgestellt werden kann; und
6. Die Wirkungsdauer bzw. das Wirkungsende der Initiatoren vom Zeitpunkt ihrer Demaskierung ab genau definiert werden kann.
Erfindungsgemäß werden außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen insbesondere zur oralen Verabreichung bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Trägern oder Hilfsstoffen enthält. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder sie enthaltende pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen von Säugern eingesetzt werden, die durch Modulation der DP IV-Aktivität eines Säugers behandelt werden können, wie z.B. von StoffWechselerkrankungen von Menschen.
Insbesondere können sie zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursachten Folgeerkrankungen von Säugern eingesetzt werden.
Durch die vorzugsweise kurze Wirkungsdauer der erfindungsgemäßen instabilen Inhibitoren kann insbesondere eine Beeinflussung von Prozessen im menschlichen oder tierischen Körper minimiert oder verhindert werden, die eine langfristige Inhibierung von DP IV vorraussetzen würden.
Ausführungsbeispiele
Synthese von instabilen DP IV-Inhibitoren C und erfindungsge- mäßen Verbindungen instabiler DP IV-Inhibitoren (A-B-C)
Die Herstellung von instabilen DP IV-Inhibitoren C (entsprechend der allgemeinen Formel A-B-C) wird durch die Beispiele 1.1 und 1.2 belegt. Die Synthese einer erfindungsgemäßen Verbindung instabiler DP IV-Inhibitoren durch das Beispiel 1.3. Die Ausgangsverbindungen, die jeweils korrespondiereden Pepti- dylchlormethylketone, wurden nach bekannten Verfahren (WEINSTEIN, B., Che istry and Biochemistry of Amino Acids, Pepti- des, and Proteins, Marcel Dekker, New York, Basel, 1977) hergestellt. Die beispielhaft dargestellten Pyridiniummethylketo- ne unter 1.1 und 1.2 sind als N-terminal geschützte Dipeptid- derivate außerordentlich stabil und vollständig charakterisierbar. Die N-terminal deblockierten Dipeptidderivate beginnen bei normaler Luftfeuchte den intramolekularen Zersetzungprozeß unmittelbar nach Deblockierung, so daß keine Schmelzpunkte bestimmbar sind. Die Charakterisierung der Produkte er¬ folgt mittels HPLC und Massenspektrometrie .
1.1. Synthese von H-Val-Pro-CH2- (N+C5H5) / Cl"
a) Z-Val-Pro-CH2-(N+C5H5) / Cl"
Strukturformel
Darstellung: 10 m ol Z-Val-Pro-Chlormethylketon werden in Pyridin gelöst und bei 25 °C 5 Tage gerührt. Das überschüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Das Z-Val- Pro-Pyridiniummethylketon wird noch einer HPLC-Reinigung unterzogen. Die Verbindung ist ein Öl.
Summenformel C24H30N3O4Cl Molmasse: 459.97 Da Ausbeute: 45.8 % d. Th. HPLC: Retentionszeit : 2.3 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA)
Retentionszeit: 19.3 min, Nucleosil 7 Cs, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA)
XH-NMR (DMSO-d6) δH: 0.8-1.0 (6H, m, H12 u. HX3) , 1.8-2.1 (3H, m, Hu u. Hie), 2.2-2.4 (2H, m, H17) , 3.4-3.7 (2H, , H15) , 3.7-4.1 (2H, m, H20 u. H2ι) , 4.3-4.5 (1H, dd, 5 Hz, 8 Hz, H9) , 4.8-5.1 (2H, m, H7) , 5.8-6.2 (3H, m, Hi4, HX9) , 7.2- 7.5 (5H, m, H2-H6, ) , 8.2-8.3 (2H, m, H22 u. H23) , 8.6-8.7 (1H, m, H24) , 8.8-9.0 (1H, d, 6 Hz, NH)
13C-NMR (DMSO-d6) δc: 136.8 (CT.) , 127.9 (C2, C3) , 127.8 (C4,C5),
128.4 (C6), 66.7 (C7) , 156.3 (C8) , 57.9 (C9), 170.8 (Cio), 29.7 (Cn) , 18.5 [C12, C13) , 63.7 (C14), 47.2 (C15) , 25.1 (C16) , 27.9 (C17), 200.3 (Ciβ), 71.1 (C19) , 146.1 (C20, C21) , 128.3 (C22, C23), 146.4 (C24)
MALDI-TOF-MS m/z: 424.6 Da (M+H+, ohne Chloridanion)
b) H-Val-Pro-CH2-(N+C5H5) / Cl"
Strukturformel :
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Val-Pro-CH2- (N+C5H4) / Cl" mittels HBr/eisessig in 5 minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33 %ig) und läßt es bei 23 °C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mittels Diethylether aus Methanol gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel: C16H24N302C1 Molmasse: 325.84 Da Ausbeute: 97.7 % d. Th. HPLC: Retentionszeit: 7.4 min, LiChrosper 100 RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA)
MALDI-TOF-MS m/z: 291.2 Da (M+H+, ohne Chloridanion)
1.2. Synthese von H-Phe-Pro-CH2- (N+C5H5) / Cl"
a) Z-Phe-Pro-CH2-(N+C5H5) / Cl"
Strukturformel :
Darstellung: 10 mmol Z-Phe-Pro-Chlormethylketon werden mit 2 ml Pyridin versetzt. Es wird 4 Tage bei 23 °C gerührt. Das überschüssige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird über 60 g Kieselgel gereinigt. Im Eluat Chloroform/Methanol wird anfangs (9:1 Vol. -Teile) das Produkt und mit zunehmender Polarität des Eluenten das Chlormethylketon aufgefangen. Z-Phe- Pro-Pyridiniummethylketon wird abschließend einer HPLC-Reinigung unterzogen.
Summenformel : C28H3oN304Cl Molmasse: 508 . 01 Da Ausbeute: 69 . 6 % d . Th . HPLC: Retentionszeit: 17 min, LiChrosorb RP 8
(Hibar) , λ = 220 nm, Flußrate 8.0 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA) Retentionszeit: 3.4 min, LiChrosper RP-8
(125*4) , λ = 220 nm, Flußrate 1.5 ml/min, Gradient 30-80 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA) in 25 min
Retentionszeit: 10.2 min, Nucleosil 7 C8, λ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA)
XH-NMR ( DMSO-dg ) δκ 1.7-2.1 (4H, m, H20, H21) , 2.7-3.0
(2H, m, Hu), 3.4-3.9 (2H, m, Hig) , 4.4-4.6
(IH, m, H9), 4.6-4.8 (2H, m, H24, H25) , 5.0- 5.1 (2H, dd, H7) , 5.7-5.8 (IH, d, H18) , 5.9-6.1 (2H, dd, H23) , 7.2-7.4 (10H, m, H2- H6, H13-H17), 8.6-8.8 (IH, dd, H28) , 8.2-8.3
(2H, d, H26 u. H27), 8.8-8.9 (IH, d, NH) 13 C-NMR (DMSO-de) δc 136.8(Cι), 127.9(C2, C3) , 127.6
(C4,C5), 128.4 (C6) , 65.5 (C7) , 156.3 (C8) ,
54.1 (C9), 170.9 (C10), 36.4 (Cn) , 137.6
(Cι2) , 126.6 (C13, C14) , 128.4 (C15, Ciβ) ,
129.3 (Cι7), 63.1 (C18) , 46.9 (C19), 25.1
(C20), 27.6 (C21), 200.7 (C 22 I 66.3 (C23),
146.2 (C24, C25), 128.2 (C 26, C27) , 146.4
(C28)
MALDI-TOF-MS m/z: 472.8 Da (M+H+, ohne Chloridanion
b) H-Phe-Pro-CH2-(N+C5H5) / Cl"
Strukturformel .
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Phe-Pro-CH2- (N+C5H4) / Cl" nach in 5 minütiger Reakti¬ onszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütztes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33 %ig) und läßt es bei 23 °C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mit Diethylether gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel : C2oH24N302Cl Molmasse : 373.88 Da Ausbeute: 98 % d. Th. HPLC: Retentionszeit 6.9 min, LiChrosper 100
RP-18 (125-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50 Acetonitril in
H20 (0.1 % TFA)
MALDI-TOF-MS m/z: 337.2 Da (M+H+, ohne Chloridanion
1.3. Synthese von H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2- (N+C5H5) / Cl"
Z-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N+C5H5) / Cl"
Strukturformel :
Darstellung: 10 mmol Z-Gly-Pro-Val-Pro-Chlormethylketon werden mit 2 ml Pyridin versetzt. Es wird 4 Tage bei 23 °C gerührt. Das überschüs¬ sige Pyridin wird bei 2 mbar Vakuum abde¬ stilliert . Z-Gly-Pro-Val-Pro-pyridinium- methylketon wird einer HPLC-Reinigung un¬ terzogen.
Summenformel C3ιH4oN506Cl Molmasse : 614.14 Da HPLC: Retentionszeit: 17.4 min, LiChrosorb RP 8 Hibar, χ = 220 nm, Flußrate 8 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA)
Retentionszeit: 5.4 min, LiChroCART 100 RP-18 (250-4), λ = 220 nm, Flußrate 0.5 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA) Retentionszeit: 17.7 min, Nucleosil 100 7 C8, = 220 nm, Flußrate 5 ml/min, isochratisch 50 % Acetonitril in H20 (0.1 % TFA)
13;C-NMR (DMSO-de) & 134.4 (Cx) , 128.9 (C2, C3) , 128.2 (C4, C5) ,
129.8 (C6) , 65.3 (C7) , 157.2 (C8) , 39.0 (C9), 165.7 (Cio), 56.0 (C ) , 41.6 (Ci2) , 24.6 (C13), 29.0 (C14), 170.5 (C15) , 52.1 (Cχ6), 171.9 (C17), 30.3 (Ci8) , 18.6, 19.3 (Cι9, C20), 58.9 (C21), 47.2 (C22) , 25.0 (C23), 29.4 (C24), 196.5 (C25) , 65.8 (C26) ,
137.9 (C27, C28), 129.1 (C29, C30) , 146.5
(C3ι) MALDI-TOF-MS m/z: 579.7 Da (M+H+, ohne Chloridanion)
b) H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2-(N+C5H5) / Cl"
Strukturformel :
Darstellung: Die Z-Schutzgruppe wird von Z-Phe-Pro-CH2- (N+C5H4) / Cl" nach in 5 minütiger Reaktionszeit abgespalten. 1.0 mmol Z-geschütz¬ tes Peptid versetzt man mit 2 ml HBr/Eisessig (33 %ig) und läßt es bei 23 °C ca. 10 min rühren. Anschließend wird im Vakuum eingeengt. Das Peptid wird als Hydrobromid mit Diethylether gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Summenformel : C23H34N504C1 Molmasse: 480,0 Da Ausbeute : 95 % d. Th. MALDI-TOF-MS m/z: 443,9 Da ohne Chloridanion) 1. Abbau instabiler DP IV-Inhibitoren und ihrer maskierten Formen in wässriger Lösung
Zur Analyse der Stabilität der unter 1.1 und 1.2 dargestellten Inhibitoren wurden diese in wässriger Pufferlösung inkubiert und ihre intramolekulare Zyklisierungsreaktion mit Hilfe von MALDI-TOF Massenspektrometrie verfolgt (Abbildungen 2 und 3) . Die Produkte dieser Reaktion ergeben die jeweiligen Pyrazinde- rivate (Abbildung 1) .
Der Abbau von H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon mit dem Molekulargewicht 337.2 Da vollzieht sich unter Wasserabspaltung zum zyklischen Pyrazinderivat mit dem Molekulargewicht 319.2 Da quantitativ innerhalb von 30 Minuten (Abbildung 2) .
Der Abbau von H-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon mit dem Molekulargewicht 291.2 Da vollzieht sich unter Wasserabspaltung zum zyklischen Pyrazinderivat mit dem Molekulargewicht 273.2 Da quantitativ innerhalb von 60 Minuten (Abbildung 3) .
Die während der intramolekularen Reaktion erfolgende Ausbildung des Doppelbindungssystems des Pyrazins ermöglicht die quantitative Analyse des Zyklisierungvorganges mittels UV- Spektrometrie (Abbildung 4) . Die daraus ermittelten Geschwindigkeitskonstanten für die intramolekulare Zyklisierung der instabilen DP IV-Inhibitoren in 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 25° C, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1: Parameter der Zyklisierung instabiler DP IV-Inhibitoren
Im Gegensatz dazu erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen H-Val-Pro-CH2-(N+C5H5) und H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2- (N+C5H5) über 24 Stunden unter gleichen Bedingungen als völlig stabil.
2. Wechselwirkung instabiler DP IV-Inhibitoren bzw. erfindungsgemäße Verbindungen mit Dipeptidyl Peptidase IV in wässriger Lösung
Inkubiert man das Targetenzym DP IV mit instabilen Inhibitoren in Gegenwart eines Substrates, so ist initial eine Hemmung des Enzyms zu beobachten, die durch die parallel verlaufende in¬ tramolekulare Zyklisierung des Inhibitors mit fortschreitender Versuchszeit wieder nachläßt, da die Konzentration des Inhibi¬ tors in der Reaktionslösung durch die spontan verlaufende che¬ mische Reaktion abnimmt. Dieser Effekt ist in den Abbildungen 5 und 6 dargestellt. Durch die zeitabhängige Konzentrationsabnahme des Inhibitors nimmt die Geschwindigkeit der enzymkata¬ lysierten Hydrolyse des Substrates mit fortschreitender Zeit wieder zu.
Im Gegensatz zu den unmaskierten DP IV-Inhibitoren erweist sich die erfindungsgemäße Verbindung H-Gly-Pro-Val-Pro-CH2- (N+C5H5) über 24 Stunden in gepufferter wäßriger Lösung in Ab¬ wesenheit eines Enzyms als stabil. Erst durch die Zugabe des Enzyms DP IV (hier exemplarisch auch zur Freisetzung des DP IV-Inhibitors genutzt) wird unter Abspaltung des N-terminalen Dipeptides H-Gly-Pro-OH der aktive DP IV-Inhibitor H-Val-Pro- CH2-(N+C5H5) freigesetzt. Im Massenspektrum (Abbildung 7) sind demzufolge selbst nach 60 Minuten Inkubationszeit noch deutlich mehr als 50% der inkubierten erfindungsgemäßen Verbindung zu erkennen. Aufgrund dieser retardierten Freisetzung wird neben der gewünschten effektiven Inhibierung des Zielenzyms überraschenderweise auch eine deutlich verlängerte Wirksamkeit bei deutlich verminderter Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber den instabilen DP IV-Inhibitoren beobachtet (Abbildung 8) .
13 C-NMR-Daten ^•H-NMR-Daten
Abbildung 1 : Strukturformel des Produktes der intramolekularen Zyklisierungs von H-Phe-Pro-Pyridinium-Me- thylketon. Die charakteristischen chemischen
Verschiebungen ( in ppm) ermittelt mittels 13 C- NMR- und XH-NMR sind den entsprechenden Atomen zugeordnet .
m z
Abbildung 2 : MALDI-TOF-Massenspektren der Zyklisierung von H-Phe-Pro-Pyridinium Methylketon in wässeriger Pufferlösung pH = 7.6, aufgenommen in Abhängig¬ keit von der Inkubationszeit.
180 200 220 240 260 280 300 320 m/z
Abbildung 3 : MALDI-TOF-Massenspektren der Zyklisierung von H-Val-Pro-Pyridinium Methylketon in wässeriger Pufferlösung pH = 7.6, aufgenommen in Abhängigkeit von der Inkubationszeit.
Wellenlänge [nm]
Abbildung 4 : UV-Spektren einer wässrigen Lösung von H-Phe- Pro-Pyridinium-Methylketon inkubiert in 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, bei 30° C. Die Zykli- sierungsreaktion wurde innerhalb von 40 min verfolgt .
Zeit [min]
Abbildung 5 : Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse des Substrates H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.8"10"3 M H-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 „g/ml DP IV, 4"10"4 M H-Gly-Pro-pNA im Ansatz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30° C.
0 5 10 15 20
Zeit [min]
Abbildung 6 : Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.1'10~4 M H-Phe-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 μj/ml DP IV, 1.0-10"3 mol/1 H-Gly-Pro-pNA im Ansatz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30° C.
m/z
Abbildung 7 : MALDI-TOF-Massenspektrum des Inkubationsansatzes der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H- Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.6'10"5 mol/1 H- Gly-Pro-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 „g/ml DP IV, 2.0-10"4 mol/1 H-Gly-Pro-pNA, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30° C. Aufgenommen nach 60 min Inkubationszeit.
0
Zeit [min]
Abbildung 8 : Progresskurven der DP IV-katalysierten Hydrolyse von H-Gly-Pro-pNA in Gegenwart von 2.6'10"5 mol/1 H-Gly-Pro-Val-Pro-Pyridinium-Methylketon, 0.06 μg/ml DP IV, 2.0-10"4 H-Gly-Pro-pNA mol/1 im Ansatz, 0.1 M HEPES-Puffer, pH = 7.6, 30° C.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) , welche Verbindungen die allgemeine Formel A-B-C aufweisen, wobei
A eine Aminosäure
B die chemische Bindung zwischen A und C oder eine Aminosäure, und
C ein instabiler Inhibitor von DP IV ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B Prolin, Hydroxyprolin, Thiazolidincarbonsäure, Dehydroprolin, Pipecolinsäure, Azetidincarbonsäure oder Aziridincarbonsäure ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß B Prolin oder Hydroxyprolin ist.
4. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß C ein Dipeptidderivat ist, das am C-Termi- nus eine aktive Carbonylgruppe aufweist, wie ein Dipeptidyl- Alkylketon-Derivat .
5. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß C ein Dipeptidylchloralkylketon-, eine Di- peptidylboronsäure-, ein Dipeptidylcyanid- oder ein Dipetidyl- pyridiniummethylketonrest ist.
6. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Inhibitoren in Salzform vorliegen.
7. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß A-B ein Dipeptid der Formel Ile-Pro oder Gly-Pro ist.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung insbesondere zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Trägern oder Hilfsstoffen enthält .
9. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Herstellung eines Medikaments zur zeitlich gesteuerten in vivo Inhibierung von DP IV.
10. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur zell-, ge- webs- oder organspezifischen Inhibierung von DP IV.
11. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, die durch Modulation der DP IV- Aktivität eines Säugers behandelt werden können.
12. Verwendung nach Anspruch 10 zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen von Menschen.
13. Verwendung nach Anspruch 10 zur Behandlung von beeinträchtigter Glukosetoleranz, Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischen Azidosen, Diabetes mellitus, diabetischer Neuropathie und Nephropathie sowie von durch Diabetes mellitus verursach¬ ten Folgeerkrankungen von Säugern.
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