JP2002518518A - 不安定なｄｐｉｖ阻害剤の化合物 - Google Patents
不安定なｄｐｉｖ阻害剤の化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式Ａ−Ｂ−Ｃを含むジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）の不安定な阻害剤の化合物に関し、式中Ａはアミノ酸を表わし、 ＢはＡとＣの間の化学結合またはアミノ酸を表わし、およびＣはＤＰ ＩＶの不安定な阻害剤を表わす。そのような化合物が、変質性耐糖能、ブドウ糖尿症、高脂血症、代謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、および糖尿病によって起される哺乳動物における２次的な疾患を治療するために使用される。
Description
【０００１】 本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）の不安定な阻害剤の
化合物に関し、その化合物が一般式Ａ−Ｂ−Ｃ、式中 Ａがアミノ酸、 ＢがＡとＣの間の化学結合またはアミノ酸、 そして ＣがＤＰ ＩＶの不安定な阻害剤である。
化合物に関し、その化合物が一般式Ａ−Ｂ−Ｃ、式中 Ａがアミノ酸、 ＢがＡとＣの間の化学結合またはアミノ酸、 そして ＣがＤＰ ＩＶの不安定な阻害剤である。
【０００２】 アミノアシルチアゾリジド、アミノアシルピロリジド、Ｎ−ジジペプチジル，
Ｏ−アシルヒドロキシルアミンおよび他の化合物は、血清酵素ジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）および類縁酵素の阻害剤として働くことが知られて
いる［DEMUTH, H.-U., J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990); DEMUTH, H.-U.,
HEINS, J., Dipeptidyl Peptidase IV (B. Fleischer編)中、R. G. Landes, Bio
medical Publishers, Georgetown, 1995, 1-37参照］。
Ｏ−アシルヒドロキシルアミンおよび他の化合物は、血清酵素ジペプチジルペプ
チダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）および類縁酵素の阻害剤として働くことが知られて
いる［DEMUTH, H.-U., J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990); DEMUTH, H.-U.,
HEINS, J., Dipeptidyl Peptidase IV (B. Fleischer編)中、R. G. Landes, Bio
medical Publishers, Georgetown, 1995, 1-37参照］。
【０００３】 例えば移植の場合におけるＴ細胞仲介(T-cell-mediated)免疫応答はジペプチ
ジルペプチダーゼＩＶ の安定な阻害剤によって影響されることが見い出されて
いる［KOROM, S., DEMEESTER, I., STADLBAUER, T. H. W., CHANDRAKER, A., SC
HAUB, M., SAYEGH, M. H., BELYAEV, A., HAEMERS, A., SCHARPE, S., KUPIEC-W
EGLINSKI, J. W., インビボの CD26／ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害
が受容ラットの心臓同種移植生存を延長する、 Transplantation 63, 1495(1997
)参照］。慢性関節リュマチをまた抑えることができる［TANAKA, S., MURAKAMI,
T., HORIKAWA, H., SUGIURA, M., KAWASHIMA, K., SUGITA, T., ジペプチジル
ペプチダーゼＩＶ の阻害剤による関節炎の抑制、Int. J. Immunopharmacol. 19
, 15 (1997)参照］。
ジルペプチダーゼＩＶ の安定な阻害剤によって影響されることが見い出されて
いる［KOROM, S., DEMEESTER, I., STADLBAUER, T. H. W., CHANDRAKER, A., SC
HAUB, M., SAYEGH, M. H., BELYAEV, A., HAEMERS, A., SCHARPE, S., KUPIEC-W
EGLINSKI, J. W., インビボの CD26／ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性の阻害
が受容ラットの心臓同種移植生存を延長する、 Transplantation 63, 1495(1997
)参照］。慢性関節リュマチをまた抑えることができる［TANAKA, S., MURAKAMI,
T., HORIKAWA, H., SUGIURA, M., KAWASHIMA, K., SUGITA, T., ジペプチジル
ペプチダーゼＩＶ の阻害剤による関節炎の抑制、Int. J. Immunopharmacol. 19
, 15 (1997)参照］。
【０００４】 また、酵素活性の関連した一時的な減少のため、哺乳動物の血液中のＤＰ Ｉ
ＶまたはＤＰ ＩＶ類縁酵素活性の安定な阻害剤（エフェクター）を投与するこ
とが、ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素による内在性（または付加的に外から投
与）インスリン向性(insulinotropic)ペプチドの胃抑制ポリペプチド１−４２（
GIP1-42)およびグルカゴン様ペプチドアミド−１ ７−３６（GLP-17-36)（また
はGLP-17-37またはその類縁体）の分解の軽減を引き起こし、従ってそれらのペ
プチドホルモンまたはそれらの類縁体の濃度の降下が減じられるか、または遅く
されることが見い出されている。インクレチンまたはそれらの類縁体（内在性ま
たは外から導入された）のより高い安定性が、ＤＰ ＩＶエフェクターの作用に
よってもたらされ、これが膵臓のランゲルハンス細胞のインクレチン受容体のイ
ンスリン向性刺激のためのそれらの有用性を高め、とりわけ生体自体のインスリ
ンの効果を変え、処理された生物の炭水化物代謝の刺激を生じる。結果として、
処理された生物の血清中の血糖レベルが高血糖症に特徴的なブドウ糖濃度よりも
下にさがる。従って、ＤＰ ＩＶ阻害剤によって、過剰体重、ブドウ糖尿症、高
脂血症、および血中の長期の高ブドウ糖濃度の結果である重症となる代謝性アシ
ドーシスおよび糖尿病等の代謝異常を予防するか又は軽減することが可能である
［DE 196 16 486参照]。
ＶまたはＤＰ ＩＶ類縁酵素活性の安定な阻害剤（エフェクター）を投与するこ
とが、ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素による内在性（または付加的に外から投
与）インスリン向性(insulinotropic)ペプチドの胃抑制ポリペプチド１−４２（
GIP1-42)およびグルカゴン様ペプチドアミド−１ ７−３６（GLP-17-36)（また
はGLP-17-37またはその類縁体）の分解の軽減を引き起こし、従ってそれらのペ
プチドホルモンまたはそれらの類縁体の濃度の降下が減じられるか、または遅く
されることが見い出されている。インクレチンまたはそれらの類縁体（内在性ま
たは外から導入された）のより高い安定性が、ＤＰ ＩＶエフェクターの作用に
よってもたらされ、これが膵臓のランゲルハンス細胞のインクレチン受容体のイ
ンスリン向性刺激のためのそれらの有用性を高め、とりわけ生体自体のインスリ
ンの効果を変え、処理された生物の炭水化物代謝の刺激を生じる。結果として、
処理された生物の血清中の血糖レベルが高血糖症に特徴的なブドウ糖濃度よりも
下にさがる。従って、ＤＰ ＩＶ阻害剤によって、過剰体重、ブドウ糖尿症、高
脂血症、および血中の長期の高ブドウ糖濃度の結果である重症となる代謝性アシ
ドーシスおよび糖尿病等の代謝異常を予防するか又は軽減することが可能である
［DE 196 16 486参照]。
【０００５】 ＤＰ ＩＶ阻害剤によって、ＨＩＶによるＣＤ２６（ＰＤ ＩＶ）陽性細胞の
侵入を阻止することもまた実験的に可能である［WAKSELMAN, M., NGUYEN, C., M
AZALEYRAT, J.-P., CALLEBAUT, C., KRUST, B., HOVANESSIAN, A. G., ＣＤ２６
のＤＰＰ ＩＶ活性の強力なシクロペプチド阻害剤によるＣＤ２６＋でＣＤ２６
−ではない細胞のＨＩＶ−１感染の阻害、アブストラクト、44頁、the 24th Eur
opean Peptide Symposium 1996参照］。
侵入を阻止することもまた実験的に可能である［WAKSELMAN, M., NGUYEN, C., M
AZALEYRAT, J.-P., CALLEBAUT, C., KRUST, B., HOVANESSIAN, A. G., ＣＤ２６
のＤＰＰ ＩＶ活性の強力なシクロペプチド阻害剤によるＣＤ２６＋でＣＤ２６
−ではない細胞のＨＩＶ−１感染の阻害、アブストラクト、44頁、the 24th Eur
opean Peptide Symposium 1996参照］。
【０００６】 ＤＰ ＩＶは、神経ペプチドＹおよびＣＬＩＰ等の神経活性(neuroactive)ペ
プチドの活性を調節できる［MENTLEIN, R., DAHMS, P., GRANDT, D., KRUGER, R
., ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる神経ペプチドＹおよびペプチドＹＹの
蛋白分解的プロセッシング、Regul. Pept. 49, 133 (1993): WETZL, W., WAGNER
, T., VOGEL, D., DEMUTH, H.-U., BALSCHUN, D.、ＣＬＩＰ断片ＡＣＴＨ ２０
−２４のレム睡眠状態の持続への影響、Neuropeptides, 31, 41 (1997)参照]。
プチドの活性を調節できる［MENTLEIN, R., DAHMS, P., GRANDT, D., KRUGER, R
., ジペプチジルペプチダーゼＩＶによる神経ペプチドＹおよびペプチドＹＹの
蛋白分解的プロセッシング、Regul. Pept. 49, 133 (1993): WETZL, W., WAGNER
, T., VOGEL, D., DEMUTH, H.-U., BALSCHUN, D.、ＣＬＩＰ断片ＡＣＴＨ ２０
−２４のレム睡眠状態の持続への影響、Neuropeptides, 31, 41 (1997)参照]。
【０００７】 ＤＰ ＩＶ阻害剤のこれら種々の作用は、組織の特定の病理学的状態において
使用される場合、それらの作用が例えば他の臓器の正常な生理学的状態へ影響を
もつこともあり得る。それらの影響は、標的生物に正および負の両方の結果をも
ち得る。
使用される場合、それらの作用が例えば他の臓器の正常な生理学的状態へ影響を
もつこともあり得る。それらの影響は、標的生物に正および負の両方の結果をも
ち得る。
【０００８】 従って、本発明の課題は、ＤＰ ＩＶ阻害剤の高い生体有用性(bioavailabili
ty)および特定の標的組織または標的臓器において正確に決められた作用の持続
性を有するＤＰ ＩＶのエフェクターを提供することである。
ty)および特定の標的組織または標的臓器において正確に決められた作用の持続
性を有するＤＰ ＩＶのエフェクターを提供することである。
【０００９】 特に、高い生体有用性と組み合わされた正確に決められた作用の短い持続性
を有するＤＰ ＩＶの阻害剤を提供することが本発明の課題であった。
を有するＤＰ ＩＶの阻害剤を提供することが本発明の課題であった。
【００１０】 それらの課題は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）の不安定な阻
害剤の化合物の提供によって解決され、化合物が一般式Ａ−Ｂ−Ｃ、式中 Ａがアミノ酸、 ＢがＡとＣの間の化学結合またはアミノ酸、 および ＣがＤＰ ＩＶの不安定な阻害剤、である。
害剤の化合物の提供によって解決され、化合物が一般式Ａ−Ｂ−Ｃ、式中 Ａがアミノ酸、 ＢがＡとＣの間の化学結合またはアミノ酸、 および ＣがＤＰ ＩＶの不安定な阻害剤、である。
【００１１】 Ｂが結合を表わす場合、特にペプチド結合であり；Ｂがアミノ酸である場合、
好ましくは、ペプチド結合によってＡおよびＣに連結する。
好ましくは、ペプチド結合によってＡおよびＣに連結する。
【００１２】 本発明によれば、それらの化合物はＤＰ ＩＶの阻害剤として使用でき、それ
らの作用の部位、それらの作用の発現の時間および作用の持続性を正確に決める
ことが可能である：
らの作用の部位、それらの作用の発現の時間および作用の持続性を正確に決める
ことが可能である：
【００１３】 投与すると、化合物は、例えば適当な酵素によって、開裂され、従って不安定
な「Ｃ」阻害剤が基Ａ−Ｂの除去によって遊離される。阻害剤は化学的および酵
素的機構の両方によって遊離される。例えば、エステラーゼ、プロテアーゼおよ
びペプチダーゼが本発明による化合物から活性な成分を遊離するために働く。そ
のようなエステラーゼ、プロテアーゼ等は、例えばWO 97/45117、US 5433955、U
S 5614379およびUS 5624894に開示されている。
な「Ｃ」阻害剤が基Ａ−Ｂの除去によって遊離される。阻害剤は化学的および酵
素的機構の両方によって遊離される。例えば、エステラーゼ、プロテアーゼおよ
びペプチダーゼが本発明による化合物から活性な成分を遊離するために働く。そ
のようなエステラーゼ、プロテアーゼ等は、例えばWO 97/45117、US 5433955、U
S 5614379およびUS 5624894に開示されている。
【００１４】 遊離された不安定な阻害剤は次いで既に存在するＤＰ ＩＶと相互作用し、そ
れを阻害できる。直接の結果として、例えば上記のインスリン向性ペプチドがよ
り少ない程度に分解され、そしてインスリンの効果がそれによって増大する。
れを阻害できる。直接の結果として、例えば上記のインスリン向性ペプチドがよ
り少ない程度に分解され、そしてインスリンの効果がそれによって増大する。
【００１５】 不安定なＤＰ ＩＶの阻害剤自体の投与は、それらがインビボで非常に早く分
解され、従って特にヒト体内における阻害剤の均一な分布が不可能であるから、
ＤＰ ＩＶを阻害するには不利であることを示していた。特に、経口投与の際、
そのような阻害剤は非常に不安定なので、それらは実質的に全く活性をもたない
。従って、安定な阻害剤が、これまで特に糖尿病の治療に使用されてきた。
解され、従って特にヒト体内における阻害剤の均一な分布が不可能であるから、
ＤＰ ＩＶを阻害するには不利であることを示していた。特に、経口投与の際、
そのような阻害剤は非常に不安定なので、それらは実質的に全く活性をもたない
。従って、安定な阻害剤が、これまで特に糖尿病の治療に使用されてきた。
【００１６】 驚くべきことに、不安定な「Ｃ」阻害剤がそれらを式Ａ−Ｂ−Ｃの基として
マスクすることによって十分に安定化できる。
マスクすることによって十分に安定化できる。
【００１７】 その安定化はまた、カルボニルメチルピリジニウム基を有する式Ａ−Ｂ−Ｃ
の化合物がピリジニウム窒素原子で正に荷電している限り、意外である。結果と
して、電子吸引が、Ａ−Ｂ基の除去後阻害剤の活性な求核反応中心を構成する基
へメチレン基によって行なわれる。反応中心の生ずる活性化に基づいて、その求
核傾向は、求核剤が化合物Ａ−Ｂ−Ｃに非特異的に「入り(dock)」、阻害剤が不
活性化される程度に増大されることが期待されるであろう。しかし、驚くべきこ
とに、阻害剤のそのような不活性化は起らないことが見い出された。
の化合物がピリジニウム窒素原子で正に荷電している限り、意外である。結果と
して、電子吸引が、Ａ−Ｂ基の除去後阻害剤の活性な求核反応中心を構成する基
へメチレン基によって行なわれる。反応中心の生ずる活性化に基づいて、その求
核傾向は、求核剤が化合物Ａ−Ｂ−Ｃに非特異的に「入り(dock)」、阻害剤が不
活性化される程度に増大されることが期待されるであろう。しかし、驚くべきこ
とに、阻害剤のそのような不活性化は起らないことが見い出された。
【００１８】 標的酵素ＤＰ ＩＶへの短期間の効果のみを要求する生理学的コントロール循
環においてＤＰ ＩＶ阻害剤によって介在させるために、本発明によれば、作用
の単に短い持続性、そして決まった半減期の後、阻害活性を持たない化合物にな
る成分Ｃとしての阻害剤が提供される。
環においてＤＰ ＩＶ阻害剤によって介在させるために、本発明によれば、作用
の単に短い持続性、そして決まった半減期の後、阻害活性を持たない化合物にな
る成分Ｃとしての阻害剤が提供される。
【００１９】 例えば、糖尿病におけるインクレチン効果を強めるためには、数分の阻害剤
の作用持続で十分であるが、例えば移植の場合におけるＤＰ ＩＶ仲介免疫応答
の抑制は、阻害剤による長期間の作用を要求する。
の作用持続で十分であるが、例えば移植の場合におけるＤＰ ＩＶ仲介免疫応答
の抑制は、阻害剤による長期間の作用を要求する。
【００２０】 遊離された後、本発明による不安定な阻害剤は、例えばピペラジン誘導体へ
と環化し、従って不活性化される。その反応は、瞬時に起り、Ｎ末端アミノ窒素
のジペプチド誘導体のＣ末端カルボニル官能基へ求核作用に帰され、アミノ酸／
イミド結合の周りのシス／トランス異性化によって促進され、その異性化はプロ
リン含有ペプチドにおいて特に促進される。
と環化し、従って不活性化される。その反応は、瞬時に起り、Ｎ末端アミノ窒素
のジペプチド誘導体のＣ末端カルボニル官能基へ求核作用に帰され、アミノ酸／
イミド結合の周りのシス／トランス異性化によって促進され、その異性化はプロ
リン含有ペプチドにおいて特に促進される。
【００２１】 さらに、その分解プロセスは、化合物が所望の標的コンパートメント、例え
ば血液循環へ到達し、そして所望の働きを始めるまで始まらない。
ば血液循環へ到達し、そして所望の働きを始めるまで始まらない。
【００２２】 本発明による阻害剤のそれらの性質は、それが遊離された後、分子内環化に
よるＤＰ ＩＶ阻害剤の所望の時間的に決められた不活性化を起すために異なる
ＤＰ ＩＶ阻害剤をデザインするために本発明によって使用できる。
よるＤＰ ＩＶ阻害剤の所望の時間的に決められた不活性化を起すために異なる
ＤＰ ＩＶ阻害剤をデザインするために本発明によって使用できる。
【００２３】 特に、本発明によれば、ＣがＣ末端に活性なカルボニル基を有するジペプチ
ド誘導体である化合物が好ましい。好ましくは、Ｃはジペプチジルクロロアルキ
ルケトン、ジペプチジルホウ酸、またはジペプチジルシアニド化合物またはジペ
プチジルピリジニウムメチルケト化合物である。そのような阻害剤は特に効果的
な不安定ＤＰ ＩＶ阻害剤であることが判った。ジペプチド基の例として、例え
ばIle-Thia、Ile-Pyr、Val-ThiaおよびVal-Pyrが挙げられる。
ド誘導体である化合物が好ましい。好ましくは、Ｃはジペプチジルクロロアルキ
ルケトン、ジペプチジルホウ酸、またはジペプチジルシアニド化合物またはジペ
プチジルピリジニウムメチルケト化合物である。そのような阻害剤は特に効果的
な不安定ＤＰ ＩＶ阻害剤であることが判った。ジペプチド基の例として、例え
ばIle-Thia、Ile-Pyr、Val-ThiaおよびVal-Pyrが挙げられる。
【００２４】 本発明によれば、阻害剤（成分Ｃ）はまた、塩の形で存在していてもよく、
好ましくは酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩またはフマール酸塩等の有機塩、また
はリン酸塩または硫酸塩等の無機酸基である。特に好ましくは、フマール酸塩で
ある。
好ましくは酢酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩またはフマール酸塩等の有機塩、また
はリン酸塩または硫酸塩等の無機酸基である。特に好ましくは、フマール酸塩で
ある。
【００２５】 発明の好ましい態様によれば、化合物は、Ｂがプロリン、ヒドロキシプロリン
、チアゾリジンカルボン酸、デヒドロプロリン、ピペコリン酸、アゼチジンカル
ボン酸またはアジリジンカルボン酸であり、プロリンおよびヒドロキシプロリン
が特に好ましい。
、チアゾリジンカルボン酸、デヒドロプロリン、ピペコリン酸、アゼチジンカル
ボン酸またはアジリジンカルボン酸であり、プロリンおよびヒドロキシプロリン
が特に好ましい。
【００２６】 特に、本発明に記載の化合物はまた、ＤＰ ＩＶの阻害剤が個々の患者の必要
にしたがって遊離される。
にしたがって遊離される。
【００２７】 本発明に記載の化合物がＤＰ ＩＶ分子と相互作用する場合、それが酵素によ
って基Ａ−Ｂおよび阻害剤Ｃへ開裂される。阻害剤Ｃは、さらなる化合物を開裂
できないようにＤＰ ＩＶ分子を阻害するであろう。さらなるＤＰ ＩＶ分子が存
在するならば、化合物は、最後のＤＰ ＩＶ分子が阻害されるまで開裂され続け
るであろう（もし充分な量の対応する化合物が投与されていたとすれば）。残り
の化合物は分解されず、従ってＤＰ ＩＶ分子の濃度が再び上昇するか、または
阻害分子がＤＰ ＩＶによって置き換えられるか、または阻害分子が排泄される
か、または不活性化されるまで阻害剤貯留を構成し、そして本発明に記載の化合
物が次いで再び開裂され、従って阻害剤を遊離する。
って基Ａ−Ｂおよび阻害剤Ｃへ開裂される。阻害剤Ｃは、さらなる化合物を開裂
できないようにＤＰ ＩＶ分子を阻害するであろう。さらなるＤＰ ＩＶ分子が存
在するならば、化合物は、最後のＤＰ ＩＶ分子が阻害されるまで開裂され続け
るであろう（もし充分な量の対応する化合物が投与されていたとすれば）。残り
の化合物は分解されず、従ってＤＰ ＩＶ分子の濃度が再び上昇するか、または
阻害分子がＤＰ ＩＶによって置き換えられるか、または阻害分子が排泄される
か、または不活性化されるまで阻害剤貯留を構成し、そして本発明に記載の化合
物が次いで再び開裂され、従って阻害剤を遊離する。
【００２８】 本発明はまた、各生物が個々の場合によって異なるＤＰ ＩＶの存在量を阻害
するために必要な正確な量の阻害剤を遊離するであろうと言うさらなる利点を有
する。例えば、患者が高濃度のＤＰ ＩＶを有しているならば、大量の阻害剤が
遊離されるであろう；もしほんの少し上昇した濃度のＤＰ ＩＶしかなければ、
ほんの少しの量の阻害剤が遊離されるであろう。
するために必要な正確な量の阻害剤を遊離するであろうと言うさらなる利点を有
する。例えば、患者が高濃度のＤＰ ＩＶを有しているならば、大量の阻害剤が
遊離されるであろう；もしほんの少し上昇した濃度のＤＰ ＩＶしかなければ、
ほんの少しの量の阻害剤が遊離されるであろう。
【００２９】 特に、Ａ−Ｂが式Ile-ProまたはGly-Proのジペプチドである化合物が特に好ま
しい。
しい。
【００３０】 本発明は従って、セリンペプチダーゼジペプチジルペプチダーゼＩＶの不安定
な阻害剤の新規な化合物に関し、化合物が種々の疾患、特に糖尿病と関連する代
謝性疾患の治療に使用できる。
な阻害剤の新規な化合物に関し、化合物が種々の疾患、特に糖尿病と関連する代
謝性疾患の治療に使用できる。
【００３１】 驚くべきことに、そのようなマスクされた阻害剤はまた、マスクされていない
阻害剤よりもかなり効果的である：マスクされていないＤＰ ＩＶ阻害剤と本発
明に記載の化合物の等量を使用するならば、本発明に記載の化合物はウイスター
ラットにおける耐糖能において顕著な改善をもたらす。
阻害剤よりもかなり効果的である：マスクされていないＤＰ ＩＶ阻害剤と本発
明に記載の化合物の等量を使用するならば、本発明に記載の化合物はウイスター
ラットにおける耐糖能において顕著な改善をもたらす。
【００３２】 本発明による化合物のさらなる利点は、ＤＰ ＩＶ阻害剤の作用の開始および
作用の持続性も、基Ａ−Ｂの適切な選択によって時間的にコントロールできると
言うことにある。特に、本発明による化合物から基Ａ−Ｂの遊離はＡのアミノ酸
基の性質による：基Ａ の定義に関して、次の順番は、ＤＰ ＩＶ による化合物
Ａ−Ｂ−Ｃから基Ａ−Ｂが遊離される速度に対して見い出されている、即ちIle<
Val<Phe<Pro<Ala<Gly。対応するＰＤ ＩＶ 触媒による遊離の速度定数は１ｓ−
１から１００ｓ−１までである。従って、正確に時間的に決まった方法でＤＰ
ＩＶ 阻害剤を遊離する手段が利用できる：酵素が、例えばブドウ糖に富む栄養
物の摂取で、直ちに作用するべきならば、例えば基Ａとしてアミノ酸Gly をもつ
化合物Ａ−Ｂ−Ｃが選択されるであろう；阻害剤の作用が遅くされるべきならば
、それでは例えばアミノ酸Ile が基Ａとして選択できる。本発明に記載の化合物
によって、従って、ＤＰ ＩＶ 阻害剤が、特に実質的に遅滞なく、例えば栄養物
摂取と実質的に同時に小腸の粘膜を通して輸送されることは可能である。
作用の持続性も、基Ａ−Ｂの適切な選択によって時間的にコントロールできると
言うことにある。特に、本発明による化合物から基Ａ−Ｂの遊離はＡのアミノ酸
基の性質による：基Ａ の定義に関して、次の順番は、ＤＰ ＩＶ による化合物
Ａ−Ｂ−Ｃから基Ａ−Ｂが遊離される速度に対して見い出されている、即ちIle<
Val<Phe<Pro<Ala<Gly。対応するＰＤ ＩＶ 触媒による遊離の速度定数は１ｓ−
１から１００ｓ−１までである。従って、正確に時間的に決まった方法でＤＰ
ＩＶ 阻害剤を遊離する手段が利用できる：酵素が、例えばブドウ糖に富む栄養
物の摂取で、直ちに作用するべきならば、例えば基Ａとしてアミノ酸Gly をもつ
化合物Ａ−Ｂ−Ｃが選択されるであろう；阻害剤の作用が遅くされるべきならば
、それでは例えばアミノ酸Ile が基Ａとして選択できる。本発明に記載の化合物
によって、従って、ＤＰ ＩＶ 阻害剤が、特に実質的に遅滞なく、例えば栄養物
摂取と実質的に同時に小腸の粘膜を通して輸送されることは可能である。
【００３３】 さらに、ＤＰ ＩＶ 阻害剤が遊離され且つそれらが作用するる部位はまた、基
Ａ−Ｂの性質によってコントロールできる。
Ａ−Ｂの性質によってコントロールできる。
【００３４】 例えば、ピログルタミルアミノペプチダーゼおよびプロリルアミノペプチダー
ゼは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶに加えて哺乳動物の血液中に存在する。基
Ａ−Ｂの適切な選択によって、ＤＰ ＩＶ 阻害剤が遊離されるアミノペプチダー
ゼを決定し、そしてどこで阻害剤の作用が起るのかを決定することが本発明によ
って可能である。本発明に記載の化合物または対応する医薬組成物が従ってまた
、 ＤＰ ＩＶの細胞特異的、組織特異的または臓器特異的な阻害において使用で
きる。基Ａ−Ｂはまた、血管にのみ存在し、そして阻害剤を充分早い速度で遊離
する酵素のみが標的とされるように選択できる。
ゼは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶに加えて哺乳動物の血液中に存在する。基
Ａ−Ｂの適切な選択によって、ＤＰ ＩＶ 阻害剤が遊離されるアミノペプチダー
ゼを決定し、そしてどこで阻害剤の作用が起るのかを決定することが本発明によ
って可能である。本発明に記載の化合物または対応する医薬組成物が従ってまた
、 ＤＰ ＩＶの細胞特異的、組織特異的または臓器特異的な阻害において使用で
きる。基Ａ−Ｂはまた、血管にのみ存在し、そして阻害剤を充分早い速度で遊離
する酵素のみが標的とされるように選択できる。
【００３５】 要約すると、本発明による不安定なＤＰ ＩＶ 阻害剤の化合物によって、全く
驚くべき方法で、即ち １． 阻害剤の増大した作用を達成すること； ２． 阻害剤が患者の必要に応じて遊離されること； ３． 阻害剤が時間的にコントロールされた方法で化合物から遊離されること； ４． 阻害剤が化合物から遊離される部位がコントロールされること； ５． ＤＰ ＩＶ 阻害剤の貯留が提供されること；および ６． 阻害剤の作用の持続および作用の終末がマスクをはずす時から正確に決め
られること、 が可能であると言える。
驚くべき方法で、即ち １． 阻害剤の増大した作用を達成すること； ２． 阻害剤が患者の必要に応じて遊離されること； ３． 阻害剤が時間的にコントロールされた方法で化合物から遊離されること； ４． 阻害剤が化合物から遊離される部位がコントロールされること； ５． ＤＰ ＩＶ 阻害剤の貯留が提供されること；および ６． 阻害剤の作用の持続および作用の終末がマスクをはずす時から正確に決め
られること、 が可能であると言える。
【００３６】 本発明によれば、本発明による少なくとも１つの化合物を任意に通常の担体ま
たは賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする、特に経口投与のための医薬組
成物がまた提供される。
たは賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする、特に経口投与のための医薬組
成物がまた提供される。
【００３７】 本発明による化合物またはそれらを含む医薬組成物が、例えばヒトの代謝性疾
患のような、哺乳動物のＤＰ ＩＶ活性を調整することによって治療できる哺乳
動物の疾患の治療または予防に使用できる。
患のような、哺乳動物のＤＰ ＩＶ活性を調整することによって治療できる哺乳
動物の疾患の治療または予防に使用できる。
【００３８】 特に、それらは、哺乳動物における損なわれた耐糖能、ブドウ糖尿症、高脂血
症、代謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性の神経疾患および腎疾患、および糖
尿病の後遺症の治療に使用できる。
症、代謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性の神経疾患および腎疾患、および糖
尿病の後遺症の治療に使用できる。
【００３９】 本発明による不安定な阻害剤の好ましい短い持続作用の故に、ＤＰ ＩＶの長
期間を要求するようなヒトまたは動物の体のプロセスへの影響を最小限にするか
、または予防することが特に可能である。
期間を要求するようなヒトまたは動物の体のプロセスへの影響を最小限にするか
、または予防することが特に可能である。
【００４０】態様 不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤Ｃおよび本発明による不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤の化合
物（Ａ−Ｂ−Ｃ）の合成 不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤Ｃの製造（一般式Ａ−Ｂ−Ｃに対応）が例１．１お
よび１．２に示される。本発明による不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤の化合物の合成
は例１．３に示される。出発物質、各場合の対応するペプチジルクロロメチルケ
トンを公知の方法（WEINSTEIN, B., Chemistry and Biochemistry of Amino Aci
ds, Peptides, and Proteins, Marcel Dekker, New York, Basle, 1997)によっ
て製造した。Ｎ末端保護ジペプチド誘導体である１．１および１．２の例によっ
て製造されたピリジニウムメチルケトンは、極めて安定であり、完全に確認する
ことができる。通常の空気湿度で、Ｎ末端脱保護ジペプチド誘導体は脱保護後直
ちに分子内分解プロセスを始め、従って融点を決めることができない。生成物は
HPLCおよび質量分析によって確認される。
物（Ａ−Ｂ−Ｃ）の合成 不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤Ｃの製造（一般式Ａ−Ｂ−Ｃに対応）が例１．１お
よび１．２に示される。本発明による不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤の化合物の合成
は例１．３に示される。出発物質、各場合の対応するペプチジルクロロメチルケ
トンを公知の方法（WEINSTEIN, B., Chemistry and Biochemistry of Amino Aci
ds, Peptides, and Proteins, Marcel Dekker, New York, Basle, 1997)によっ
て製造した。Ｎ末端保護ジペプチド誘導体である１．１および１．２の例によっ
て製造されたピリジニウムメチルケトンは、極めて安定であり、完全に確認する
ことができる。通常の空気湿度で、Ｎ末端脱保護ジペプチド誘導体は脱保護後直
ちに分子内分解プロセスを始め、従って融点を決めることができない。生成物は
HPLCおよび質量分析によって確認される。
【００４１】 １．１ Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＣＨ２−（Ｎ＋Ｃ５Ｈ５）／Ｃｌ−の合成 ａ） Z−Val−Pro−CH2−(N+C5H5) Cl− 構造式：
【化１】 製造： Z−Val−Pro−クロロメチルケトン10mmolをピリジンに溶かし、２５
℃で５日間撹拌する。過剰のピリジンを２ミリバール真空で蒸発させる。Z−Val
−Pro−ピリジニウムメチルケトンをHPLC精製に付す。化合物は油である。 実験式： C24H30N3O4Cl 分子量： 459.97ダルトン 収率： 理論の45.8% HPLC： 保持時間：2.3分、LiChrosper 100 RP-18 (125-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：19.3分、Nucleosil 7C8、λ=220 nm、流速8 ml/分、水中
無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA)
℃で５日間撹拌する。過剰のピリジンを２ミリバール真空で蒸発させる。Z−Val
−Pro−ピリジニウムメチルケトンをHPLC精製に付す。化合物は油である。 実験式： C24H30N3O4Cl 分子量： 459.97ダルトン 収率： 理論の45.8% HPLC： 保持時間：2.3分、LiChrosper 100 RP-18 (125-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：19.3分、Nucleosil 7C8、λ=220 nm、流速8 ml/分、水中
無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA)
【外１】
【００４２】 ｂ） H−Val−Pro−CH2−(N+C5H5) Cl− 構造式：
【化２】 製造： Z 保護基をHBr/氷酢酸により、反応時間５分でZ−Val−Pro−CH2−(N+ C5H5) Cl−から除く。HBr/氷酢酸(33%) 2 mlをZ 保護ペプチド1.0mmolへ加え、
混合物を２３℃で約１０分間撹拌する。次いで減圧濃縮を行なう。ペプチドをジ
エチルエーテルによりメタノールからヒドロブロミドの形で沈殿させ、吸引濾過
そして減圧で乾燥する。 実験式： C16H24N3O2Cl 分子量： 325.84ダルトン 収率： 理論の97.7% HPLC： 保持時間：7.4分、LiChrosper 100 RP-18 (125-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) MALDI-TOF-MS m/z： 291.2ダルトン(M+H+、塩素アニオン無し）
混合物を２３℃で約１０分間撹拌する。次いで減圧濃縮を行なう。ペプチドをジ
エチルエーテルによりメタノールからヒドロブロミドの形で沈殿させ、吸引濾過
そして減圧で乾燥する。 実験式： C16H24N3O2Cl 分子量： 325.84ダルトン 収率： 理論の97.7% HPLC： 保持時間：7.4分、LiChrosper 100 RP-18 (125-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) MALDI-TOF-MS m/z： 291.2ダルトン(M+H+、塩素アニオン無し）
【００４３】 １．２ Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ２−（Ｎ＋Ｃ５Ｈ５）／Ｃｌ−の合成 ａ） Z−Phe−Pro−CH2−(N+C5H5) Cl− 構造式：
【化３】 製造： ピリジン2 mlをZ−Phe−Pro−クロロメチルケトン10mmolに加える。
混合物を２３℃で４日撹拌する。過剰のピリジンを２ミリバール真空で蒸発させ
る。粗生成物をシリカゲル６０ｇで精製する。クロロホルム／メタノール溶出液
（容量部で９：１）で先ず、生成物を集め、溶離液の極性が上がると、クロロメ
チルケトンを集める。Z−Phe−Pro−ピリジニウムメチルケトンを最後にHPLC精
製に付す。
混合物を２３℃で４日撹拌する。過剰のピリジンを２ミリバール真空で蒸発させ
る。粗生成物をシリカゲル６０ｇで精製する。クロロホルム／メタノール溶出液
（容量部で９：１）で先ず、生成物を集め、溶離液の極性が上がると、クロロメ
チルケトンを集める。Z−Phe−Pro−ピリジニウムメチルケトンを最後にHPLC精
製に付す。
【００４４】 実験式： C28H30N3O4Cl 分子量： 508.01ダルトン 収率： 理論の69.6% HPLC： 保持時間：17分、LiChrosper RP 8 (Hibar)、λ=220 nm、流速8.0 ml
/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：3.4分、LiChrosper RP-8 (125*4)、λ=220 nm、流速1.5 m
l/分、25分で勾配のある水中30-80%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：10.2分、Nucleosil 7C8、λ=220 nm、流速8 ml/分、水中
無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA)
/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：3.4分、LiChrosper RP-8 (125*4)、λ=220 nm、流速1.5 m
l/分、25分で勾配のある水中30-80%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：10.2分、Nucleosil 7C8、λ=220 nm、流速8 ml/分、水中
無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA)
【外２】
【００４５】 ｂ） H−Phe−Pro−CH2−(N+C5H5) Cl− 構造式：
【化４】 製造： Z 保護基を、反応時間５分の後でZ−Phe−Pro−CH2−(N+C5H4) Cl−か
ら除く。HBr/氷酢酸(33%)2 mlをZ 保護ペプチド1.0mmolへ加え、混合物を２３℃
で約１０分間撹拌する。次いで減圧濃縮を行なう。ペプチドをジエチルエーテル
によりメタノールからヒドロブロミドの形で沈殿させ、吸引濾過そして減圧で乾
燥する。 実験式： C20H24N3O2Cl 分子量： 373.88ダルトン 収率： 理論の98% HPLC： 保持時間：6.9分、LiChrosper 100 RP-18 (125-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) MALDI-TOF-MS m/z： 337.2ダルトン(M+H+、塩素アニオン無し）
ら除く。HBr/氷酢酸(33%)2 mlをZ 保護ペプチド1.0mmolへ加え、混合物を２３℃
で約１０分間撹拌する。次いで減圧濃縮を行なう。ペプチドをジエチルエーテル
によりメタノールからヒドロブロミドの形で沈殿させ、吸引濾過そして減圧で乾
燥する。 実験式： C20H24N3O2Cl 分子量： 373.88ダルトン 収率： 理論の98% HPLC： 保持時間：6.9分、LiChrosper 100 RP-18 (125-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) MALDI-TOF-MS m/z： 337.2ダルトン(M+H+、塩素アニオン無し）
【００４６】 １．３ Ｈ-Ｇｌｙ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ-Ｐｒｏ-ＣＨ２-（Ｎ＋Ｃ５Ｈ５）／Ｃｌ−
の合成 ａ） Z−Gly−Pro−Val−Pro−CH2−(N+C5H5) Cl− 構造式：
の合成 ａ） Z−Gly−Pro−Val−Pro−CH2−(N+C5H5) Cl− 構造式：
【化５】 製造： ピリジン2 mlをZ− Gly−Pro−Val−Pro−クロロメチルケトン10mmo
lに加える。混合物を２３℃で４日間撹拌する。過剰のピリジンを２ミリバール
真空で蒸発させる。Z−Gly−Pro−Val−Pro−ピリジニウムメチルケトンをHPLC
精製に付す。 実験式： C31H40N5O6Cl 分子量： 614.14ダルトン HPLC： 保持時間：17.4分、LiChrosper RP 8 Hibar、λ=220 nm、流速8 ml/
分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：5.4分、LiChroCART 100 RP-18 (250-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、無勾配の水中50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：17.7分、Nucleosil 100 7 C8、λ=220 nm、流速5 ml/分、
水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA)
lに加える。混合物を２３℃で４日間撹拌する。過剰のピリジンを２ミリバール
真空で蒸発させる。Z−Gly−Pro−Val−Pro−ピリジニウムメチルケトンをHPLC
精製に付す。 実験式： C31H40N5O6Cl 分子量： 614.14ダルトン HPLC： 保持時間：17.4分、LiChrosper RP 8 Hibar、λ=220 nm、流速8 ml/
分、水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：5.4分、LiChroCART 100 RP-18 (250-4)、λ=220 nm、流速
0.5 ml/分、無勾配の水中50%アセトニトリル(0.1% TFA) 保持時間：17.7分、Nucleosil 100 7 C8、λ=220 nm、流速5 ml/分、
水中無勾配の50%アセトニトリル(0.1% TFA)
【外３】
【００４７】 ｂ） H−Gly−Pro−Val−Pro−CH2−(N+C5H5) Cl− 構造式：
【化６】 製造： Z 保護基を、反応時間５分の後Z−Phe−Pro−CH2−(N+C5H4) Cl−から
除く。HBr/氷酢酸(33%)2 mlをZ 保護ペプチド1.0mmolへ加え、混合物を２３℃で
約１０分間撹拌する。次いで減圧濃縮を行なう。ペプチドをジエチルエーテルに
よりメタノールからヒドロブロミドの形で沈殿させ、吸引濾過そして減圧で乾燥
する。 実験式： C23H34N5O4Cl 分子量： 480.0ダルトン 収率： 理論の95% MALDI-TOF-MS m/z： 443.9ダルトン(M+H+、塩素アニオン無し）
除く。HBr/氷酢酸(33%)2 mlをZ 保護ペプチド1.0mmolへ加え、混合物を２３℃で
約１０分間撹拌する。次いで減圧濃縮を行なう。ペプチドをジエチルエーテルに
よりメタノールからヒドロブロミドの形で沈殿させ、吸引濾過そして減圧で乾燥
する。 実験式： C23H34N5O4Cl 分子量： 480.0ダルトン 収率： 理論の95% MALDI-TOF-MS m/z： 443.9ダルトン(M+H+、塩素アニオン無し）
【００４８】 １． 不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤およびそれらのマスクされた形のものの水溶液
中の分解 １．１および１．２で製造された阻害剤の安定性を分析するために、阻害剤を
水性緩衝液中でインキュベートし、それらの分子内環化反応をMALDI-TOF質量分
析（図２および３）によってモニターした。その反応の生成物は対応するピラジ
ン誘導体である（図１）。 分子量337.2ダルトンをもつH−Phe−Pro−ピリジニウムメチルケトンの、水の
離脱を伴う分子量319.2ダルトンをもつ環状ピラジン誘導体への分解は、３０分
の間で定量的に完結する（図２）。
中の分解 １．１および１．２で製造された阻害剤の安定性を分析するために、阻害剤を
水性緩衝液中でインキュベートし、それらの分子内環化反応をMALDI-TOF質量分
析（図２および３）によってモニターした。その反応の生成物は対応するピラジ
ン誘導体である（図１）。 分子量337.2ダルトンをもつH−Phe−Pro−ピリジニウムメチルケトンの、水の
離脱を伴う分子量319.2ダルトンをもつ環状ピラジン誘導体への分解は、３０分
の間で定量的に完結する（図２）。
【００４９】 分子量291.2ダルトンをもつH−Val−Pro−ピリジニウムメチルケトンの水の離
脱を伴う分子量273.2ダルトンをもつ環状ピラジン誘導体への分解は、６０分の
間で定量的に完結する（図３）。 分子内反応中に起きるピラジンの二重結合系の形成は、ＵＶ分光測定によって
環化工程の定量的な分析を可能にする（図４）。0.1 M HEPES緩衝液、pH= 7.6、
２５℃中の不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤の分子内環化のそれから決められた速度定
数が表１に示される。
脱を伴う分子量273.2ダルトンをもつ環状ピラジン誘導体への分解は、６０分の
間で定量的に完結する（図３）。 分子内反応中に起きるピラジンの二重結合系の形成は、ＵＶ分光測定によって
環化工程の定量的な分析を可能にする（図４）。0.1 M HEPES緩衝液、pH= 7.6、
２５℃中の不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤の分子内環化のそれから決められた速度定
数が表１に示される。
【００５０】 表１： 不安定なＤＰ−ＩＶ阻害剤の環化のパラメター
【表１】 それと対照的に、 本発明による化合物H−Gly−Pro−Val−Pro−CH2−(N+C5H5 ) Clは、同一条件下２４時間の間、完全に安定であることが証明された。
【００５１】 ２． 不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤または本発明によるジペプチジルペプチダ ーゼ
ＩＶを含む化合物の水溶液における相互作用 ＤＰ ＩＶ標的酵素を基質の存在下に不安定な阻害剤とインキュベートすると
、酵素の阻害が初めに観察される；平行して起る阻害剤の分子内環化の結果実験
の時間が進むにつれて阻害は再び低下する、何故なら反応溶液中の阻害剤の濃度
が自発性に起る化学反応の結果として減少するからである。その効果は図５およ
び６に示される。阻害剤の濃度の時間依存性低下のため、基質の酵素触媒加水分
解の速度は時間が進むにつれて再び増大する。
ＩＶを含む化合物の水溶液における相互作用 ＤＰ ＩＶ標的酵素を基質の存在下に不安定な阻害剤とインキュベートすると
、酵素の阻害が初めに観察される；平行して起る阻害剤の分子内環化の結果実験
の時間が進むにつれて阻害は再び低下する、何故なら反応溶液中の阻害剤の濃度
が自発性に起る化学反応の結果として減少するからである。その効果は図５およ
び６に示される。阻害剤の濃度の時間依存性低下のため、基質の酵素触媒加水分
解の速度は時間が進むにつれて再び増大する。
【００５２】 マスクされていないＤＰ ＩＶ阻害剤と対照的に、本発明による化合物H−Gly
−Pro−Val−Pro−CH2−(N+C5H5)は、酵素の非存在下、緩衝水溶液中２４時間の
間安定であることが判った。活性なＤＰ ＩＶ阻害剤H−Val−Pro−CH2−(N+C5H5 ) が、ＤＰ ＩＶ酵素（ここでは、例としてＤＰ ＩＶ阻害剤を遊離するためにも
使用される）の添加の結果はじめてＮ末端ペプチドH−Gly−Pro−OHの脱離を伴
って遊離される。従って、質量スペクトル（図７）において、明らかに５０％以
上の本発明によるインキュベートされた化合物が６０分のインキュベーション時
間の後でも検出できる。その遅延した遊離のため、驚くべきことに、標的酵素の
所望の効果的な阻害に加えて、不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤と比較して本発明によ
る化合物の注目すべき減少濃度と組み合わされた注目すべく延長された活性がま
た観察された。
−Pro−Val−Pro−CH2−(N+C5H5)は、酵素の非存在下、緩衝水溶液中２４時間の
間安定であることが判った。活性なＤＰ ＩＶ阻害剤H−Val−Pro−CH2−(N+C5H5 ) が、ＤＰ ＩＶ酵素（ここでは、例としてＤＰ ＩＶ阻害剤を遊離するためにも
使用される）の添加の結果はじめてＮ末端ペプチドH−Gly−Pro−OHの脱離を伴
って遊離される。従って、質量スペクトル（図７）において、明らかに５０％以
上の本発明によるインキュベートされた化合物が６０分のインキュベーション時
間の後でも検出できる。その遅延した遊離のため、驚くべきことに、標的酵素の
所望の効果的な阻害に加えて、不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤と比較して本発明によ
る化合物の注目すべき減少濃度と組み合わされた注目すべく延長された活性がま
た観察された。
【図１】 H−Phe−Pro−ピリジニウムメチルケトンの分子内環化の生成物の構
造式を示す図である。13C NMRおよび1H NMRによって決定された特性化学変位（p
pmで) を対応する原子につける。
造式を示す図である。13C NMRおよび1H NMRによって決定された特性化学変位（p
pmで) を対応する原子につける。
【図２】 水性緩衝液pH=7.6中のH−Phe−Pro−ピリジニウムメチルケトンの環
化のインキュベーション時間にしたがって記録されたMALDI-TOF質量スペクトル
を示す図である。
化のインキュベーション時間にしたがって記録されたMALDI-TOF質量スペクトル
を示す図である。
【図３】 水性緩衝液pH=7.6中のH−Val−Pro−ピリジニウムメチルケトンの環
化のインキュベーション時間にしたがって記録されたMALDI-TOF質量スペクトル
を示す図である。
化のインキュベーション時間にしたがって記録されたMALDI-TOF質量スペクトル
を示す図である。
【図４】 ：0.1M HEPES緩衝液pH=7.6中３０℃でインキュベートされたH−Phe
−Pro−ピリジニウムメチルケトンの水溶液のUVスペクトルを示す図である。こ
の環化反応を４０分の間にわたってモニターした。
−Pro−ピリジニウムメチルケトンの水溶液のUVスペクトルを示す図である。こ
の環化反応を４０分の間にわたってモニターした。
【図５】 バッチ中H−Val−Pro−ピリジニウムメチルケトン2.8×10−3M、Ｄ
Ｐ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 4×10−4Mの存在下、0.1M HEPES緩衝液
、pH=7.6、３０℃で基質H−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加水分解の進行カ
ーブを示す図である。
Ｐ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 4×10−4Mの存在下、0.1M HEPES緩衝液
、pH=7.6、３０℃で基質H−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加水分解の進行カ
ーブを示す図である。
【図６】 バッチ中H−Phe−Pro−ピリジニウムメチルケトン2.1×10−4M、Ｄ
Ｐ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 1.0×10−3モル／リットルの存在下、0
.1M HEPES緩衝液、pH=7.6、３０℃でH−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加水分
解の進行カーブを示す図である。
Ｐ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 1.0×10−3モル／リットルの存在下、0
.1M HEPES緩衝液、pH=7.6、３０℃でH−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加水分
解の進行カーブを示す図である。
【図７】 H−Gly−Pro−Val−Pro−ピリジニウムメチルケトン2.6×10−5モ
ル／リットル、ＤＰ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 2.0×10−4Mの存在下
、0.1M HEPES緩衝液、pH=7.6、３０℃でH−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加
水分解のインキュベーションバッチ中のMALDI-TOF質量スペクトルを示す図であ
る。６０分のインキュベーション時間後に記録された。
ル／リットル、ＤＰ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 2.0×10−4Mの存在下
、0.1M HEPES緩衝液、pH=7.6、３０℃でH−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加
水分解のインキュベーションバッチ中のMALDI-TOF質量スペクトルを示す図であ
る。６０分のインキュベーション時間後に記録された。
【図８】 バッチ中H−Gly−Pro−Val−Pro−ピリジニウムメチルケトン2.6×
10−5モル／リットル、ＤＰ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 2.0×10−4M
の存在下、0.1M HEPES緩衝液、pH=7.6、３０℃でH−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加水分解の進行カーブを示す図である。
10−5モル／リットル、ＤＰ ＩＶ 0.06μg/ml、H−Gly−Pro−pNA 2.0×10−4M
の存在下、0.1M HEPES緩衝液、pH=7.6、３０℃でH−Gly−Pro−pNA のＤＰ ＩＶ 触媒加水分解の進行カーブを示す図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月１１日（２０００．８．１１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ホフマン，トルステン ドイツ連邦共和国 デー−06114 ハレ、 ケルネルシュトラーセ ８ (72)発明者 グルント，コンラッド ドイツ連邦共和国 デー−06120 ハレ、 レステルヴェーク 37 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 DC50 NA14 ZA012 ZA812 ZC202 ZC212 ZC332 ZC352 4H045 AA10 BA11 BA13 DA56 EA20 EA27 FA61 GA05 GA21
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式Ａ−Ｂ−Ｃ、式中 Ａがアミノ酸、 ＢがＡとＣの間の化学結合またはアミノ酸、そして ＣがＤＰ ＩＶの不安定な阻害剤、 である、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）の阻害剤の化合物。
- 【請求項２】 Ｂがプロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリジンカルボ
ン酸、デヒドロプロリン、ピペコリン酸、アゼチジンカルボン酸またはアジリジ
ンカルボン酸であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｂがプロリンまたはヒドロキシプロリンであることを特徴
とする、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｃがジペプチジルアルキルケトン誘導体のようなＣ末端に
活性なカルボニル基を有するジペプチド誘導体であることを特徴とする、請求項
１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｃがジペプチジルクロロアルキルケトン、ジペプチジルホ
ウ酸、またはジペプチジルシアニドまたはジペプチジルピリジニウムメチルケト
ン基であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 阻害剤が塩の形で存在することを特徴とする、請求項１〜
５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】 Ａ−Ｂが式Ile-ProまたはGly-Proのジペプチドであること
を特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物
を、任意に通常の担体または賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする、特に
経口投与のための医薬組成物。 - 【請求項９】 時間的にコントロールされたインビボでのＤＰ ＩＶの阻害
のための医薬の製造における請求項１〜８のいずれかに記載の化合物または医薬
組成物の使用。 - 【請求項１０】 ＤＰ ＩＶの細胞特異的、組織特異的または臓器特異的な
阻害における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物または医薬組成物の使用
。 - 【請求項１１】 哺乳動物のＤＰ ＩＶ活性を調節することによって治療で
きる哺乳動物の疾患の治療における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物ま
たは医薬組成物の使用。 - 【請求項１２】 ヒトの代謝性疾患の治療における、請求項１０に記載の
使用。 - 【請求項１３】 哺乳動物における損なわれた耐糖能、ブドウ糖尿症、高
脂血症、代謝性アシドーシス、糖尿病、糖尿病性の神経疾患および腎疾患、およ
び糖尿病の後遺症の治療における、請求項１０に記載の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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