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CN118510504A - 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净 - Google Patents

用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净 Download PDF

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CN118510504A
CN118510504A CN202380016027.7A CN202380016027A CN118510504A CN 118510504 A CN118510504 A CN 118510504A CN 202380016027 A CN202380016027 A CN 202380016027A CN 118510504 A CN118510504 A CN 118510504A
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H·哈金森
A·M·朗基尔德
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Abstract

本披露涉及在有需要的患者中降低发展2型糖尿病的风险和/或治疗糖尿病前期的方法，这些方法包括向该患者施用有效量的钠‑葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。

Description

用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用 的达格列净
糖尿病前期是一种严重的健康病症，该健康病症增加2型糖尿病(T2D)、微血管和大血管并发症(包括CV)和肾脏并发症的风险。2021年，估计全球成年人人口中有10.6％(5.41亿人)患有糖尿病前期；预计到2045年，流行性增加至全球人口的11.4％(7.3亿人)(International Diabetes Federation[国际糖尿病联盟].IDF Diabetes Atlas[IDF糖尿病地图]2021)。在美国，患有糖尿病前期的人多于患有糖尿病的人(8800万成年人对比3400万成年人)(Centers for Disease Control and Prevention[美国疾病控制与预防中心].Diabetes and Prediabetes[糖尿病和糖尿病前期]2020)。
尽管病症严重，但绝大多数(90％)患病的人并不知道他们患有糖尿病前期。随着该人进展为T2D，并发症的风险显著增加。2021年，全世界年龄为20至79岁的成年人中估计有670万例死于糖尿病及其并发症(International Diabetes Federation[国际糖尿病联盟].IDF Diabetes Atlas[IDF糖尿病地图]2021)。
在美国，没有成品药被批准用于治疗糖尿病前期。对于患有糖尿病前期的个体建议生活方式改变，包括饮食调整和运动。(American Diabetes Association[美国糖尿病协会].3.Prevention or delay of type 2diabetes[2型糖尿病的预防或延迟].DiabetesCare[糖尿病护理].2021；44(增刊1)：S34-9。)创建国家糖尿病预防计划(NationalDiabetes Prevention Program)以解决美国日益增加的糖尿病前期和T2D负担。(Centersfor Disease Control and Prevention[美国疾病控制与预防中心].Diabetes andPrediabetes[糖尿病和糖尿病前期]2020。)国家糖尿病预防计划的一个关键信息是，糖尿病前期可以通过发挥积极作用并参与长期的生活方式改变计划(包括健康饮食和体育活动)来逆转。然而，生活方式改变难以长期维持。(Diabetes Prevention Program ResearchGroup[糖尿病预防计划研究组]2009。)
总之，ADA认识到维持生活方式改变的困难并推荐药物疗法(例如，二甲双胍)来预防T2D。(American Diabetes Association[美国糖尿病协会].3.Prevention or delayoftype 2diabetes[2型糖尿病的预防或延迟].Diabetes Care[糖尿病护理].2021；44(增刊1)：S34-9。)然而，也认识到长期副作用和安全性是重要的考虑因素(例如，由长期使用二甲双胍所致的胃肠不耐受和维生素B12缺乏)，从而需要其他选择。(同上；Bonnet F和Scheen A.Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance[了解和克服二甲双胍胃肠不耐受].Diabetes Obes Metab.[糖尿病、肥胖与代谢]2017；19(4)：473-81。)
因此，从个体和社会的角度来看，在美国对于使患有糖尿病前期的人进展为T2D的风险降低并使这些人的微血管和大血管并发症的风险降低的药物选择存在尚未满足的需求。达格列净(dapagliflozin)是一种有效、高度选择性且口服活性的人肾SGLT2抑制剂。达格列净的化学结构为：
本披露涉及用SGLT2抑制剂(例如，达格列净)降低发展2型糖尿病的风险的方法和用该SGLT2抑制剂治疗糖尿病前期的方法。
发明内容
本披露涉及在有需要的患者中降低发展2型糖尿病的风险的方法。在一些实施例中，该方法包括向该患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。
还披露了在有需要的患者中治疗糖尿病前期的方法。在一些实施例中，该方法包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。
在本文披露的方法的一些实施例中，该患者患有1型糖尿病(T1D)。在一些实施例中，该患者患有2型糖尿病(T2D)。在一些实施例中，该患者未患有T1D或T2D。在一些实施例中，该患者先前未施用用于糖尿病的处方药。在一些实施例中，该患者未患有慢性肾脏病(CKD)和/或心力衰竭(HF)。
在本文披露的任何实施例中，该SGLT2抑制剂是达格列净、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、索格列净(sotagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)或厄格列净(ertugliflozin)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，该SGLT2抑制剂是达格列净，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，达格列净呈非结晶固体的形式。在至少一个实施例中，达格列净呈结晶固体的形式。在至少一个实施例中，达格列净呈(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：
本文进一步披露了包括向有需要的患者单独或与至少一种其他治疗剂组合施用有效量的SGLT2抑制剂的方法。在一些实施例中，该其他治疗剂与该SGLT2抑制剂在相同或不同的药物组合物中一起施用。在该其他治疗剂与该SGLT2抑制剂在不同的药物组合物中一起施用的实施例中，该SGLT2抑制剂和该其他治疗剂在相同或不同的时间施用。在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓剂或抗凝剂。在一些实施例中，该其他治疗剂是血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I)。在一些实施例中，该其他治疗剂是血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。在一些实施例中，该ACE-I选自卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)和赖诺普利(lisinopril)。在一些实施例中，该ARB选自缬沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)和厄贝沙坦(irbesartan)。
在一些实施例中，本文披露的方法包括以2.5mg、5.0mg或10mg的剂量每天一次向该患者施用SGLT2抑制剂(诸如达格列净)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，该剂量是2.5mg。在至少一个实施例中，该剂量是5mg。在一些实施例中，该SGLT2抑制剂(诸如达格列净)呈片剂的形式。
在本文披露的方法的一些实施例中，该患者在该施用之前具有≥39且≤67mL/min/1.73m2的eGFR。例如，在一些实施例中，该患者在该施用之前具有≥60mL/min/1.73m2的eGFR。
在一些实施例中，本文披露的方法导致发展T2D的相对风险降低25％。在一些实施例中，本文披露的方法导致发展T2D的相对风险降低30％。在一些实施例中，本文披露的方法导致在1.75年的时段期间发展T2D的绝对风险降低3％或更多。至少在一些实施例中，该方法导致从0.65至0.8的危险比。例如，在一些实施例中，本文披露的方法导致0.75、0.72或0.69的危险比。
在本文披露的方法的一些实施例中，该患者满足以下条件中的至少一个：
(a)该患者具有≥30kg/m2的体重指数(BMI)；
(b)该患者具有患有T2D的一级亲属；
(c)该患者具有高血压病史；
(d)该患者具有血脂异常病史；
(e)该患者先前患有妊娠糖尿病；和/或
(f)该患者患有多囊卵巢综合征。
在本文披露的方法的一些实施例中，该患者具有≥25kg/m2的BMI。例如，在一些实施例中，该患者具有≥30kg/m2的BMI。
在本文披露的方法的一些实施例中，该患者≥45岁并且具有对于非亚洲人≥30kg/m2或对于亚洲人>27kg/m2的体重指数。在本文披露的方法的一些实施例中，该患者满足以下条件中的一个或多个：
(g)该患者未具有≥7mmol/L的空腹血浆葡萄糖；
(h)该患者未患有T2D；
(i)该患者未患有HF；
(j)该患者未患有3至5期CKD；和/或
(k)该患者未患有Child-Pugh 3级的重度肝损害。
在本文披露的方法的一些实施例中，该患者在该施用之前访问网页并且提供预定问题的答案，并且基于所提供的答案确定该患者有资格购买该SGLT2抑制剂。在一些实施例中，该施用不需要医学处方。
在一些实施例中，本文披露的方法导致发展微血管和/或大血管并发症的风险降低。例如，至少在一个实施例中，本文披露的方法导致发展微血管并发症的相对风险降低28％。在一些实施例中，本文披露的方法降低了血压。在一些实施例中，本文披露的方法减轻了体重。
在以下描述中，阐述了某些细节以便提供对各种实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践所披露的实施例。通过参考以下详细描述和附图，这些和其他实施例将变得显而易见。
附图说明
图1展示了从糖尿病前期到T2D的进展期间胰岛素抵抗、β细胞功能、胰岛素和葡萄糖水平的变化。
图2展示了在DAPA-CKD(10mg)和DAPA-HF(10mg)研究中患有糖尿病前期的患者中的，以及针对服用5mg达格列净并具有各种eGFR值的糖尿病前期患者的预测24小时糖尿。
图3展示了血压恶化前时间，分析了DECLARE研究的一个亚组。CI是指置信区间；D是指Dapa 10mg；FAS是指全分析集；HR是指危险比；N是指参与者数目；P是指安慰剂；UACR是指尿白蛋白与肌酐比；并且有风险的N是该时期开始时有风险的参与者的数目。
图4展示了实例6中所述的临床试验的研究方案。
图5展示了实例7中所述的特征在于具有医疗设备独立软件(software-as-a-medical-device，SaMD)功能的技术辅助自我选择(TASS)工具的网络应用程序(Web App)。DFL是指药物事实标签，AAD是指询问医生，并且SaMD是指医疗设备独立软件。
具体实施方式
本披露涉及在有需要的患者中降低发展2型糖尿病的风险的方法，该方法包括向该患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，例如达格列净，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。
本披露还涉及在有需要的患者中治疗糖尿病前期的方法，该方法包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂，例如达格列净，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。
在一些实施例中，以2.5mg、5.0mg或10mg的剂量每天一次施用该SGLT2抑制剂(例如，达格列净)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在至少一个实施例中，该剂量是2.5mg。在至少一个实施例中，该剂量是5mg。在一些实施例中，SGLT2抑制剂(诸如达格列净)呈片剂的形式。
在一些实施例中，该SGLT2抑制剂(例如，达格列净)与至少一种其他治疗剂(例如像，抗糖尿病剂)在相同或不同的组合物中在相同的时间或不同的时间一起施用。
I.定义
除非另外说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)。
除非上下文另外明确指出，否则术语“或”在本文中用于意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。如在本文中在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括以下实施例：“A和B”、“A或B”、“A”和“B”。
同样，术语“和/或”如在词组例如“A、B和/或C”中使用时，旨在涵盖以下的实施例中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“治疗(to treat)”是指治愈、减缓已诊断的病理性疾病、障碍或病症(例如像，糖尿病前期)，减轻该已诊断的病理性疾病、障碍或病症的症状，和/或停止该已诊断的病理性疾病、障碍或病症的进展的治疗性措施(例如，向受试者施用一种或多种药物)。治疗无需引起该病症完全治愈；该术语涵盖对所治病症的部分抑制或减轻。
短语“降低发展病理性病症和/或障碍(诸如T2D)的风险”是指预防和/或减缓靶向性病理性病症和/或障碍(诸如T2D)的发展。因此，如本文所用，“降低发展T2D的风险”包括相对于未用本文披露的方法治疗的患者降低发展T2D的发生率。
如本文所用，术语“约”是指给定值或给定范围的20％以内，诸如10％以内，并且进一步诸如5％以内。
如本文所用，术语“其他治疗剂”是指除本披露的SLGT2抑制剂或其前药以外的治疗剂。
如本文所用，术语“前药”包括可以例如在生理条件下或通过溶剂分解而转化为达格列净的酯和碳酸酯。因此，术语前药包括药学上可接受的达格列净的代谢前体。术语前药还包括当向患者施用此类前药时在体内释放达格列净的共价结合的载体。前药的非限制性实例包括通过使用本领域技术人员已知的方法使达格列净的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂反应以产生乙酸酯、新戊酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯和类似物而形成的酯和碳酸酯。各种形式的前药在本领域是已知的。对于此类前药衍生物的实例，参见：(1)Design of Prodrugs[前药设计]，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier[爱思唯尔出版社]，1985)和Methods in Enzymology[酶学方法]，第42卷，第309-396页，由K.Widder等人编辑(Academic Press[学术出版社]，1985)；(2)A Textbook of Drug Design andDevelopment[药物设计和开发教科书]，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs[前药的设计和应用]，”H.Bundgaard第113-191页(1991)；(3)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送评论]，8，1-38(1992)；(4)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences[药学科学杂志]，77，285(1988)；和(5)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull[化学与药学通报]，32，692(1984)。
“治疗有效量”或“有效量”是指有效实现(例如，降低发展2型糖尿病的风险和/或治疗糖尿病前期的)所希望治疗结果的活性药物成分的量。
术语需要降低发展2型糖尿病(T2D)的风险或需要治疗糖尿病前期的“患者”和“受试者”同义地用于指HbA1c值在5.7％与6.4％之间(5.7％≤HbA1c<6.5％)和/或空腹葡萄糖在100至125mg/dl之间的成年人类个体。(参见American Diabetes Association[美国糖尿病协会].2.Classification and diagnosis of diabetes：standards of medical carein diabetes-2021[糖尿病的分类和诊断：糖尿病中的医学护理标准-2021].DiabetesCare[糖尿病护理].2021；44(增刊1)：S15-33。)另外，如本文所用，需要降低发展T2D的风险的“患者”或“受试者”包括易于患有T2D的那些和待预防T2D的那些。
如图1中所示，从糖尿病前期到T2D的疾病进展始于胰岛素抵抗。最初，胰腺可以应对胰岛素需求的增加，并且它产生更多的胰岛素来克服胰岛素抵抗。在此时期期间，血糖水平保持在正常范围内。一段时间后，在胰腺中产生胰岛素的β细胞的功能性开始衰退，并且因此葡萄糖水平增加。最初，葡萄糖水平增加到糖尿病前期范围内，但随着时间的推移，随着β细胞进行性衰退，达到T2D葡萄糖水平。在此过程期间，人们没有明显的症状，并且在诊断出T2D时，他们可能已经发展并发症。(Honigberg等人Cardiovascular and kidneyoutcomes across the glycemic spectrum：insightsfrom the UK biobank[跨血糖谱的心血管和肾脏结局：来自英国生物样本库的见解].J Amer Coll Cardiol.[美国心脏病学会杂志]2021；78(5)：453-64；Faghihimani等人Evaluation of Peripheral ArterialDisease in Prediabetes[糖尿病前期外周动脉疾病的评价].Int J Prev Med.[国际预防医学杂志]2014；5(9)：1099-105。)
如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指可用于能够递送如本文所述的药物例如SGLT2抑制剂的方法。可以与本文所述的药剂和方法一起使用的施用技术可见于例如Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理学基础]，现行版，Pergamon[培格曼出版公司]；以及Remington’s，Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，现行版本，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.[宾夕法尼亚州伊斯顿麦克出版公司]。在至少一个实施例中，该SGLT2抑制剂通过口服施用。
“与一种或多种其他治疗剂组合”施用SGLT2抑制剂包括同时(并行)或连续施用并且如果同时则在相同或不同的药物组合物(例如，丸剂、片剂、胶囊)中。
“其他治疗剂”包括“标准心力衰竭(HF)护理药物”、“标准慢性肾脏病(CKD)护理剂”以及如本文所述的任何其他治疗剂。
“DAPA-HF”、“DAPA-CKD”和/或“DECLARE”是指阿斯利康公司(AstraZeneca)的安慰剂对照的临床研究。“DAPA-HF”是指具有NCT03036124的临床试验政府编号的DAPA-HF临床研究。“DAPA-HF”研究论述于美国PG公开号2021/0260083中，将该专利通过援引以其全文并入。(还参见Inzucchi SE等人Dapagliflozin and the incidence of type 2diabetes inpatients with heart failure and reduced ejection fraction：an exploratoryanalysis from DAPA-HF[达格列净和患有心力衰竭且射血分数降低的患者中2型糖尿病的发病率：来自DAPA-HF的探究性分析].Diabetes Care[糖尿病护理].2021；44(2)：586-94。)“DAPA-CKD”是指具有NCT03036150的临床试验政府编号的DAPA-CKD临床研究。“DAPA-CKD”研究论述于美国申请号17/347，230和17/219，992中，将这些专利通过援引以其全文并入。(还参见Rossing等人Dapagliflozin and New-Onset Type 2Diabetes in Patients withChronic Kidney Disease or Heart Failure：Pooled Analysis of the DAPA-CKD andDAPA-HF Trials[达格列净和患有慢性肾脏病或心力衰竭的患者中的新发2型糖尿病：DAPA-CKD和DAPA-HF试验的合并分析].Lancet Diabetes Endocrinol[柳叶刀糖尿病与内分泌学].2021；S2213-8587(21)00295-3。)“DECLARE”是指具有NCT01730534的临床试验政府编号的DECLARE-TIMI 58临床研究。(参见Stephen等人Dapagliflozin andCardiovascular Outcomes in Type 2Diabetes[达格列净和2型糖尿病的心血管结局]，NEngl J Med[新英格兰医学杂志]2019；380：347-357。)
“eGFR斜率”是eGFP随时间的变化。“eGFR”代表估计肾小球滤过率。eGFR斜率是糖尿病前期患者中肾功能的进行性丧失(微血管并发症)的相关量度，并且可用于证明临床意义，这是由于：1)T2D诊断之前糖尿病前期患者中微血管并发症诸如肾功能下降的流行性，2)与正常血糖量相比，在糖尿病前期范围内CKD的风险更高，以及3)与正常年龄相关衰退相比，接近糖尿病前期状态的患者中肾功能(eGFR)衰退加速。
II.SGLT2抑制剂
如本文所提供的，SGLT2抑制剂用于在患者中降低发展2型糖尿病的风险或治疗糖尿病前期。
钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)是钠依赖性肾蛋白，其负责将葡萄糖再吸收回血液中。SGLT2抑制剂(也称为“Gliflozins”)是一类通过抑制肾SGLT2蛋白来降低患有2型糖尿病的患者血糖的药物。因此，更多的葡萄糖从尿液中排出。
在一些实施例中，该SGLT2抑制剂选自美国专利号6,515，177、WO/2003/099836、美国PG公开号2006/0194809、美国PG公开号2006/0063722 A1、WO/2002/083066、美国PG公开号2003/0064935、美国专利号6，774，112、美国PG公开号2005/0209166、美国PG公开号2006/0074031、美国PG公开号2006/0035841、美国PG公开号2006/0009400、美国PG公开号2006/0025349、美国PG公开号2006/0122126、美国PG公开号2006/0019948、美国PG公开号2006/0194809、美国专利号6,908,905、美国专利号6,815,428、美国专利号6，555，519、美国专利号6，683，056、EP 598359A1、JP 035988、美国专利号5,731，292、EP 0850948 A1、美国专利号6,048,842、JP 09188625A、JP 09124685 A、JP 09124684、EP 773226A1、美国专利号5,767，094、JP 08027006 A、EP 684254A1、JP 10245391(大日本(Dainippon))、美国PG公开号2005/0233982(勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim Corp.))、美国PG公开号2005/0119192(橘生制药公司(Kissei Pharmaceutical Co))、WO/2006/035796(橘生制药公司)、JP 2006/117651(大正制药公司(Taisho Pharmaceutical Co.))、JP 2004/4359630(山之内制药公司(Yamanouchi Pharmaceutical Co.))、WO/2006/080421(中外制药株式会社(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaishi))、美国PG公开号2005/0233988(田边制药公司(Tanabe Seiyaku Co.))、WO/2005/012321(田边制药公司)、美国专利号7，015,201(味之素公司(Aiinomoto Co.))、WO 2006/058597(默克专利公司(Merck Patent GmbH))、WO 2006/011469(中外制药株式会社)、美国PG公开号2003/0195235(强生公司(Johnson&Johnson))、和WO 2006/037537(勃林格殷格翰公司)中披露的那些。
在一些实施例中，该SGLT2抑制剂选自Tsujihara，K.等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，44：1174-1180(1996)；Hongu，M.等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，46：22-33(1998)；Hongu，M.等人，Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报]，46：1545-1555(1998)；和Oku，A.等人，Diabetes[糖尿病]，48：1794-1800(1999)中披露的那些。
在一些实施例中，该SGLT2抑制剂可以是达格列净(FARXIGA)、卡格列净(INVOKANA)、依帕列净(JARDIANCE)、厄格列净(STEGLATRO)、索格列净、伊格列净、托格列净(tofogliflozin)或鲁格列净(luseogliflozin)，或前述任一项的药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。
在一些实施例中，该SGLT2抑制剂是达格列净或其药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药，诸如描述于美国专利号6,414，126和6,515，117，将这些专利通过援引以其全文并入。
达格列净(ForxigaTM/FarxigaTM)是SGLT2的高度选择性和可逆性抑制剂。达格列净的作用机制导致肾脏直接和不依赖于胰岛素地消除葡萄糖，从而导致2型糖尿病(T2D)患者的血糖水平降低。另外，达格列净具有轻度利尿和利钠作用。尿液中葡萄糖以及相关的卡路里的持续损失会导致总体重的持续且维持降低，这主要是包括内脏和皮下脂肪组织在内的脂肪量减少的结果。此外，达格列净还显示可降低BP和白蛋白尿，这是CKD进展的两个预后风险因素。
达格列净的化学结构为：
在一些实施例中，达格列净呈非结晶固体的形式。在一些实施例中，达格列净呈结晶固体的形式。在一些实施例中，达格列净呈(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：
美国专利号7，919，598中提供了用于制备达格列净的(S)-PG溶剂化物(包括结晶S-PG溶剂化物)的方法，将该专利的内容通过援引并入。
在一些实施例中，该SGLT2抑制剂(例如，达格列净)与至少一种其他治疗剂一起施用。
III.其他治疗剂
“与一种或多种其他治疗剂组合”施用SGLT2抑制剂包括同时(并行)或连续施用并且对于同时施用，在相同或不同的药物组合物(例如，丸剂、片剂、胶囊)中。
“其他治疗剂”包括“标准心力衰竭(HF)护理药物”、“标准慢性肾脏病(CKD)护理剂”以及如本文所述的任何其他治疗剂。
示例性标准CKD护理剂包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACE-I或ACE抑制剂)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。标准CKD护理剂及其剂量是检查和治疗患有CKD的患者的医学从业人员所熟知的。ACE抑制剂的代表性实例包括卡托普利、依那普利和赖诺普利。ARB的代表性实例包括缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。
示例性标准HF护理剂包括例如除SGLT2抑制剂以外的用于治疗HF(例如，HFrEF)的药物或药物类别。可以在施用SGLT2抑制剂(例如，达格列净)之前和/或期间使用如本文所述的标准HF护理剂。标准HF护理药物及其剂量是检查和治疗患有HFrEF的患者的心脏病医生和其他医学从业人员所熟知的。示例性标准HF护理剂包括：血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂(ARB)；β阻滞剂；盐皮质激素受体剂如盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)、和脑啡肽酶抑制剂。
可以被视为“标准HF护理剂”的其他药剂包括利尿剂和袢性利尿剂(例如，呋塞米、布美他尼和托拉塞米)、地高辛、心脏泵药物、选择性窦房结抑制剂、伊伐布雷定(一种窦房(SA)结调节剂)、醛固酮拮抗剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂(除非患者患有收缩性心力衰竭)、肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯或实践指南中的其他HF药物。(参见Yancy C.W.等人，“ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013ACCF/AHA guideline for the management ofheart failure：A report of the American College of Cardiology/American HeartAssociation task force on clinical practice guidelines and the Heart FailureSociety of America，J Am Coll Cardiol.[ACC/AHA/HFSA专注的2013ACCF/AHA心力衰竭管理指南更新：美国心脏病学会/美国心脏协会临床实践指南特别工作组和美国心力衰竭学会的报告]，J Am Coll Cardiol.[美国心脏病学会杂志].70(6)：776-803(2017)。)
本文进一步披露了包括向有需要的患者单独或与至少一种其他治疗剂组合施用有效量的SGLT2抑制剂的方法。在一些实施例中，该其他治疗剂与该SGLT2抑制剂在相同或不同的药物组合物中并且当在不同的药物组合物中时，在相同或不同的时间一起施用。
在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓剂、盐皮质激素拮抗剂、利尿剂和/或抗凝剂。例如，在至少一个实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病剂，例如双胍和/或DPP4抑制剂。示例性双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。示例性DPP4抑制剂包括沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、西格列汀(sitagliptin)及其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自双胍类。在一些实施例中，双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，双胍是盐酸二甲双胍。在一些实施例中，双胍是苯乙双胍。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自磺酰脲及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，磺酰脲选自格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)和氯磺丙脲(chlorpropamide)。在一些实施例中，磺酰脲是格列苯脲。在一些实施例中，磺酰脲是格列吡嗪。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自葡糖苷酶抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该葡糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自PPARγ激动剂。在一些实施例中，该PPARγ激动剂选自噻唑烷二酮类。在一些实施例中，该噻唑烷二酮选自曲格列酮(troglitazone)(例如，华纳兰伯特公司(Warner-Lambert)的REZULIN，在美国专利号4,572,912中披露)、罗格列酮(rosiglitazone)(例如，由SKB制造)、吡格列酮(pioglitazone)(例如，由武田公司(Takeda)制造)、三菱公司(Mitsubishi)的MCC-555(在美国专利号5,594,016中披露)、葛兰素-威康公司(Glaxo-Wellcome)的GL-262570、恩格列酮(englitazone)(例如CP-68722，由辉瑞公司(Pfizer)制造)、达格列酮(darglitazone)(例如，CP-86325，由辉瑞公司制造)、伊格列酮(isaglitazone)(例如，如由MIT/J&J公司制造)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(默克公司)、R-119702(日本三共(Sankyo)/WL)、N，N-2344(雷迪博士(Dr.Reddy)/NN)或YM-440(山之内公司)。
在一些实施例中，该噻唑烷二酮选自吡格列酮和罗格列酮。在一些实施例中，该噻唑烷二酮是吡格列酮。在一些实施例中，该噻唑烷二酮是罗格列酮。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自PPARα/γ双重激动剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该PPARα/γ双重激动剂选自AR-HO39242(阿斯利康公司)；GW-409544(葛兰素-威康公司)；KRP297(日本杏林(Kyorin)-默克公司)；Murakami等人，“A NovelInsulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-ActivatedReceptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation onAbnormal Lipid Metabolismin Liver of Zucker Fatty Rats[新型胰岛素增敏剂充当过氧化物酶体增殖激活受体α(PPARα)和PPARγ的配体。Zucker肥胖大鼠肝脏中PPARα激活对异常脂质代谢的影响]，”Diabetes[糖尿病]，47：1841-1847(1998)中披露的那些；以及美国专利号6，414，002中披露的那些。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自aP2抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该aP2抑制剂选自美国专利号6，548，529中披露的那些。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自DPP4抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自美国专利号6，395，767、WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO 99/61431(PROBIODRUG)中披露的那些；NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(诺华公司(Novartis))；Hughes等人，Biochemistry[生物化学]，38(36)：11597-11603(1999)披露的那些；TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)(由Yamada等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]，8：1537-1540(1998)披露的)；2-氰基吡咯烷和4-氰基吡咯烷(由Ashworth等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]，6(22)：1163-1166和2745-2748(1996)披露的)。
在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自沙格列汀、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀、阿格列汀(alogliptin)和西格列汀。在一些实施例中，该DPP4抑制剂选自沙格列汀及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该DPP4抑制剂是沙格列汀。在一些实施例中，该DPP4抑制剂是盐酸沙格列汀。
在某些情况下，该其他治疗剂是抗糖尿病剂，诸如双胍(例如，二甲双胍)和/或DPP4抑制剂(例如，沙格列汀、利格列汀或西格列汀)。SGLT2抑制剂+抗糖尿病剂组合产品的代表性实例包括：达格列净/二甲双胍缓释(XIGDUO)、达格列净/沙格列汀(QTERN)、达格列净/沙格列汀/二甲双胍(QTERNMET)、卡格列净/二甲双胍(INVOKAMET)、卡格列净/二甲双胍缓释(INVOKAMET XR)、依帕列净/利格列汀(GLYXAMBI)、依帕列净/二甲双胍(SYNJARDY)、依帕列净/二甲双胍缓释(SYNJARDY XR)、厄格列净/二甲双胍(STEGLUROMET)和厄格列净/西格列汀(STEGLUJAN)。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自美格列奈及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该美格列奈选自瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)(诺华公司)和KAD1229(PF/橘生公司)。在一些实施例中，该美格列奈是瑞格列奈。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自葡萄糖激酶激活剂、DGAT-1抑制剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该葡萄糖激酶激活剂选自WO 2008/005964中披露的那些。在一些实施例中，该DGAT-1抑制剂选自美国PG公开号2008/0090876A1中披露的那些。
在一些实施例中，该抗糖尿病剂选自胰岛素、GLP-1受体激动剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗糖尿病剂是胰岛素。
在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗肥胖剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗肥胖剂选自β3肾上腺素能激动剂、脂肪酶抑制剂、血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β调节剂、MCH-1受体拮抗剂、5-HT2c受体激动剂、厌食剂、神经肽Y(NPY)拮抗剂、瘦素类似物、MC4受体激动剂和大麻素受体拮抗剂。
在一些实施例中，β3肾上腺素能激动剂选自AJ9677(武田公司/大日本)、SB-418790、L750355(默克公司)、CP331648(辉瑞公司)和如美国专利号5,541，204、5,770，615、5，491，134、5,776，983和5，488，064中披露的其他已知的β3激动剂。在一些实施例中，β3肾上腺素能激动剂选自AJ9677、L750355和CP331648。
在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血脂剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗高血脂剂选自HMG CoA还原酶抑制剂。在一些实施例中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自美伐他汀(mevastatin)和如美国专利号3,983，140中披露的相关化合物、洛伐他汀(lovastatin)(美维诺林(mevinolin))和如美国专利号4，231，938中披露的相关化合物、普伐他汀(pravastatin)和如美国专利号4，346，227中披露的相关化合物、辛伐他汀(simvastatin)和如美国专利号4,448,784和4,450,171中披露的相关化合物，以及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和如美国专利号5,753,675中披露的相关他抑制素化合物。
在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗高血压剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗高血压剂选自β肾上腺素能阻滞剂、钙通道阻滞剂(L型和/或T型)、利尿剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、ET受体拮抗剂(如美国专利号5，612，359和6,043,265中披露的)、双重ET/AII拮抗剂(如WO 00/01389中披露的)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂和硝酸盐。
在一些实施例中，该抗高血压剂选自比索洛尔(bisoprolol)、卡维地洛(carvedilol)、琥珀酸美托洛尔(metaprolol succinate)、地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、米贝地尔(mibefradil)、氯噻嗪(chlorothiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米、姆索明(musolimine)、布美他尼、三安奇尼(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内酯(spironolactone)、托拉塞米、吲达帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、氨苯蝶啶(triamterene)、依普利酮(eplerenone)、卡托普利、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利、塞拉诺利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、喷托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦(candesartan)、西他森坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、奥马曲拉(omapatrilat)、格莫曲拉(gemopatrilat)、肼苯哒嗪、硝酸异山梨酯、硝酸甘油(nitroglycerin)和硝普盐(nitroprusside)。
在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗血小板剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗血小板剂选自氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、普拉格雷(prasugrel)和阿司匹林(aspirin)。
在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂选自抗血栓剂、抗凝剂及其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该抗血栓剂和/或抗凝剂选自凝血酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、PAI-1抑制剂、α-2-抗纤溶酶抑制剂、血栓素受体拮抗剂、前列环素模拟物和磷酸二酯酶(PDE)抑制剂。
在一些实施例中，该抗血栓剂和/或抗凝剂选自氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(礼来公司(Eli Lilly))、XR-330、T-686、抗α-2-抗纤溶酶抗体、伊非曲班(ifetroban)、双嘧达莫(dipyridamole)、西洛他唑(cilostazol)、阿司匹林、伊非曲班(ifetroban)、匹考他胺(picotamide)和酮舍林(ketanserin)。
在一些实施例中，该SGLT2抑制剂(例如，达格列净)与至少一种其他治疗剂在相同或不同的组合物中并且如果在不同的组合物中则在相同或不同的时间一起施用。在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂在该SGLT2抑制剂(例如，达格列净)之前、之后施用或与该SGLT2抑制剂(例如，达格列净)同时施用。
IV.降低发展2型糖尿病的风险或治疗糖尿病前期的方法
本披露涉及在有需要的患者中降低发展2型糖尿病的风险的方法，这些方法包括向该患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，例如达格列净，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。
本披露还涉及在有需要的患者中治疗糖尿病前期的方法，该方法包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂，例如达格列净，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。
在一些实施例中，该患者未患有1型糖尿病(T1D)或2型糖尿病(T2D)。在一些实施例中，该患者先前未施用用于糖尿病的处方药。在一些实施例中，该患者未患有慢性肾脏病(CKD)和/或心力衰竭(HF)。
在至少一个实施例中，该SGLT2抑制剂是达格列净，或药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。在一些实施例中，达格列净呈非结晶固体的形式。在一些实施例中，达格列净呈结晶固体的形式。在一些实施例中，达格列净呈(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式，其具有以下结构：
有效量或治疗有效量是指本披露的至少一种化合物或包含至少一种此类本披露的化合物的药物组合物，当作为单剂量或一系列剂量的一部分施用至患者时，有效地产生至少一种疗效的量。该剂量可取决于患者的体质量、体重和/或血容量。通常可以使用适合于所治疗或预防的疾病、障碍和/或病症的测定法来监测患者的治疗有效性。可以通过确定生物流体例如血液、血液级分(例如，血清)、尿液和/或来自患者的其他生物样品中的化合物(或化合物的代谢物)的水平来监测施用至患者的化合物的水平。在治疗方案的过程中，可以使用本领域中实践的用于检测化合物或其代谢物的任何方法来测量化合物的水平。
本文所述的化合物的剂量可取决于患者的病症，即疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重程度、总体健康状况，以及年龄、性别和体重，和医学领域的普通技术人员显而易见的其他因素。
在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约1至约500mg/天的达格列争剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约2至约400mg/天的达格列争剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约0.5至约200mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约1至约100mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约1至约50mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约1至约20mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约2.5至约20mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以从约2.5至约10 mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约10 mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约5mg/天的达格列净剂量当量施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物以约2.5mg/天的达格列净剂量当量施用。
在一些实施例中，将该SGLT2抑制剂(例如，达格列争)每天一次口服施用至患者。在一些实施例中，将达格列净以2.5mg、5.0mg或10mg的剂量每天一次口服施用至患者。在至少一个实施例中，达格列净的口服剂量是2.5mg。在至少一个实施例中，达格列净的口服剂量是5.0mg。
在一些实施例中，该方法进一步包括向该患者施用至少一种其他治疗剂。在一些实施例中，该其他治疗剂与该SGLT2抑制剂在相同的组合物中一起施用。在一些实施例中，该其他治疗剂与该SGLT2抑制剂在不同的药物组合物中并且在相同或不同的时间一起施用。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在从约0.01：1至约300：1的范围内。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在从约0.1：1至约200：1的范围内。在一些实施例中，选自SGLT2抑制剂(例如达格列净)及其前药的该至少一种化合物与该至少一种其他治疗剂的组合的重量比在从约0.2：1至约100：1的范围内。
在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓剂或抗凝剂。在一些实施例中，该其他治疗剂是抗糖尿病剂。在一些实施例中，该抗糖尿病剂是双胍和/或DPP4抑制剂。在一些实施例中，该双胍是二甲双胍或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，该DPP4抑制剂是沙格列汀、利格列汀或西格列汀或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂是血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)，诸如卡托普利、依那普利和赖诺普利。在一些实施例中，该至少一种其他治疗剂是血管紧张素受体阻滞剂(ARB)，诸如缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。
在一些实施例中，在该施用之前，该患者具有≥45且≤90mL/min/1.73m2的eGFR。在一些实施例中，在该施用之前，该患者具有≥60且≤90mL/min/1.73m2的eGFR。在一些实施例中，在该施用之前，该患者具有≥39且≤67mL/min/1.73m2的eGFR。例如，在一些实施例中，在该施用之前，该患者具有≥60mL/min/1.73m2的eGFR。在一些实施例中，在该施用之前，该患者具有≥60mL/min/1.73m2且≤65mL/min/1.73m2的eGFR。例如，在该施用之前，该患者具有61、62、63、64、65和/或66mL/min/1.73m2的eGFR。
在一些实施例中，该方法降低了该患者中发展T2D的风险。在一些实施例中，该方法相对于未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的患者降低了发展T2D的风险。在一些实施例中，降低发展T2D的风险是通过相对于未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的患者测量发展T2D的发生率来评估的。在一些实施例中，发展T2D的风险是相对于针对在用有效量的SGLT2抑制剂治疗之前的患者测量的基线值测量的。在一些实施例中，发展T2D的风险是相对于针对未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的一名或多名患者测量的。
在一些实施例中，该方法导致患者中发展T2D的相对风险降低25％或更多。例如，在一些实施例中，该方法导致相对风险降低25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％和/或40％。在一些实施例中，该方法导致发展T2D的相对风险降低30％。在一些实施例中，该方法导致发展T2D的相对风险降低25％至35％、25％至30％、28％至32％和/或29％至31％。在一些实施例中，发展T2D的相对风险降低是相对于针对在用有效量的SGLT2抑制剂治疗之前的患者测量的基线值测量的。在本文所述的一些实施例中，发展T2D的相对降低是相对于针对未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的一名或多名患者测量的。
在一些实施例中，该方法导致在1.75年的时段期间发展T2D的绝对风险降低3％或更多。例如，在至少一个实施例中，该方法导致在1.75年的时段期间发展T2D的绝对风险降低3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％和/或10.0％或更多。在一些实施例中，发展T2D的绝对风险降低是相对于针对在用有效量的SGLT2抑制剂治疗之前的患者测量的基线值测量的。在一些实施例中，发展T2D的绝对风险降低是相对于针对未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的一名或多名患者测量的。
在一些实施例中，该方法导致从0.65至0.8的危险比。例如，在一些实施例中，该方法导致0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79和/或0.80的危险比。例如，在一些实施例中，该危险比是0.69。在一些实施例中，该危险比是0.72。在一些实施例中，该危险比是0.75。
在一些实施例中，该施用降低了该患者中发展微血管和/或大血管并发症的风险。例如，在一些实施例中，该施用导致发展微血管并发症的相对风险降低25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％和/或35％。在一些实施例中，该施用相对于未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的患者降低了发展微血管和/或大血管并发症的风险。在一些实施例中，发展微血管和/或大血管并发症的风险是相对于针对在用有效量的SGLT2抑制剂治疗之前的患者测量的基线值测量的。在一些实施例中，发展微血管和/或大血管并发症的风险是相对于针对未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的一名或多名患者测量的。
在一些实施例中，该施用降低了该患者的血压。在一些实施例中，该施用相对于未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的患者降低了血压。
在一些实施例中，该施用减轻了体重。在一些实施例中，该施用相对于未用有效量的SGLT2抑制剂治疗的患者减轻了体重。
在一些实施例中，该正在进行治疗的患者满足以下条件中的一个或多个：
(a)该患者具有≥30kg/m2的BMI；
(b)该患者具有患有T2D的一级亲属；
(c)该患者具有高血压病史；
(d)该患者具有血脂异常病史；
(e)该患者先前患有妊娠糖尿病；和/或
(f)该患者患有多囊卵巢综合征。
在一些实施例中，该患者满足以上列出的条件(a)至(f)中的一个或多个。在一些实施例中，该患者满足以上列出的条件(a)至(f)中的每一个。
在本文披露的方法的一些实施例中，该患者具有≥25kg/m2的BMI。例如，在一些实施例中，该患者具有≥30kg/m2的BMI。
在一些实施例中，该患者≥45岁并且具有对于非亚洲人≥30kg/m2或对于亚洲人>27kg/m2的体重指数。
在一些实施例中，该正在进行治疗的患者满足以下条件中的一个或多个：
(a)该患者未具有≥7mmol/L的空腹血浆葡萄糖；
(b)该患者未患有T2D；
(c)该患者未患有HF；
(d)该患者未患有3至5期CKD；和/或
(e)该患者未患有Child-Pugh 3级的重度肝损害。
在一些实施例中，该患者满足以上列出的条件(a)至(e)中的一个或多个。在一些实施例中，该患者满足以上列出的条件(a)至(e)中的每一个。
在一些实施例中，在该施用之前，该患者访问网页并且提供预定问题的答案；并且基于所提供的答案确定该患者有资格购买该SGLT2抑制剂。在一些实施例中，该患者在被认为有资格购买该SGLT2抑制剂之后接收到医学处方。在一些实施例中，该施用不需要医学处方。
以下实例提供了本披露的说明性实施例。本领域普通技术人员将认识到可以在不改变本披露的精神或范围的情况下进行多种修改和变型。此类修改和变型涵盖在本披露的范围内。所提供的实例绝不限制本披露。
实例
实例1：DAPA-HF、DAPA-CKD和DECLARE亚群的分析
DAPA-HF主要在降低患有HFrEF的广泛患者群体中的复合CV死亡和HF的风险而不管T2D状态方面研究达格列净。4744名患者中共有2605名在基线时未患有T2D。DAPA-CKD主要在降低患有CKD的患者中的主要不良肾脏和CV事件的风险以及全因死亡率而不管T2D状态方面研究达格列净。4304名患者中共有1398名在基线时未患有T2D。
如表1中所示，DAPA-HF和DAPA-CKD研究的探究性分析证明，用达格列净的治疗分别在患有HF和CKD的非糖尿病患者中降低了发展T2D的发生率。此外，对DAPA-HF和DAPA-CKD群体的荟萃分析也证明，用达格列净的治疗降低了发展T2D的发生率。
表1.DAPA-HF和DAPA-CKD研究中非糖尿病群体中的新发T2D
CI置信区间；Dapa达格列净；HbA1c糖化血红蛋白；HR危险比；T2D 2型糖尿病
来源：
a已公布的结果(Inzucci等人2001)
b已公布的结果(Rossing等人2001)
DAPA-HF的探究性分析(iemt5381输出)
DAPA-CKD的探究性分析(iemt4391输出)
DECLARE研究招募了广泛的T2D患者群体。通过使用参数选择接近糖尿病前期群体的相对健康群体，将DECLARE群体分为4个亚组。DECLARE中的四个亚组是在基线时eGFR≥60ml/min/1.73m2、无HF史且具有以下情况的那些：
1.HbA1c<7％，SBP<140mmHg且UACR≤300mg/g，或
2.HbA1c<7％，SBP<140mmHg且UACR<30mg/g，或
3.T2D<5年且UACR≤300mg/g，或
4.T2D<5年且UACR≤30mg/g。
在DECLARE中，如表2中所示，接近糖尿病前期的亚组中的安慰剂eGFR斜率不如DECLARE中总群体的斜率陡峭(-1.51至-2.36ml/min/1.73m2/年对比-2.17至-2.55ml/min/1.73m2/年)，但eGFR的衰退仍快于平均群体的(1.00ml/min/1.73m2/年)。(参见Baba等人Longitudinal Study of the Decline in Renal Function in Healthy Subjects[健康受试者中肾功能下降的纵向研究].PLoS One[公共科学图书馆期刊].2015；10(6)。)还看出患有IGT的人(平均基线HbA1c为约5.8％)的斜率更陡峭，这与DECLARE亚组一致。(参见Currie等人Effect of valsartan on kidney outcomes in people with impairedglucose tolerance[缬沙坦对葡萄糖耐量受损的人中的肾脏结局的影响].Diabetes ObesMetab[糖尿病、肥胖与代谢].2017；19(6)：791-99。)此外，与达到eGFR<60ml/min/1.73m2的血糖正常量相比，患有糖尿病前期的人的更高事件率支持eGFR衰退加速。(参见Chen等人Association between Prediabetes and Renal Dysfunction from a Community-basedProspective Study[来自基于社区的前瞻性研究的糖尿病前期与肾功能不全之间的关联].Int J Med Sci.[国际医学科学杂志]2020；17(11)：1515-21；Li等人Risk of chronickidney disease defined by decreased estimated glomerular filtration rate inindiViduals with different prediabetic phenotypes[在具有不同糖尿病前期表型的个体中通过降低的估计肾小球滤过率定义的慢性肾脏病风险].BMJ Open Diabetes ResCare[BMJ开放糖尿病护理].2020；8(1)。)总之，DECLARE中接近糖尿病前期的亚群可能是指示糖尿病前期患者的良好参考。
达格列净对接近糖尿病前期的DECLARE亚群以及DAFA-HF和DAPA-CKD糖尿病前期群体中的慢性斜率的治疗效应汇总于表2中。如表2中所示，在eGFR衰退较快的患者治疗效应较大。在最接近糖尿病前期的DECLARE群体中，eGFR的衰退幅度被视为临床相关的，因为它与随后终末期肾脏病(ESKD)的HR(约0.7)相关联。(参见Inker等人，GFR Slope as aSurrogate End Point for Kidney Disease Progression in Clinical Trials：A Meta-Analysis of Treatment Effects of Randomized Controlled Trials[GFR斜率作为临床试验中肾脏疾病进展的替代终点：随机化对照试验的治疗效应的荟萃分析].J Am SocNephrol.[美国肾脏病学会杂志]2019；30(9)：1735-45；Levey等人，GFR decline as anend point for clinical trials in CKD[GFR衰退作为CKD临床试验的终点].Am JKidney Dis.[美国肾脏疾病杂志]2014；64(6)：821-35。)
在糖尿病持续时间<5年且UACR<30mg/g的亚群中，达格列净在2年和3年时分别将eGFR衰退速率减缓了1.03和0.96ml/min/1.73m2/年。在HbA1c<7％、SBP<140mmHg且UACR<30mg/g的亚群中，达格列净在2年和3年时分别将eGFR衰退速率减缓了1.25和1.17ml/min/1.73m2/年。
总之，eGFR斜率是糖尿病前期患者中肾功能的进行性丧失(微血管并发症)的相关量度，从而用于证明临床意义，这是由于：1)T2D诊断之前糖尿病前期患者中微血管并发症诸如肾功能衰退的流行性，2)与正常血糖量相比，在糖尿病前期范围内CKD的风险更高，以及3)与正常年龄相关衰退相比，接近糖尿病前期状态的患者中肾功能(eGFR)衰退加速。CKD的风险和eGFR衰退加速可能促成CKD的发展(如通过eGFR<60ml/min/1.73m2定义的)，这进而使ESKD的风险增加5至20倍。(参见Gansevoort等人，Lower estimated GFR and higheralbuminuria are associated with adverse kidney outcomes.A collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts[较低的估计GFR和较高的白蛋白尿与不良肾脏结局相关联。一般和高风险群体队列的合作荟萃分析].Kidney Int.[肾脏国际]2011；80(1)：93-104。)
来自表2中的达格列净探究性分析的结果支持达格列净在减少糖尿病前期患者中的eGFR衰退方面的益处。因此，能够测量肾功能衰退的进展或向CKD的进展是有益的，并且临床益处在于使这些患者中的eGFR衰退速率正常化。另外，对于预防不良肾脏结局，早期鉴定和治疗比后期干预更有效。(参见Schievink等人，Early renin-angiotensinsystemintervention is more beneficial than late intervention in delaying end-stage renal disease in patients with type 2diabetes[在患有2型糖尿病的患者中延迟终末期肾病方面，早期肾素-血管紧张素系统干预比晚期干预更有益].Diabetes ObesMetab.[糖尿病、肥胖与代谢]2016；18(1)：64-71。)糖尿病前期状态的达格列净治疗可能显著影响这些高危患者的肾功能衰退进程。因此，eGFR斜率的降低是证明作为糖尿病前期患者中相关临床结局的微血管并发症的减少的相关方法。
实例2：达格列净在糖尿病前期患者中的微血管和大血管临床益处
达格列净降低了患有T2D、HF和CKD的患者中肾脏事件的风险，而与血糖状态无关。在DAPA-CKD中，达格列净降低了患有糖尿病(HR：0.64；95％CI0.52至0.79)和未患有糖尿病(HR：0.50；95％CI0.35至0.72)的患者中肾功能恶化或死亡的主要复合结局的风险(相互作用的p值＝0.24)。未患有糖尿病(或T2D)的患者包括患有糖尿病前期的那些。在患有和未患有T2D的患者(包括患有糖尿病前期的那些)中，达格列净治疗减缓了eGFR斜率的衰退。自基线到治疗结束，T2D患者具有1.18ml/min/1.73m2/年(95％CI0.79-1.56；p<0.0001)的安慰剂校正差异，并且未患有T2D的患者具有0.46ml/min/1.73m2/年(95％CI-0.10至1.03；p＝0.11)的安慰剂校正差异。在自两周到治疗结束的斜率方面，T2D患者具有2.26ml/min/1.73m2/年(95％CI 1.88至2.64)的安慰剂校正差异，并且未患有T2D的患者具有1.29ml/min/1.73m2/年(95％CI0.73至1.85)的安慰剂校正差异。
此外，在未患有CKD的患者中，达格列净还降低了肾功能衰退的速率。(参见Jhund等人，Efficacy of Dapagliflozin on Renal Function and Outcomes in PatientsWith Heart Failure With Reduced Ejection Fraction：Results of DAPA-HF[达格列净对射血分数降低的患有心力衰竭的患者中的肾功能和结局的疗效：DAPA-HF的结果].Circulation[循环]2021；143(4)：298-309；Mosenzon等人Effects ofdapagliflozin ondevelopment and progression of kidney disease in patients with type 2diabetes[达格列净对患有2型糖尿病的患者中肾脏病的发展和进展的影响]Lancet DiabetesEndocrinol.[柳叶刀糖尿病与内分泌学]2019；7(8)：606-617；Wheeler等人Effects ofdapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patientswith diabetic and non-diabetic chronic kidney disease[达格列净对患有糖尿病和非糖尿病慢性肾脏病的患者中主要不良肾脏和心血管不良事件的影响].Lancet DiabetesEndocrinol.[柳叶刀糖尿病与内分泌学]2021；9(1)：22-31。)这些发现表明，用达格列净的治疗也可能有用于CKD的早期预防。事实上，来自DECLARE的数据证明，eGFR在60至90范围内和≥90ml/min/1.73m2的T2D患者在达格列净治疗后经历在减少eGFR衰退和白蛋白尿方面的肾益处。
对DAPA-HF和DAPA-CKD中主要和次要终点的预定义亚组分析证明，达格列净在降低CV发病率和死亡率以及重大不良肾脏事件的风险方面是有效的，而与糖尿病状态无关。在DAPA-HF中，达格列净降低了患有糖尿病(HR：0.75；95％CI0.63至0.90)和未患有糖尿病(HR：0.73；95％CI0.60至0.88)的患者中主要复合结局(CV死亡、HF住院或紧急HF就诊)的风险(相互作用的p值＝0.80)。总之，这些结果支持达格列净在降低未患有糖尿病的人(其包括糖尿病前期患者)中CV和主要不良肾脏事件的风险方面的益处。
实例3：达格列净降低血压
使用更接近糖尿病前期患者的DECLARE亚组中的可用数据进行探究性亚组分析以确定达格列净的效应。如图3中所展示，与安慰剂相比，用达格列净的治疗降低了血压恶化的风险(在血压类别恶化前时间方面)。
图3是对具有以下标准的参与者的分析：基线时的HbA1c<7％，基线时的eGFR≥60ml/min/1.73m2，基线时无HF史，且UACR≤300mg/g。出于分析目的，1个月对应于30天。图3分析了从随机化到事件首次发生或审查的时间，并且显示了双侧p值。HR、CI和p值来自Cox比例危险模型。血压类别包括正常的(SBP<120mmHg且DBP<80mmHg)；升高的(SBP 120-129mmHg且DBP<80mmHg)；1期高血压(SBP 130-139mmHg或DBP 80-89mmHg)；2期高血压(SBP>140mmHg或DBP>90mmHg)；高血压危机(SBP>180mmHg和/或DBP>120mmHg)。
这些结果证明，达格列净有可能经由其血压降低效应而降低糖尿病前期患者中大血管并发症诸如动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险。
实例4：达格列净5mg剂量依据
5mg达格列净剂量将在实例6中所述的临床研究中进行评价。此剂量部分基于如下依据选择。
先前开发了药代动力学/药效动力学和最大药物诱导效应模型，以探究参与达格列净I-III期临床试验的T2D患者中的葡萄糖-胰岛素动力学。尽管该关系不是线性的，但T2D患者中的达格列净治疗导致糖尿增加，这与HbA1c随时间的降低相关，并且预期此相关性将延伸贯穿患有糖尿病前期的人的HbA1c连续体。
为了确定糖尿病前期患者中的糖尿，应用了建模方法。DAPA-HF和DAPA-CKD两者包括随机化至达格列净10mg的糖尿病前期群体。使用建模方法预测DAPA-HF和DAPA-CKD中使用10mg达格列净的糖尿病前期群体中24小时糖尿的程度，这进而用于估计达格列净5mg在糖尿病前期患者中的疗效/血糖控制。采用以下方法：
(1)使用HbA1c和eGFR值预测服用达格列净10mg的DAPA-CKD和DAPA-HF糖尿病前期群体中的平均糖尿。
(2)预测处于>45ml/min/1.73m2的各种eGFR下、服用达格列净5mg的患有糖尿病前期的人中的平均糖尿。
(3)比较DAPA-HF和DAPA-CKD糖尿病前期患者(10mg剂量)的糖尿(来自(1))与eGFR>45ml/min/1.73m2(5mg剂量)的糖尿病前期患者的糖尿(来自(2))。
值得注意的是，将eGFR>45ml/min/1.73m2选择为糖尿病前期患者中的糖尿预测的标准，这是因为此标准是达格列净美国处方信息(United States PrescribingInformation)(USPI)中T2D的eGFR的当前下限。DAPA-CKD(10mg)、DAPA-HF(10mg)中患有糖尿病前期的患者中模拟糖尿的结果以及服用5mg达格列净的患有糖尿病前期的人中的各种eGFR值展示于图2中。基于糖尿建模，预测eGFR≥60ml/min/1.73m2的患有糖尿病前期的人中每日一次5mg达格列净剂量提供与DAPA-CKD研究(10mg达格列净每日一次)中所看到的相比相似或稍微更佳的糖尿和血糖改善。
实例5：达格列净5mg在患有糖尿病前期的患者中的安全性
DAPA-HF和DAPA-CKD包括未患有糖尿病的患者，包括有资格称为糖尿病前期的那些。此亚组中任何类别中的不良事件(“AE”)的结果与总体安全性结果基本一致。在基线时未患有T2D的患者通常报告的AE比患有T2D的患者少，这可以通过患有T2D的患者的年龄较大和发病率通常更高来解释。在非糖尿病患者和糖尿病前期患者中未观察到明确或可能糖尿病性酮症酸中毒(“DKA”)和主要低血糖AE的事件。
DAPA-HF和DAPA-CKD中的所有患者用10mg达格列净或安慰剂每日一次治疗。非糖尿病患者和糖尿病前期患者中的安全性概况与患有T2D的患者中确立的概况一致，除了没有DKA或低血糖事件。达格列净在糖尿病患者和糖尿病前期患者中的安全性概况基于由关键糖尿病试验DECLARE、DAPA-HF和DAPA-CKD结果构成的大量安全性数据库得到了很好的表征。
按基线时的T2D状态的亚组分析的结果显示，无论基线时的T2D状态如何，达格列净的安全性概况与总体结果相似。仅在患有T2D的患者中观察到DKA和主要低血糖事件。由于DKA是一种伴有重度胰岛素缺乏的病症，因此预期在未患有T2D的群体(占研究群体的55％)(包括患有糖尿病前期的那些)中没有DKA事件，通过结果确认了这一点。(参见Umpierrez G，Korytkowski M.Diabetic emergencies-ketoacidosis，hyperglycaemichyperosmolar state and hypoglycaemia[糖尿病性急症-酮症酸中毒、高血糖高渗状态和低血糖].Nat Rev Endocrinol[自然评论：内分泌学].2016；12(4)：222-32。)已知的不良反应是剂量无关的，因此，预期5mg达格列净的安全性概况与10mg的安全性概况一致。
实例6：研究设计概述
本研究设计为一项在患有糖尿病前期的参与者中的事件驱动、随机化、双盲、安慰剂对照平行组、国际性多中心研究，用于评价每日一次口服给予的达格列净5mg相对于安慰剂降低发展T2D风险的效应。
目标群体包括患有糖尿病前期、有发展T2D的风险并且未患有HF或CKD的男性和女性参与者(≥45岁)。大约4800名参与者将被随机化至研究治疗。可以将随机化限制在5.7％≤HbA1c<6.0％范围内的糖尿病前期参与者的比例。将在随机化时收集实验室参数(例如，HbA1c、肌酐/eGFR、UACR)、生命体征和AE，并且然后每三个月收集，直到研究结束。将根据导致研究药物停止的严重不良事件(SAE)和不良事件(AE)来评价安全性和耐受性。
主要功效终点将是从随机化到T2D新发的时间，该T2D新发基于高于糖尿病截止水平的两个HbA1c值(HbA1c≥6.5％)。HbA1c≥6.5％的参与者将被要求提供随访血液样品，并且第二次升高的HbAlc将确认T2D的诊断。T2D的诊断也可以基于实现诊断的患者和/或用研究之外的口服糖尿病药物的治疗。在治疗期期间发展T2D的参与者将有资格根据当地标准护理(不包括SGLT2抑制剂)进行挽救治疗。接受挽救治疗的参与者将继续保持在研究中。
次要功效终点之一是eGFR自随机化后3个月到研究结束随时间的变化率(即，eGFR慢性斜率)。将招募已经没有已知肾脏病的参与者。申办者、研究者和参与者将对eGFR和UACR不知情，并且研究者将在需要时为参与者采取必要的标准护理。研究设计进一步展示于图4和表3中。
表3研究评估
a)过早且永久停止用研究药物的治疗的患者有应返回进行过早治疗停止就诊(PTDV)。过早停止治疗的患者仍需要参加研究终止就诊
b)研究终止就诊(SCV)
c)仅适用于有生育能力的女性(即，未经过化学或手术绝育或绝经后的那些)
d)HbA1c、肌酐/eGFR和UACR将在中心实验室进行评估。在研究期间，肌酐/eGFR和UACR实验室结果将对患者、研究者和申办者保持为不知情。
e)严重AE和导致研究药物停止的AE
f)如果适用，将收集用于未来生物标志物研究的血清、血浆和尿液样品，并且将由申办者判断按照临床研究方案和知情同意书中的规范进行分析。生物标志物采样是任选的，并且在第1次诊时获得患者的单独批准/同意。
研究群体
此研究受试者将包括患有糖尿病前期并具有至少一个另外的已确定T2D风险因素的超重男性和女性成年人。关键纳入和排除标准呈现于表4中。
表4纳入和排除标准
目标和终点
表5概述了研究的目标和终点。
表5目标和终点
主要目标
本研究的主要目标是确定达格列净相对于安慰剂在降低T2D的风险方面的优越性。假设达格列净与安慰剂之间的真实危险比为0.75，使用2.5％的单侧α，508个主要终点事件将为主要终点测试提供90％的统计功效。这是基于达格列净与安慰剂之间的总体1：1分配。在安慰剂治疗组中的年度事件率为6.0％下，基于1.5年的预期征募期和大约3年的最大随访期以及10％的总体退出，估计4788名参与者(即，2394名/组)提供所需的主要终点事件数。
次要目标
eGFR慢性斜率的次要目标是比较达格列净相对于安慰剂的治疗对自3个月到研究结束的eGFR斜率的影响，以评估微血管益处。计划用于本研究的4788名参与者(2394名/组)将提供>80％的功效来检测达格列净与安慰剂之间的eGFR斜率的0.5ml/min/1.73m2差异，当假设常见标准差为6ml/min/1.73m2时，显著性水平为0.025(单侧)。假设的6ml/min/1.73m2的常见标准差是基于来自接近计划糖尿病前期群体(T2D<5年或HbA1c<7％和其他因素)的亚组中的DECLARE eGFR斜率分析的估计值。在CKD的早期阶段，eGFR斜率的0.5ml/min/1.73m2的组差异被认为具有临床意义，并且糖尿病前期的预期eGFR衰退是处于早期CKD的eGFR衰退下。(Levey等人，Change in Albuminuria and GFR as End Points forClinical Trials in Early Stages of CKD[白蛋白尿和GFR的变化作为CKD早期中的临床试验的终点].Am J Kidney Dis.[美国肾脏疾病杂志]2020；75(1)：84-104。)
对eGFR慢性斜率的次要疗效终点分析将使用全分析集(FAS)中的混合效应模型，基于治疗组之间eGFR慢性斜率的差异，将达格列净5mg与安慰剂进行比较。该模型将包括治疗组的固定效应、基线HbA1c范围分层状态、基线eGFR、时间和时间与治疗相互作用。随机效应将包括截距和斜率(3个月到研究结束)。研究结束是主要终点的预定义目标事件数发生的日期。
其他次要目标比较了达格列净相对于安慰剂的治疗对血压和体重的影响，以作为评估大血管益处的方法。样本量还将提供足够的功效来评估达格列净相对于安慰剂的治疗对血压和体重的次要疗效终点的影响。
实例7：网络应用程序的开发
将开发呈网络应用程序形式的具有医疗设备的组合产品。根据此程序，消费者访问将限于在消费者经由网络应用程序通过回答与药物实际标签(DFL)中的元素对应的预定问题获得资格(并在后续购买时重新获得资格)之后的在线购买。在每次购买之前需要使用与需要评估消费者自我选择的在线访问结合的网络应用程序。
网络应用程序的特征在于具有医疗设备独立软件(SaMD)功能的技术辅助自我选择(TASS)工具。具体地，由于TASS提供的诊断和治疗决策，因此网络应用程序被认为是SaMD。TASS提供了关于产品是否对消费者适当的确定。图5概述了SaMD输入、进程和通向3个治疗决策(即，不要使用、可以使用或使用前询问医生)中1个的输出。
技术辅助自我选择(TASS)充当DFL的数字化交互式版本，允许消费者回答一组动态且个性化的健康相关问题，而不是浏览/搜索DFL以获取与他们相关的信息。此举可以确保只有受益于药物的消费者才能接收到该药物。如果消费者基于网络应用程序的使用取得资格，则他或她将从网站在线购买产品。产品将仅由收到“可以使用”并决定经由网站购买的消费者可获得。然后将产品通过有效的美国地址运送给消费者。在重新购买产品之前，消费者必须回答一些关于其医学状态的任何变化的额外问题，然后他们才将重新取得购买资格。

Claims (42)

1.一种在有需要的患者中降低发展2型糖尿病的风险的方法，该方法包括向该患者施用有效量的钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1 c和/或在100至125mg/dl之间的空腹葡萄糖。
2.一种在有需要的患者中治疗糖尿病前期的方法，该方法包括向该患者施用有效量的SGLT2抑制剂，其中该患者具有在5.7％至6.4％之间的HbA1c和/或在100至125mg/d1之间的空腹葡萄糖。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中该患者未患有1型糖尿病(T1D)或2型糖尿病(T2D)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该患者先前未施用用于糖尿病的处方药。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该患者未患有慢性肾脏病(CKD)和/或心力衰竭(HF)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该SGLT2抑制剂选自达格列净、卡格列净、依帕列净、索格列净、伊格列净、厄格列净、托格列净和鲁格列净，或前述任一项的药学上可接受的盐、溶剂化物、混合溶剂化物、复合物或前药。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该SGLT2抑制剂是达格列净。
8.根据权利要求7所述的方法，其中达格列净具有以下结构：
9.根据权利要求7至8中任一项所述的方法，其中该达格列净呈药学上可接受的溶剂化物、混合溶剂化物或复合物的形式。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其中该达格列净呈非结晶固体的形式。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的方法，其中该达格列净呈结晶固体的形式。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的方法，其中该达格列净呈(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物的形式。
13.根据权利要求12所述的方法，其中该(S)-丙二醇((S)-PG)溶剂化物具有以下结构：
14.根据权利要求7至13中任一项所述的方法，其中该达格列净通过口服施用。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该达格列净呈片剂的形式。
16.根据权利要求7至15中任一项所述的方法，其中该达格列净以2.5mg/天、5mg/天或10mg/天的剂量施用。
17.根据权利要求16所述的方法，其中该达格列净以2.5mg/天的剂量施用。
18.根据权利要求16所述的方法，其中该达格列净以5mg/天的剂量施用。
19.根据权利要求7至18中任一项所述的方法，其中该达格列净每日施用一次。
20.根据权利要求7至19中任一项所述的方法，其中将该达格列净与至少一种其他治疗剂组合施用。
21.根据权利要求20所述的方法，其中该至少一种其他治疗剂选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗高血压剂、抗血小板剂、抗血栓剂、盐皮质激素拮抗剂、利尿剂和抗凝剂。
22.根据权利要求20所述的方法，其中该至少一种其他治疗剂是血管紧张素转换酶抑制剂(ACE抑制剂)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中该ACE抑制剂选自卡托普利、依那普利和赖诺普利。
24.根据权利要求20所述的方法，其中该至少一种其他治疗剂是血管紧张素受体阻滞剂(ARB)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中该ARB选自缬沙坦、氯沙坦和厄贝沙坦。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的方法，其中该至少一种其他治疗剂在达格列净之前、之后施用或与达格列净同时施用。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中在该施用之前，该患者具有≥39且≤67mL/min/1.73m2的eGFR。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中在该施用之前，该患者具有≥60mL/min/1.73m2的eGFR。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中该方法导致发展T2D的相对风险降低25％或更多。
30.根据权利要求29所述的方法，其中该方法导致发展T2D的相对风险降低30％。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中该方法导致在1.75年的时段期间发展T2D的绝对风险降低3％或更多。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的方法，其中该方法导致从0.65至0.8的危险比。
33.根据权利要求32所述的方法，其中该危险比是0.75、0.72或0.69。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中该患者满足以下条件中的至少一个：
(l)该患者具有≥30kg/m2的BMI；
(m)该患者具有患有T2D的一级亲属；
(n)该患者具有高血压病史；
(o)该患者具有血脂异常病史；
(p)该患者先前患有妊娠糖尿病；和/或
(q)该患者患有多囊卵巢综合征。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中该患者≥45岁并且具有对于非亚洲人≥30kg/m2或对于亚洲人>27kg/m2的体重指数。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中该患者满足以下条件中的一个或多个：
(f)该患者未具有≥7mmol/L的空腹血浆葡萄糖；
(g)该患者未患有T2D；
(h)该患者未患有HF；
(i)该患者未患有3至5期CKD；和/或
(j)该患者未患有Child-Pugh 3级的重度肝损害。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中在该施用之前，该患者访问网页并且提供预定问题的答案；并且基于所提供的答案确定该患者有资格购买该SGLT2抑制剂。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中该施用不需要医学处方。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中该施用降低了发展微血管和/或大血管并发症的风险。
40.根据权利要求39所述的方法，其中该施用导致发展微血管并发症的相对风险降低28％。
41.根据权利要求1至40所述的方法，其中该施用降低了血压。
42.根据权利要求1至4l所述的方法，其中该施用减轻了体重。
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Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (zh) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
JP2814950B2 (ja) 1994-05-11 1998-10-27 田辺製薬株式会社 血糖降下剤
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
JP3034192B2 (ja) 1995-11-07 2000-04-17 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JP3006513B2 (ja) 1995-11-07 2000-02-07 田辺製薬株式会社 医薬組成物
JP3059088B2 (ja) 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
EP0850948B1 (en) 1996-12-26 2002-04-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivatives and process for preparing the same
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
WO1999038501A2 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ID26984A (id) 1998-07-06 2001-02-22 Bristol Myers Squibb Co Senyawa-senyawa sulfonamida sebagai antagonis reseptor angiotensin endotelin ganda
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6432156B1 (en) 1999-11-17 2002-08-13 The Homestead Corp. Method of coating materials and materials formed thereby
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
AU2002210990A1 (en) 2000-11-02 2002-05-15 Ajinomoto Co. Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
EP1392326B1 (en) 2001-04-04 2009-09-09 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and retinoid-x receptor modulators
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
EP1389621A4 (en) 2001-04-27 2005-05-11 Ajinomoto Kk N-SUBSTITUTED PYRAZOLYL-O-GLYCOSIDE DERIVATIVES AND DIABETES CONTAINING THEREOF
CN1307190C (zh) 2002-03-22 2007-03-28 橘生药品工业株式会社 吡喃葡糖基氧代苄基苯衍生物的晶体
ATE497015T1 (de) 2002-05-23 2011-02-15 Univ California Verfahren zum auswählen von modulatoren der mitochondrialen nad-abhängigen deacetylase, sirt3
WO2004080990A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
JP4130466B2 (ja) 2003-08-01 2008-08-06 田辺三菱製薬株式会社 新規化合物
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
AU2003295273A1 (en) 2003-12-18 2005-07-05 Avantium International B.V. Catalysts for alkane or alkene oxidation and ammoxidation
WO2005092877A1 (de) 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituierte benzol-derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
JP2006117651A (ja) 2004-09-27 2006-05-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｓｇｌｔ２の活性阻害剤
EP1803729A4 (en) 2004-09-29 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004058449A1 (de) 2004-12-03 2006-06-14 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyranderivate
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7569590B2 (en) 2006-09-19 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Use of thianecarboxamides as dgat inhibitors
PE20090185A1 (es) * 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
JP2012528170A (ja) * 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
JOP20200098A1 (ar) 2019-08-30 2021-02-28 Astrazeneca Ab طرق علاج الفشل القلبي مع كسر قذفي منخفض بواسطة داباجليفلوزين

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