[go: up one dir, main page]

DK0788360T5 - Boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser - Google Patents

Boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser Download PDF

Info

Publication number
DK0788360T5
DK0788360T5 DK95939670.6T DK95939670T DK0788360T5 DK 0788360 T5 DK0788360 T5 DK 0788360T5 DK 95939670 T DK95939670 T DK 95939670T DK 0788360 T5 DK0788360 T5 DK 0788360T5
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
mmol
carbonyl
Prior art date
Application number
DK95939670.6T
Other languages
English (en)
Other versions
DK0788360T3 (da
Inventor
Julian Adams
Yu-Ting Ma
Ross Stein
Matthew Baevsky
Louis Grenier
Louis Plamondon
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26987313&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK0788360(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of DK0788360T3 publication Critical patent/DK0788360T3/da
Application granted granted Critical
Publication of DK0788360T5 publication Critical patent/DK0788360T5/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Opfindelsens baggrund 1. Opfindelsens område
Den foreliggende opfindelse angår boronsy-reester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser. 2. Beskrivelse af kendt teknik .
Syntesen af N-terminalpeptidylboronsyreester og syreforbindelser, både generelt og som specifikke forbindelser, er tidligere blevet beskrevet (Shenvi et al USPN 4.499.082 udstedt 12. februar 1985; Shenvi et al USPN 4.537.773 udstedt 27. august 1985; Sieman et al WO 91/13904, publiceret 19. september 1991; Kettner et al, J. Biol Chem. 259(24}: 15106-15114 (1984) ) . Disse forbindelser har vist sig at være inhibitorer af visse proteolytiske enzymer (Shenvi et al USPN 4.499.082 udstedt 12. februar 1985; Shenvi et al USPN 4.537.773; Siman et al WO 91/13904, publiceret 19. september 1991; Kettner et al., J. Biol Chem. 259 (24):15106-15114 (1984)). En klasse af N-terminal tripeptidboronsyreester- og syreforbindelser har vist sig at inhibere væksten af kræftceller (Kinder et al. USPN 5.106.948 udstedt 21. april 1992). En bred klasse af N-terminal tripeptidboronsyreester- og syreforbindelser og analoger deraf har vist sig at inhibere renin (Kleeman et al. USPN 5.169.841 udstedt 8. december 1992). I cellen findes der en opløselige proteolytisk reaktionsvej, der kræver ATP og involverer covalent konjugering af cellulære proteiner med små polypep-tidubiquitin ("Ub") (Hershko et al., A.. .Rev. Biochem. 61:761-807 (1992); Rechsteiner et al., A. Rev. Cell.
Biol. 3:1-30 (1987)). Derefter hydrolyseres de konjugerede proteiner af et 26S proteolytisk kompleks indeholdende en 20S nedbrydende partikel kaldet protea-somet (Goldberg, Bur. J. Biochem. 203;9-23 (1992); Goldberg et al.f Nature 357:375-379 (1992)). Dette multikomponentsystem vides at katalysere den selektive nedbrydning af meget usædvanlige proteiner og regulerende proteiner med kort levetid. 20Ξ proteasomet er sammensat af ca. 15 adskilte 20-30 kDa underenheder. Det indeholder tre forskellige peptidaseaktiviteter, der kløver specifikt på car-boxylsiden af de hydrofobe, basiske og sure aminosyrer (Goldberg et al., Nature 357:375-379 (1992); Goldberg, Bur. J. Biochem, 203:9-23 (1992); Orlowski, Biochemistry 29:10289 (1990), Rivett et al., Archs. Biochem. Biophys. 218:1 (1989), Rivett et al., J. Biol Chem. 264: 12.215-12.219 (1989), Tanaka et al., New Biol., 4:1-11 (1992)). Disse peptidaseaktiviteter refereres til som henholdsvis den chymotrypsin-lignende aktivitet, den trypsin-lignende aktivitet og den peptidylglutamyl-hydrolyserende aktivitet.
Forskellige inhibitorer af peptidaseaktivitet-erae af proteasomet er blevet beskrevet (Dick et al., Biochemistry 30:2725-2734 (1991); Goldberg et al., Nature 357:375-379 (1992); Goldberg, Bur. J. Biochem. 203:9-23 (1992); Orlowski, Biochemistry 29:10289 (1990); Rivett et a 1., Archs. Biochem. Biophys. 218:1 (1989); Rivett et al., J. Biol. Chem. 264:12.215-12.219 (1989); Tanaka et al., New Biol. 4:1-11 (1992); Murakami et al,, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 83:7588-7592 (1986); Li et al., Biochemistry 30:9709-9715 (1991); Goldberg, Bur. J. Biochem. 203:9-23 (1992); Aoyagi et al., Proteases and Biological Control, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1975) , s. 429-454) . I WO 95/24914 beskriver Stein et al. anvendelsen af peptidaldehyder til 1) nedsættelse af hastigheden for tab af rauskelmasse hos et dyr ved at bringe celler fra musklen sammen med en peptidaldehydprotea-sominhibitor, 2) nedsætte hastigheden for intracellu-lser proteinnedbrydning hos et dyr ved at bringe celler fra dyret sammen med en peptidaldehydproteasomin-hibitor, og 3) nedsætte hastigheden af nedbrydning af p53 protein hos et dyr ved administration af en pep-tidaldehydproteasominhibitor til dyret. I WO 95/25533 beskriver Palombella et al. anvendelsen af peptidaldehyder til at nedsætte det cellulære indhold og aktiviteten af NF-κΒ hos et dyr ved at bringe celler fra dyret i kontakt med en peptidal-dehydinhibitor med proteasomfunktion eller ubiquitin-konjugation.
Transskriptionsfaktoren NF-κΒ og andre medlemmer af rel-familien af proteinkomplekser spiller en central rolle ved regulering af et markant uensartet sæt af gener, der er involveret i de immune og inflammatoriske responsr (Grilli et al., International Review of Cytology 143:1-62 (1993)). NF-κΒ eksisterer i en inaktiv form i cytoplasmaet kompleksbundet med et inhibitorprotein, IkB. For at NF-κΒ kan blive aktiv og udføre sin funktion, må det overføres til cellekernen. Dette kan imidlertid ikke finde sted, før IkB delen af komplekset er fjernet, en proces, som fagfolk indenfor området referer til som aktiveringen af eller fremstilling af NF-κΒ. I nogle sygdomme kan den normale udførelse af dens funktion ved NF-kB være afgørende for patientens helbred. F.eks. er NF-κΒ essentiel ved ekspression af det human immundefekte virus (HIV). Derfor vil en proces, der hindrer aktiveringen af NF-κΒ hos patienter, der lider af disse sygdomme, være terapeutisk gavnlig.
Goldberg og Rock, WG 94/17816, indleveret 27. januar 1994, beskriver anvendelsen af proteasominhi-bitorer til inhibering af MHC-I antigenfremstilling. Ubiquitinering/proteolysereaktionsvejen er beskrevet som har vist sig at være involveret i fremstillingen af internaliserede cellulære eller virale antigener i antigene peptider, der binder til MHC-I molekyler på en antigenpræsenterende celle. Derfor vil inhibitorer af denne reaktionsvej være anvendelig ved behandlingen af sygdomme, der stammer fra uønsket respons til antigenpræsentation, herunder autoimmune sygdomme og transplantatfrastødning.
Cycliner er proteiner, der er involveret i cellecykluskontrol i eukaryoter. Sandsynligvis virker cycliner ved at regulere aktiviteten af proteinkina-ser, og deres specifikke programmerede nedbrydning på specifikke stadier af cellecyklusen er nødvendig for overgang fra et stadie til det næste. Eksperimenter, der bruger modificeret ubiquitin (Glotzer et al., Nature 349:132-138 (1991); Hershko et al., J. Biol. Chem. 266:376 (1991)) har fastslået, at ubiquitine-ring/protelysereaktionsvejen er involveret i cyclin-nedbrydningen. Derfor vil forbindelser, der inhiberer denne reaktionsvej, forårsage cellecyklusstandsning og vil være nyttige ved behandling af kræft, psoriasis, restenose og andre celleproliferative sygdomme.
Resume af opfindelsen
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte peptidylboronsyreestere- og syreforbindelser. Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også fremgangsmåder, hvor aminosyre eller peptidylboronsyreestere- og syreforbindelser anvendes generelt som inhibitorer af proteasomfunktion. I en første udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse nye boronsyre- og esterforbindelser med formlen (la) som beskrevet nedenfor.
Et yderligere aspekt af den foreliggende opfindelse er relateret til opdagelsen af, at aminosyre og peptidylboronsyrer og estere generelt er virksomme og meget selektive proteasominhibitorer og kan anvendes til at inhibere proteasomfunktionen. Inhibering af proteasomfunktionen har et antal praktiske, terapeutiske og forebyggende anvendelser. I en anden udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasomin-hibitor med formlen (la) som defineret nedenfor til fremstilling af et medikament til at nedsætte hastigheden af muskelproteinnedbrydning i en celle omfattende sammenbringning af denne proteasominhibitor. Dette aspekt af den foreliggende opfindelse finder praktisk anvendelighed ved inhibering (nedsættelse eller forhindring) af den accelererede nedbrydning af muskelproteiner, der følger forskellige fysiologiske og patologiske stadier, og er ansvarlig for en stor grad af tabet af muskelmasse (antrofi) , der følger nervebeskadigelse, faste, feber, acidose og visse endokrine sygdomme. I en tredje udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasomin-hibitor med formlen (la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til nedsættelse af aktivet en af NF-κΒ i en celle omfattende sammenbringning af cellen med denne proteasominhibitor. Inhiborerne anvendt ved udførelse af den foreliggende opfindelse er i stand til at hindre denne. aktivering. Derfor anses den blokerende NF-κΒ aktivitet for at besidde vigtige praktiske anvendelser i forskellige medicinske områder, f.eks. inflammation, sepsis, AIDS og lignende . I en fjerde udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til at nedsætte hastigheden af nedbrydningen af p53 protein i en celle omfattende administration af denne proteasominhibitor til cellen. I en femte udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til at inhibere cyclin-nedbrydning i en celle omfattende sammenbringning af disse celler med denne proteasominhibitor. Inhibering af cyclinnedbrydningen anses for at besidde vigtige praktiske anvendelser ved behandlingen af celleproli-ferative sygdomme, såsom kræft, restenose og psoriasis . I en sjette udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til inhibering af væk sten af en kræftcelle omfattende sammenbringning af denne celle med denne proteasominhibitor. I en syvende udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen {la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til inhibering af antigenpræsentation i en celle omfattende- administration af denne proteasominhibitor til cellen. I en ottende udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til inhibering af indu-cerbar NF-κΒ afhængig celleadhæsion hos et dyr omfattende administration af denne proteasominhibitor til dette dyr. I en niende iidf ørel sesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til inhibering af HIV replikation hos et dyr omfattende administration af denne proteasominhibitor til dette dyr. I en tiende udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet nedenfor til fremstilling af et medikament til inhibering af cyto-lytiske immunresponser. Proteasominhibitorerne ifølge opfindelsen (Ib) eller (2b) kan anvendes til at inhi-bere fremstillingen af internaliserede cellulære eller virale antigener i antigene peptider, der binder til MHC-I molekyler hos et dyr, og er derfor anvendelige ved fremstilling af et medikament til behandling af autoimmune sygdomme og forhindrer frastødning af fremmet væv, såsom transplanterede organer eller transplantater. I en elvte udførelsesform tilvejebringer den foreliggende opfindelse farmaceutiske præparater, som omfatter forbindelser med formlen (la), (lb), (2a) eller (2b) i en mængde, der effektivt inhiberer pro-teasomfunktionen hos et pattedyr og en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel.
Kort beskrivelse af figurerne Figur 1. Tre dage kumulativt 3-methylhistidin i urinen.
Figur 2. NF-κΒ bindingsaktivitet Figur 3. Inhibering med MG-273.
Beskrivelse af foretrukne udførelsesformer
Et første aspekt af den foreliggende opfindelse er rettet mod nye undergrupper af boronsyre og esterforbindelser med nedennævnte formel (la) . Nye forbindelser med formlen (la) indbefatter følgende:
(la) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf: hvor P er R7-C(0)-, R7-NH-C(0)-, R7-0-C(0)- eller r7-S02-, hvor R7 er heteroaryl; eller når P er R7-C(0)-, kan R7 også være N-morpholinyl; B1 er ved hver forekomst uafhængigt enten N eller CH; X1 er ved hver forekomst uafhængigt enten -C(0)-NH-, -CH2-NH-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH) -CH2-NH-, -CH=CH-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02- CH2- eller -CH{0H) -CH2-C (0) -NH-, forudsat at når Bl er N, så er X1 bundet til B1 -C{0)-NH-; X2 er enten -C{0)-NH, -CH (OH) -CH2-, -CH{0H)- CH (OH) - , -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2- ;eller -CH (OH) -CH2-C(0) -NH-; R er hydrogen eller alkyl, eller R danner sammen med den hosliggende R1 eller, når A er nul danner sammen med den hosliggende R2 et nitrogenholdigt mono-, bi- eller tricyklisk mættet eller delvist mættet ringsystem med 4-14 ringatomer, der eventuelt kan være substitueret med en eller to keto, hydroxy, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy eller aryloxy; R1 er ved hver forekomst uafhængigt enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10 leddet mættet, delvist mættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller CH2-R5, hvor ringdelen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret; R2 er enten hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl en 5-10 leddet mættet, delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -CH2-R5, hvor ringdelen af enhver af aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocyklisk gruppe eventuelt kan være substitueret; R3 er enten hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl en 5-10 leddet mættet, delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -CH2-R5, hvor ringdelen af enhver af aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocyklisk gruppe eventuelt kan være substitueret; R5 er ved hver forekomst enten aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, en 5-10 leddet mættet, delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -W~Rg, hvor W en chalcogen og Re er alkyl, hvor ringdelen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl eller den heterocykliske gruppe eventuelt kan være substi-tu-eret; Z1 og Z2 er uafhængigt af hinanden enten alkyl, hydroxy, alkoxy eller aryloxy, eller Z1 og Z2 danner sammen en del afledt af en dihydroxyforbindelse med mindst to hydroxygrupper adskilt af mindst to forbindende atomer i en kæde eller ring, hvilken kæde eller ring omfatter carbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer, der kan være N, S eller O; og A er 0,1 eller 2.
Farmaceutiske præparater, der omfatter forbindelser med formel (la) i en mængde, der effektivt in-hiberer proteasomfunkt ionen hos et pattedyr, og en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel ligger indenfor området af den foreliggende opfindelse .
Et andet aspekt af den foreliggende opfindelse ligger i opdagelsen af, at boronsyre- og esterderivater af aminosyrer og peptider, både generelt og som isosteriske variationer deraf, inhiberer proteasom-funktionen. Derfor angår den foreliggende opfindelse også anvendelsen af proteasominhibitorer, der har formlen (la) til fremstilling af et medikament til nedsættelse af hastigheden af proteasomafhængig in-tracellulær proteinnedbrydning, såsom nedsættelse af hastigheden af muskelproteinnedbrydning, nedsættelse af hastigheden af nedbrydning af p53 protein og inhi-bering af cyclinnedbrydning og til inhibering af aktiviteten af NF-κΒ i en celle.
Endelig angår den foreliggende opfindelse an- vendel se af proteasominhibitorer med formlen (la) til fremstilling af et medikament til behandling af specifikke tilstande hos dyr, der er medieret eller forværret direkte eller indirekte ved proteasomfunktioner. Sådanne tilstande indbefatter inflammatoriske tilstande, såsom vævsfrastødning, organfrastødning, arthritis, infektion, dermatose, inflammatoriske tarmsygdomme, astma, osteoporose, osteoarthritis og autoimmune sygdomme, såsom lupus og dissemineret sklerose: celleproliferative sygdomme, såsom kræft, psoriasis og restenose; og accelereret muskelprotein-nedbrydning, der følger med forskellige fysiologiske og patologiske tilstande, og som er ansvarlig for en stor grad af tab af muskelmasse (atrofi) , der følger med nervebeskadigelse, faste, feber, acidose og visse endokrine sygdomme.
Som anvendt heri er udtrykket "heterocyklisk forbindelse" tiltænkt at betyde en stabil 5-7 leddet monocyklisk eller 7-10 leddet bicyklisk heterocyklisk del, der enten er mættet eller umættet, og som består af carbonatoraer og fra 1-4 heteroatomer, som uafhængigt af hinanden vælges fra gruppen bestående af N, O og S, hvor nitrogen og svovlheteroatomerne eventuelt kan være oxiderede, nitrogenet kan eventuelt være kvartinær og indbefatter enhver bicyklisk gruppe, i hvilken en hvilken som helst af de ovenfor definerede heterocykliske ringe er kondenseret til en benzenring. Den heterocykliske ring kan være bundet til sin pendantgruppe ved et hvilket som helst heteroatom eller carbonatom, der resulterer i en stabil formel. De heterocykliske ringe beskrevet heri kan være substituerede på carbon eller på et nitrogenatom, hvis den resulterende forbindelse er stabil. Eksempler på så danne heterocykliske ringe indbefatter, men er ikke begrænset til, pyridyl, pyrimidinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, indolenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, piperidi-nyl, pyrrolidinyl, 2-pyrrolidonyl, pyrrolinyl, tetra-hydrofuranyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoqui-nolinyl, decahydroquinolinyl eller octahydroisoquinolinyl, azocinyl, triazinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl, 2H, 6H-1,5-2-dithiazinyl, thiophen(yl), thianthrenyl, furanyl, pyranyl, isobenzofuranyl, chromenyl, xanthe-nyl, phenoxathiinyl, 2B- pyrrolyl, pyrrol, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyra-zinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoin-dolyl, 3H- indolyl, indolyl, Ιίί-indazolyl, purinyl, 4H-quinolizinyl, isoquinolinyl, quinolinyl, phthala-zinyl, naphthyridinyl, guinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridinyl, acridinyl, phenanthro-linyl, phenazinyl, phenothiazinyl, furazanyl, pheno-xazinyl, isochromanyl, chromanyl, pyrrolidinyl, imi-dazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazoli-nyl, piperazinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinucli-dinyl, morpholinyl eller oxazolidinyl. Kondenserede ring- og spiroforbindelser indeholdende f.eks. ovennævnte heterocykliske ringe er også indbefattet.
Udtrykket "substitueret" som anvendt heri betyder, at et eller flere hydrogenatomer på den angivne del er erstattet med et valgt fra den indikerede gruppe, forudsat at atomernes normale valens ikke overskrides, og at substitutionen resulterer i stabil forbindelse. Når en substituent er keto {dvs. =0), erstattes 2 hydrogenatomer bundet til et atom på delen.
Ved "stabil forbindelse" eller "stabil formel" menes heri en forbindelse, der er tilstrækkelig robust til at overleve isolering til en anvendelig grad af renhed fra en reaktionsblanding og formulering i et virksomt terapeutisk middel.
Udtrykket "heteroaryl" som anvendt heri refererer til grupper med 5-14 ringatomer; 6, 10 eller 14 π elektroner delt i en cyklisk opstilling; og indeholdende carbonatomer og 1, 2 eller 3 oxygen, nitrogen eller svovlheteroatomer (f.eks.: thienyl, ben-zo [b] thienyl, naphto[2,3-b]thienyl, thianthrenyl, fu-ryl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzoxazolyl, chrom-enyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, 2H-pyrrolyl, pyrro-lyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyri-midinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4H-quinolizi-nyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyri-dinyl, guinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4a.fi-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthridi-nyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phena-zinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl, isoxazolyl, fu-razanyl og phenoxazinylgrupper).
Udtrykkene "substitueret heteroaryl" eller "eventuelt substitueret heteroaryl", der anvendes med reference til R1, refererer til heteroarylgrupper som defineret ovenfor med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, Cx.6 alkyl, CVs alkoxy, carboxy, amino, Ci-e alkylamino og/eller di (Ci-e) alkylamino.
Udtrykket "aryl" som anvendt heri, alene eller som del af en anden gruppe, refererer til monocykliske eller bicykliske aromatiske grupper indeholdende fra 6-12 carbonatomer i ringdelen, fortrinsvis 6-10 carbonatomer i ringdelen, såsom phenyl, naphtyl eller tetrahydronaphtyl,
Udtrykket "substitueret aryl" som anvendt heri indbefatter arylgrupper som defineret ovenfor, der indbefatter en eller to substituenter på enten phenyl eller naphtylgruppen valgt blandt Ci-6 alkyl, C3_B cycloalkyl, Ci_6 alkyl (C3_a) cycloalkyl, C2-a alkenyl, C2-e alkynyl, cyano, amino, Ci_e alkylamino, di- (Ci-g) alkylamino, benzylamino, dibenzylamino, nitro, car-boxy, carbo (Ci^g) alkoxy, trifluormethyl, halogen, Ca.e alkoxy, Cg-m aryl (Ci_6) alkoxy, hydroxy, Ci-g alkylthio, Ci-s alkylsulfinyl, Ci-S alkyl sul fonyl, Ce-i0 aryl, Cfi.10 arylthio, Cg-io arylsulfinyl og/eller CS-io arylsulfo-nyl.
Udtrykket "alkyl" som anvendt heri indbefatter både ligekædede og forgrenede kæderadikaler med op til 12 carbonatomer, fortrinsvis 1-8 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, no-nyl, decyl, undecyl og dodecyl.
Udtrykket "substitueret alkyl" som anvendt heri indbefatter alkylgrupper som defineret ovenfor, der har 1, 2 eller 3 halogensubstituenter eller en
Ci-6alkyl (Ce-io) aryl, halogen{C6.1D) aryl, C3_B cyclo-alkyl, Ci-6 alkyl (C3.B) cycloalkyl, C2-B alkenyl, C2.Bal-kynyl, hydroxy og/eller carboxy.
Udtrykket "cycloalkyl" som anvendt heri indbefatter mættede cykliske carbonhydridgrupper indehol dende fra 3-12 carbonatomer, fortrinsvis 3-8 carbona-tomer, som indbefatter cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclyhexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl og cyclododecyl, hvor enhver af disse grupper kan være substitueret med substituenter, såsom halogen, Chalky!, alkoxy og/eller hydroxygruppe.
Udtrykket "aralkyl" eller "arylalkyl" som anvendt heri, alene eller som en del af en anden gruppe, refererer til alkylgrupper som diskuteret ovenfor med en arylsubstituent, såsom benzyl.
Udtrykket "halogen" som anvendt heri, alene eller som en del af en anden gruppe, refererer til chlor, brom, fluor eller iod, hvor chlor er den foretrukne .
Til medicinsk brug foretrækkes farmaceutisk acceptable syre- og baseadditionssalte, dvs. salte i hvilke anionen ikke bidrager markant til toksicitet eller farmakologisk aktivitet af den organiske kation. Basiske salte dannes ved blanding af en opløsning af en boronsyre (Z1 og Z2 er begge OH) ifølge den foreliggende opfindelse med en opløsning af en farmaceutisk acceptabel ikke-toksisk base, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumbicarbonat, natrium-carbonat eller en aminoforbindelse, såsom cholin-hydroxid, Tris, bis-Tris, N-methylglucamin eller ar-ginin. Vandopløselige salte foretrækkes. Derfor indbefatter egnede salte: alkaliraetalsalte (natrium, kalium osv.), jordalkalimetalsalte (magnesium, calcium osv.), ammoniumsalte og salte af farmaceutisk acceptable aminer (tetramethylammoniurn, triethylamin, methylamin, dimethylamin, cyclopentylamin, benzyla-min, phenetylamin, piperidin, monoethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)amin, lysin, argi- nin og N-methyl-D-glucamin) ,
Syreadditionssalte frembringes enten ved reaktion mellem en organisk fase med formlen (la) og en organisk eller uorganisk syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, eller ved en hvilken som helst standardmetode, der er detaljeret beskrevet i litteraturen og tilgængelig for enhver fagmand indenfor området. Eksempler på anvendelige organiske syrere er carboxylsyrer, såsom maleinsyre, eddikesyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethionsyre, ravsyre, cy-clamsyre, pivalinsyre og lignende; anvendelige uorganiske syrer er hydrohalidsyrer, såsom HC1, HBr, HI; svovlsyre, phosphorsyre og lignende. Foretrukne syrer til dannelse af syreadditionssalte indbefatter HCl og eddikesyre.
Boronatestere af boronsyreforbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er også foretrukket. Disse estere dannes ved reaktion mellem syregrupper på boronsyren og en hydroxyforbindelse. Foretrukne hy-droxyforbindelser er dihydroxyforbindelser, især pi-nacol, perflourpinacol, pinandiol, ethylenglycol, diethylenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propandiol, 2,3 butandiol, glycerol eller diethanolamin.
Mere foretrukket er P enten R7-C{0)- eller R7-S02-, hvor R7 er heteroaryl, eller når P er R7-C(0)-, kan R7 også være N-morpholinyl.
Foretrukne heteroarylgrupper er quinolinyl, quinoxalinyl, pyridyl, pyrazinyl, furanyl eller pyr-rolyl. Nyttige størrelser af R7 heteroaryl indbefatter 8-quinolinyl, 2-quinoxalinyl, 2-pyrazinyl, 3-furanyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl. Særligt foretrukne størrelser af P er 2-pyra-zincarbonyl, 8-quinolinsulfonyl og N-morpholinoyl.
Som nævnt ovenfor kan A i formlen (la) enten være 0, 1 eller 2. Når A er nul, er resten inde i klammerne derfor ikke tilstede, og inhibitoren er et dipeptid. Tilsvarende når A er 1, er aminosyren eller den isosteriske rest inde i klammen tilstede, og inhibitoren er et tripeptid. Når A er 2, er inhibitoren et tetrapeptid. Mest foretrukket er A nul.
Det foretrækkes, at R1, R2 og R3 i formlen (la) uafhængigt af hinanden er hydrogen, Ci-b alkyl, C3-1(j cycloalkyl, C6-io aryl, en 5-,6-,9- eller 10-leddet he-teroarylgruppe, eller -CH2-RS, og mere foretrukket Ci-S alkyl eller -CH2-RS, hvor R1, R2, R3 og R5 eventuelt er substitueret. Mere foretrukket er R1, R3 og R3 uafhængigt af hinanden enten Cx-4 alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl og t-butyl eller -CH2-R5, hvor R5 enten er cycloalkyl, aryl eller heterocyklisk gruppe. Rs er fortrinsvis enten Cg.ίο aryl, Cg_i0 ar (Ci.g) alkyl, C3.galk (Cg.io ) aryl, Ca-iooycloalkyl, Ci-Balkoxy, Ci.Balkylthio eller en 5-, 6-, 9 eller 10-leddet heteroarylgruppe.
Ringdelen af en hvilken som helst aryl, aralkyl, alkaryl eller 5-, 6-, 9- eller 10-leddet heteroarylgruppe af R1, R2, R3 og R5 kan eventuelt substitueres med en eller to substituenter uafhængigt af hinanden valgt fra gruppen bestående af Ca.6alkyl, C3.Bcycloalkyl, Ci.Galkyl (C3.E) cycloalkyl, C2.Balkenyl, C3.8alkynyl, cyano, amino, Ci.salkyl amino, di(Ci-6)al-kylamino, benzylamino, dibenzylamino, nitro, carboxy, carbo (Cx-g) alkoxy, trifluormethyl, halogen, Ci-Salkoxy, Ce-ioaryl, Cs.10aryl (Ci.G) alkyl, Cs.x0aryl (Ci-6) alkoxy, hydroxy, Ci-6alkylthio, Ci-6alkylsulf inyl, Ci.6alkyl- sulfonyl, C6.10arylthio, C6-ioarylsulf inyl, Cs-ioarylsul-fonyl, Cs-xo aryl, Cx_salkyl (Cs_10) aryl og halogen (C6.10) aryl.
Det er mere foretrukket, at mindst en af R1 og R2 er isobutyl eller -CH2-RB, og mest foretrukket at R2 er -CH2-RS. Det er foretrukket, at R5 er Ce-io aryl, en 5-, 6-, 9- eller 10-leddet heteroarylgruppe med 1-3 heteroatomer valgt uafhængigt af hinanden blandt O, N og S.
Mest foretrukket er R2 isobutyl, 6-quinolinylmethyl, 3-indolylmethyl, 4-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 2 -pyridylmethyl, benzyl, 1-naphthyl-methyl, 2-naphthylmethyl, 4-fluorbenzyl, 4-benzyloxybenzyl, 4-(2'-pyridylmethoxy)benzyl eller benzylnaphthylmethyl. R3 er fortrinsvis C1-3.2 alkyl, mere foretnikket Ci-g alkyl, mest foretrukket C4 alkyl, såsom isobutyl. Når R1, R2 eller R3 er en substitueret al kyl, er den fortrinsvis en Cx_4 alkyl substitueret med mindst en cycloalkylgruppe, fortrinsvis en Cs,6 cycloalkyl-gruppe. Når R1, R2, R3 eller R5 er substitueret aryl eller substitueret heterocyklisk gruppe, er den fortrinsvis substitueret mindst en Cx_4 alkylgruppe. Når R1, R2, R3 eller R5 er cycloalkyl, er den fortrinsvis C5.6 cycloalkyl, f.eks. cyclopentyl eller cyclohexyl, og kan eventuelt være substitueret med mindst en C6-io arylgruppe eller mindst en alkylgruppe, fortrinsvis en Cj.4 alkylgruppe.
Hvor R5 er -W-Re, er W en chalcogen, fortrinsvis oxygen eller svovl, mere foretrukket svovl; og Rs er alkyl, fortrinsvis Cx.4 alkyl, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl eller isomerer deraf.
Foretrukne værdier af R inkluderer hydrogen eller Ci-8 alkyl, mere foretrukket alkyl. Nyttige værdier af R inkluderer methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl. Desuden kan R sammen med den hosliggende R1, eller når A er nul, sammen med den hosliggende R2 danne et nitrogenholdigt mono-, bi-eller tricyklisk mættet eller delvist mættet ringsystem med 4-14 ringatomer, og kan eventuelt være substitueret med en eller to af keto, hydroxy, arylalko-xy eller aryloxy. Det foretrækkes, at ringsystemet vælges blandt:
Nitrogenatomet er i hver af ovennævnte formler bundet til P i formlen (la) , og det åbne valenscar-bonatom er bundet til enten X1 eller X2.
Det foretrækkes, at Z1 og Z2 uafhængigt af hin- anden enten kan være en Ci_4 alkyl, hydroxy, Ci-6 alko-xy og Cg.20 aryloxy; eller Z1 og Z2 danner fortrinsvis sammen en del stammende fra en dehydroxyforbindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perfluorpina-col, pinandiol, ethylenglycol, diethylenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller diethanolamin eller andre ækvivalenter, der er tydelige for fagfolk indenfor området. Nyttige størrelser indbefatter methyl, ethyl, propyl og n-butyl. Z1 og Z2 er mest foretrukket hydroxy.
En foretrukken udførelsesform ifølge opfindelsen er rettet mod en undergruppe af forbindelser med formlen (la) ovenfor, hvor P er R7-C(0)- eller R7-S02-og R7 er en af quinolinyl, quinoxalinyl, pyridyl, py-razinyl, furanyl eller pyrrolyl, og når P er R7-C(0)-, kan R7 også være N-morpholinyl.
En foretrukken gruppe af forbindelser af denne udførelsesform er forbindelser med formlen (la), hvor P er en af guinolincarbonyl, pyridincarbonyl, quino-linsulfonyl, quinoxalincarbonyl, quinoxalinsulfonyl, pyrazincarbonyl, pyrazinsulfonyl, furancarbonyl, fu-ransulfonyl eller N-morpholinylcarbonyl,- A er nul; X2 er -(C)-NH-; R er hydrogen eller Cx_a alkyl, R2 og R3 er hver uafhængigt af hinanden enten af hydrogen, Ci-B alkyl, 03.χ0 cycloalkyl, C6-i0aryl, CS-i0ar (Ci.5) alkyl, pyridylmethyl eller quinolinmethyl; og Z1 og Z2 er begge hydroxy, Ci-6alkoxy eller 06-ιο aryloxy, eller Z1 og Zz danner sammen en del stammende fra en dihydroxy-forbindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, ethylenglycol, diethy-lenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller diethanolamin.
Endnu mere foretrukket er de forbindelser, hvor P er 8-quinolincarbonyl, 8-quinolinsulfonyl, 2-quino-xalincarbonyl, 2~quinoxalinsulfonyl, 2-pyrazincar-bonyl, 2-pyrazinsulfonyl, 3-pyridincarbonyl, 3-pyridinsulfonyl 3-furancarbonyl, 3-£uransulfonyl eller N~morpholincarbonyl; R er hydrogen, R3 er isobu-tyl; R2 er isobutyl, l-naphthylmethyl, 2-naphthyl-methyl, 3-pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl 6-quinoli-nylmethyl, 3 - indolylmethyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, 4 -hydroxybenzyl, 4-(2'-pyridylmethoxy)benzyl, 4-(ben-zyloxy)benzyl, benzylnaphthylmethyl eller phenethyl; og Z1 og Z2 er begge hydroxy, eller Z1 og Z2 danner sammen en del stammende fra en dihydroxyforbindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perfluorpina-col, pinandiol, ethylenglycol, diethylenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller diethanolamin.
En anden foretrukken udførelsesform af den foreliggende opfindelse er rettet mod forbindelser med formlen (la), hvor A er nul. Disse forbindelser besidder overraskende høj styrke og selektivitet som inhibitorer for proteasomfunktion.
En tredje foretrukken undergruppe af forbindelser er forbindelser med formlen (la) , hvor en af R1, R3 eller R3 svarer til en aminosyresidekæde svarende til tyrosin eller et O-substitueret tyrosinderivat dannet ved reaktion mellem hydroxylgruppen på tyro-sinsidekæden og en forbindelse med en reaktiv funktionel gruppe. Denne undergruppe indbefatter forbindelser med formlen (la) , hvor mindst en af R1, R2 eller R3 er:
hvor R9 enten er hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroarylalkyl, hvor alkylen eventuelt er substitueret med en af Ci_ff alkyl, halogen, monohalogen (Ci-G) alkyl og trifluor-methylog hvor disse cycloalkyl, aryl, aralkyl, he-teroaryl og heteroarylalkylgrupper eventuelt kan være substitueret med en eller to af Ci-s alkyl·, C3_0 cycloalkyl, Ci-gal kyl {C3.a) cycloalkyl, C2-a alkenyl, C2-b alkynyl, cyano, amino, Ci»s alkylamino, di (Ci_6) alkyl-amino, benzylamino, dibenzylamino, nitro, carboxy, carbo (Cx_e) alkoxy, trif luorme thyl, halogen, Cx-galkoxy, Cs-iotyl, C6_i0aryl (Cx-e) alkyl, Cs-i0aryl (Ci-6) alkoxy, hydroxy, Cx-galkylthio, Ci_6alkylsulf inyl, Ci-galkyl-sulfonyl, Cs-ioarylthio, C6.10a-ryl sul f inyl, C6-i0a-rylsul-fonyl, Ce-iDaryl, Cx_ealkyl (C6-io) aryl og halogen(C6.10) aryl; og A1 og A2 er uafhængigt af hinanden en enten hydrogen, Ci_6alkyl, halogen, monohalogen (Cx-6) alkyl eller trifluormethyl.
Gruppen -0-R9 findes enten i ortho- eller para-stilling, hvor para-stillingen er foretrukket. Grupperne A1 og A2 kan være i en hvilken som helst af de tilbageblevne stillinger på phenylringen.
Det foretrækkes, at R9 er en af Ci-aalkyl, C3_xo cycloalkyl, Cs.xoaryl, C6-ioar (Cx-6) alkyl, 5- til 10-leddet heteroaryl eller 5- til 10-leddet heteroa-ryl (Ci-e) alkyl.
Nyttige værdier af R9 indbefatter benzyl, phene thy 1, pyridyl, pyridylmethyl, furanylmethyl, pyrro-lylmethyl, pyrrolidylmethyl, oxazolylmethyl og imida-zolylmethyl.
Ringdelen af en hvilken som helst af denne aryl, aralkyl, alkaryl eller 5-, 6-, 9- eller 10- leddet heteroarylgruppe af R1, R2, R3 og R5 kan eventuelt substitueres med en eller to subs't ituenter valgt uafhængigt af hinanden fra gruppen bestående af Cj.. salkyl, C3.Bcycloalkyl, Ci-6alkyl (03-θ) cycloalkyl, C2-a alkenyl, C2-ealkynyl, cyano, amino, Cx-e al kyl amino, di6)alhylamino, benzylamino, dibenzylamino, nitro, carboxy, carbo (Ci-6) alkoxy, trif luormethyl, halogen, Cx-galkoxy, (Vi0aryl, C6-i0aryl (Ci-S) alkyl, C6-ioanyl (Cx-e) alkoxy, hydroxy, Cx.Galkylthio, Ci_6alkylsulf inyl, Cx_e alkylsulfonyl, C6_i0arylthio, C6-i0arylsulf inyl, Ce,1Q arylsulfonyl, Cs_i0aryl, Ci_salkyl (Ce-io) aryl og halogen (CS-io) åryl.
En foretrukken klasse af forbindelser ifølge denne udførelsesform er forbindelser med formlen (la), hvor A er nul; P er enten R7-C{0)-, R7-S02-, R7-NH-(C)0- eller R7-0-C(0)-; R7 er enten quinolinyl, guinoxalinyl, pyridyl, pyrazinyl, furanyl eller pyr-rolyl, eller når P er R7-C(0)-, kan R7 også være N-morpholinyl; X2 er -C(0)-NH-; R3 er Cx-Salkyl, R2 er:
hvor A1 og A2 er uafhængigt af hinanden enten hydrogen, C3.6 alkyl, halogen, monohalogen (Cx-e) alkyl eller trif luormethyl; og R9 er en af hydrogen, Ci_B al kyl, phenyl, benzyl, phenethyl eller pyridy1methyl; og Z1 og Z2 er begge hydroxy, Ci-6a.lkoxy eller C5„10 aryloxy, eller Z1 og Z2 danner samen en del stammende fra en dihydroxyforbindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, ethy-lenglycol, diethylenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3- propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller diethanola-min.
Mere foretrukket er forbindelser med formlen (la), hvor: A er nul; P er B-quinolincarbonyl, 8- quinolinsulfonyl, 2-quinoxalincarbonyl, 2-quinoxalin-sulfonyl, 2-pyrazincarbonyl, 2-pyrazinsulfonyl, 3-py-ridincarbonyl, 3-pyridinsulfonyl, 3-furancarbonyl, 3-furansulfonyl eller N-morpholincarbonyl; X2 er -C{0)-NH-; R3 er isobutyl; R2 er:
hvor A1 og A2 er uafhængigt af hinanden enten hydrogen, methyl, ethyl, chlor, fluor eller trifluorme thyl; og R9 er enten hydrogen, methyl, ethyl, butyl, phenyl, benzyl, phenethyl eller pyridylmethyl; og Z1 og Z2 er begge hydroxy, eller Z1 og Z2 danner sammen en del stammende fra en dihydroxyforbindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, ethylenglycol, diethylenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller diethanolamin.
En fjerde foretrukken undergruppe af forbindel- ser indbefatter forbindelser med formlen (la) , hvor en af aminosyresidekæderne, fortrinsvis sidekæden defineret ved R2, er en ikke-naturlig aminosyre valgt blandt naphthylmethyl, pyridylmethyl og quinolinyl-methyl, hvor quionolinylmethyl er den mest foretrukne. Denne undergruppe indbefatter derfor forbindelser med formlen (la) , hvor mindst en af R1, R2 eller R3 er naphthylmethyl, pyridylmethyl eller quionolinylmethyl; forudsat at forbindelsen er en anden end iso-valeryl-phenylalanin-norvalin-[(naphthylmethyl), (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2 -dioxaborolan-2-yl) ] methyl-amid eller (3-t-butylsulfonyl)propionyl-norvalin-(1-naphthyl, dihydroxyboryl)methylamid.
En femte foretrukken undergruppe indbefatter forbindelser med formlen (la) , hvor R sammen med R1 eller sammen med R2, når A er nul, danner en nitrogen-holdig heterocyklisk ring. Denne undergruppe indbefatter forbindelser med formlen (la), hvor: R danner sammen med den hosliggende R1 eller, når A er nul, danner sammen med den hosliggende R2 en nitrogenholdig mono-, bi- eller tricyklisk, mættet eller delvist mættet ringsystem med 4-14 ringelementer, og eventuelt en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående af keto, hydroxy, aryl, alkoxy og aryloxy; når A er 2, er R1, som ikke er hosliggende til N-R, enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyklisk eller -CHZ-R5; og når A er 1 eller 2, er R3 enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyklisk eller -CH2-R5, hvor R5 er som defineret ovenfor.
Endnu mere foretrukket er de forbindelser, hvor R danner sammen med den hosliggende R2 et nitrogenhol- digt ringsystem med en af strukturerne vist ovenfor; R3 er isobutyl; og Z1 og Z2 er begge hydroxy, eller Z1 og Z2 danner sammen en del stammende fra en dihydroxy-forbindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perflourpinacol, pinandiol, ethylenglycol, diethylen-glycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propandiol, 2,3-bu-tandiol, glycerol eller diethanolamin.
Eksempler på egnede proteasominhibitorer indbefatter uden begrænsning følgende forbindelser såvel som farmaceutisk acceptable salte og boronatestere deraf: N- (4-morpholin) carbonyl-β- (1-naphthyl) -L-alanin-L-leucin boronsyre, N- (8-quinolin) sulfonyl-β- (1-naphthyl) -L-alanin-L-leucin boronsyre, N-(2-pyrazin)carbonyl-L-phenylalanin-L-leucin boronsyre, L-pyrolin-L-leucin boronsyre, N-(2-quinolin)carbonyl-L-homophenylalanin-L-leucin boronsyre, N-(3-pyridin)carbonyl-L-phenylalanin-L-leucin boronsyre, N-(4-morpholin)carbonyl-L-phenylalanin-L-leucin boronsyre , N~ (4-morpholin)carbonyl-(O-benzyl)-L-tyrosin-L-leucin boronsyre, N-(4-morpholin)carbonyl-L-tyrosin-L-leucin boronsyre, °9 N- (4-morpholin) carbonyl - [O- (2-pyridylmethyl) ] -L-tyrosin-L-leucin boronsyre. I formel (la) angiver X1 en peptidbinding eller en isoster, der kan anvendes som en peptidbindings-erstatning i proteasominhibitoreme for at øge biotilgængeligheden og nedsætte den hydrolytiske metabolisme. Som angivet ovenfor kan X1 enten være -C(0)NH-, -CH2-NH-f -CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-NH-, -CH=CH-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2- eller -CH (OH) -CH2“C(O)-NH-, Fortrinsvis er X1 -C(O)-NH-.
Introduktion af disse X1 dele i proteasominhi-bitorerne resulterer i det følgende, hvor Rx og Ry har samme definitioner som R1 og R2 ovenfor, og P, Z1, Z2 og R3 er som defineret ovenfor for formlen (la).
peptidbinding ketomethylenisoster
reduceret peptidbinding
hydroxye thy1eni sos ter dihydroxyethylenisoster hydroxyethylamini soster alkenisoster sulfonamidisoster sulfonmethylenisoster
statinanalog Således, hvis det f.eks. viser sig, at Z-Leu-Leu-Leu-B(OH)2 undergår hurtig hydrolytisk metabolisme til frembringelse af Z-Leu-OH og H2N-LeU“Leu-B (OH) 2/ kan hydroxyethylenisosteren fremstilles for at eliminere denne reaktion:
En anden gruppe af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er aza-peptidisosterer. Dette er et resultat af udbytningen af a-car bonat orneret på en aminosyre med et nitrogenatom, f.eks.
hvor Rx angiver R1, Ry angiver R2, P, Z1, Z2 og R3 er som defineret ovenfor i formlen (la). Når P og R begge er H, vil formlen (1) eksistere i ligevægt med en cyklisk formel (4), der betragtes for at være dækket af den foreliggende opfindelse:
Ovennævnte boronester- og syreforbindelser indbefatter både D og L pept idylkonfigurationer. Imidlertid er L konfigurationerne foretrukne.
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til nedsættelse af hastigheden af muskelproteinnedbrydning i en celle omfattende sammenbringing af cellen med denne proteasominhibitor. Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse anvendelsen af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til nedsættelse af hastigheden af tab af muskelmasse hos et dyr omfattende sammen-bringning af muskelceller med denne proteasominhibi-tor.
Den foreliggende opfindelse angår også anvendelsen af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til nedsættelse af aktiviteten af NF-κΒ i en celle omfattende sammenbringning af cellen med denne protea-som-inhibitor. Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse også anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel i en fremgangsmåde til nedsættelse af aktiviteten af NF-κΒ hos et dyr omfattende sammenbringning af dyrets celler med denne proteasominhibitor.
Den foreliggende opfindelse angår også anvendelsen af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til nedsættelse af hastigheden af proteasomafhængig intracellulær proteinnedbrydning omfattende sammenbringning af cellerne med denne proteasominhibitor. Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til nedsættelse af hastigheden af intracellulær proteinnedbrydning hos et dyr omfattende sammenbringning af dyrets celler med denne proteasominhibitor.
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til nedsæt telse af nedbrydningshastigheden af p53 protein i en celle omfattende administration af denne proteasomin-hibitor til cellen. Mere specifikt tilvejebringer den foreliggende opfindelse yderligere anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til nedsættelse af nedbrydningshastigheden af p53 protein hos et dyr {fortrinsvis et dyr, som er underkastet DNA-beskadigende lægemidler eller stråling) omfattende administration af denne proteasominhibitor til dyret.
Den foreliggende opfindelse angår yderligere anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af cyclinnedbrydningen i en celle / omfattende sammenbringning af disse celler med denne proteasominhibitor. Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af cyclinned-brydning hos et dyr omfattende sammenbringning af cellerne fra dette dyr med denne proteasominhibitor.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til behandling af kræft, psoriasis, restenose eller andre celleproliferative sygdomme hos en patient omfattende administration af denne proteasominhibitor til patienten.
Den foreliggende opfindelse angår også anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af antigenpræsentation i en celle omfattende administration af denne proteasominhibitor til cellen. Mere specifikt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af antigenpræsentation hos et dyr omfattende administration af denne proteasominhibitor til dyret.
Den foreliggende opfindelse ; tilvejebringer yderligere anvendelsen af en proteasominhibitor med formlen (la) som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af inducerbar NF-kB-afhængig celleadhæsion hos et dyr omfattende administration af denne proteasominhibitor til dette dyr.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer også anvendelsen af en proteasominhibitor med formlen (la) / som beskrevet ovenfor til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af HIV-infektion hos et dyr omfattende administration af denne proteasominhibitor til dette dyr.
Udtrykket "dyr" som refereret til heri er fortrinsvis pattedyr. Begge udtryk er tiltænkt at indbefatte mennesker.
De ovenfor beskrevne anvendelser leverer fortrinsvis proteasominhibitoren, enten ved sammenbring-ning af dyrets celler med en proteasominhibitor som beskrevet ovenfor, eller ved administration af en proteasominhibitor som beskrevet ovenfor til dyret.
Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse inhiberer proteasomfunktionen. Denne proteasominhibe-rende aktivitet tilvejebringer inhibering eller blokering af forskellige intracellulære funktioner. Især inhiberer inhiberingen af proteasomfunktionen aktiviteten eller fremstillingen af transskriptionsfaktor tfF-κΒ. NF-κΒ spiller en væsentlig rolle ved regulering af forskellige sæt af gener involveret i de immune og inflammatoriske responser. Inhibering af proteasom-Eunktionen inhiberer også ubiquitination/proteolyse reaktionsvejen. Denne reaktionsvej katalyserer selektiv nedbrydning af meget usædvanlige proteiner og regulerende proteiner med kort levetid. Ubiquitination/ proteolyte reaktionsvejen er også involveret i fremstillingen af internaliserede cellulære eller virale antigener i antigene peptider, som binder til MHC-I-molekyler. Proteasominhibitorerne ifølge den foreliggende opfindelse kan derfor anvendes til fremstilling af et lægemiddel til nedsættelse af aktiviteten af det cytosole ATP-ubiquitin-afhængige proteolytiske system i et antal af celletyper.
Inhibitorerne kan anvendes in vitro eller in vivo. De kan administreres ved et antal af kendte ruter, herunder oralt, intravenøst, intramuskulært, subkutant, intrathekalt, topisk og ved infusion {Platt et al, US Patent nr. 4.510.130; Badalamente et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:5983-5987 (1989)·, Staubli et al., Brain Research 444:153-158(1988)), og vil sædvanligvis blive administreret sammen med en fysiologisk acceptabel bærer (f.eks. fysiologisk saltvand). Den effektive mængde af given inhibitor vil blive bestemt emperisk, og vil være baseret på sådanne betragtninger som den bestemte anvendte inhibitor, individets tilstand og størrelsen og vægten af individet. Det er at forvente, at den traditionelle konsuments anvendelsesdosisområde vil være ca. 0,01 til 100 mg/kg/dag, fortrinsvis 0,1 til 75 mg/kg/dag for en effektiv terapeutisk virkning.
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af en proteasominhibitor med formlen (la) til fremstilling af et lægemiddel til inhibering (nedsættelse eller forebyggelse) af den accelererede eller forøgede proteolyse, der finder sted i atrofierende muskler og er kendt at være forårsaget af aktivering af en ikke-lysosomal ATP-krævende proces, i hvilken ubiquitin spiller en kritisk rolle.
Inhibering af den ATP-ubiguitin-afhængige reaktionsvej er en ny tilgang til behandling af den negative nitrogenbalance i katabolske tilstande. Denne kan påvirkes gennem anvendelse af en inhibitor ifølge den foreliggende opfindelse, hvilket resulterer i nedsættelse af tab af muskelmasse ved tilstande, hvor dette finder sted. Usædvanligt stort proteintab er almindeligt hos mange typer af patienter, herunder individer med sepsis, brandsår, traume, mange kræfttyper, kroniske eller systemiske infektioner, neuro-motorisk degenerativ sygdom, såsom muskulær dystrofi, acidose eller spinal eller nervebeskadigelser. Det kan også finde sted hos individer, der modtager cor-ticosteroider og hos dem, i hvilke fødeindtag er nedsat og/eller absorption er kompromitteret. Desuden kan inhibitorer af proteinnedbrydningsreaktionsvejen muligvis være af værdi hos dyr, f.eks. ved bekæmpelse af "shipping fever", der ofte fører til store vægttab hos kvæg og grise.
Den accelererede proteolyse, der finder sted i atrofi af skeletmuskler efter denervering eller faste, er katalyseret af den ikke-lysosomale ATp-afhængige nedbrydende reaktionsvej. Det har vist sig, at ved forskellige katabolske tilstande (f.eks. denervering, faste, feber, visse endokrinopatier eller metabolsk acidose), forårsages muskelsvind primært af accelereret proteinnedbrydning, og derudover at den øgede proteolyse resulterer fra aktivering af det cy-tosoliske ATP-ubiquitin-afhængige proteolytiske system, der tidligere mentes kun at tjene i den hurtige eliminering af usædvanlige proteiner og visse enzymer med kort levetid. Opdagelsen af at denne reaktionsvej er ansvarlig for den accelererede proteolyse i disse katabolske tilstande er baseret på studier, i hvilke forskellige proteolytiske reaktionsveje blev blokeret eller målt selektivt i inkuberede muskler, og opdagelsen af forøget mRNA for komponenter i denne reaktionsvej (f.eks. for ubiquitin og proteasomunderenhe-der) og øgede niveauer af ubiqutin-protein konjugater i de atrofierende muskler. De ikke-lysosomale ATP-ubiguitin-afhængige proteolytiske processer øges i muskler ved disse tilstande og er ansvarlige for det meste af den accelererede proteolyse, der finder sted i atrofierende muskler. Der er en specifik øgning i ubiquitin tnRNA, induktion af mRNA for proteasom og øget ubiquitineret proteinindhold i atrofierende muskler, der ikke ses i ikke-muskelvæv under de samme forhold.
Inhibitorerne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at nedsætte (helt eller delvist) den ikke-lysosomale ATP-afhængige proteinnedbrydning, der har vist sig at være ansvarlig for størstedelen af den øgede proteinnedbrydning, der finder sted i løbet af faste, denervering eller inaktivering, steroid terapi, fibril infektion og andre tilstande.
En tilgang til at undersøge disse lægemiddel-kandidater for deres evne til at inhibere den ATP-ubiquitin-afhængige nedbrydende proces er at måle proteolyse i dyrkede celler {Rock, et al., Cell 78:761 (1994)). F.eks. kan nedbrydningen af intracel-lulære proteiner med lang levetid måles i muse C2C12 myoblastceller. Cellerne inkuberes med 35S-methionin i 48 timer for at mærke proteiner med lang levetid og renses derefter i to timer med et medium indeholdende ikke-mærket methionin. Efter renseperioden inkuberes cellerne i fire timer under tilstedeværelse eller fravær af testforbindelsen. Mængden af proteinnedbrydning i cellen kan måles ved at bestemme mængden af trichloreddikesyre opløselig radioaktivitet frigivet fra de præ-mærkede proteiner i vækstmediet (en indikator for intracellulær proteolyse).
Inhibitorerne kan også undersøges for deres evne til at nedsætte muskelsvind in vivo. Urinekskre-tion af modificeret aminosyre 3-methylhistidin (3-MH) er sandsynligvis den mest velkarakteriserede metode til at undersøge myofibrilar proteinnedbrydning in vivo (se Young and Munro, Federation Proc. 37:229-2300 (1978)) . 3-methylhistidin er en post-translatio-nalt modificeret aminosyre, der ikke kan genanvendes i proteinsyntese, og den vides kun at forekomme i ac-tin og myosin. I act in findes den isoleret fra alle kilder, herunder cytoplasmisk actin fra mange forskellige celletyper. Den findes også i myosins tunge kæde af " f ast-twitch" (hvide, type II) muskelfibre, men det findes ikke i myosin fra hjertemuskel og myosin fra "slow-twitch" (rød, type I) muskelfibre. Som følge af dens tilstedeværelse i actin af andre væv end skeletmuskel, vil andre væv bidrage til urinært 3-MH. Skeletmuskel er estimeret til at bidrage med 38-74% af de urinære 3-MH i normale rotter og 79-86% af den urinære 3-MH i rotter behandlet med corti- costeron (100 mg/kg/dag subkutant) 1 2-4 dage (Mill-ward og Bates, Biochem. J. 214;607-615 (1983); Kaya-li, et al.f Am. J. Physiol. 252-.E621-E626 (1987)).
Behandling med glucocortocoid i høje doser anvendes til at inducere en tilstand af muskelsvind hos rotter. Behandling af rotter med daglige subkutane injektioner af corticosteron (100 mg/kg) forårsager en øgning på ca. 2 gange den urinære 3-MH. Øgningen i ekskretion af 3-MH er kortvarig med en topøgning efter 2-4 dage efter behandling og en returnering til basale værdier efter 6-7 dage efter behandling (Odedra, et al., Biochem. J. 214:617-627 (1983); Kayali, et al., Am. J. Physiol. 252; E621-E626 (1987)). Glucocorticoider har vist sig at aktivere den ATP-ubiguitin-afhængige proteolytiske reaktionsvej i skeletmuskel (Wing og Goldberg, Am. J. Physiol. 264;E668-676 (1993)), og proteasominhibitorer forventes derfor at inhibere muskelsvindet, der finder sted efter glucocortitoldbehandling.
Proteasominhibitorerne kan administreres alene eller sammen med andre inhibitorer eller en inhibitor af anden reaktionsvej (f.eks. en lysosomal eller Ca++-afhængig reaktionsvej), der er ansvarlig for tab af muskelmasse.
Anvendelse af proteasominhibitorer som midler, der selektivt beskytter normale celler fra DNA-beska-digelse i løbet af stråling og kemoterapibehandling af tumorer
Inhibitorerne ifølge den foreliggende opfindelse vil blokere nedbrydning af tumorsuppressorprotein-et p53. Dette protein nedbrydes ved den ATP- ubuquitin-afhængige proteolyse ved proteasomet (se Scheffner et al., Cell 75:495-505 (1993)).
Undersøgelser af p53 knockoutmus indikerer en vigtig rolle af p53 ved nedsættelse af forekomsten af tumorer (Donehower et al., .Nature 355:215-221 (1992)). I normale celler udtrykkende vildtype, ikke-muterede p53, er det basale niveau afip53 meget lavt som følge af meget hurtig nedbrydning af p53 proteinet. Ekspressionen af p53 protein i normale celler stimuleres imidlertid i respons til stråling og lægemidler, der inducerer DNA-beskadigelser (Kastan et al., Cancer J?es. 51:6304-6311 (1991)). Disse inducerede høje niveauer af vildtype, ikke-muteret p53 inducerer standsning af normal celleproliferation på Gl-stadiet af cellecyklusen (Kastan et a 1., supra; Kuerbitz, PNAS 99:7491-7495 (1992)). Denne standsning af celleproliferation tillader reparation af beskadiget DNA. I tumorceller, der udtrykker mutante former af p53, inducerer DNA-beskadigende lægemidler eller stråling derimod ikke cellecyklusstandsning (Kastan et al., supra; Kastan et a 1., Cell 71:587-597 (1992)). I konsekvens heraf ødelægges tumorceller selektivt ved stråling og cytotoksiske lægemidler.
Det selektive standsningsrespons fra normale celler ved inducering af p53 indikerer, at en øgning af p53 responset kan tillade behandling af tumoren med højere/mere langvarig tumordræbende doser af stråling eller antineoplastiske lægemidler. Ideen om at inducere p53 med et ikke-toksisk middel som adju-vans til strålingsterapi er tidligere blevet beskrevet (Lane, Nature 359:15-16 (1992), men en fremgangsmåde til at udføre dette i praksis er ikke blevet beskrevet .
Anvendelse af proteosominhibitorer tilvejebringer en fremgangsmåde til øgning af ekspressionen af p53 i normale celler ved at forhindre deres nedbrydning med proteasomet. Et eksempel på dette vil være den systemiske administration af proteasominhibitor ved en tilstrækkelig dosis til at inhibere p53 nedbrydning ved proteasomet under behandling af tumoren med cytotoksiske lægemidler eller stråling. Dette vil forlænge og øge niveauerne af p53 ekspression i normale celler, og vil øge standsningen af normal cel-leproliferation, nedsætte deres sensitivitet overfor høje doser af stråling eller cytotoksiske lægemidler. Administration af proteasominhibitorer vil derfor tillade udsættelse af tumoren for højere doser af stråling og derved øge drabet på tumorceller. Protea-sominhlbitorerne kan derfor anvendes som adjuvanser i terapi med tumordræbende midler, såsom stråling og cytotoksiske lægemidler.
Topisk anvendelse af proteasominhibitorer til øgning af p53 ekspression i huden
Ekspressionen af p53 i normal hud induceres ved udsætning af huden for UV-stråling, der inhiberer DNA-replikation, som er nødvendig for celledeling (Maltzman et al., Mol. Cell. Biol. 4:1609 (1984); Hall et al., Oncogene 8:203-207 (1993)). Dette beskytter normal hud fra kromosomal DNA-beskadigelse ved at tillade tid for DNA-reparation før DNA-replikation.
Fejl i p53 responsreaktionsvejen, som ses ved Ataxia Telangiectasia, resulterer i øget tilbøjelighed til ionisering af stråle-inducerede hudtumorer (Kastan et al., Cell 71:587-597 (1992)). Det er aner kendt, at udsættelse af normale individer øger risikoen for mange typer af hudkræft. Risikoen kan nedsættes ved UV-filtrerende kemikalier i hudcremer. En anden tilgang vil være at fremme modstanden af DNA i hudceller overfor UV-beskadigelse ved topisk anvendelse af midler, der øger hudens ekspression af p53 i respons overfor UV-lys. Inhiberende p53 nedbrydning ved den topiske anvendelse af proteasominhibitorer tilvejebringer en fremgangsmåde til øgning af p53 responset .
Topisk anvendelse af proteasominhibitorer kan nedsætte den anerkendte risiko for hudkræft, der er et resultat af behandlingen af psoriasis ved brug af UV-lys, der ofte kombineres med psoralens eller kultjære. Hver af disse midler kan inducere DNA-beskadigelse.
Anvendelse af proteasominhibitorer til nedsættelse af aktiviteten af NF-kB NF-kB eksisterer i en inaktiv form i cytoplas-maet kompleksbundet med et inhibitorprotein, IkB. For at NF-κΒ kan blive aktivt og udføre sin funktion, skal den indføres i cellekernen. Dette kan imidlertid ikke ske, før end IkB delen af komplekset er fjernet, en proces fagfolk indenfor området refererer til som aktivering af eller fremstilling af NF-kB. Ved nogle sygdomme kan NF-κΒ's normale udførelse af sin funktion være skadelig for patientens helbred. F.eks., som nævnt ovenfor, er NF-κΒ essentielt for ekspression af humant immunodefekt virus (HIV). Som følge heraf vil en proces, der hindrer aktivering af NF-κΒ hos patien ter, der lider af sådanne sygdomme, være terapeutisk gavnlig. Inhibitorerne, der anvendes i praksis ifølge den foreliggende opfindelse, er i stand til at hindre denne aktivering. Blokering af NF-κΒ aktiviteten kan derfor have vigtig anvendelse ved forskellige medicinske områder, f.eks. inflammation, gennem inhibe-ringen af ekspression af inflammatoriske cytokiner og celleadhæsionsmolekyler {ref. Grilli et al, International Review of Cytology 143:1-62 (1993)) sepsis, AIDS og lignende.
Mere specifikt er aktiviteten af NF-κΒ meget reguleret {Grilli et al., International Review of Cytology 143:1-62 (1993); Beg et al., Genes and Development 7:2064-2070 (1993)). NF-κΒ omfatter to underenheder p50 og et yderligere medlem af rel-genfamilien, f.eks. p65 (også kendt som Rel A) . I de fleste celler er p50 og p65 til stede i en inaktiv precursorform i cytoplasmaet bundet til IkB. Derudover dannes p50 underenhederne af NF-κΒ ved proteolytisk fremstilling af en 105 kD precursorprotein NF-kBi (pl05), og denne fremstilling er også reguleret. Sekvensen af den N-terminale 50 kD del af pl05 er ens med den af p65 og andre medlemmer af rel-genfamilien (rel-homologidomæne). Modsat bærer den C-terminale 55 kD af plQ5 en påfaldende lighed med ΙκΒ-α (også kendt som MAD3). Ikke-fremstillet pl05 kan markant associeres med p65 og andre medlemmer af rel-familien for at danne p65/pl05 heterodimer. Fremstilling af pl05 resulterer i produktionen af p50, der kan danne transskriptionalt aktive p50/p65 heterodimerer. Den C-terminale ΙκΒ-α-homologe sekvens af pl05 nedbrydes hurtigt efter fremstilling.
Der findes et andet rel-relateret protein, NF-kB2 (plOO), der ligner pl05, idet også dette fremstilles til et DNA-bindingsunderenhed, p52 (Neri et al Cell 57:1075(1991),- Schmid et al., .Nature 352:733 (1991); Bours et al., Molecular and Cellular Biology 12:685 (1992); Mercurio et al., DNA; Cell Biology 11:523 (1992)). Mange af de strukturelle og regulerende træk af plOO ligner plQ5. Derudover kan plOO proteinet også danne en heterodimer med p65 og andre rel-familiemedlemmer.
Som opsummeringen kan den transskriptionelle aktivitet af heterodimerer bestående af p50 og et af de mange rel-familieproteiner, såsom p65, reguleres ved mindst to mekanismer. For det første kan heterodimerer associere med ΙκΒ-α til dannelse af et inaktivt ternært cytoplasmisk kompleks. For det andet kan rel-familiemedlemmer associere med pl05 og plOO til dannelse af inaktive komplekser. Det temære kompleks kan blive aktiveret ved dissociation og nedbrydning af ΙκΒ-α, mens den p65/plQ0 heterodimer kan blive aktiveret ved fremstilling af henholdsvis pl05 og plOO.
Dissociationen af ΙκΒ-α kan blive induceret ved et markant stort antal af ekstracellulære signaler, såsom lipopolysaccharider, phorbolestere, TNF-α og forskellige cytokiner. ΙκΒ-cc nedbrydes derefter hurtigt. De nyeste undersøgelser indikerer, at fremstillingen af pl05 og plOO også kan induceres ved mindst nogle af disse ekstracellulære signaler.
Undersøgelser har vist, at pl05 eller en afskåret form af pl05 (pSOTth) kan fremstilles til p50 in vitro (Fan et al., Nature 354:395-398 (1991)). Be- stemte krav og karakteristika af denne in vitro frem-stillingsreaktion (f.eks. ATP/Mg++ afhængighed) indikerer indblandingen af den ubiquitine medierede proteinnedbrydningsreaktionsfejl (Goldberg, Bur. J. Bio-chem. 203:9-23 (1992), Hershko et al., Annu. Rev. Biochem. 61:761-807 (1992)).
Proteasomet er nødvendig til fremstilling af pl05 til p50. pl05/p60Tth proteiner kan ikke fremstilles i cytoplasmiske ekstrakter fra pattedyrsceller udtømt for proteasomisk aktivitet. Tilsætning af oprenset 26S proteasomer til disse udtømte ekstrakter genopretter imidlertid fremstillingsaktiviteten. Derudover blokerer specifikke inhibitorer af proteasomet dannelse af p50 i pattedyrscelleekstrakter og in vivo. Pattedyrs pl05 fremstilles også til p50 i Saccharomyces cerevisiae in vivo, og en mutant defekt i chymotrypsinlignende aktivitet af proteasomet viste et markant fald i pl05 fremstilling. pSOTth er ubiquitineret in vitro, og denne ubiquitination er en forudsætning for pl05 fremstilling.
Som nævnt ovenfor nedbrydes den C-terminale halvdel af pl05 (plOSC') hurtigt under dannelsen af p50, og sekvensen af plOSC' ligner bemærkelsesværdigt den af ΙκΒ. ΙκΒ-α nedbrydes hurtigt som svar på NF-kB fremkaldere, og denne nedbrydning har vist sig at være nødvendig for aktiveringen (Mellits et al., Nucleic Acids Research 21(22):5059-5066 (1993); Henkel et al., Nature 365:182-185 (1993); Beg et al., Molecular and Cellular Biology 13(6):3301-3310 (1993)). ΙκΒ-α nedbrydning og aktivering af NF-κΒ blokeres også af inhibitorer med proteasomfunktion eller ubiguitin-konjugation (Palombella et al., Cell 7β:773 -785 (1994)) .
Som følge heraf spiller proteasomer en essentiel rolle ved regulering af NF-κΒ aktivitet. For det første er proteasom nødvendig ved fremstilling af pl05 og muligvis plOO. Nedbrydningen af den inhibe-rende C-terminus kan også kræve proteasom. For det andet, synes proteasomet at være nødvéndig for nedbrydningen af ΙκΒ-α som respons til ekstracellulære fremkaldere.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til nedsættelse af aktiviteten af NF-κΒ hos et dyr omfattende sammenbringning af celler fra dyret med inhibitorer med proteasomfunktion.
Forbindelser kan undersøges for deres evne til at inhibere aktiveringen af NF-κΒ ved brug af DNA-bindingsassays (Palombella et al., Cell 78x113 (1994)). Ekstrakter af hele celler fremstilles fra ubehandlede eller TNF-α behandlede celler, der er blevet forbehandlet i en time med testforbindelsen. DNA-bindingsaktiviteten af NF-κΒ måles ved en elektroforetisk mobilitetsskiftassay ved brug af PRDII proben fra den humane IFN-p genpromotor.
Som et indirekte mål af NF-κΒ aktivering kan celleoverfladeekspression af E-selektin, I-CAM-1 og V-CAM-1 på primære, humane, navleformede veneendo-thelceller (HUVEC (human umbilical vein endothelial cells)) bestemmes ved brug af en celleoverfaldefluo-rescerende immunobindingsanalyse. Idet E-selctin, I-CAM-1 og V-CAM-1 er under regulerende kontrol af NF-kB, resulterer inhibering af NF-κΒ aktivering i reducerede niveauer af disse adhæsionsmolekyler på celle- overfladen.
Forbindelser kan også undersøges for deres evne til at inhibere en forsinket “type overfølsomheds-respons hos mus. Kontaktoverfølsomhed er en manifestation af et in vivo T-cellemedieret immunrespons {Friedmann, Curr. Opinion Immunology, 1:690-693 (1989)). Selv om de præcise molekylære mekanismer, der regulerer de cellulære interaktioner og vaskulære ændringer, der er involveret i responset, forbliver en gåde, er det klart, at processen afhænger af samspillet mellem opløselige mediatorer, adhæsionsmolekyler og det cytokine netværk (Piguet, et al., J. Exp. Med. 173:6 73-679 (1991); Nickoloff, et al. J. Invest. Dermatol. 94.-151S-157S (1990)). Ved medierende begivenheder, såsom produktionen af cytokiner og induktionen og anvendeligheden af celleoverfladeadhæsionsmolekyler, er NF-κΒ en central og koordinerende regulator involveret i immunresponseme.
Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til behandling af kronisk eller akut inflammation, der er et resultat af transplantations-frastødning, arthritis, rheumatoid arthritis, infektion, dermatose, inflammatoriske tarmsygdomme, astma, osteoporose, osteoarthritis og autoimmun sygdom. Inflammation knyttet til psoriasis og restenose kan derudover også behandles.
Udtrykket "behandling af inflammation" eller "behandlende inflammation" er tiltænkt at indbefatte administrationen af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse til et individ til formålet, der inkludere profylaktisk, bedrende, forebyggende eller helbredende af et profylaktisk respons. Sådan behand- ling behøver ikke fuldstændigt at bedre det inflammatoriske respons. Yderligere kan sådan behandling anvendes sammen med andre traditionelle behandlinger til nedsættelse af inflammatorisk tilstand kendt af fagfolk indenfor området.
Proteasominhibitorerne ifølge opfindelsen kan tilvejebringes som en "forebyggende" behandling før påvisning af en inflammatorisk tilstand for således at hindre, at en sådan udvikles hos patienter med høj risiko for en sådan, såsom f.eks. transplantationspatienter.
Effektive niveauer af proteasominhiboreme ifølge opfindelsen kan administreres for således at tilvejebringe terapeutiske fordele mod den sekundære skadelige inflammatoriske virkning af inflammation. Ved et "effektivt niveau” af et præparat ifølge opfindelsen menes et niveau, ved hvilken nogen lindring tilvejebringes til patienten, der er recipienten for behandlingen. Ved en "usædvanlig" værtsinflammatorisk tilstand menes et niveau af inflammation hos individet på et sted, der overskrider normen for den raske medicinske tilstand af individet eller overskrider et ønsket niveau. Ved "sekundær" vævsbeskadigelse eller toksiske virkninger menes den vævsbeskadigelse eller toksiske virkning, der finder sted på andre ellers raske væv, organer og cellerne deri som følge af tilstedeværelse af et inflammatorisk respons, herunder som et resultat af et "primært" inflammatorisk respons et andet sted i kroppen. Mængder og kure for administration af proteasominhibitorerne og præparaterne ifølge opfindelsen kan let bestemmes af fagfolk indenfor det kliniske område af behandling af inflammationsrelaterede forstyrrel ser, såsom arthritis, vævsbeskadigelse og vævs-frastødning. Sædvanligvis vil dosen i præparatet ifølge opfindelsen variere afhængigt af betragtninger såsom: Typen af anvendt farmaceutisk præparat, alder, helbred, medicinske betingelser der skal behandles, type af samtidig behandling hvis en sådan findes, behandlingshyppighed og naturen af den ønskede virkning, graden af vævsbeskadigelse, køn, symptomernes varighed og modindikationer (hvis nogen) og andre variable der skal justeres af den enkelte læge. En ønsket dosis kan blive administreret i en eller flere anvendelser til frembringelse af de ønskede resultater. Farmaceutiske præparater indeholdende proteasom-inhibitoreme ifølge opfindelsen kan tilvejebringes i enhedsdoseringsformer.
Proteasom-inhibitorerne er derfor anvendelige til behandling af sådanne tilstande som vævsfrastødning, arthritis, lokale infektioner, dermatose, inflammatoriske tarmsygdomme, autoimmune sygdomme, etc. De proteasome inhibitorer ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til at forebygge frastødning eller inflammation af transplanterede væv eller organer af en hvilken som helst type for eksempel hjerte, lunge, nyrer, lever, hud- og vævstransplant.
Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse inhiberer væksten af kræftceller. Derfor kan forbindelserne anvendes til at behandle kræft, psoriasis, restenose eller andre celleproliferative sygdomme hos en patient der har brug derfor.
Udtrykket "behandling af kræft" eller "behandlende kræft" er en tiltænkt beskrivelse af en aktivitet af forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, hvor denne aktivitet hindrer, lindrer eller bed rer et hvilket som helst specifik kendt fænomen inden for området, som er knyttet til patologien også kendt som "kræftUdtrykket "kræft" refererer til det spektrum af patologiske symptomer knyttet til initieringen eller udviklingen såvel som metastase af ondartede tumorer. Med udtrykket "tumor" menes til formålet af den foreliggende opfindelse en ny vækst af væv i hvilken multiplikationen af celler er ukontrolleret og progressiv. Tumoren, som er særlig relevant til denne opfindelse, er en ondartet tumor, en i hvilken den primære tumor har egenskaber af invasion eller metastase eller som viser en større grad af anaplasia end godartede tumorer.
Derfor refererer "behandling af kræft" eller "behandlende kræft" til en aktivitet som forhindrer, lindrer eller bedrer et hvilket som helst primært fænomen (initiering, progression, metastase) eller sekundære symptomer knyttet til sygdommen. Kræft som kan behandles inddeles bredt i følgende kategorier: carcinoma, lymfom og sarcoma. Eksempler på carcinoma som kan behandles med præparatet ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter, men er ikke begrænset til: adenocarcinoma, acinært celle adenocarcinoma, adrenal cortikal carcinoma, alveoli celle carcinoma, anaplastisk carcinoma, basaloid carcinoma, basal celle carcinoma, bronchiolær carcinoma, bronchogen carcinoma, renaladinol carcinoma, embryonal carcinoma, anometroid carcinoma, fibrolamolar levercelle carcinoma,’ follikular carcinoma, kæmpecelle carcinoma, ha-petocellulær carcinoma, intraepidermal carcinoma, intraepithelial carcinoma, leptomanigio carcinoma, me-dulær carcinoma, melanostisk carcinoma, menigual carcinoma, mesometonephric carcinoma, oat-celle carcino- ma, sguamal celle carcinoma, svedkirtel carcinoma, transitionalt celle carcinoma og tubulær celle carcinoma. Sarcoma, som kan behandles med præparatet ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter, men er ikke begrænset til: Amelioblastisk sarcoma, angio-1istisk sarcoma, botryoid sarcoma, endometrie stroma sarcoma, Ewing sarcoma, faskiculær sarcoma, kæmpecelle sarcoma, granulositisk sarcoma, immunoblastisk sarcoma, jukstakortikalt osteosarcoma, coppices sarcoma, leukocytisk sarcoma (leukæmi), lymfatisk sarcoma (lymfesarcroma), medullært sarcoma, myeloid sarcoma (granulocitisk sarcoma), austiogen sarcoma, periosteal sarcoma, reticulum celle sarcoma (histiocy-tisk lymfom) , rund-celle-sarcoma, tenformet celle 1 sarcoma, synovialt sarcoma og teleangioektasisk sarcoma. Lymfomer, som kan behandles med præparatet ifølge den foreliggende opfindelse indbefatter, men er ikke begrænset til: Hodgkin's syge og lymfocytær lymfom, såsom Burkitt1 s lymfom, NPDL, MML, NH og diffus lymfom.
Forbindelserne med formlen (lb) og (2b) synes at være særlig anvendelige ved behandlingen af metastaser. Mængder og diæter for administrationen af pro-teasome inhibitorer og præparater ifølge opfindelsen kan let bestemmes af fagfolk inden for det kliniske område af behandling af kræftrelaterede forstyrrelser såsom det primære fænomen (initiering, progression, metastase) eller de sekundære symptomer knyttet til sygdommen. Dosen af præparatet ifølge opfindelsen kan sædvanligvis variere afhængigt af betingelser såsom:
Den anvendte type af præparat, alder, helbredstilstand, medicinske forhold der behandles, type af sam- ticlig behandling hvis en sådan findes, behandlingsfrekvens og den ønskede natur og virkning, graden af vævsbeskadigelse, køn, varighed af symptomerne, og modindikationer hvis sådanne findes og andre variable der kan justeres af den behandlende læge. En ønsket dosis kan blive administreret i en eller flere applikationer til tilvejebringelse af de ønskede resultater. Farmaceutiske præparater indeholdende proteasom inhibitorerne ifølge opfindelsen kan blive tilvejebragt i enhedsdoseringsformer.
Den foreliggende opfindelse vil nu blive illustreret ved følgende eksempler, som ikke er tiltænkt at være begrænsende på nogen måde.
Eksempler
De fleste forbindelser med formlen (la) blev fremstillet i overensstemmelse med den almene reaktionssekvens vist i skema l. R2 og R3 er som defineret ovenfor. PG angiver en arainogruppe beskyttende del. De anvendte almene procedurer for hver forbindelse er opsummeret i tabel 1 og detaljeret beskrivelse af disse procedurer er tilvejebragt i eksemplerne. Synteserne, som ikke er tilpasset til den almene reaktionssekvens, er beskrevet fuldt ud i eksemplerne. (IS, 2Ξ, 3R, 5S)-pinanediol-leucin-boronat trifluora-cetatsalt blev fremstillet som tidligere beskrevet (Kefctner, C.Å. ; Shenvi, A.B. J. Biol. Chem. 259:15106(1984)). N-beskyttet (boc-, cbz-, eller fmoc-) aminosyrer var kommercielt tilgængelige eller blev fremstillet ud fra de tilsvarende frie aminosyrer ved standard beskyttelsesmetoder, med mindre andet er beskrevet i eksemplerne. l-ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbo-diimid hydrochlorid (EDC), benzotriazol-l-yloxytris- (dimethylamino)phosphonium hexafluorphosphat {BOP reagens), eller O-(lH-benzo-triazol-l-yl) -N,N,N',Ν'-tetra-methyluronium tetra-fluorborat (TBTU) blev anvendt som koblingsreagenser (Sheehan, J.C., og al., J. Am. Chem. Soc. 87:2492 (1955); Castro, B. , og al., Synthesis 11:751 (1976); Tetrahedron Lett. 90:1927 (1989). Alle forbindelser blev karakteriseret ved proton kerne magnetisk resonans (NMR) spectroskopi. Renheden af produkterne blev verificeret ved tyndt lags chroraatografi and ved høj -tryks væskechromatografi (HPLC).
Det skal forstås således at eksempler markeret med en stjerne (*) frembringes for at vise analoge fremgangsmåder, som kan anvendes til tilvejebringelse af forbindelser ifølge opfindelsen.
Figur I
*A = NaI04NH40Ac, acetone-vand; B = i-BuB(OH)2, 1W HCl, MeOH-hexan. Se eksempler for detaljeret beskrivelse af procedurer.
Eksempel 1: N- (4 -morpholin) carbonyl-β- (1 -naphthyl) -L-alanin-L-leucin boronsyre [MG-273] A. (1S,2S, 3R, 5S) -pinandiol N-Boc-β- (1-naphthyl) -L-alanin-L-leucin boronat
Til en opløsning af (1S,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronat trifluoracetatsalt (664 mg, 1,76 mmol) og N-Boc-β-(1-naphthyl)-L-alanin (555 mg, 1,76 mmol) i DMF (10 ml) ved 0°C blev tilsat l-ethyl-3-(3-dimethylami-nopropyl) carbodiimid hydrochlorid (EDC) (404 mg, 2,11 mmol), l-hydroxybenzotriazol monohydrat (HOBT) (285 mg, 2,11 mmol) og JV-methylmorpholin (NMM) (0,3 ml, 2,64 mmol). Blandingen fik lov til at varmes til stuetemperatur og blev omrørt natten over. Reaktionen blev kølet med vand (100 ml) og blandingen blev ekstraheret med CH2C12(4x25 ml). De forenede organiske faser blev vasket med 5% vandig HCl og mættet med vandig NaHC03, tørret over vandfrit MgS04, filtreret og opkoncentreret til frembringelse af en gul olie. Vand blev tilsat og det fremkomne gummiagtige præci-pitat blev ekstraheret med ether (3x25 ml) . Den organiske fase blev tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncentreret til frembringelse af titelforbindelsen (202 mg) som et hvidt skum. B. (IS, 2S, 3R, 5S) -pinandiol β- (1 -naphthyl) -L- alanin-L-leucin -barona t tri fl uora cetat- salt
Til en opløsning af produktet fra eksempel 1A (930 mg, 1,38 mmol) I CH2C12 (10 ml) ved 0°C blev t ri fluoreddike syre (5 ml) og thioanisol (1 ml) tilsat. Reaktionsblandingen fik lov til at varmes til stuetemperatur. Efter fire timer blev reaktionsblandingen opkoncentreret til tørhed og tørret under vakuum. Resten blev anvendt i næste reaktion uden yderligere oprensning. C. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol N-(4-morpholin)-carbonyl-β- (1 -naphthyl) -L-alanin-L-leu-cin-boronat 4-morpholincarbonylchlorid (50 ml, 0,42 mmol) og triethylamin (150 ml, 1,08 mmol) blev tilsat til en opløsning af produktet af eksempel IB (0,25 g, 0,36 mmol) i CHjClj (6 ml) . Efter 24 timer blev yderligere morpholincarbonylchlorid (50 ml) og triethylamin (150 ml) tilsat. Efter to dages samlet reaktionstid blev reaktionsblandingen fortyndet med EtOAc, vasket med IN HCl og mættet vandig NaHC03, tørret over MgS04, filtreret og opkoncentreret. Oprensning ved flashch-romatografi (eluering med 1:2 EtOAc/hexaner og 4:4:1 hexaner/EtOAc/MeOH) tilvejebragte titelforbindelsen (124 mg). D. N- (4 -morpholin) carbonyl -β- (1-naphthyl) -L- alanin-L-leucin-boronsyre
Til en omrørt opløsning af produktet af eksempel 1C (124 mg, 0,21 mmol) i acetone (10 ml) blev tilsat vandig NH4OAc (0,1 N, 5 ml, 1,0 mmol), efterfulgt af NaI04 (120 mg, 0,21 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer og derefter blev acetone afdampet. Den vandige fase blev forsuret til pH 3 med 1ΑΓ HCl og ekstraheret med EtOAc (3x20 ml) . De forenede organiske faser blev tørret over vandfri MgS04, filtreret og opkoncentreret. Resten blev oprenset ved flashchromatografi (eluering med 1:1 he-xan/EtOAc, 2:2:1 hexaner/EtOAc/MeOH, og 1:1: f å dråber
MeOH:EtOAc:H0Ac) til frembringelse af titelforbindelsen (29 mg).
Eksempel 2: N-Cbz-L-leucin-L-leucin-boronsyre [MG-274]* A. (IS,2S,3R,5Ξ)-pinandiol N-Cbz-L-leucin-L-leucin boronat
Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)phospho-niumhexafluorphosphat (BOP reagens, 827 mg, 1,87 mmol) blev tilsat i en portion til en blanding af (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronat trifluorace-tatsalt (595 mg, 1,58 mmol) , .W-Cbz-L-leucin (500 mg, 1,87 mmol) i acetonitril (30 ml) ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i to timer. Reaktionen blev kølet med saltopløsning (50 ml) og blandingen blev ekstraheret med EtOAc. (3x50 ml) . De forenede organiske faser blev vasket med vandig 5% HC1,. mættet vandig NaHC03 og mættet vandig NaCl, og derefter tørret (vandfri MgSOj , filtreret og opkon-centreret. Resten blev oprenset ved silicagel chroma-tografi (eluering med 20-30% acetone/hexaner) til frembringelse af titelforbindelsen (539 mg). S. N-Cbz-L-leucin-L-leucin boronsyre
Ved en procedure analog til den beskrevet i eksempel ID blev forbindelsen fra eksempel 2A ovenfor (539 mg) afbeskyttet ved behandling med natriummeta-periodat (1,2 g, 5,61 mmol) og vandig NH4OAc (0,1 N, 10 ml, 1,0 mmol) til tilvejebringelse af titelforbindelsen som et hvidt, fast stof (154 mg).
Eksempel 3: β- (1-naphthyl) -L-alanin-L-leucin boronsyre hydrochloride alt [MG-3Q2]* og β-(1-naphthyl) ~L-alanin-L~leucin boronsyre [MG-303] * Å. (IS^S^RfSSj-pinandiol β- (1 -naphthyl) -L-alanin-L-leucin-boronat hydrochloridsalt
Til en opløsning af (IS,2S,3R,5S)-pinandiol β- (1-naphthyl)-L-alanin-L-leucin-boronat trifluoracetat salt {fremstillet som beskrevet i eksempel IB, 536 mg, 0,93 mmol) i ether (2 ml) blev tilsat 10 ml af 1# HCl. Blandingen blev lydbehandlet i adskillige minutter. Ether fik lov til langsomt at fordampe. De fremkomne krystaller blev opsamlet, vasket med H20 og ether og tørret under vakuum til tilvejebringelse af titelforbindelsen (300 mg). B. β-(1-naphthyl)-L-alanin-L-leucin boronsy-re hydro chl oridsalt; og β- (1 -naph thyl) -L-alanin-L-leucin boron syre
Til produktet af eksempel 3A (290 mg, 0,58 mmol) i en blanding af hexan (4 ml) , MeOH (4 ml) og IN HCl (1,3 ml) blev i-BuB(OH)2 (71 mg, 0,70 mmol) tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 72 timer ved stuetemperatur. Me0H-H20-fasen blev vasket med hexaner og MeOH blev af dampet. Den vandige opløsning blev gjort basisk med NaOH og vasket med ether-BtOAc (1:1) . Den vandige fase blev lyophiliseret til frembringelse af 640 mg af et gult fast stof. Det faste stof blev opløst i MeOH,4N HCl i 1,4-dioxan blev tilsat og opløsningen blev filtreret for at fjerne et hvidt, fast stof. Filtratet blev opkoncentreret og resten blev derefter oprenset ved omvendt fase HPLC (eluering med CH3CN-H20) til frembringelse af 45 mg af MG-302 og 10 mg af MG-303.
Eksempel 4: N- (4-moxpholin) carbonyl- (O-benzyl) -L-tyrosin-L-leucin bozronsyre [MG-306] A. N-Boc-O-benzyl -L-tyrosin
En suspension af O-benzyl-L-tyrosin (3,12 g, 11,5 mmol) i en blanding af 1,4-dioxan (14 ml) og vand (14 ml) blev behandlet først med triethylamin (5,0 ml, 35,9 mmol) og en opløsning af (Boc) 20 (2,85 g, 13,1 mmol) i 1,4-dioxan (12 ml). Efter 19 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med vand (140 ml) og vasket med ether. Den vandige fase blev forsuret med lli citronsyre (35 ml) og ekstraheret med CH2C12 (2x100 ml). Yderligere citronsyre (15 ml) blev tilsat til den vandige fase, som igen blev ekstraheret med CH2C12{100 ml). De forenede organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) , filtreret og opkoncentreret til frembringelse af det rå produkt (4,5 g), som blev anvendt direkte i næste reaktion, B. (IS, 2S, 3R, 55) -pinandiol N-Bqc- (O-benzyl) -L-tyrosin-L-leucin-boronat
Til en omrørt og kold (0°C) opløsning af (IS,2S,3R,5S)-pinandiol β-(1-naphthyl)-L-alanin-L- leucin-boronat trifluoracetatsalt (fremstillet som beskrevet i eksempel IB, 3,03 g, 7,98 mmol), N-Boc-O-benzyl-L-tyrosin (2,97 g, 7,99 mmol) og TBTU (3,35 g, 8,84 mmol) i vandfri DMF (30 ml) blev DIEA (4,2 ml, 24,1 mmol) tilsat med en sprøjtepumpe ved en hastighed på 1,9 ml/time. Efter tilsætningen var fuldendt fik blandingen lov til at varmes til stuetemperatur over 30 minutter og derefter blev den tilsat dråbevist til 30 ml vand under hurtig omrøring. Yderligere vand blev tilsat og blandingen blev filtreret. Det opsamlede og faste stof blev opløst i MeOH, opkoncen-treret næsten til tørhed og igen under hurtig omrøring tilsat til vand (300 ml) . Det fremkomne hvide, faste stof blev opsamlet ved sugefiltrering, vasket med vand, frosset og lyophiliseret til frembringelse af titelforbindelsen (4,49 g). C. (IS, 2S, 3R, 5S)-pinandiol (O-benzyl)-L-tyros in ~L-1 eucin-boronat
Produktet fra eksempel 4B (4,47 g, 7,23 mmol) blev opløst i CH2C12 (40 ml) og kølet til 0°C. En opløsning af 4N HC1 i dioxan (40 ml, 0,16 mol) blev tilsat og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1¾ time. opkoncentrering tilvejebragte et gult, fast stof, som blev udrevet med hexan-ether (1:1, 100 ml). Filtrering tilvejebragte titelforbin delsen (3,65 g) som et lysegult, fast stof. D. (IS, 2Ξ, 3R, 5S) -pinandiol N- (4-morpholin) -carbonyl - (O-benzyl) -L-tyrosin-L-leucin-borona. t
Til en procedure som er analog til den beskrevet i eksempel 1C blev produktet fra eksempel 4C (2,53 g, 4,56 mmol) behandlet med 4-morpholincarbonylchlorid (0,75 ml, 6,43 mmol) til tilvejebringelse af titelforbindelsen (2,35 g) som et lysegult, fast stof. E. n- (4-morpholin) carbonyl- (O-benzyl) -L-ty-rosin-L-leucin boronsyre
Produktet fra eksempel 4D (0,39 g, 0,52 mmol) blev afbeskyttet ifølge proceduren som beskrevet i eksempel 3B til tilvejebringelse af titelforbindelsen (146 mg) som et hvidt, fast stof.
Eksempel 5: N-methyl-N-Cbz-L-leucin-L-leucin boronsyre [MG-268]* A. N-methyl-N-Cbz-L-leucin
Til en opløsning af ii-Cbz-leucin (1,38 g, 5,2 mmol) i THF (15 ml) ved 0°C blev tilsat methyliodid (2,5 ml, 40,1 mmol). Natriumhydrid (60% dispersion i olie, 0,6 g, 15 mmol) blev forsigtigt tilsat og den fremkomne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med EtOAc (25 ml) og vand (2 ml) blev dråbevist tilsat. Blandingen blev opkoncentreret til tørhed og resten blev delt mellem ether (15 ml) og vand (50 ml) . Den organiske fase blev ekstraheret med mættet, vandig NaHCtb (25 ml) og de forenede, vandige ekstrakter blev forsuret til pH 2 med 3N HC1. Produktet blev ekstraheret med EtOAc (3x25 ml), tørret over MgSO*, filtreret og opkoncentreret til frembringelse af titelforbindelsen (1,41 g) som et gult, fast stof. B. (IS, 2Ξ, 3R, 5S)-pinandiol N-methyl-N-Cbz-L-leucin-L-leucin boronat
Ved en procedure som er analog til den beskrevet i eksempel 1A blev produktet af eksempel 5A (85,1 mg, 0,30 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronat trifluoracetatsalt (105 mg, 0,28 mmol). under tilstedeværelsen af EDC (64 mg, 0,33 mmol), HOBT (45mg, 0,33 mmol) og NMM (37 mg, 0,37 mmol) til frembringelse af efter titelforbindelsen (85 mg) oprensning ved flashchromatografi (eluering med 3:2 hexa-ner/acetone). C. N-methyl-N-Cbz-L-leucin-L-leucin boronsyre
Ved en procedure analog til den beskrevet i eksempel ID blev produktet fra eksempel 5B (85 mg, 0,16 mmol) afbeskyttet ved behandling med NaI04 (104 mg, 0,4 85 mmol) og vandig NH4OAc {Q,1N, 5ml, 0,5 mmol) i 10 ml acetone til tilvejebringelse af titelforbindelsen (21 mg) efter oprensning ved flashchromatografi (eluering med 4:4:2 hexaner/acetone/MeOH).
Eksempel 6: N- (4-morpholin) carbonyl -β- (6-qninolinyl) -D, L-alanin-L-leucin boronsyre [MG-292] Å. β- (6-guinolinyl)D, L-alanin N-acetyl β-(6-quinolinyl)-D,L-alanin ethylester (728 mg, 2,55 mmol) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 6N HCl (20 ml) . Efter 20 timer blev reaktionsbian- dingen opkoncentreret til tørhed og resten blev tørret under vakuum til tilvejebringelse af titelforbindelsen som blev direkte anvendt i næste reaktion. B. N-Boc-β- (6-quinolinyl) -D,L-alanin
Til det rå produkt fra eksempel .6A i en omrørt blanding af 1,4-dioxan (10 ml), vand (10 ml) og 2N NaOH (5 ml) ved 0°C blev tilsat di-tert-butyl pyrocar-bonat (556 mg, 2,55 mmol) . Reaktionsblandingen fik lov til at varme til stuetemperatur. Efter 23 timer blev reaktionsblandingen gjort sur til pH 4 og ekstraheret med EtOAc (3x50 ml) og n-BuOH (3x50 ml). De forenede ekstrakter blev opkoncentreret til tilveje- ' bringelse af titelforbindelsen som blev anvendt direkte i næste reaktion. C. (lS,2S,3R,5S)-pinandiol N-Boc-β-(6- quinolinyl) -D, L-alanin-L-leucin boronat
Ved en procedure som er analog til den beskrevet i eksempel 2A blev produktet fra eksempel 6B koblet med (IS, 2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronat trifluora-cetatsalt (943 mg, 2,5 mmol) under tilstedeværelsen af BOP reagens (1,33 g, 3 mmol) og triethylamin (0,37 ml, 2,62 mmol) til tilvejebringelse af titelforbindelsen (343 mg). D. (IS, 2S, 3R, 5S) -pinandiol β-(6-quinolinyl)-D,L-alanin-L-leucin boronat
Produktet fra eksempel 6C (343 mg, 0,61 mmol) blev behandlet med trifluoreddikesyre (7 ml) og thioanisol (1 ml) i CH2C12 (15 ml) ved 0°C som beskrevet i eksempel IB til tilvejebringelse af titelforbindelsen. E. (IS, 23, 3R, 5S) -pinandiol N- (4-morpholin) carbonyl-β- (6-quinolinyl-DfrL-alanin-L-leucin-boronat
Produktet fra eksempel 6D blev koblet med 4-morpholincarbonylchlorid (0,14 ml, 1,22 mmol) ved en procedure som er analog til den beskrevne i eksempel 1C til frembringelse af titelforbindelsen {112 mg). F. N- (4-morpholin)carbonyl-β-(6-quinolinyl)-D, L-alanin-L-leucin-boronat
Afbeskyttelse af produktet fra eksempel 6E (153 mg, 0,27 mmol) blev påvirket i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 3B. Oprensning ved silicagel chromatografi (eluering med 50:50:10 hexa-ner/acetone/methanol) tilvejebragte titelforbindelsen (87 mg) . Produktet blev yderligere oprenset ved omvendt fase HPLC; 5 mg af titel forbindelsen blev indvundet .
Eksempel 7: N- (4 -morpholin) carbonyl -β- (1 -naphthyl) -L-alanin-L-leucin methylboronsyre [MG-317]; og N- (4-morpholin) carbonyl-β- (1-naph- thyl) -L-alanin-L-leucin dimethylboraxi [MG-318]
Til en suspension af MG-273 (fremstillet som beskrevet i eksempel 1, 101,5 mg, 0,23 mmol) i 3 ml af en 2:1 blanding af Et20/CH2C12 blev tilsat 1,3-propandiol (20,0 ml, 0,28 mmol) . Den fremkomne, klare opløsning blev omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur og derefter blev vandfri MgS04 tilsat. Omrøring fortsatte i yderligere 30 minutter og derefter blev blandingen filtreret gennem en bomuldsprop og derefter gennem et 0,2 mm PTFE filter. Opløsningen blev opkoncentreret, toluen (2 ml) blev tilsat og blandingen blev igen opkoncentreret til frembringelse af et hvidt, fast stof. Vandfri THF (3 ml) blev tilsat og den resulterende oplysning blev kølet til 0°C. MeLi (0,8 ml, 1,12 mmol) blev tilsat. Efter ti minutter blev blandingen opvarmet til stuetemperatur. Efter 20 minutter blev den svagt røde opløsning kølet til 0°C, kølet med nogle få dråber vand og derefter fortyndet med 10 ml af IN HCl. Den farveløse opløsning blev ekstraheret med CH2Cla (2x10 ml) og det forenede ekstrakt blev opkoncentreret til tilvejebringelse af et hvidt, fast stof. Oprensning ved flashchromatografi (eluering med 2-4%MeOH/CHCl3, efterfulgt af 10%MeOH/CHCl3) tilvejebragte MG-317 (17,7 mg) og MG- 318 (72,1 mg).
Eksempel 8: N-benzyl - (3R) -3-di axyboryl-5-methylhexan -amid [MG-342]* A. tert-bu tyl - (3R) -3- [ (ISr2S,3R, 55} - (pinan-diyldioxy) boryl] -5 -methylhexanoat
En 200 ml rund-blindet kolbe blev fyldt med vandfri THF (50 ml) og tert-butylacetat {0,48 ml, 3,56 mmol). Opløsningen blev kølet til -78°C under nitrogen og LDA (1,5 M opløsning i cyclohexan, 2,2 ml, 3,3 mmol) blev tilsat med sprøjte over otte minutter. Den fremkomne opløsning blev omrørt i ti minutter og derefter blev en opløsning af (IS,2S,3R,5S)-pinandiol 1-brom-3-methylbutylboronat (Organometallics 9:3171 (1990)) (1,04 g, 3,15 mmol) i vandfri THF (15 ml) blev tilsat med kanyle over 8 minutter. Reaktions-blandingen fik lov til at varmes til stuetemperatur og omrøres natten over. Den svagt lyserøde opløsning blev opkoncentreret og resten blev opløst i 2 00 ml ether. Opløsningen blev vasket med mættet, vandig NHjCl og mættet, vandig NaCl. Opkoncentrering gav en klar, orange olie som blev oprenset ved flashchroma-tografi (eluering med 2-3%EtOAc/hexaner) til frembringelse af titelforbindelsen (584 mg) . B. (3R) -3- [ (IS, 2S, 3R, SS) - (pinandiyldioxyjboryl] -5-methylhexan eddike syre
Til en opløsning af produktet fra eksempel 8A (323 mg, 0,89 mmol) i CH2C13 (8 ml) blev tilsat trifluoreddikesyre (2,0 ml, 26 mmol). Den fremkomne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i to timer.
Reaktionsblandingen blev opkoncentreret og tørret natten over under højt vakuum til frembringelse af en mørk, brun olie (309,3 mg). C. N-benzyl - (3R) -3-[ (13, 23, 3R, 53) -pinandiyl -dioxy)boryl) - 5-methylhexsn.amid
Til en opløsning af produktet fra eksempel 8B (300 mg, 0,9 mmol) og TBTU {410 mg, 1,08 mmol) i vandfri acetonitril (5 ml) blev tilsat benzylamin (0,12 ml, 1,10 mmol) efterfulgt af diisopropylethyla-min (0,50 ml, 2,9 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, og derefter hældt ned i vand og ekstraheret med EtOAc. Den organiske fase blev vasket med mættet, vandig NaHC03 og mættet, vandig NaCl. Opkoncentrering frembragte en mørk, brun olie som blev oprenset ved flashchromato-grafi (eluering med 20%EtOAC/hexaner) til tilvejebringelse af titelforbindelsen (232 mg) samt en klar, farveløs olie. D. N-benzyl- (3R) -3-dioxyboxyl-5-inethylhexan-amid
Produktet fra eksempel 8C (223 mg, 0,56 mmol) blev afbeskyttet i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 3B. Oprensning ved flashchroma-tografi (eluering med 5% MeOH/CHCl3) tilvejebragte en lys, gul olie som blev opløst i acetonitril/MeOH. Vand blev tilsat og blandingen blev lyofiliseret natten over til frembringelse af titelforbindelsen (108 mg) som et fnug-agtigt hvidt, fast stof.
Eksempel 9: N-acetyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-3-isoquino-lincarbonyl-L-leucin boronsyre [MG-310]* A. M-Boc-1,2,3, 4-tetrahydro-3-isoquinolin-carboxyl syre
En opløsning af 1,2,3,4 -tetrahyd.ro-3- isoquino-lincarboxylsyre (855 mg, 4,83 mmol), (Boc)20(l,37 g, 6,28 mmol) og IN NaOH (6 ml) i en blanding af t-BuOH (12 ml) og vand (12 ml) blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand (30 ml) og vasket med ether-hexaner (1:1,2x25 ml) . Den organiske fase blev tilbageekstra-heret med 10% NaHC03. De forenede, vandige faser blev forsigtigt forsuret til pH 2-3 og ekstraheret med EtOAc (3x3 0 ml) . De forenede, organiske ekstrakter blev vasket med vand og mættet, vandig NaCl, tørret (MgS04) og opkoncentreret til tilvejebringelse af titelforbindelsen (1,27 g) som et hvidt, fast stof. B. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol N-Boc-1,2,3,4-te-trahydro-3-isoquinolincarbonyl-L-lelucin boronat
Til en blanding af (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-L-leucin-boronat trifluoracetatsalt (1,14 g, 3,03 mmol), N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolincarbo- xylsyre (762 mg, 2,75 mmol) og BOP reagens (1,34 g, 3,03 mmol) i DMF (20 ml) blev DIEA (1,44 ml, 8,25 mmol) tilsat over en periode på to timer. Den resulterende opløsning blev omrørt i en time efter tilsætningen var fuldendt. Reaktionsblandingen blev hældt ned i vand (300 ml) og ekstraheret med EtOAc (3x75 ml) . De forenede organiske ekstrakter blev vasket med fortyndet vandig HCl, halv-mættet vandig NaHCCh, vand og mættet vandig NaCl, tørret (MgS04) og opkoncentre-ret. Resten blev oprenset ved flashchromatografi (eluering med 20% EtOAc/hexaner) til tilvejebringelse af titelforbindelsen (1,04 g) som et hvidt og skumag-tigt, fast stof, C. (IS, 2S, 3R, 5S) -pinandiol 1,2,3,4-tetrahy-dro-3-isoquinolincarbonyl-L-leucin-boronat hydrochloridsalt
Produktet fra eksempel 9B (755 mg) blev opløst i CH2CI2 (10 ml) og kølet til 0°C. En opløsning af 4N HCl i dioxan (8 ml, 0,03 mol) blev tilsat og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur. Opkoncentrering og udrivning med ether/hexaner tilvejebragte titelforbindelsen (565 mg) som et flødefarvet, fast stof. D. (IS, 2S, 3R, 5S)-pinandiol N-actyl-1,2, 3, 4-tetrahydro-3-isoquinolincarbonyl -L-leu-cin-boronat
Produktet fra eksempel 9C (262 mg, 0,59 mmol) blev behandlet ved stuetemperatur med Ac20 (0,085 ml, 0,89 mmol) og DIEA (0,18 ml, 1,36 mmol) i CH2C12 (5 ml) . Efter 24 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med CH2C12 (20 ml) , vasket med IN HCl, halv-mættet NaHC03 og vand, tørret (Na2S04) og opkoncentreret. Oprensning ved flashchromatograf! (eluering med EtOAc-hexaner) tilvejebragte titelforbindelsen (271 mg) som et hvidt, skumagtigt, fast stof. B. N-acetyl-1,2,3,4~tetrahydro-3-isoguino-lincarbonyl-L-leucin boron syre
Ved en procedure analog til den i eksempel 3B beskrevne, bleb produktet fra eksempel 9D (226 mg, 0,94 mmol) afbeskyttet til tilvejebringelse af titelforbindelsen {131 mg) som et skum- og olieagt igt, fast stof.
Eksempel 10: N- (4-morpholin) carbonyl-β- (2-guinolyl) -L-alanin-L-leucin boronsyre [MG-315] i A. Diethyl (2-quinolylmethyl) acetamidomalonat
Til en opløsning af 2(chlormethyl)quinolin mono-hydrochlorid (5,0 g, 23,4 mmol) og diethyl acetamidomalonat (10,1 g, 46,7 mmol) i EtOH (60 ml) blev tilsat natriumethoxid (3,78 g, 70 mmol). Reaktionsblandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i seks timer. Reaktionsblandingen blev kølet, filtreret og opkon-centreret. Resten blev opløst i EtOAc (400 ml) og ekstraheret med koldt 4if HCL (3x150 ml) . Den vandige fase blev neutraliseret med 10Ιί NaOH og ekstraheret med EtOAc (3x200 ml) . Det forenede, organiske ekstrakt blev vasket med vand, tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncentreret til frembringelse af titelforbindelsen (8,3 g). B. N-a.cetyl -β- (2-quinolyl) -D, L-alanin ethyl ester
Til en opløsning af produktet fra eksempel 10A (8 g, 22,3 mmol) i EtOH (ISO ml) blev tilsat 6,lJi NaOH (6,5 ml, 4 0 mmol). Efter to timer blev 11, IN HCl (3,6 ml, 40 mmol) tilsat og reaktionsblandingen blev opkoncentreret til tørhed. Resten blev suspenderet i 1,4-dioxan (200 ml) og blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 90 minutter. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret og resten blev oprenset ved sili-cagel chromatografi (eluering med 30-50% acetone-hexaner) til tilvejebringelse af titelforbindelsen (4,3 g) . C. N-acetyl-β- (2-quinolyl) -L-alanin
Produktet fra eksempel 10B (4,3 g, 15 mmol) blev behandlet med Subtilisin Carlsberg (Sigma, 11,9 enheder /mg, 30 mg, 357 enheder) ved stuetemperatur i vandig NaH0O3 (0,2M, 120 ml). Efter to timer blev reaktionsblandingen ekstraheret med CHCI3 (6x100 ml). Den vandige fase blev opkoncentreret til tørhed til frembringelse af titelforbindelsen (3,5 g), som indeholdt salte. D. N-Boc-β- (2-quinolyl) -L-alanin
En opløsning af produktet fra eksempel 10C (3,5 g, ca. 7,4 mmol) i 6N HCl (40 ml) blev opvarmet ved tilbagesvaling i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet og resten blev tørret under vakuum.
Til denne rest blev tilsat 1,4-dioxan (20 ml) , vand (20 ml) og 2N NaOH (10 ml, 20 mmol). Opløsningen blev kølet til 0°C og di-t-butyl pyrocarbonat (1,6 g, 7,5 mmol) blev tilsat. Efter en time ved 0°C blev reaktionsblandingen varmet til stuetemperatur og omrøring fortsatte i 17 timer. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med CK2C12 (100 ml) og n-BuOH (4x100 ml) . Den vandige fase blev forsuret og ekstraheret igen med n-BuOH. De organiske ekstrakter blev forenet og opkoncentreret til frembringelse af titelforbindelsen (1,6 g). E. (1S,2S, 3Rf5S) -pinandiol N-Boc-β- (2-guino-lyl)-L-alanin-L-leucin-boronat
Ved en procedure analog til den beskrevet i eksempel 2A blev produktet fra eksempel 10D (0,6 g, 1,9 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin- boronat trifluoracetatsalt (716 mg, 1,9 mmol) under tilstedeværelsen af BOP reagens (0,84 g, 1,9 mmol) og triethylamin (0,27 ml, 1,9 mmol). Oprensning ved si-licagel chromatografi (eluering med 10-30% acetone-hexaner) tilvejebragte titelforbindelsen (194 mg). F. (IS,2S,3R,SS)-pinandiol N- (4-morpholin)-carbonyl-β- (2-quinolyl) -L-alanin-L-leu-cinboronat
Produktet fra eksempel 10E (194 mg) blev behandlet med trifluoreddikesyre (7 ml) og thioanisol (1 ml) som beskrevet i eksempel IB. Det fremkomne pro dukt blev kondenseret med 4-morpholincarbonylchlorid (568 mg, 3,8 mmol) som beskrevet i eksempel 2C. Op-rensing ved silicagel chromatografi (eluering med 20-50% acetone-hexaner) tilvejebragte titelforbindelsen (367 mg). G. N- (4-morpholin)carbonyl-β- C2-quinolyl)-L- alanin-L-leucin boronsyre
Produktet fra eksempel 10F (367 mg, 0,64 mmol) blev afbeskyttet i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 3B til frembringelse af titelforbindelsen (222 mg}.
Eksempel 11: N-Boc-1,2,3, 4-tetrahydro-l-isoquinolin- carboxylsyre [precursor for syntesen af MG-310]* A. 1,2,3,4-tetrahydro-l-isoguinolincarboxyl-syre
En opløsning af l-isoguinolincarboxylsyre (1,67 g) i iseddikesyre (25 ml) blev hydrogeneret ved 60 p.s.i. over PtOa (270 mg). Efter reaktionen var fuldendt blev blandingen filtreret gennem diatoméjord (Celite), det faste underlag blev vasket med MeOH og filtratet blev opkoncentreret til tørhed. Det fremkomne hvide, faste stof blev udrevet med koldt vand og filtreret til tilvejebringelsen (775 mg). B. N-Boc-1,2,3,4-tetrahydro-l-isoguinolin-carboxyl syre
Produktet fra eksempel 11B (762 mg, 4,3 mmol) blev behandlet med dl-tert-butyl pyrocarbonat (1,13 g, 5,17 mmol) i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 6B til tilvejebringelse af titelforbindelsen (886 mg) som et skumagtigt, hvidt, fast stof.
Eksempel 12: Diethanolamin N- (4 -morphol in) carbonyl -β-(1 -naphthyl) -L-alanin-L-leucin-boronat ίMG-286]
Til en opløsning af AT-(4-morpholin) carbonyl-β-(1-naphthyl)-L-alanin-L-leucin boronsyre (fremstillet som beskrevet i eksempel 1, 97,4 mg, 0,22 mmol) i CH2C12 (4 ml) blev tilsat en opløsning af diethanola-min (25,5 mg, 0,24 mmol) i EtOAc (1 ml). Den fremkomne opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i en halv time. Vandfri Na2S04 (1,5 g) blev tilsat og omrøring fortsatte i yderligere en halv time. Reaktionsblandingen blev filtreret og opkoncentreret og det rå produkt blev oprenset ved omrøring i varm EtOAc (2 ml) og præcipitation med hexaner (1 ml) . Det første stof blev opsamlet, vasket med hexaner og tørret til tilvejebringelse af titelforbindelsen (106 mg).
Eksempel 13 : N- [3- (4-morpholin) carhonyl-2 (R) - (1-naph-t hyl) methyl] propionyl -L-leucin boronsyre [MG-324] A. 1-naphthalencarboxaldehyd
Til en kold (-78°C) opløsning af oxalylchlorid (6,9 ml, 0,079 mol) i tør CH2C12 (200 ml) blev dråbe vist tilsat tørt DMSO (11,2 ml, 0,158 mol). Blandingen blev omrørt i ti minutter og derefter blev en opløsning af 1-naphthalenmethanol (10,0 g, 0,063 mol) i tør CH2CI2 (40 ml) tilsat over 15 minutter. Blandingen blev omrørt i ti minutter og derefter blev Et3N (44 ml, 0,316 mol) tilsat langsomt. Reaktionsblandingen fik lov til at varme til stuetemperatur. Efter tre og en halv timer blev 10% vandig citronsyre (3 0 ml) og vand (100 ml) tilsat den svagt gule heterogene blanding. Den organiske fase blev vasket med vand (100 ml) og mættet vandig NaCl (100 ml), tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncentreret. Ether-hexan (1:1) blev tilsat og blandingen blev filtreret. Opkoncentrering tilvejebragte en svag, orange olie( 9,7 g). B. Ethyl 3-(1 -naphthyl)propenoat
Til en opløsning af produktet fra eksempel 12A (9,7 g, 62 mmol) in CH2Cl3 (150 ml) blev tilsat ved stuetemperatur (carbethoxymethylen)triphenylphospho-ran (25 g, 71 mmol) . Den fremkomne blanding blev omrørt i en 0,5 time og den homogene, gule opløsning blev derefter opkoncentreret til tørhed. Ether-hexan (1:1) blev tilsat, blandingen blev filtreret og filtratet blev opkoncentreret til tørhed til tilvejebringelse a en svag, orange olie (15,3 g) . C. E thyl 3 - f 1 -naph thyl) pr opi onat
Produktet fra eksempel 12B (15,3 g, 68 mmol) blev opløst i en blanding af EtOAc (100 ml) og MeOH (10 ml) og hydrogeneret ved 1 atm. over 10% Pd/C (0,5 g) . Reaktionen fortsatte i fire dage, katalysatoren blev erstattet med frisk katalysator adskillige gange. Reaktionsblandingen blev filtreret og op koncentreret til tilvejebringelse af 13 g af en rå olie. D. 3 ~ (1-n aph t hyl) prop i on syre
Til en opløsning af produktet fra eksempel 12C (13 g) in en blanding af THF (100 ml) og vand (25 ml) blev. IN NaOH (75 ml, 75 mmol) tilsat.· Den brune reaktionsblanding blev omrørt ved stuetemperatur natten over. THF blev fjernet og den vandige fase blev vasket med ether (2x50 ml). Den vandige fase blev forsuret til pH 2 med 6N HCl og det præcipiterede, faste stof blev opsamlet, vasket med vand (100 ml) og lyo-filiseret til frembringelse af 9,3 g af et svagt, gult, fast stof. S. 3 ~ (1 -naph t hyl} prop i onyl chl ori d
Til en suspension af produktet fra eksempel 12D (4,0 g, 20 mmol) i CH2C12 (25 ml) ved 0°C blev tilsat oxalylchlorid (1,9 ml, 22 mmol) og DMF (0,1 ml) . Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur og derefter varmet med en varmepistol. Yderligere oxalylchlorid (0,5 ml) blev tilsat og opvarmningen fortsatte til frembringelse af en mørk, homogen blanding. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret, resten blev genopløst i CH2Cl2-hexan og den fremkomne opløsning blev filtreret. Opkoncentrering tilvejebragte 4,9 g af en grøn væske. F. 4 (S) -isopropyl-3 - [3- (1-naphthyl) -1-oxo-propyl]-2-oxazolidinon
Til en opløsning af (4S)-(-)-4-isopropyl-2-oxa-zolidinon (2,32 g, IB mmol) i tør THF (50 ml) ved -78°C blev n-BuLi (2,5M i hexaner, 8 ml,, 20 mmol) tilsat dråbevist. Den heterogene, hvide blanding blev omrørt ved -78°C i 30 minutter og derefter blev en opløsning af produktet fra eksempel 12E (4,9 g, 20 mmol) i tør THF (25 ml) tilsat dråbevist over 15-20 minutter. Efter halvanden time blev reaktionen kølet ved tilsætning af IN HCl (25 ml) og mættet, vandig NaCl (25 ml) . Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og derefter blev THF fjernet ved rotationsafdampning. Den vandige fase blev ekstraheret med EtOAc og det forenede, organiske ekstrakt blev tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncentre-ret. Resten blev filtreret gennem et lag af silicagel (eluering med 20% EtOAc-hexaner) til frembringelse af 2,8 g af et lyserødt, fast stof. G. 3 - [3 -benzyloxycarbonyl-2 (R) - [ (1 -naph-thyl) in ethyl ] -1-oxopropyl] -4 (S) -isopro pyl-2-oxazolidinon
Til en opløsning af 1,1,1,3,3,3-hexamethyldi-silazan (0,75 ml, 3,5 mmol) i tør THF (10 ml) ved 0°C til tilsat n-BuLi(2,5ftf i hexaner, 1,45 ml, 3,6 mmol). Efter ti minutter blev blandingen kølet til -7B°C og en opløsningen af produktet fra eksempel 12F (1,0 g, 3,2 mmol) i tør THF (8 ml) blev tilsat dråbevist. Ef- ter 30-40 minutter blev benzylbromacetat (0,75 ml, 4,B mmol) tilsat. Blandingen blev omrørt ved -78°C i en time og ved 0°C i fem til ti minutter. Reaktionen blev kølet ved tilsætning af IN HCl (10 ml) og opløsningen blev ekstraheret med ether. Det forenede, organiske ekstrakt blev vasket med mættet, vandig NaHCOB og mættet, vandig NaCl samt tørret, vandfri MgSO«) , filtreret og opkoncentreret. Det våde, faste stof blev udrevet med hexan-ether (1:1), filtreret og tørret til frembringelse af titelforbindelsen (0,6 g) som et hvidt, fast stof. H. 3- [2 fR) - (1-naphthyl)methyl] -3 - [4 (S) -isopropyl - 2 - oxazolidinoyl ] propansyre
Til produktet fra eksempel 12G (600 mg, 1,3 mmol) blev tilsat MeOH (15 ml), EtOH (15 ml), EtOAc (5 ml) og CH2C12 (5 ml) efterfulgt af 10 % Pd/C (100 mg) . Reaktionsblandingen blev hydrogeneret under 1 atm. H2. Reaktionsblandingen blav filtreret og opkoncentreret. Resten blev udrevet med ether-hexaner, opløsningsmidlerne fjernet og det fremkomne hvide, faste stof blev tørret under vakuum til frembringelse af 480 mg af titelforbindelsen. I. 4 (S) -isopropyl-3- [4-morpholin-2 (R}~(1~ naph-thyl)methyl-l, 4-dioxohutyl] -2-oxazoli-dinon
Til en opløsning af produktet fra eksempel 12H (473 mg, 1,28 mmol) i tør THF (25 ml) ved 0°C blev morpholin (130 ml, 1,47 mmol), diethyl pyrocarbonat (24 0 ml, 1,47 mmol) og triethylamin (22 0 mg, 1,6 mmol) tilsat dråbevist under nitrogen. Efter to timer blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten blev vasket med vand og ekstraheret med ether-EtOAc (1:1). Det forenede organiske ekstrakt blev tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoneentreret, Resten blev udrevet med EtOAc-hexaner til tilvejebringelse af titelforbindelsen (410 mg) . <J. 3- (4 -morpholin) carbonyl-2 (R) - (1- naphthyl)methyl propionsyre
Til en opløsning af produktet fra eksempel 121 (400 mg, 0,913 mmol) i en blanding af THF (8 ml) og vand (2 ml) ved 0°C blev LiOH (80 mg, 1,9 mmol) tilsat . Reaktionsblandingen blev opbevaret ved 0°C natten over. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret for at fjerne THF, IN NaOH (20 ml) blev tilsat og blandingen blev vasket med CH2C12 (15 ml) . Den vandige fase blev forsuret til pH 2 med IN HCl og ekstraheret med CH2CI2. Det forenede organiske ekstrakt blev tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncentreret. Resten blev udrevet med ether-hexaner og opløsningsmidlerne blev fjernet lander vakuum til tilvejebringelse af det rå produkt (240 mg) som et hvidt skum. K. (IS, 2S, 3Rr5S) -pinandiol [N~ [3- (4~mærpho-lin) carbonyl-2 (R) — (l -naphthyl) me thyl] -propionyl-L-leucin boronat
Til en opløsning af produktet fra eksempel 12J (230 mg, 0,7 mmol) i DMF (S ml) ved 0°C blev (IS,2S,3R,5S)-pinandiol-leucin-boronat trifluorace-tatsalt {293 mg, 0,77 mmol) og TBTU (293 mg, 0,77 mmol) tilsat. Til den fremkomne blanding blev dii-sopropylethylamin (365 ml, 2,1 mmol) tilsat langsomt over 1,5 time. Efter fuldendt tilsætning blev reaktionsblandingen omrørt i 30 minutter. :;Vand (100 ml) blev tilsat og det præcipiterede faste, stof blev opsamlet, vasket med vand (50 ml) og lyofiliseret til frembringelse af titelforbindelsen (300 mg). L. N- [3- (4-morpholin) carbonyl-2 (R) - (l-naph-thyDmethyl] propionyl-L-leucin boronsyre i
Ved en procedure som er analog til den beskrevet i eksempel 3B blev produktet fra eksempel 12K {300 mg, 0,522 mmol) afbeskyttet til tilvejebringelse af titelforbindelsen (150 mg).
Eksempel 14: trans-4-phenoxy-L-prolin-L-leucin boronsyre [MG-34 9] * A. N-carbobenzyl oxy- trans - 4 -hydroxy-L -prol in I overensstemmelse med procedure i litteraturen (J) , Am. Chem. Soc. 189 (1957), blev trans-4-hydroxy-L-prolin (5,12 g, 0,039 mol) behandlet med benzylch-lorformiat (8,5 ml, 0,06 mol) til tilvejebringelse af titelforbindelsen (6,0 g) som et hvidt, fast stof. B. N- carbohenzyl oxy- trans - 4 -hydroxy-L-prolin me thyl ester
Til en opløsning af produktet fra eksempel 13A (1,08 g, 3,75 mmol) i acetonitril (4 ml) ved 0°C blev DBU (0,62 ml, 4,12 mmol) tilsat dråbevist. Efter fem minutter blev Mel (0,28 ml, 4,5 mmol) tilsat. Reakti-onsblandingen fik lov til at varme til stuetemperatur og omrørt natten over. Opløsningsmidlet blev fjernet, resten blev opløst i ether-EtOAc (1:1, 3 0 ml) og den fremkomne opløsning blev vasket med IN HCl, fortyndet, vandig NaHC03, vand, mættet og vandig NaCl. Den organiske fase blev tørret (vandfri MgS04) og opkon-centreret til tilvejebringelse af titelforbindelsen (822 mg) som en lys, gul olie. C. N-carbobenzyloxy-trans-4-phenoxy~L-prolin methylester
Til en blanding af produktet fra eksempel 13B (495 mg, 1,71 mmol), phenol (193 mg, 2,05 mmol) og triphenylphosphin (537 mg, 2,05 mmol) i THF (7 ml) ved 0°C blev diethylazodicarboxylat (0,32 ml, 2,05 mmol) tilsat i løbet af en time. Reaktionsblandingen fik lov til at varme indtil stuetemperatur og omrør-tes natten over. Reaktionsblandingen blev opkoncen-treret og resten blev opløst i ether (8 ml) og fik lov til at stå ved 0°C natten over. Opløsningen blev dekanteret og de faste stoffer blev vasket med kold ether. Den etheriske opløsning blev opkoncentreret og resten blev oprenset ved flashchromatografi (eluering med 10-30% EtOAc-hexaner) til tilvejebringelse af titel forbindelsen (295 mg) . Ό. N-carbobenzyl oxy- trans-4 -phenoxy-L -prolin
Produktet fra eksempel 13C (235 mg, 0,79 mmol) blev opløst i en blanding af 0,5W vandig LiOH (20 ml) og Me OH (10 ml) og den fremkomne opløsning blev omrørt ved stuetemperatur natten over. MeOH blev fjernet under vakuum og den vandige fase blev vasket med ether (2x20 ml) . Den vandige fase blev kølet, forsuret med 3N HCl og ekstraheret med EtOAc (3x20 ml) . Det forenede, organiske ekstrakt blev vasket med vand og mættet, vandig NaCl, tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncentreret til tilvejebringelse af titelforbindelsen (251 mg) som et lyst, gult, fast stof. E. (IS, 2S, 3R, 5S)-pinandiol N-carbobenzyloxy-trans - 4 -phenoxy-L-prol in-L-1 eucin borona t
Til en procedure som er analog til den i eksempel 12K beskrevne, blev produktet fra eksempel 13D (250 mg, 0,72 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)- pinandiol-leucin-boronat trifluoracetatsalt (300 mg, 0,79 mmol) under tilstedeværelsen af TBTU (302 mg, 0,79 mmol) til frembringelse af titelforbindelsen (355 mg) som et hvidt, fast stof. F. (lS,2S,3R,5S)-pinandiol trans-4-phenoxy-L-prolin-L-leucin boronat
Produktet fra eksempel 13E {343 mg) blev hydro-generet i 20 timer ved 1 atm. over 10% Pd/C (45 mg) i EtOH (3 ml) . Reaktionsblandingen blev filtreret gennem Celite og opkoncentreret til frembringelse af titelforbindelsen (272 mg) . G. trans-4-phenoxy-L-prolin-L-leucin boron-syre
Ved en procedure som er analog til den beskrevet i eksempel 3B, blev produktet fra eksempel 13F (270 mg, 0,6 mmol) afbeskyttet til frembringelse af titelforbindelsen (130 mg) som et hvidt, fast stof.
Eksempel 15: [ (3Ξ, 5R)-4-[ (8~guinolinsulfonyl) amino]-3-hydroxy-5~ (1 -naphthyl)pentanoyl] -L-leucin boronsyre A. (4S,5Ξ)-l-boc-4-hydroxy-S-(1-napthyl)-pyrrolidin-2-on
Til en opløsning af N-Boc-β-(1-naphtyl)-L-alanin (1,4 g, 4,44 mmol), 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (704 mg, 4,88 mmol) og 4-DMAP (1,25 g, 10,21 mmol) i CH2C12 (40 ml) ved 0°C blev tilsat isoprope-nylchlorformiat (0,53 ml, 4,8 mmol). Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i en time og i to timer ved stuetemperatur. Reaktionen blev kølet ved tilsætning af vandig KHS04. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkon-centreret. Resten blev suspenderet i EtOAc (30 ml) og varmet ved tilbagesvaling i to timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum.
Resten blev opløst i CH2Cl2HOAc (10:1, 30 ml), og natriumborhydrid (310 mg, 8,21 mmol) blev tilsat ved 0°C. Blandingen blev omrørt i en time ved 0°C og i 15 timer ved stuetemperatur. Vand blev tilsat, og den organiske fase blev vasket med mættet vandig NaCl, tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncen-treret. Oprensning ved silicagelchromatografi (elue-ring med 20-30% acetone-hexaner) tilvejebragte titelforbindelsen (1,24 g). / B . (3S, 5R) -4- (tert-butyloxycarbonyl) amino-3- hydroxy- 5 - (1 -naphthyl) pentansyre
Produktet fra eksempel 14B (1,24 g, 3,64 mmol) blev opløst i acetone (15 ml) , og vandig NaOH (1M, 4 ml, 4 mmol) blev tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i to timer. Blandingen blev forsuret med 10% HCl og ekstraheret med BtOAC (3 x 60 ml) . Det forenede organiske ekstrakt blev vasket med vand, tørret (vandfri MgS04) , filtreret og opkoncen-treret. Resten blev oprenset ved silicagelchromatograf i (eluering med 30-50% acetone-hexaner og 70:30:10 hexan:acetone:methanol) for at tilvejebringe titelforbindelsen (0,61 g). C. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol E(3S,5R)-4-(tert-butyloxycarbonyl) amino-3-hydroxy-5- (1-naphthyl)penta-noyl] -L-leuciiiboronat
Til en procedure, der er analog til den beskrevet i eksempel 2, blev produktet fra eksempel 14B (395 mg, 1,1 mmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)-pinan-diol-leucinboronat trifluoracetatsalt r (415 mg, 1,1 mol) under tilstedeværelse af BOP reagens (487 mg, 1,1 mmol) for at tilvejebringe titelforbindelsen (261 mg) . D. (1S,2S,3R,5S)-pinandiol [(3S,5R)-4-{8-quinolinsulfonyl) amino - 3 - hydroxy - 5 - (1-naphthyl)penta-noyl]-L-leucinboronat produktet fra eksempel 14C (261 mg, 0,43 mmol) blev opløst i CH2CI2 (10 ml) og behandlet ved 0°C med tri fluoreddikesyre (5 ml) og thioanisol (1 ml) . Efter to timer blev opløsningsmidlerne afdampet.
Resten blev opløst i CH2C12 (10 ml) og kølet til 0°C. 8-quinolinsulfonylchlorid (98 mg, 0,43 mmol) og triethylamin (0,12 ml, 0,86 mmol) blev tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0°C i en time og ved stuetemperatur i 15 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet, vand blev tilsat, og produktet blev ekstraheret med EtOAc (3 x 50 ml) . Det forenede organiske ekstrakt blev vasket med mættet vandig NaHC03 og mættet vandig NaCl, tørret (vandfri MgS0<) og opkoncen-treret. Resten blev oprenset ved silicagelchromato-grafi (eluering med 20-50% EtOAc-hexaner) for at tilvejebringe titelforbindelsen (152 mg). E . E (3S,5R)-4-(8-quinolinsulfonyl)amino-3- hydroxy-5- (1-naphthyl)pentanoyl] -L-leucin boronsyre
Produktet fra eksempel 14D {152 mg, 0,22 mmol) blev afbeskyttet i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 3B for at tilvejebringe titel-forbindelsen (12,7 mg).
Eksempel 1G : cis-3-phenyl-D, L-prolin-L-leucin.-boronsyre hydrochloridsalt[MG-359] A. Die thyl-l-acetyl-4-phenyl-2 -pyrrolidinol-5,5-dicarboxylat
Natriumkugler (vasket tre gange med hexaner og tørret under vakuum; 0,13 g, 5,7 mmol) blev tilsat til en opløsning af diethylacetimidomalonat (12,2 g, 56,1 mmol) i absolut EtOH under nitrogen. Efter at alt natrium var opløst, blev opløsningen kølet i et isbad, og cinnamaldehyd (7,8 ml, 61,7 mmol) blev tilsat dråbevist. Badet blev fjernet, og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Opløsningen blev justeret til pH4 med eddikesyre (ca. 3 ml) . Opløsningsmidler blev afdampet, og resten blev oprenset på silicagelchromatografi (eluering med EtOAc) til frembringelse af et gult fast stof, der blev omkrystalliseret (benzen-hexan) for at tilvejebringe titelforbindelsen (14,1 g) som et hvidt fast stof. B. Diethyl l-acetyl-3-phenylpyrrolidin-2,2-di-carboxylat
Trifluoreddikesyre (15,4 ml) blev tilsat langsomt over 15 minutter til en opløsning af produktet fra eksempel ISA {7,0 g, 20,1 mmol) , og triethylsilan {4,9 ml, 30,8 mmol) i CHC13 (40 ml) . Efter tre timer blev opløsningsmidlerne afdampet, og resten blev opløst i EtOAc (150 ml) , vasket med vand, 5% vandig NaHC03 og mættet vandig NaCl (vandfri MgS04) og opkon-centreret til frembringelse af 5,9 g af en farveløs olie. C. N-acetyl-3-phenylprolinethylester
Produktet fra eksempel 15B (5,9 g) blev opløst 1 0,517 NaOH (200 ml), og den fremkomne opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 21 timer. Opløsningen blev vasket med EtOAc {75 ml) og derefter forsuret til pH 2 med 3N HC1. De præcipiterede faste stoffer blev ekstraheret med CHC13. Den organiske fase blev opkoncentreret til frembringelse af en gummiagtig rest, der blev opløst i toluen (70 ml) og opvarmet til 75°C i en time. Opløsningsmidlet blev afdampet til tilvejebringelse af titelforbindelsen (4,2 g) som en lysegul olie. D. N-acetyl-trans-3-phenyl-D,L-prolin; og N-acetyl-cis-3-phenyl-D,L-prolinethyles ter
Produktet fra eksempel 15C (4,2 g, IS mmol) blev opløst i 1M NaOEt i EtOH {100 ml) , der indeholdt 2 ml af ethyltrifluoracetat som en vandopfanger, og den fremkomne opløsning blev opvarmet til tilbagesvaling i to timer. Reaktionsblandingen blev kølet til stuetemperatur, vand (65 ml) blev tilsat, og opløsningen blev omrørt i 2,5 time. Størstedelen af EtOH blev fjernet rotationsinddampning, og den vandige opløsning blev ekstraheret med CH2CI2. Den vandige fase blev forsuret med 3N HCl og ekstraheret med EtOAc. Det organiske ekstrakt blev vasket med vand og mættet vandig NaCl, tørret {vandfri MgS04) og opkoncentreret. Det orange gummiagtige faste stof blev udrevet med ether til tilvejebringelse af et gult fast stof, der blev omkrystalliseret (EtOAc-MeOH) til tilvejebringelse af syren (1,91 g) som lysegule krystaller. Opkoncentrering af CH2Cl2 ekstrakterne tilvejebragte esteren (396 mg) som en orange olie. E. cis-3-phenyl-D,L-prolin hydrochloridsalt
Esteren frembragt i eksempel 15D (375 mg) blev hydrolyseret ved opvarmning til tilbagesvaling i 6N HCl (5 ml) i 17 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev vasket med EtOAc, og den vandige fase blev op-koncentreret til tørhed. Omkrystallisation (MeOH-ether) tilvejebragte titelforbindelsen (201 mg). F. N-Boc-cis~3-phenyl-D,L-prolin
Produktet fra eksempel 15E (189 mg, 0,84 mmol) blev opløst i en blanding af 2N Na OH (3 ml) og 1,4-dioxan (3 ml), tert-butyl pyrocarbonat (218 mg, 1,0 mmol) blev tilsat, og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Dioxan blev fjernet ved rotationsinddampning, vand (30 ml) blev tilsat, og blandingen blev vaskset med EtOAc. Den vandige fase blev kølet til 0°C, forsuret med 3N HCl og ekstraheret med EtOAc. Den organiske fase blev vasket med vand og mættet vandig NaCl, tørret (vandfri MgS04) og opkoncentreret til tilvejebringelse af titelforbindelsen (199 mg). G. (IS,2S,3R,5S)-pinandiol N-Boc-cis-3-phenyl-D,L-prolin-L-leucinboronat
Ved en procedure, der er analog til den beskrevet i eksempel 4B, blev produktet fra eksempel 15F {192 mg, 0,66 rnmol) koblet med (IS,2S,3R,5S)pinandiol leucinboronat trifluoracetatsalt (274 mg, 0,73 rnmol) under tilstedeværelse af TBTU (277 mg, 0,73 rnmol) til tilvejebringelse af titelforbindelsen (286 mg) . H. cis-3-phenyl-D,L-prolin-L-leu.cinboronsyre hydrochloridsalt
Produktet fra eksempel 15G (262 mg) blev opløst i CH2C12 (5 ml) og behandlet ved 0°C med 4N HCl-dioxan (4 ml) . Efter to timer blev reaktionsblandingen op-koncentreret til tørhed, og resten blev behandlet med isobutylboronsyre (66 mg, 0,64 rnmol) i overensstemmelse med proceduren beskrevet i eksempel 3B til tilvejebringelse af titelforbindelsen (71 mg) som et hvidt fast stof.
Eksempel 17 : trans-3-phenyl-D,L-prolin-L-leucin boronsyre hydrochloridsalt [MG-363]* A. N-Boc-trans-3-phenyl-L-prolin
Ved en procedure, der er analog til den beskrevet i eksempel 1A, blev Μ-acetyl-trans-3-phenyl-D,L-prolin (fremstillet som beskrevet i eksempel 15D; 1,5 g, 6,44 rnmol) koblet med (S) -a-methylbenzylamin (0,92 ml, 7,08 rnmol) under tilstedeværelse af EDC (1,26 g, 7,08 rnmol) og HOBT 9956 mg, 7,08 rnmol) . De diastereo-mere produkter blev adskilt ved flashchromatografi (eluering med 1,5-2,5% HOAc-EtOAc). Fraktioner sva rende til det langsommere elueringsbånd blev opkon-centreret til tilvejebringelse af en klar farveløs olie (913 mg).
Olien (900 mg, 2,68 mmol) blev opløst i en blanding af HOAc (7 ml) og HC1, og blandingen blev opvarmet ved tilbagesvaling i 18 timer. Blandingen blev opkoncentreret til tørhed. Resten blev opløst i vand (3 0 ml) , vasket med EtOAc og igen opkoncentreret til tørhed.
Resten blev genopløst i 1:1 vand-1,4~dioxan (15 ml) og behandlet med tert-butyl pyrocarbonat (1,13 g, 5,2 0 mmol) ved en procedure analog til den beskrevet i eksempel 15F til tilvejebringelse af titelforbindelsen (574 mg) som et hvidt fast stof. B. trans -3-phenyl-L-prolin-L-leucin boronsyre hydrochloridsalt
Ved procedurer, der er analoge til dem beskrevet i eksemplerne 15G-H, blev produktet fra eksempel ISA (332 mg, 1,14 mmol) koblet med (IS, 2S, 3R, 5S)-pinandiol leucin boronattrifluoracetatsalt (452 mg, 1,20 mmol) og afbeskyttet til tilvejebringelse af titelforbindelsen (101 mg) som et hvidt fast stof.
Eksenqpel 18: Kinetiske eksperimenter
Tabel II opsummerer resultater fra kinetiske eksperimenter, der målte inhiberingen af 20S protea-somet med forbindelser med formlen af forbindelse (1) eller (2) . P, AA1, AA2, AA3, og Z1 og Z2 angiver strukturerne, der er til stede i formel (1) eller (2) . Protokollen for den kinetiske analyse beskrevet i tabellerne II-V er som beskrevet i Rock et al., Cell 78:761-777 (1994). I disse tabeller angives Rl-vær -dierne som dissociationskonstanten ved ligevægt som fastlagt, når enzym og inhibitor vekselvirker til dannelse af enzym: inhibitorkompleks. Reaktionerne blev udført ved anvendelse SDS-aktiveret 20S protea-som fra kaninmuskler. Det anvendte substrat var Suc-LLVY-AMC.
_____K-J _ ~·____ _ _ _ ._
«-Ϊ W1
ω μ μ o i* ° w
6 υι ° m
S_ m _° 1/1
o ιπ c
U V' —
I tabel III er P, AA1, AA2, AA3 og X substituen-ter med den almene formel : P-AAa-AA2-AA3-X
Tabel III viser, at dipeptidboronsyxer har en lavere Ki-værdier end de tilsvarende dipeptidaldehy-der.
Tabel III
Sammenligning af dipeptidboronsyxer med dipep-tidaldehyder
I tabel IV er P, AA1, AA2, AA3 og X substituen-ter med den almene formel: P-AA1-AA2-AA3-X.
Tabel IV viser den markant fremragende selektivitet for 2OS proteasomet over andre proteaser, f.eks. Cathepsin B, fremvist med boronsyreeste-re/syrer sammenlignet med peptidaldehyder.
TABEL IV
Inhibering af 2 OS proteasomet med boronsyreester- og syreforbindelser
Selektiviteten af boronsyreinhibitorer af pro-teasomet anskueliggøres yderligere i tabel V.
Tabel V
Selektivitetet af boronsyrester- og syr©inhibitorer af 2OS proteasomet
Eksempel 19: Inhibering af proteinnedbrydning i C2C12 celler C2C12 celler (en musemyoblastlinie) blev mærket i 48 timer med 35S-methionin. Cellerne blev derefter vasket og præinkuberet i to timer i samme medium tilsat 2 mM umærket methionin. Mediet blev fjernet og erstattet med en frisk alikvot af præinkuberingsme-diet indeholdende 50% serum og en koncentration af forbindelsen, der skal undersøges. Mediet blev derefter fjernet og fyldt op med 10% TCA og centrifugeret. Den TCA-opløselige radioaktivitet blev talt. Inhibering af proteolyse blev beregnet som det procentvise fald i TCA af opløselig radioaktivitet. Ud fra disse data blev EC50 for hver forbindelse beregnet.
Data for forbindelserne med formlen (1) eller (2) er præsenteret i tabel VI.
TABEL VI
Inhibering af proteinnedbrydning i C2C12 celler med boronsyreester- og syreforbindelser
Ο υι ο υι
o Ul O <-n '
Eksempel 20: MG-273 inhiberer corticosteron- induceret Cachexia i rotter
Rotter blev stabiliseret på en diæt fri for 3-methylhistidin og derefter placeret i metaboliske bure til opsamling af 24 timers urinprøver. Efter to dages urinopsamlinger til bestemmelse af den basale udløb s mæng de af 3-methylhistidin blev rotterne behandlet med daglige subkutane injektioner af corti-costeron (100 mg/kg). Begyndende på den anden dag af corticosteronbehandlingen blev nogle af rotterne også behandlet med MG-273 administreret via en subkutan osmotisk pumpe med en dosishastighed på ca. 120 pg/kg kropsvægt/dag. Kontrolrotter modtog kun vehikler (25% DMSO/75% PEG (200)) administreret på en lignende måde. Figur 1 viser, at behandlingen med MG-273 nedsatte den urinære udløbsmængde af 3-methylhistidin, der blev induceret som svar på corticosteronbehandling.
Eksempel 21: MG-273 inhiberer aktiveringen af
NF-KB
Denne analyse blev udført som tidligere beskrevet (Palombella et al, Cell, 78:773-785 (1994)). MG62 osteosarcomaceller blev stimuleret ved behandling med TNF-α i det angivne tidsrum. Ekstrakter af hele celler blev fremstillet og analyseret ved elektroforetisk mobilitetsskiftanalyse ved brug af PRDII proben den humane IFN-β genpromotor. Figur 2 viser, at NF-kB bindingsaktiviteten blev inhiberet ved forbehandling i en time med MG 273. En aldehydinhibitor af protea-somet, MG-132 (Cbz-L-Leu-L-Leu-L-Leu-H), inhiberer også NF-κΒ bindingsaktivitet, hvorimod MG-102 (Ac-L-Leu-L-Leu-L-Met-H), som er inaktiv overfor 2OS pro- teasomet, ikke inhiberede NF-κΒ bindingsaktiviteten.
Eksempel 22: MG-273 inhiberer ekspression af celleadhæsionsmolekyler på HUVE celler HUVEC'er i mikrotiterplader blev udsat for de indikerede koncentrationer af inhibitor i en time for tilsætning af 100 U/ml TNF-a. Celleoverfladebindings-analyser blev udført ved 4°C ved brug af mættede koncentrationer af monoklonale antistoffer specifikke overfor celleadhæsionsmolekylerne (Becton Dickenson) og fluorescerende konjugeret F(ab')2 ged anti-murin IgG (Caltag Labs, San Francisco, CA). Fluorescerende immunoanalyser for. E-selectin og I-CAM blev udført i 4 timer og de for V-CAM i 16 timer. Figur 3 viser celleoverfladeekspression I-CAM, V-CAM og E-selectin på TNF-α stimulerede HUVEC'er er markant inhiberet af MG-273 ved koncentrationer på 0,5 μΜ eller derover.
Eksempel 23: Boronsyreforbindelser blokerer DTH responset hos mus
Ikke forudtestede mus blev gjort modtagelige ved anvendelse af 2 0 μΐι af 0,5% (v/v) opløsning af 2,4- dinitrofluorbenzen i 4:1 acetone/olivenolie til begge bagsider af hæfteskiveme. Denne procedure udføres på to på hinanden følgende dage, der refereres til som dag 0 og 1.
Efferentfasen på kontaktsensitivitetsresponset blev fremkaldt på dag 5 ved anvendelse af 10 μΒ af en 0,2% (v/v) af 2,4-dinitrofluorbenzen i 4:1 aceto- ne/olivenolie til begge sider af venstre øre. Det kontralaterale kontroløre blev behandlet på begge si der med 10 μΙ, af kun vehikel. Musene blev svagt bedøvet før denne procedure ved intraperitoneal {i.p.) injektion af en blanding af ketamin (80 mg/kg, Henry Schein) og xylazin (16 mg/kg, Henry Schein).
Testforbindelseme blev administreret oralt som en suspension i 0,5% methylcellulose (4000 centipoi-ses Fisher Scientific) 30 minutter før anvendelsen af angrebsdosisen af 2,4-dinitrofluorbenzen til ørerne. Dosen blev leveret i et endeligt volumen på 0,5 ml ved brug af en 24 gauge 1 inch medgørlig fødenål med en kuglespids på 1,25 mm (Roboz Surgical).
Ca. 18 timer efter angrebet blev ørets hævning bestemt ved at måle både kontroløret og det eksperimentelle øre ved brug af et apparat af Mitutoyo Digital mikrometer. Den absolutte forskel i tykkelse mellem det eksperimentelle (venstre) øre og kontroløret (højre) blev bestemt for hver behandlingsgruppe. Effektiviteten blev bestemt ved at sammenligne denne forskel i tykkelse med den beregnede forskel for vehikel kontrol gruppen. Testresultaterne er tilvejebragt i tabel VII.
Tabel VII
Inhibering af DTH responset hos mus
Mens den ovennævnte opfindelse er blevet beskrevet i nogen detalje til formål af klarhed og forståelse, vil en fagmand indenfor området forstå ved at læse denne beskrivelse, at forskellige ændringer i form og detaljer kan udføres uden at afvige fra den sande rækkevidde af opfindelsen og tilknyttede krav.

Claims (27)

1. Forbindelse med formlen:
eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, hvor P er R7-C(0)-, R7-NH-C (O) -, R7-O-C(0)- eller R7-S02-, hvor R7 er heteroaryl; eller når P er R7-C(0)-, kan R7 også være N-morpholinyl; B1 er ved hver forekomst uafhængigt enten N eller CH; X1 er ved hver forekomst uafhængigt enten -C(0)-NH-, -CH2-NH-, -CH(OH)-CH2-, -CH(OH)-CH(OH)-, -CH(OH)-ch2-nh-, -CH=CH-, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02- CH2- eller -CH (OH)-CH2-C (O)-NH-, forudsat at når B1 er N, så er X1 bundet til B1 -C(0)-NH-; X2 er enten -C(0)-NH, -CH (OH)-CH2-, -CH(OH)-CH (OH) -, -C(0)-CH2-, -S02-NH-, -S02-CH2- eller -CH(OH)- CH2-C(0) -NH-; R er hydrogen eller alkyl, eller R danner sammen med den hosliggende R1 eller, når A er nul, danner sammen med den hosliggende R2 et nitrogenholdigt mono-, bi- eller tricyklisk mættet eller delvist mættet ringsystem med 4-14 ringatomer, der eventuelt kan være substitueret med en eller to keto, hydroxy, alkyl, aryl, aralkyl, alkoxy eller aryloxy; R1 er ved hver forekomst uafhængigt enten hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, en 5-10 leddet mættet, delvist mættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -CH2-R5, hvor ringdelen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret; R2 er enten hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl en 5-10 leddet mættet, delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -CH2-RS, hvor ringdelen ai enhver af aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocyklisk gruppe eventuelt kan være substitueret; R3 er enten hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl en 5-10 leddet mættet, delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -CH2-R5, hvor ringdelen af enhver af aryl, aralkyl, alkaryl eller heterocyklisk gruppe eventuelt kan være substitueret; R5 er ved hver forekomst enten aryl, aralkyl, alkaryl, cycloalkyl, en 5-10 leddet mættet, delvist umættet eller aromatisk heterocyklisk gruppe eller -W-R6, hvor W er en chalcogen og Rs er alkyl, hvor ring-delen af enhver af denne aryl, aralkyl, alkaryl eller den heterocykliske gruppe eventuelt kan være substitueret; Z1 og Z2 er uafhængigt af hinanden enten alkyl, hydroxy, alkoxy eller aryloxy, eller Z1 og Z2 danner sammen en del afledt af en dihydroxyforbindelse med mindst to hydroxygrupper adskilt af mindst to forbindende atomer i en kæde eller ring, hvilken kæde eller ring omfatter carbonatomer og eventuelt et heteroatom eller heteroatomer, der kan være N, S eller O; og A er 0,1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den heteroa-ryle gruppe i R7 er valgt fra gruppen bestående af thienyl, benzo[b]thienyl, naphto[2,3-b]thienyl, thi-anthrenyl, furyl, pyranyl, isobenzofuranyl, benzoxa-zolyl, chromenyl, xanthenyl, phenoxathiinyl, 2 H-pyrrolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolyl, indazolyl, purinyl, 4iZ-quinolizinyl, isoquinolyl, quinolyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, 4aH-carbazolyl, carbazolyl, β-carbolinyl, phenanthri-dinyl, acridinyl, perimidinyl, phenanthrolinyl, phen-azinyl, isothiazolyl, phenothiazinyl, isoxazolyl, fu-razanyl og phenoxazinyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor P er én af quinolincarbonyl, pyridincarbonyl, quinolinsulfonyl, quinoxalincarbonyl, quinoxalinsulfonyl, pyrazincarbo-nyl, pyrazinsulfonyl, furancarbonyl, furansulfonyl eller N-morpholinylcarbonyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor P er én af 8-quinolincarbonyl, 8-quinolinsulfonyl, 2-quinoxalin- carbonyl, 2-quinoxal insul fonyl, 2-pyrazincarbonyl, 2-pyrazinsulfonyl, 3-furancarbonyl, 3-furansulfonyl el ler N-morpholincarbonyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor A er 0.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvor B1 ved hver forekomst er CH.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor X1 ved hver forekomst er -C{0)-NH-,
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor X2 er -C(O)- NH- .
9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R er hydrogen eller Ci-8 alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R1 ved hver forekomst og R2 og R3 uafhængigt af hinanden er én af hydrogen, Ci-8alkyl, C3.10cycloalkyl, Ce-ioaryl, en 5-,6-,9- eller 10-leddet heteroarylgrup-pe, eller -CH2-RS; R5 ved hver forekomst er én af Ce-ic>aryl, Cs_i0 ar (Ci_e) alkyl, Cx.6alk(Cs.10) aryl, C3-iocycloalkyl, Ci_a alkoxy, Cx-salkylthio eller en 5-, 6-, 9 eller ιο ί eddet heteroarylgruppe. hvor ringdelen af en hvilken som helst af disse aryl, aralkyl, alkaryl eller 5-, 6-, 9- eller 10- leddede heteroarylgrupper af R1, Rz, R3 og R5 eventuelt kan være substitueret med en eller to substituenter uafhængigt af hinanden valgt fra gruppen bestående af Ci-6alkyl, C3-BCycloalkyl, Ci_6alkyl (C3.a) cycloalkyl, C2-a alkenyl, C2-salkynyl, cyano, amino, Ci-galkylamino, di (Ci-e) alkylamino, benzylamino, dibenzylamino, nitro, carboxy, carbo (Ci-6) alkoxy, t ri f luorme thyl, halogen, Ci^alkoxy, Ce.10aryl, C6-i0aryl (Ci_e) alkyl, CS-ioaryl (Cx-s) alkoxy, hydroxy, Ci-6alkylthio, CVealkylsulf inyl, Cx_6 alkylsulfonyl, Ce.i0arylthio, C6.i0arylsulf inyl, Cfi-io arylsulfonyl, Ce.10aryl, Cx-6alkyl (C6-i0) aryl og halogen (Ce-io) aryl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: A er nul; X2 er -C(0)-NH-; R er hydrogen eller Ci_a alkyl; og R3 er Ci-e alkyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3 er Ci_i2 alkyl.
13. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3 er Ci_s alkyl.
14. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3 er C4 alkyl .
15. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R3 er iso- butyl.
16. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 er én af isobutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 3- pyridylmethyl, 2-pyridylmethyl 6-guinolinylmethyl, 3- indolylmethyl, benzyl, 4-fluorbenzyl, 4-hydroxyben-zyl, 4- (2' -pyridylmethoxy)benzyl, 4-(benzyloxy)ben zyl, benzylnaphthylmethyl eller phenethyl.
17. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z1 og Z2 uafhængigt af hinanden enten kan være én af Ci_e al-kyl, hydroxy, Cj.-6alkoxy og C6-i0aryloxy.
18. Forbindelse ifølge krav 16, hvor Z1 og Z2 begge er hydroxy.
19. Forbindelse ifølge krav 1, hvor Z1 og Z2 danner sammen en del stammende fra en dihydroxyfor-bindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, ethylenglycol, diethylen-glycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propandiol, 2,3- butandiol, glycerol eller diethanolamin.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: P er én af quinolincarbonyl, pyridincarbonyl, guinolinsulfonyl, quinoxalincarbonyl, quinoxalinsul-fonyl, pyrazincarbonyl, pyrazinsulfonyl, furancarbo-nyl, furansulfonyl eller N-morpholinylcarbonyl; A er nul; X2 er -C(O)-NH-; R er hydrogen eller Ci_a alkyl, . R2 og R3 er hver uafhængigt af hinanden én af hydrogen, Ci-ealkyl, C3-i0cycloalkyl, C6.10aryl, CG-i0 ar (Ci-6) alkyl, pyridylmethyl eller quinolinmethyl; og Z1 og Z2 er begge hydroxy, Ci-Galkoxy eller Ce-io aryloxy, eller Z1 og Z2 danner sammen en del stammende fra en dihydroxyforbindelse valgt fra gruppen bestående- af pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, ethylenglycol, diethylenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-pro- pandiol, 2,3-butandiol, glycerol eller diethanolamin.
21. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: P er 8-quinolincarbonyl, 8-guinolinsulfonyl, 2- quinoxalincarbonyl, 2-quinoxalinsulfonyl, 2-pyrazin-carbonyl, 2-pyrazinsulfonyl, 3-pyridincarbonyl, 3-pyridinsulfonyl 3-furancarbonyl, 3-furansulfonyl eller N-morpholincarbonyl; A er nul; X2 er -C (O) -NH-; R er hydrogen eller Ci-B alkyl, R3 er isobutyl,- R2 er isobutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthyl- methyl, 3 -pyr idylmethyl, 2 -pyr idylmethyl 6 - quinol i - nylmethyl, .3 - indoly Imethyl, benzyl, 4-f luorbenzyl, 4-hydroxybenzyl, 4-(2'-pyridylmethoxy)benzyl, 4- (ben zyl oxy) benzyl, benzylnaphthylmethyl eller phenethyl; og Z1 og Z2 er begge hydroxy, Ci-6alkoxy, C6_10 ary-loxy eller Z1 og Z2 danner sammen en del stammende fra en dihydroxyforbindelse valgt fra gruppen bestående af pinacol, perfluorpinacol, pinandiol, ethylengly-col, diethylenglycol, 1,2-cyclohexandiol, 1,3-propan-diol, 2,3-butandiol, glycerol eller diethanolamin.
22, Forbindelse ifølge krav 1, hvor denne forbindelse er en af: N- (2-pyrazin) carbonyl-L-phenylalanin-L-leucin boron- syre, N- (2-quinolin) sulfonyl-L-homophenylalanin-L-leucin boronsyre, N- (3-pyridin) carbonyl-L-phenylalanin-L-leucin boronsyre, N- (4-morpholin) carbonyl-L-phenylalanin-L-leucin boronsyre , N- (4-morpholin) carbonyl-β- (1-naphthyl) -L-alanin-L-leucin boronsyre. N-(8-quinolin)sulfonyl-β-(1-naphthyl)-L-alanin-L-leucin boronsyre, W- (4-morpholin)carbonyl-(O-benzyl) -L-tyrosin-L-leucin boronsyre, W- (4-morpholin)carbonyl-L-tyrosin-L-leucin boronsyre, N~(4-morpholin)carbonyl-{0- (2-pyridylmethyl)]-L-tyrosin-L-leucin boronsyre, eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller boronatester deraf.
23. Forbindelse ifølge krav 22, hvor denne forbindelse er: N-(2-pyrazin)carbonyl-L-phenylalanin-L-leucin boronsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller boronatester deraf.
24. Farmaceutisk præparat omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst af de foregående krav eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf og et farmaceutisk acceptabelt bæremiddel eller fortyndingsmiddel .
25. Farmaceutisk præparat ifølge krav 24, hvor forbindelsen er til stede i en mængde til effektivt at inhibere proteasomfunktionen hos et pattedyr.
26. Anvendelse af en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-23 til fremstillingen af et farmaceutisk præparat til en behandling valgt blandt: (a) inhibering af væksten af kræftceller; (b) nedsættelse af hastigheden af nedbrydning af muskelprotein; (c) nedsættelse af aktiviteten af NF-KB i en celle; (d) nedsættelse af hastigheden af nedbrydning af in-tracellulært protein; (e) nedsættelse af hastigheden af nedbrydning af p53; (f) inhibering af cyclinnedbrydning i en celle; (g) hindring og behandling af en inflammatorisk tilstand; (h) inhibering af antigenpræsentation i en celle; (i) inhibering af inducerbar NF-kB afhængig celleadhæsion; eller (j) inhibering af HIV replikation.
27. Anvendelse ifølge krav 26, hvor en patient er blevet diagnosticeret med eller har risiko for at udvikle en tilstand valgt fra gruppen bestående af vævsfrastødning, organfrastødning, arthritis, en infektion, dermatosis, inflammatorisk tarmsygdom, astma, osteoporosis, osteoarthritis og en autoimmun sygdom.
DK95939670.6T 1994-10-28 1995-10-27 Boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser DK0788360T5 (da)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33052594A 1994-10-28 1994-10-28
US08/442,581 US6083903A (en) 1994-10-28 1995-05-16 Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
PCT/US1995/014117 WO1996013266A1 (en) 1994-10-28 1995-10-27 Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK0788360T3 DK0788360T3 (da) 2003-09-22
DK0788360T5 true DK0788360T5 (da) 2017-09-18

Family

ID=26987313

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK95939670.6T DK0788360T5 (da) 1994-10-28 1995-10-27 Boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser
DK05023462T DK1627880T3 (da) 1994-10-28 1995-10-27 Boronester og -syreforbindelser samt syntese og anvendelser
DK03004280T DK1312609T3 (da) 1994-10-28 1995-10-27 Boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK05023462T DK1627880T3 (da) 1994-10-28 1995-10-27 Boronester og -syreforbindelser samt syntese og anvendelser
DK03004280T DK1312609T3 (da) 1994-10-28 1995-10-27 Boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser

Country Status (25)

Country Link
US (16) US6083903A (da)
EP (4) EP1997823A1 (da)
JP (1) JP3717934B2 (da)
KR (1) KR100398944B1 (da)
CN (2) CN101077875B (da)
AT (3) ATE241631T1 (da)
AU (1) AU710564B2 (da)
CA (2) CA2203936C (da)
CH (1) CH0788360H1 (da)
CY (1) CY2484B1 (da)
DE (5) DE122004000025I2 (da)
DK (3) DK0788360T5 (da)
ES (3) ES2314540T3 (da)
FI (2) FI114801B (da)
FR (1) FR04C0014I2 (da)
HK (2) HK1002059A1 (da)
IL (5) IL137726A (da)
LU (1) LU91083I2 (da)
MX (1) MX9703063A (da)
NL (1) NL300151I2 (da)
NO (2) NO310558B1 (da)
NZ (2) NZ296717A (da)
PT (3) PT788360E (da)
TW (1) TW318850B (da)
WO (1) WO1996013266A1 (da)

Families Citing this family (306)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US6838477B2 (en) * 1995-04-12 2005-01-04 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
FR2758329B1 (fr) * 1997-01-16 1999-02-12 Synthelabo Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
DE69814618T2 (de) 1997-02-15 2004-03-25 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Behandlung von infarkten durch inhibierung von nf-kappab
US6221888B1 (en) * 1997-05-29 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2304622A1 (en) * 1997-09-25 1999-04-01 Proscript, Inc. Proteasome inhibitors, ubiquitin pathway inhibitors or agents that interfere with the activation of nf-?b via the ubiquitin proteasome pathway to treat inflammatory and autoimmunediseases
WO1999016864A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-08 Point Therapeutics, Inc. Stimulation of hematopoietic cells in vitro
US6831057B2 (en) * 1997-10-28 2004-12-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of NF-κB inhibition in combination therapy for cancer
CA2219867A1 (en) * 1997-10-31 1999-04-30 Jiangping Wu The use of proteasome inhibitors for treating cancer, inflammation, autoimmune disease, graft rejection and septic shock
DE19802450A1 (de) * 1998-01-23 1999-07-29 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Ustilipide, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6617171B2 (en) 1998-02-27 2003-09-09 The General Hospital Corporation Methods for diagnosing and treating autoimmune disease
FR2779653B1 (fr) 1998-06-11 2002-12-20 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de composes modulateurs du proteasome en therapie
US6902721B1 (en) * 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) * 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) * 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
EP0982317A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
CN1331752A (zh) * 1998-10-20 2002-01-16 千年药物公司 监测蛋白酶体抑制剂药物作用的方法
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6890904B1 (en) * 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
US6649593B1 (en) * 1999-10-13 2003-11-18 Tularik Inc. Modulators of SREBP processing
CA2419238A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 University Of Alberta Non-pressurized methods for the preparation of conjugated solid supports for boronic acids
US6919382B2 (en) 2000-08-31 2005-07-19 The Governors Of The University Of Alberta Preparation and uses of conjugated solid supports for boronic acids
AU2002218133A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-22 Viromics Gmbh Agents for the treatment of viral infections
EP1355910B1 (en) 2001-01-25 2011-03-09 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
US6740674B2 (en) 2001-05-21 2004-05-25 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
US7112588B2 (en) * 2001-05-21 2006-09-26 Alcon, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat dry eye disorders
US6933290B2 (en) 2001-05-30 2005-08-23 Novartis Ag 2-{N-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl}-amino}-alkylboronic acid derivatives
JPWO2003033506A1 (ja) * 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 アミノボラン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
WO2003033507A1 (fr) * 2001-10-12 2003-04-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide benzylmalonique et inhibiteurs de proteasomes les contenant
US7524883B2 (en) 2002-01-08 2009-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
WO2003077928A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Peptide analogues and uses thereof
EP1485354B1 (en) 2002-03-13 2008-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
OA12789A (en) * 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Carbonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase.
JP4674045B2 (ja) * 2002-03-13 2011-04-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのピペラジニル−、ピペリジニル−およびモルホリニル−誘導体
MXPA04008797A (es) 2002-03-13 2004-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona desacetilasa.
DE10391147D2 (de) * 2002-04-05 2005-02-17 Viromics Gmbh Mittel zur Behandlung von Flaviviridae-Infektionen
US7514579B2 (en) * 2002-06-13 2009-04-07 Johns Hopkins University Boronic chalcone derivatives and uses thereof
US20040077601A1 (en) * 2002-07-09 2004-04-22 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
AU2003271747B2 (en) * 2002-08-14 2008-09-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of NF-kappa B inhibitors for the treatment of mastitis
US20050176651A1 (en) * 2002-09-09 2005-08-11 Trigen Limited Peptide boronic acids useful in making salts thereof
US20050119226A1 (en) * 2003-09-09 2005-06-02 Trigen Limited Methods for synthesizing organoboronic compounds and products thereof
US20050282757A1 (en) * 2002-09-09 2005-12-22 Trigen Limited Peptide boronic acid compounds useful in anticoagulation
US20060084592A1 (en) * 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
ATE376551T1 (de) * 2002-09-09 2007-11-15 Trigen Ltd Peptidborsäuren und deren verwendung in der herstellung von salzen derselben
US7371729B2 (en) * 2002-09-09 2008-05-13 Trigen Limited Boronic acid salts useful in parenteral formulations
EP1542768A1 (en) * 2002-09-20 2005-06-22 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
JP5717937B2 (ja) 2002-12-06 2015-05-13 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害療法を用いた患者の同定、判定および治療方法
CN100341880C (zh) * 2003-02-13 2007-10-10 上海仁虎制药股份有限公司 新型硼酸或硼酸酯类化合物、制备方法及在药学上的应用
US20070110785A1 (en) * 2003-07-03 2007-05-17 Eugene Tedeschi Medical devices with proteasome inhibitors for the treatment of restenosis
US7576206B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) * 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN1878568A (zh) * 2003-11-05 2006-12-13 盘林京有限公司 Cdim结合抗体的增强的b细胞细胞毒性
US20060052390A1 (en) * 2003-12-24 2006-03-09 Scios, Inc. Treatment of multiple myeloma by p38 MAP kinase and proteasome inhibition
WO2005082348A2 (en) * 2004-02-23 2005-09-09 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidylpeptidase iv for regulating glucose metabolism
GB0405272D0 (en) * 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
US7371875B2 (en) * 2004-03-12 2008-05-13 Miikana Therapeutics, Inc. Cytotoxic agents and methods of use
AU2016202747B2 (en) * 2004-03-30 2017-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronic ester and acid compounds
ES2974758T3 (es) * 2004-03-30 2024-07-01 Millennium Pharm Inc Síntesis de compuestos de ésteres y ácidos borónicos
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
DE602005025750D1 (de) 2004-04-15 2011-02-17 Proteolix Inc Verbindungen zur proteasomenzymhemmung
CN101014612B (zh) 2004-05-10 2014-11-26 欧尼斯治疗公司 用于酶抑制的化合物
CA2571421A1 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Nicholas Valiante Compounds for immunopotentiation
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
EP1805208A2 (en) 2004-10-20 2007-07-11 Proteolix, Inc. Labeled compounds for proteasome inhibition
DK1814913T3 (da) 2004-11-05 2015-09-28 Univ Leland Stanford Junior Antistofinduceret cellemembranbeskadigelse.
TW200618820A (en) * 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US20070098685A1 (en) * 2005-01-19 2007-05-03 Brand Stephen J Methods and kits to treat chronic inflammatory immune diseases by administering a proteasome inhibitor and an interleukin 2 receptor agonist
AU2006207325B2 (en) 2005-01-21 2012-08-16 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090018146A1 (en) * 2005-01-27 2009-01-15 Research Development Corporation Combination Therapy with Triterpenoid Compounds and Proteasome Inhibitors
US7468383B2 (en) * 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
MX369262B (es) 2005-02-16 2019-11-04 Anacor Pharmaceuticals Inc Moleculas pequeñas que contienen boro.
US7589066B2 (en) * 2005-03-11 2009-09-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
WO2006119032A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Kosan Biosciences Incorporated Method of treating multiple myeloma using 17-aag or 17-ag or a prodrug of either in combination with a proteasome inhibitor
CA2605272C (en) 2005-05-18 2013-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted aminopropenyl piperidine or morpholine derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2006202209B2 (en) * 2005-05-27 2011-04-14 Lifescan, Inc. Amniotic fluid derived cells
SI1888123T1 (sl) * 2005-06-08 2013-04-30 Janssen Biotech, Inc. Celična terapija za okularno degeneracijo
US20090017006A1 (en) * 2005-07-06 2009-01-15 Biodevelops Pharma Entwicklung Gmbh Use of a compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface
EP1752467A1 (en) 2005-08-10 2007-02-14 4Sc Ag Inhibitors of cancer cell, t-cell and keratinocyte proliferation
US7531517B2 (en) 2005-08-10 2009-05-12 4Sc Ag Inhibitors of cancer cell, T-cell and keratinocyte proliferation
US20070059382A1 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 Board Of Regents, Univ. And Comm. College System Of Nevada... Medical treatment of breast cancer with boric acid materials
KR101274417B1 (ko) 2005-11-09 2013-06-17 프로테올릭스, 인코퍼레이티드 효소 저해를 위한 화합물
EP1956908A2 (en) * 2005-12-08 2008-08-20 Cytokinetics, Inc. Certain compositions and methods of treatment
WO2007078340A2 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
JP5137848B2 (ja) * 2006-01-19 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼのインヒビターとしてのピリジン及びピリミジン誘導体
US8119650B2 (en) * 2006-01-19 2012-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminophenyl derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
US7834025B2 (en) * 2006-01-19 2010-11-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
CN103479654B (zh) 2006-02-16 2018-02-09 安纳考尔医药公司 作为抗炎药的含硼的小分子
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
US8741643B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
NZ597545A (en) 2006-06-19 2013-07-26 Proteolix Inc Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
MX2009002926A (es) * 2006-09-15 2009-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones de inhibidores de histona desacetilasa especificos de clase-i con inhibidores del proteasoma.
EP2066327B1 (en) * 2006-09-15 2012-11-14 Janssen Pharmaceutica NV Histone deacetylase inhibitors with combined activity on class-i and class-iib histone deacetylases in combination with proteasome inhibitors
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2007221966A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-26 Centenary Institute Of Cancer Medicine And Cell Biology Assay for response to proteasome inhibitors
JO3396B1 (ar) * 2007-06-20 2019-10-20 Anacor Pharmaceuticals Inc جزيئات صغيرة تحتوي على البورون
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN101952415B (zh) 2007-07-31 2017-06-27 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
TW200911237A (en) 2007-08-03 2009-03-16 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
EA034601B1 (ru) * 2007-08-06 2020-02-25 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Способ получения бороновых кислот
US7442830B1 (en) * 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
KR20160040735A (ko) * 2007-08-06 2016-04-14 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아좀 억제제
AU2016253697A1 (en) * 2007-08-06 2016-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
BRPI0816807A2 (pt) * 2007-09-12 2017-05-16 Dr Reddy's Laboratories Inc bortezomib e processo para a produção do mesmo
US20090076031A1 (en) * 2007-09-17 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bortezomib
SG185994A1 (en) 2007-10-04 2012-12-28 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
US7838673B2 (en) * 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090110688A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Georg Fertig Combination therapy of type ii anti-cd20 antibody with a proteasome inhibitor
CA2706560C (en) 2007-11-27 2017-02-28 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to pancreatic cells
CN101220048B (zh) * 2007-12-14 2012-08-15 江苏先声药物研究有限公司 ZnCl2催化下的蒎烷二醇酯的制备方法
KR20100093129A (ko) 2007-12-20 2010-08-24 노파르티스 아게 Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체
KR101731474B1 (ko) 2008-02-21 2017-05-11 얀센 바이오테크 인코포레이티드 세포 부착, 배양 및 탈리를 위한 방법, 표면 개질 플레이트 및 조성물
EP3246034A1 (en) 2008-03-06 2017-11-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents
EP2285384A4 (en) * 2008-05-12 2012-04-25 Anacor Pharmaceuticals Inc BORN SMALL MOLECULES
EP2318419B2 (en) 2008-06-17 2024-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
JP5734183B2 (ja) 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
CN101638414B (zh) * 2008-07-30 2014-01-08 江苏先声药物研究有限公司 肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
US20100028307A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
WO2010028005A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
WO2010027975A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2010045503A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as anti-protozoal agents
EP2349313A4 (en) 2008-10-21 2012-08-29 Onyx Therapeutics Inc COMBINATION THERAPY WITH EPOXYCLETON PEPTIDES
BRPI0919885A2 (pt) 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
KR102025158B1 (ko) 2008-10-31 2019-09-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 췌장 내분비 계통으로의 분화
KR101687344B1 (ko) * 2008-11-20 2016-12-16 얀센 바이오테크 인코포레이티드 평면 기재상의 세포 부착 및 배양을 위한 방법 및 조성물
WO2010059775A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Pluripotent stem cell culture on micro-carriers
CN101747354B (zh) * 2008-12-04 2014-08-13 江苏先声药物研究有限公司 一类β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途
BRPI0922566A2 (pt) * 2008-12-17 2017-03-28 Anacor Pharmaceuticals Inc polimorfo cristalino, composição farmacêutica, composto, e, métodos para preparar um composto, e para tratar uma doença.
EP2379077A4 (en) 2009-01-09 2013-09-11 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION
WO2010096574A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Lisanti Michael P A method of diagnosis or prognosis of a neoplasm comprising determining the level of expression of a protein in stromal cells adjacent to the neoplasm
CN102369011A (zh) 2009-03-12 2012-03-07 健泰科生物技术公司 用于治疗造血恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化学治疗剂的组合
WO2010106135A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Combined use for the treatment of ovarian carcinoma
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
HUE027639T2 (en) 2009-03-24 2016-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Biomarkers for the study of peripheral neuropathy response to treatment with a proteasome inhibitor
CN102378626B (zh) * 2009-03-30 2014-05-14 天蓝制药公司 聚合物-药剂缀合物、颗粒、组合物和相关使用方法
WO2010114770A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use
WO2010114768A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Cerulean Pharma Inc. Polymer-epothilone conjugates, particles, compositions, and related methods of use
AU2009347159B2 (en) * 2009-05-27 2015-09-03 Cephalon, Inc. Combination therapy for the treatment of multiple myeloma
EP2280016A1 (en) 2009-07-27 2011-02-02 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters via substituted alk-1-ynes
EP2270019A1 (en) 2009-06-19 2011-01-05 LEK Pharmaceuticals d.d. New synthetic route for the preparation of alpha-amino boronic esters
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2010146176A2 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for hydrogenation of halogenoalkenes without dehalogenation
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
DE102009027754A1 (de) 2009-07-15 2011-05-05 Schubert, Ulrich, Dr. Verfahren zur Hemmung der Reifung von dendritischen Zellen
CA2768720C (en) 2009-07-20 2018-12-18 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
AU2010276440B2 (en) * 2009-07-20 2014-07-03 Janssen Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
BR112012001480A2 (pt) 2009-07-20 2015-09-01 Janssen Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embriônicas humanas
US8343944B2 (en) * 2009-07-28 2013-01-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted boron-containing molecules
US9440994B2 (en) * 2009-08-14 2016-09-13 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011022502A1 (en) 2009-08-18 2011-02-24 Georgetown University Boronic acid compositions and methods related to cancer
WO2011022337A1 (en) * 2009-08-19 2011-02-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
CA2770252C (en) 2009-09-08 2018-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and uses thereof for treating cancer
US20110124597A1 (en) * 2009-09-25 2011-05-26 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron containing small molecules
EP2305285A1 (en) 2009-09-29 2011-04-06 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Means and methods for treating ischemic conditions
AU2010300259A1 (en) * 2009-10-01 2012-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Proteasome inhibitors for treating cancer
US9346834B2 (en) 2009-10-20 2016-05-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules as antiprotozoal agents
WO2011060196A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EP2498793B1 (en) 2009-11-13 2019-07-10 Onyx Therapeutics, Inc. Oprozomib for use in metastasis suppression
CA2785300A1 (en) * 2009-12-22 2011-07-21 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
BR112012017761A2 (pt) 2009-12-23 2015-09-15 Centocor Ortho Biotech Inc diferenciação das células-tronco embrionárias humanas
RU2664864C1 (ru) 2009-12-23 2018-08-23 Янссен Байотек, Инк. Способы увеличения экспрессии ngn3 и nkx6.1 в эндокринных клетках поджелудочной железы
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US8716478B2 (en) 2010-01-27 2014-05-06 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing small molecules
EA201290844A1 (ru) * 2010-03-01 2013-03-29 Оникс Терапьютикс, Инк. Соединения для ингибирования иммунопротеасом
CN107189979B (zh) * 2010-03-01 2021-05-04 詹森生物科技公司 纯化衍生自多能干细胞的细胞的方法
US8263578B2 (en) 2010-03-18 2012-09-11 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
AU2011227083B2 (en) * 2010-03-18 2013-07-18 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
AP2012006482A0 (en) 2010-03-19 2012-10-31 Anacor Pharmacueticals Inc Boron-containing small molecules as anti-protozoalagent
CA2793959C (en) 2010-03-25 2019-06-04 Oregon Health & Science University Cmv glycoproteins and recombinant vectors
CN102892291A (zh) * 2010-03-31 2013-01-23 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
AU2013204868B2 (en) * 2010-03-31 2016-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
BR112012025264A2 (pt) 2010-04-07 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina.
CN101812026B (zh) * 2010-04-12 2013-08-28 亚邦医药股份有限公司 一种硼替佐米的合成方法
WO2011133479A2 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Niiki Pharma Inc. Combination therapy with a proteasome inhibitor and a gallium complex
US8809282B2 (en) 2010-05-06 2014-08-19 Duke University Method of reducing titers of antibodies specific for a therapeutic agent
SG185511A1 (en) 2010-05-12 2012-12-28 Centocor Ortho Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells
MX2012013100A (es) 2010-05-18 2013-01-22 Cerulean Pharma Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras enfermedades.
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
EP2611907B1 (en) 2010-08-31 2016-05-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
CN103154239B (zh) 2010-08-31 2018-05-15 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
WO2012030538A2 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US9126997B1 (en) 2010-09-07 2015-09-08 Northwestern University Synergistic effect of glucocorticoid receptor agonists in combination with proteosome inhibitors for treating leukemia and myeloma
JP5952280B2 (ja) 2010-09-07 2016-07-13 アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 細菌感染治療用のベンゾオキサボロール誘導体
US8962572B2 (en) 2010-10-05 2015-02-24 Fresenius Kabi Usa, Llc Bortezomib formulations
WO2012048745A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Synthon Bv Process for making bortezomib and intermediates for the process
ES2611885T3 (es) 2011-01-31 2017-05-11 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos
TW201309303A (zh) * 2011-03-03 2013-03-01 Cephalon Inc 用於治療狼瘡的蛋白酶體抑制劑
WO2012135528A2 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Texas Tech University System Galectin-3c combination therapy for human cancer
BR112013025005A2 (pt) 2011-03-31 2017-01-17 Nanocarrier Co Ltd composição farmacêutica contendo copolímero por blocos compreendendo composto de ácido borônico
PT2691530T (pt) 2011-06-10 2018-05-10 Univ Oregon Health & Science Glicoproteínas e vectores recombinantes cmv
WO2012177835A1 (en) * 2011-06-22 2012-12-27 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
US8481655B2 (en) 2011-07-27 2013-07-09 Wacker Chemical Corporation Copper complexes of amino-functional organosilicon compounds and their use
WO2013021032A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Histone deacetylase inhibitors in combination with proteasome inhibitors and dexamethasone
PL2742356T3 (pl) 2011-08-11 2016-11-30 Środki prognostyczne w leczeniu nowotworów
BR112014002845A2 (pt) 2011-08-19 2017-02-21 Glaxo Group Ltd “composto, sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso de um composto”
ES2929179T3 (es) 2011-08-30 2022-11-25 Tufts College Inhibidores del proteasoma activados por FAP para el tratamiento de tumores sólidos
AU2012216792A1 (en) 2011-09-12 2013-03-28 International Aids Vaccine Initiative Immunoselection of recombinant vesicular stomatitis virus expressing HIV-1 proteins by broadly neutralizing antibodies
US9402894B2 (en) 2011-10-27 2016-08-02 International Aids Vaccine Initiative Viral particles derived from an enveloped virus
US20150119410A1 (en) 2011-10-28 2015-04-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc Biomarkers of response to nae inhibitors
CA2853256C (en) 2011-10-28 2019-05-14 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013071163A2 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Millennium Pharamaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
CA2855356A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
JP5481614B2 (ja) 2011-11-17 2014-04-23 国立大学法人 東京大学 フェニルボロン酸基が導入されたブロックコポリマーおよびその使用
JP6441080B2 (ja) 2011-12-22 2018-12-19 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 単一ホルモンのインスリン陽性細胞へのヒト胚性幹細胞の分化
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
US9234048B2 (en) 2012-01-18 2016-01-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronate-mediated delivery of molecules into cells
US20160008382A1 (en) 2012-01-24 2016-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
US10085987B2 (en) 2012-01-27 2018-10-02 Thomas Jefferson University MCT protein inhibitor-related prognostic and therapeutic methods
MX363819B (es) 2012-02-08 2019-04-03 Igm Biosciences Inc Uniones a cdim y sus usos.
CA2866135A1 (en) 2012-03-02 2014-09-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds
EP2823037A4 (en) 2012-03-07 2015-09-16 Janssen Biotech Inc DEFINED MEDIA FOR THE EXPANSION AND CARE OF PLURIPOTENTAL STEM CELLS
CA2784240C (en) 2012-03-27 2014-07-08 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
JP6381523B2 (ja) 2012-05-16 2018-08-29 ノバルティス アーゲー Ｐｉ−３キナーゼ阻害剤の投与レジメン
EP2859091B1 (en) 2012-06-08 2018-08-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
ES2631608T3 (es) 2012-06-27 2017-09-01 International Aids Vaccine Initiative Variante de la glicoproteína Env del VIH-1
UY34897A (es) 2012-07-09 2014-01-31 Onyx Therapeutics Inc Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa
JP2013006855A (ja) * 2012-09-03 2013-01-10 Millennium Pharmaceuticals Inc プロテアソーム阻害剤
JP2015532915A (ja) * 2012-09-11 2015-11-16 シプラ・リミテッド ボルテゾミブの製造方法
EP2904115B1 (en) 2012-10-01 2018-08-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers and methods to predict response to inhibitors and uses thereof
WO2014072985A1 (en) 2012-11-06 2014-05-15 Natco Pharma Limited Novel boronic acid derivatives as anti cancer agents
CA2891822A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Shilpa Medicare Limited Crystalline bortezomib process
WO2014097306A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Natco Pharma Limited Stable and pure polymorphic form of bortezomib
SG11201505119UA (en) 2012-12-31 2015-07-30 Janssen Biotech Inc Suspension and clustering of human pluripotent cells for differentiation into pancreatic endocrine cells
RU2658488C2 (ru) 2012-12-31 2018-06-21 Янссен Байотек, Инк. Способ получения клеток, экспрессирующих маркеры, характерные для панкреатических эндокринных клеток
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
CN105073979B (zh) 2012-12-31 2020-03-06 詹森生物科技公司 使用hb9调节子使人胚胎干细胞分化为胰腺内分泌细胞的方法
US20160002188A1 (en) 2013-03-13 2016-01-07 Forma Therapeutics, Inc. Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
WO2014170628A1 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Cipla Limited Process for the preparation of bortezomib mannitol ester
US10022372B2 (en) 2013-04-19 2018-07-17 Thomas Jefferson University Caveolin-1 related methods for treating glioblastoma with temozolomide
US9603775B2 (en) 2013-04-24 2017-03-28 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
US20150065381A1 (en) 2013-09-05 2015-03-05 International Aids Vaccine Initiative Methods of identifying novel hiv-1 immunogens
CN105705149A (zh) 2013-10-03 2016-06-22 米伦纽姆医药公司 用于预防或治疗系统性红斑狼疮和/或狼疮性肾炎的方法
EP2873423B1 (en) 2013-10-07 2017-05-31 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
CN104586776B (zh) * 2013-10-30 2017-05-17 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 以硼替佐米为活性成分的制剂及其制备方法
WO2015076359A1 (ja) * 2013-11-21 2015-05-28 国立大学法人北海道大学 プロテアソーム阻害性化合物
US10191033B2 (en) 2013-12-05 2019-01-29 The Broad Institute, Inc. Biomarkers for detecting pre-cachexia or cachexia and methods of treatment thereof
PT3076969T (pt) 2013-12-06 2021-11-23 Novartis Ag Regime de dosagem de um inibidor de fosfatidilinositol 3- quinase seletivo para a isoforma alfa
US10167311B2 (en) 2014-02-03 2019-01-01 Ohio State Innovation Foundation Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof
EP2910557A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-26 Ikerchem, S.L. Enantiopure tetrasubstituted pyrrolidines as scaffolds for proteasome inhibitors and medicinal applications thereof
JP6566936B2 (ja) 2014-05-08 2019-08-28 国立大学法人 東京大学 医薬組成物
SG10201810739VA (en) 2014-05-16 2019-01-30 Janssen Biotech Inc Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
AU2015264272A1 (en) 2014-05-20 2016-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing proteasome inhibitors for use after primary cancer therapy
EP4180041A1 (en) 2014-08-07 2023-05-17 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
ES2876287T3 (es) * 2014-10-01 2021-11-12 Merck Patent Gmbh Derivados del ácido borónico.
WO2016110870A1 (en) 2015-01-07 2016-07-14 Emcure Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of bortezomid
MA41505A (fr) 2015-02-11 2017-12-19 Millennium Pharm Inc Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome
US20180243217A1 (en) 2015-03-17 2018-08-30 Leon-Nanodrugs Gmbh Nanoparticles comprising a stabilized boronic acid compound
US10174292B2 (en) 2015-03-20 2019-01-08 International Aids Vaccine Initiative Soluble HIV-1 envelope glycoprotein trimers
EP3072901A1 (en) 2015-03-23 2016-09-28 International Aids Vaccine Initiative Soluble hiv-1 envelope glycoprotein trimers
WO2016184793A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for treating a patient with vegfr inhibitor-resistant metastatic renal cell carcinoma
US10144761B2 (en) 2015-06-19 2018-12-04 Hanlin Scientific Inc. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
EP3120836A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige bortezomib-lösung
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
CN106478700B (zh) * 2015-08-26 2020-12-29 杭州雷索药业有限公司 硼基取代的苯胺类蛋白激酶抑制剂
CN106588965A (zh) * 2015-10-15 2017-04-26 北京大学 脲拟肽硼酸化合物及其药物组合物、制备方法和用途
KR20180073674A (ko) 2015-11-02 2018-07-02 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제에 대한 투여 요법
US11111296B2 (en) 2015-12-14 2021-09-07 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for treating cardiac dysfunction
CN107151255A (zh) * 2016-03-06 2017-09-12 复旦大学 硼酸类化合物及其制备方法和用途
CN107151254A (zh) * 2016-03-06 2017-09-12 复旦大学 一种作为20s蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
US11447506B2 (en) 2016-05-09 2022-09-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof
CN106008572B (zh) * 2016-05-23 2018-08-17 成都千禧莱医药科技有限公司 一类二肽硼酸化合物及制备方法和用途
PT3472149T (pt) 2016-06-21 2023-11-23 Orion Opthalmology Llc Derivados de prolinamida heterocíclicos
WO2017222914A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Inception 4, Inc. Carbocyclic prolinamide derivatives
JP6681284B2 (ja) * 2016-06-23 2020-04-15 信越化学工業株式会社 糖アルコール化合物の金属低減方法
JP6223508B2 (ja) * 2016-06-27 2017-11-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤
WO2018038687A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Mustafa Nevzat Ilaç Sanayii A.Ş. Pharmaceutical formulations comprising a bortezomib-cyclodextrin complex
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
JP2020500839A (ja) 2016-10-20 2020-01-16 ファイザー・インク ペプチドボロン酸またはボロン酸エステル化合物を有する治療用粒子ならびにその作製および使用方法
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20190127681A (ko) 2017-02-17 2019-11-13 프레세니어스 카비 온콜로지 리미티드 붕소산 에스테르의 개선된 제조방법
EP3589659A4 (en) 2017-02-28 2021-03-24 Mayo Foundation for Medical Education and Research COMPOUNDS AND USES FOR TREATMENT OF CANCER
CN111601597B (zh) 2017-08-23 2023-10-13 科智生命科学公司 自身免疫性病症的治疗中的免疫蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂
CN111108125A (zh) 2017-09-14 2020-05-05 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
JP2018024694A (ja) * 2017-10-03 2018-02-15 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤
IL274523B2 (en) 2017-11-16 2024-02-01 Principia Biopharma Inc Immunoproteasome inhibitors
MX2020005036A (es) * 2017-11-16 2020-08-17 Principia Biopharma Inc Inhibidores de inmunoproteasoma.
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
ES2983284T3 (es) 2018-01-09 2024-10-22 Shuttle Pharmaceuticals Inc Inhibidores selectivos de histona deacetilasa para el tratamiento de enfermedades humanas
JP2021512165A (ja) 2018-01-29 2021-05-13 コグノス・セラピューティクス・インコーポレイテッド ボルテゾミブの腫瘍内送達
TW202003553A (zh) 2018-03-15 2020-01-16 美商艾伯維有限公司 用於治療癌症之abbv-621與抗癌劑之組合
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN109824756B (zh) * 2019-03-19 2022-03-22 山东大学 含有4-(苯磺酰基)哌嗪-2-酮的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN114437119B (zh) * 2020-10-30 2024-08-09 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白抑制剂及其制备方法和用途
JP2023553011A (ja) * 2020-12-02 2023-12-20 ホフマン・テクノロジーズ・エルエルシー 非ヒト哺乳動物においてがんを調節するための組成物および方法
TW202237143A (zh) * 2020-12-10 2022-10-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 酸（Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ）化合物
US11964993B2 (en) 2021-07-03 2024-04-23 Shilpa Pharma Lifesciences Limited Crystalline bortezomib process
EP4134083A1 (en) 2021-08-12 2023-02-15 Extrovis AG Pharmaceutical compositions of bortezomib
CN113957441B (zh) * 2021-10-29 2024-01-02 光华科学技术研究院(广东)有限公司 蚀刻液及其制备方法和应用
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261868A (en) * 1979-08-08 1981-04-14 Lever Brothers Company Stabilized enzymatic liquid detergent composition containing a polyalkanolamine and a boron compound
US4369183A (en) * 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4510130A (en) 1983-05-20 1985-04-09 Genetic Diagnostics Corporation Promoting animal and plant growth with leupeptin
US4537773A (en) 1983-12-05 1985-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid derivatives
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4537707A (en) * 1984-05-14 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing boric acid and formate to stabilize enzymes
US4842769A (en) * 1985-07-26 1989-06-27 Colgate-Palmolive Co. Stabilized fabric softening built detergent composition containing enzymes
US4759032A (en) 1987-06-03 1988-07-19 Monsanto Company Electrode seal assembly
US5250720A (en) * 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5242904A (en) * 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5187157A (en) * 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
SE8702550D0 (sv) * 1987-06-18 1987-06-18 Anders Grubb Cysteinproteashemmare
KR960012512B1 (ko) 1987-06-19 1996-09-20 캔디스 엘. 볼커 신규한 종류의 저칼로리 단백질 감미제
EP0315574A3 (de) * 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US4963655A (en) * 1988-05-27 1990-10-16 Mayo Foundation For Medical Education And Research Boron analogs of amino acid/peptide protease inhibitors
US5106948A (en) * 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
DE3827340A1 (de) * 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
ZA897514B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US4997929A (en) * 1989-01-05 1991-03-05 Synergen, Inc. Purified ciliary neurotrophic factor
US4959179A (en) * 1989-01-30 1990-09-25 Lever Brothers Company Stabilized enzymes liquid detergent composition containing lipase and protease
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
US5030378A (en) * 1990-01-02 1991-07-09 The Procter & Gamble Company Liquid detergents containing anionic surfactant, builder and proteolytic enzyme
EP0732399A3 (en) 1990-03-05 1997-03-12 Cephalon Inc Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
GB9017694D0 (en) * 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
EP0478050A1 (en) * 1990-09-24 1992-04-01 Unilever N.V. Detergent composition
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
AU667463B2 (en) * 1990-12-28 1996-03-28 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration
JP2703408B2 (ja) 1990-12-28 1998-01-26 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
JPH06504547A (ja) * 1990-12-28 1994-05-26 ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル
JPH06507198A (ja) * 1991-04-30 1994-08-11 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー アリールボロン酸を含有する液体洗浄剤
AU666660B2 (en) * 1991-04-30 1996-02-22 Procter & Gamble Company, The Built liquid detergents with boric-polyol complex to inhibit proteolytic enzyme
EP0511456A1 (en) * 1991-04-30 1992-11-04 The Procter & Gamble Company Liquid detergents with aromatic borate ester to inhibit proteolytic enzyme
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
CA2133657A1 (en) * 1992-04-16 1993-10-28 Peter R. Bernstein Substituted derivatives
EP0636144A1 (en) * 1992-04-16 1995-02-01 Zeneca Limited Alpha-aminoboronic acid peptides and their use as elastase inhibitors
DE69217935T2 (de) * 1992-08-14 1997-10-09 Procter & Gamble Alpha-aminoborsäurehaltige flüssige Waschmittel
WO1994017816A1 (en) 1993-02-10 1994-08-18 The President And Fellows Of Harvard College Role of atp-ubiquitin-dependent proteolysis in mhc-1 restricted antigen presentation and inhibitors thereof
US5384410A (en) * 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
DE4311835A1 (de) * 1993-04-07 1994-10-13 Boehringer Ingelheim Int Verfahren zur Inhibierung der Transkription von Genen
US5424904A (en) * 1993-10-04 1995-06-13 Taylor, Sr.; Thomas T. Circuit for electrically controlled intermittent motion
IL111176A0 (en) * 1993-10-07 1994-12-29 Du Pont Merck Pharma Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes and pharmaceutical compositions containing them
US5693617A (en) * 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) * 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US5574017A (en) 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5550262A (en) * 1994-11-14 1996-08-27 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
EP1355910B1 (en) * 2001-01-25 2011-03-09 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Formulation of boronic acid compounds
ES2974758T3 (es) 2004-03-30 2024-07-01 Millennium Pharm Inc Síntesis de compuestos de ésteres y ácidos borónicos

Also Published As

Publication number Publication date
CA2203936C (en) 2005-04-12
LU91083I2 (fr) 2004-08-09
PT1312609E (pt) 2006-05-31
US6465433B1 (en) 2002-10-15
DK0788360T3 (da) 2003-09-22
CA2496538A1 (en) 1996-05-09
ES2314540T3 (es) 2009-03-16
DE69530936T3 (de) 2010-08-26
NZ337211A (en) 2000-12-22
ATE314378T1 (de) 2006-01-15
DE69530936T2 (de) 2004-02-26
DK1312609T3 (da) 2006-05-15
FI971746A0 (fi) 1997-04-23
NO2004004I2 (no) 2007-09-10
AU710564B2 (en) 1999-09-23
EP0788360A4 (en) 1998-05-06
US20030199561A1 (en) 2003-10-23
CN1168633A (zh) 1997-12-24
EP0788360B1 (en) 2003-05-28
US20150072942A1 (en) 2015-03-12
NL300151I2 (nl) 2004-09-01
EP1627880A1 (en) 2006-02-22
ES2254803T3 (es) 2006-06-16
HK1002059A1 (en) 1998-07-31
IL133831A0 (en) 2001-04-30
NO310558B1 (no) 2001-07-23
EP0788360B3 (en) 2009-08-12
CA2203936A1 (en) 1996-05-09
FI20041415L (fi) 2004-11-03
NZ296717A (en) 1999-11-29
TW318850B (da) 1997-11-01
US20070282100A1 (en) 2007-12-06
LU91083I9 (da) 2018-12-28
EP1997823A1 (en) 2008-12-03
US5780454A (en) 1998-07-14
US20090247731A1 (en) 2009-10-01
IL115790A (en) 2002-12-01
EP1312609A1 (en) 2003-05-21
FR04C0014I2 (da) 2005-05-21
DE122004000025I2 (de) 2006-09-07
AU710564C (en) 1996-05-23
ES2199257T3 (es) 2004-02-16
FI971746L (fi) 1997-06-06
JP3717934B2 (ja) 2005-11-16
DE69530936D1 (de) 2003-07-03
CN1305475C (zh) 2007-03-21
US20130310320A1 (en) 2013-11-21
CH0788360H1 (de) 2006-03-15
JPH10510245A (ja) 1998-10-06
CY2484B1 (en) 2005-06-03
ATE241631T1 (de) 2003-06-15
PT1627880E (pt) 2009-01-23
US8003791B2 (en) 2011-08-23
IL115790A0 (en) 1996-01-19
NL300151I1 (nl) 2004-08-02
FI114801B (fi) 2004-12-31
US6066730A (en) 2000-05-23
CN101077875A (zh) 2007-11-28
CN101077875B (zh) 2011-01-26
US6297217B1 (en) 2001-10-02
EP0788360A1 (en) 1997-08-13
ES2199257T7 (es) 2010-03-31
US6083903A (en) 2000-07-04
NO971929L (no) 1997-06-12
DE69534727T2 (de) 2006-09-14
KR970706824A (ko) 1997-12-01
US20110306560A1 (en) 2011-12-15
US6747150B2 (en) 2004-06-08
IL137726A (en) 2004-08-31
DE69530936C5 (de) 2007-02-22
KR100398944B1 (ko) 2004-06-04
DE69534727D1 (de) 2006-02-02
NO2004004I1 (no) 2004-08-06
EP1312609B1 (en) 2005-12-28
WO1996013266A1 (en) 1996-05-09
IL137726A0 (en) 2001-10-31
IL133831A (en) 2004-03-28
FR04C0014I1 (da) 2004-09-17
MX9703063A (es) 1998-07-31
US20040167332A1 (en) 2004-08-26
US8378099B2 (en) 2013-02-19
DE122004000025I1 (de) 2004-09-30
US6617317B1 (en) 2003-09-09
US7531526B2 (en) 2009-05-12
DK1627880T3 (da) 2008-12-08
FI120974B (fi) 2010-05-31
US20080132678A1 (en) 2008-06-05
EP1627880B1 (en) 2008-10-15
US20020173488A1 (en) 2002-11-21
NO971929D0 (no) 1997-04-25
HK1087714A1 (en) 2006-10-20
US7119080B2 (en) 2006-10-10
AU4139896A (en) 1996-05-23
DE69535866D1 (de) 2008-11-27
US6548668B2 (en) 2003-04-15
US20060122390A1 (en) 2006-06-08
ATE411324T1 (de) 2008-10-15
CA2496538C (en) 2011-08-02
PT788360E (pt) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK0788360T5 (da) Boronsyreester- og syreforbindelser, deres syntese og anvendelser