CN101220048B - ZnCl2催化下的蒎烷二醇酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在ZnCl2存在下合成手性蒎烷二醇酯的方法，采取如下的反应路线：
Description
技术领域
本发明涉及一种在ZnCl2存在下合成手性蒎烷二醇酯的方法，属于化学合成领域。
背景资料
含硼类化合物是一类温和的有机路易斯酸，性质比较稳定而且易于操作和处理，是一类重要的有机合成中间体。同时，由于这类化合物对人体毒性很小以及其最终降解成环境友好的硼酸类化合物，所以这类化合物被认为是“绿色产品”。由于有机硼酸化合物易于形成寡聚硼酸酐，因此，在实际合成工作中常常使用有机硼酸酯作为反应中间体。在所有的硼酸酯中，手性的蒎烷二醇酯具有很重要的应用价，由于它的分子中具有四个手性碳而且位阻较大，可以在不对称合成中作为手性诱导试剂。该化合物是合成抗复发性骨髓瘤Velcade的重要中间体(US patent，1998，5,780,454)。
在美国专利US 4,525,309中讨论了蒎烷二醇酯的合成方法。发明者采用了以下方法合成目标化合物：
在该路线中，由原料(I)生成中间体(II)时采用的二卤代金属试剂主要指LiCHCl2，该化合物是在-100℃下由CH2Cl2与n-C4H9Li反应生成，此金属试剂对空气和水及其敏感，所以在转移过程中要求非常严格和苛刻。在使用中间体(II)生成产物(III)时，采用了极易吸水的固体ZnCl2粉末，使得反应中引入了水分，分解了部分的LiCHCl2，造成产物(III)的产率较低。而且在后处理时由于采用的方法不得当，使得反应的处理比较困难，对产品的纯度造成了一定的影响。
发明内容
本发明提供了一种合成(III)的新方法和新路线，用于制备手性的蒎烷二醇酯(III)。
为达到上述目的，本发明采取如下的反应路线：
R为脂肪类化合物或芳香类化合物，X为卤素。
制备方法为：用易于制备和保存的格氏试剂RMgX与原料（1）反应生成中间体（2），（2）再在路易斯酸无水ZnCl2的催化下生成手性的蒎烷二醇酯（III）。
本发明中原料（1）的制备参见以下参考文献：
（1）Rathke, M. W.; Chao, E.; Wu, G. J. Organomet. Chem. 1976, 122, 145-149.
（2）Elgendy, S.; Deadman, J.; Patel, G.; Green, D.; Chion, N.; Goodwin, C. A.; Scully, M. F.; Kakkar, V. V.; Claeson, G. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4209-4212.
（3）Matteson, D. S. Chem. Rev. 1989, 89, 1535-1551.
合成（III）的反应条件为：
（1）制备格氏试剂RMgX时，金属Mg与卤代物RX的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2~1.5。溶剂为苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环。最优溶剂为乙醚。
（2）在惰气保护下，将格式试剂RMgX在-40~ -100℃下滴加到被溶剂溶解的化合物（1）中，再进行下一步操作。
所述惰气为N2、Ar；
所述溶剂为苯、甲苯、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂为乙醚和四氢呋喃，最优选的溶剂为乙醚；
反应的最佳温度为-60~ -78℃。
（3）当格氏试剂滴加完毕后，马上加入催化剂无水ZnCl2，然后使反应自然缓慢升至室温，在惰气保护下继续反应。一般反应时间为8~30小时，最佳反应时间为15~24小时。反应结束后，滤除未溶解的ZnCl2，向滤液中加入ZnCl2去除液，分液，有机相再用饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥。真空下蒸去溶剂，即得产品。
本发明中所指的ZnCl2去除液是指质量浓度为10~40％的NH4Cl、(NH4) 2SO4、NH4NO3等强酸弱碱盐溶液。
本发明人经过反复实验后发现，而且经过实践证明，在此反应中，催化剂ZnCl2的质量是决定反应收率及产品质量的关键因素。ZnCl2在真空及脱水剂的作用下，可以在较低温度下脱水。通常，在常压和大于180℃下脱水制得的ZnCl2呈暗灰色，为块状固体，不利于在反应条件下溶解，造成产品收率低，产品质量差，并且后处理时较难除去。
发明中所指的低温脱水的ZnCl2，是指温度在40～200℃之间，真空度在0.01～100mmHg， 并在脱水系存在的条件下制备的ZnCl2，脱水在1～20小时完成。
脱水系是指五氧化二磷、浓硫酸、浓磷酸、分子筛、KOH或变色硅胶等。
本发明人经过大量的实验还发现，如将极易吸水的无水ZnCl2制备成其乙醚溶液，在反应中格氏试剂加完后利用同一滴加装置将这一溶液加入反应器中，不但避免了直接加入固体ZnCl2会吸水这一难题，而且反应的收率也会提高。
本发明的有益效果是操作简便，反应流程合理，生产成本低，产品质量好，总收率高达90％以上。对环境无污染，可用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明：
实施例1低温脱水ZnCl2的制备
将500g工业级氯化锌在真空下(5mmHg)，加热至150℃，在机械搅拌下连续保温10小时，蒸出来的水分用适量的五氧化二磷吸收，得到约480g白色粉术状无水氯化锌。
实施例2格氏试剂叔丁基溴化镁的制备
在严格干燥过的250mL三颈瓶中加入搅拌磁子，装上冷凝管及恒压滴液漏斗，在冷凝管的上口装置氯化钙干燥管。反应瓶内装入3.1g(0.13mol)镁屑、15ml无水乙醚及一小粒碘片。在滴液漏斗中混合16.2ml(0.16mol)溴代叔丁烷和15ml乙醚。先向瓶内滴入约5ml混合液，水浴温度加热为30℃。数分钟后，溶液呈微沸状态，碘的颜色消失，溶液变为灰色。刚开始反应较为剧烈，可用冰块降温。待反应缓和后，从冷凝管上端加入25ml无水乙醚，开始搅拌，并慢慢滴入剩余的溴代叔丁烷的乙醚溶液，控制滴加速度，使反应液呈微沸状态。滴加完毕后，待大部分镁屑消失后，在水浴中加热回流，使剩余的镁屑作用完全。使反应体系慢慢冷却，备用。
实施例3格氏试剂苄基氯化镁的制备
在严格干燥过的1.0L三颈瓶的中间口装置机械搅拌，另外两个侧口分别装置恒压滴液漏斗和冷凝管，冷凝管的上口装置氯化钙干燥管。在反应瓶中预先加入150mL干燥的无水乙醚，然后加入11.2g(0.46mol)的镁屑。将反应装置放在20～23℃的水浴槽中。将75.9g(0.60mol)氯苄和350mL干燥的乙醚混合在滴液漏斗中，并将一小部分混合液滴入反应瓶中引发反应。反应一旦开始，溶液颜色变为灰黑色，此时缓慢启动搅拌。慢慢加入剩余的混合液，使反应保持微沸，总共滴加时间约10h。冷却，将反应液转移到干燥的瓶中密封，备用。
实施例4 4-甲基-2-氯-丁基硼酸-α-蒎烷二醇酯
4-甲基-2-氯-丁基硼酸-α-蒎烷二醇酯的分子结构式为：
其具体制法如下：
在150ml的三口瓶中，加入用20mL乙醚溶解的二氯甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯7.89g(30mmol)，室温下搅拌。通入干燥的氮气，并将体系降温至-78℃，然后慢慢滴加制好的叔丁基溴化镁的乙醚溶液50mL(30mmol)，滴加完毕后，一次性加入溶有2.45g(18mmol)的干燥的ZnCl2粉术的乙醚溶液15ml。自然升至室温，继续在室温下搅拌18h后反应完毕。过滤除去ZnCl2及反应生成的MgBr2，滤液分别用20％的NH4Cl溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶200)得无色液体7.88g，收率92.5％。
实施例5 3-苯基-2-氯-丙基硼酸-α-蒎烷二醇酯
3-苯基-2-氯-丙基硼酸-α-蒎烷二醇酯的分子结构式为：
制备方法如下：
在500ml的三口瓶中，加入用100mL乙醚溶解的二氯甲基硼酸-α-蒎烷二醇酯35.5g(135mmol)，室温下搅拌。通入干燥的氮气，并将体系降温至-60℃，然后慢慢滴加制好的苄基氯化镁的乙醚溶液200mL(135mmol)，滴加完毕后，一次性加入溶有11.03g(81mmol)的干燥的ZnCl2粉末的乙醚溶液80ml。自然升至室温，继续在室温下搅拌过夜反应。过滤除去ZnCl2及反应生成的MgCl2，滤液分别用15％的NH4NO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。浓缩后柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶120)得无色液体40.73g，收率94.7％。
Claims (10)
1.一种蒎烷二醇酯的制备方法，其反应路线如下：
a，在惰气保护下，将格氏试剂RMgX溶解于溶剂中与原料1反应生成中间体2，其中R为脂肪族取代基或芳香族取代基，X为卤素；
b，中间体2再在无水ZnCl2的乙醚溶液催化下生成手性的蒎烷二醇酯III。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a所述的溶剂为苯、甲苯、石油醚、乙醚、四氢呋喃或二氧六环。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤a所述的溶剂进一步优选乙醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a所述惰气为N2或Ar。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤a反应温度为-40～-100℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b所述反应自然缓慢升至室温。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b的反应时间为8~30小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于步骤b的反应时间优选15~24 小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤b的反应结束后，滤除未溶解的ZnCl2，再向滤液中加入ZnCl2去除液。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述ZnCl2去除液为质量浓度为10~40% 的NH4Cl、(NH4)2SO4或NH4NO3溶液。
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| US4525309A (en) * | 1983-03-15 | 1985-06-25 | Washington State University Research Foundation, Inc. | Lewis acid catalysis of the homologation of boronic esters with haloalkylmetal reagents |
| US5780454A (en) * | 1994-10-28 | 1998-07-14 | Proscript, Inc. | Boronic ester and acid compounds |
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