CN112661632A - 一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种2‑氟‑4‑卤素苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：(a)式(Ⅰ)所示的物质经氨基锂试剂或烷基锂试剂(LDA，TMP‑Li，正丁基锂等)拔氢后，与三烷基卤硅烷(TMSCl，TESCl，TBSCl等)反应得到式(Ⅱ)表示的化合物；(b)步骤(a)所得式(Ⅱ)表示的化合物经氨基锂试剂或烷基锂试剂(LDA，TMP‑Li，正丁基锂等)拔氢后加入至干冰/THF中反应得到式(Ⅲ)表示的化合物；(c)步骤(b)所得式(Ⅲ)表示的化合物脱去三烷基硅烷保护基后得到式(Ⅳ)表示的化合物。本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，本发明的原料简单易得，成本低廉，既适合实验室小规模制备又适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，特别是指一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法。
背景技术
2-氟-4-卤素苯甲酸是一类重要的医药中间体，可以用于合成组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(WO2011021209，CN105384792，US20120101099等)。
例如2，4-二氟苯甲酸是一种重要的药物、农药中间体，同时也可以用于液晶材料，具有价值高、市场前景好的优点。但目前国内对2，4-二氟苯甲酸的传统合成工艺，通常采用重铬酸盐为氧化剂，需要经氧化，氟化两步进行合成。
2，4-二氟苯甲酸是抗真菌药的重要中间体，一般以间二硝基苯为原料，经还原、重氮化、氟代、酰化、氧化等5步反应制备，此法反应步骤较长，重氮化反应需低温控制，操作难度大。
从上述描述可以看出，目前国内对2-氟-4-卤素苯甲酸系列的合成通常采用重铬酸盐为氧化剂，但是重铬酸盐毒性很大，对环境污染很严重，且产品的收率很低。
然而，对于2-氟-4-卤素苯甲酸的制备，到目前为止国内外资料报道的很少(WO2011021209)。有鉴于此，一种新的合成方法的出现就很有必要了。
发明内容：
本发明提供了一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，该方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，其原料简单易得，成本低廉，操作简单。
本发明的技术方案是这样实现的：一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
a)式(Ⅰ)所示的物质经氨基锂试剂或烷基锂试剂(LDA，TMP-Li，正丁基锂等)拔氢后，与三烷基卤硅烷(TMSCl，TESCl，TBSCl等)反应得到式(Ⅱ)表示的化合物；其中反应温度为-60～-40℃；
(b)步骤(a)所得式(Ⅱ)表示的化合物经氨基锂试剂或烷基锂(LDA，TMP-Li，正丁基锂等)拔氢后加入至干冰/THF中反应得到式(Ⅲ)表示的化合物；其中反应温度-60～-40℃；
(c)步骤(b)所得式(Ⅲ)表示的化合物脱去三烷基硅烷保护基后得到式(Ⅳ)表示的化合物。
所述步骤(c)的后处理工艺为：将反应得到的式(Ⅳ)所示的化合物经脱溶，萃取，酸化，抽滤后烘干即得。
作为优选的技术方案，所述具体步骤如下：
将式(Ⅰ)所示的物质在温度为-60～-40℃时滴加至氨基锂试剂或烷基锂试剂(LDA，TMP-Li，正丁基锂等)中经拔氢反应之后，在-60～-40℃加入三烷基卤硅烷(TMSCl，TESCl，TBSCl等)，加完后在-60～-40℃保温反应即得式(Ⅱ)表示的化合物；
所述步骤(a)的后处理工艺为：将反应得到的式(Ⅱ)所示的化合物经分层脱溶，水相乙酸乙酯萃取后合并浓缩物，洗涤、干燥、过滤，脱溶后即得。
将式(Ⅱ)所示的物质在温度为-60～-40℃时滴加至氨基锂试剂或烷基锂试剂(LDA，TMP-Li，正丁基锂等)中拔氢反应之后，在-60～-40℃加入至干冰/四氢呋喃溶液中，加完后在-60～-40℃保温反应即得式(Ⅲ)表示的化合物。
所述步骤(b)的后处理工艺为：将反应得到的式(Ⅲ)所示的化合物经乙酸乙酯萃取、洗涤，脱溶后即得。
将式(Ⅲ)所示的物质溶于甲醇后在温度为20～50℃时滴加强碱，加完后在20～50℃保温反应脱去三烷基硅烷保护基后即得式(Ⅳ)表示的化合物。
所述步骤(c)的后处理工艺为：将反应得到的式(Ⅳ)所示的化合物经脱溶，萃取，酸化，抽滤后烘干即得。
作为优选的技术方案，所述式(Ⅰ)所示的物质、氨基锂试剂或烷基锂试剂、三烷基卤硅烷的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～2.0。
作为优选的技术方案，每100mL四氢呋喃中，加入15～25g的式(Ⅰ)所示的物质；所用正丁基锂的正己烷溶液的摩尔浓度为1.5～2.5摩尔/升。
作为优选的技术方案，所述式(Ⅱ)所示的物质、氨基锂试剂或烷基锂试剂、干冰的摩尔比为1：1.0～1.5：5.0～20.0
作为优选的技术方案，每100mL四氢呋喃中，加入15～25g的式(Ⅱ)所示的物质。所用正丁基锂的正己烷溶液的摩尔浓度为1.5～2.5摩尔/升。
作为优选的技术方案，所述式(Ⅲ)所示的物质、碱的摩尔比为1：2.0～4.0。
作为优选的技术方案，每100mL甲醇中，加入15～25g的式(Ⅲ)所示的物质。
本发明具有以下有益效果：
本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程均不同，本发明的原料简单易得，成本低廉，操作简单。
本发明的后处理无需使用柱层析法提纯分离产品，这是因为本发明的原料以及工艺路线的选取使得后处理较为简便，易于纯化，避免了使用柱层析纯化，节约了生产成本，同时时间大大缩短，适合于工业化大量生产，也适用于实验室小量制备。
附图说明：
为了更清楚地说明本发明实施方案或现有技术中的技术方案，下面将对实施方案或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施方案，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的工艺路线图；
图2为按照实施例1的方法制备的2-氟-4-卤素苯甲酸的1HNMR图谱。
具体实施方式：
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
参见图1，在氮气保护下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(7.6g，74.8mmol)溶于四氢呋喃中(45mL)，将反应液冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(29.9mL，74.8mmol)缓慢滴加到混合液中。滴完后，继续保温反应0.5小时。将间溴氟苯(10.0g，57.5mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将三甲基氯硅烷(8.1g，74.8mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(83g，82.8mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相并减压浓缩，水相用二氯甲烷(50mL)反萃，有机相与浓缩物合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相依次加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得13.5g化合物Ⅱ。
在氮气保护下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(8.6g，61.0mmol)溶于四氢呋喃中(50mL)，冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(24.4mL，61.0mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后将化合物Ⅱ(10.0g，40.7mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在-40～-60℃滴加至干冰(29.5g，670mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(134.0g，134.2mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)反萃，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相减压蒸馏得11.8g化合物Ⅲ。
在氮气保护下，将化合物Ⅲ(11.8g，40.5mmol)投入到甲醇中(60mL)，在20～50℃缓慢滴加氢氧化钠水溶液(6.5g，162.0mmol，溶于15.1g水中)，保温反应6小时。反应结束后，将反应液降至30℃以下滴加盐酸(10.1g，101.3mmol)后减压脱除甲醇，水相依次加入叔丁基甲醚(30mL*2)反萃，水相用盐酸(8.1g，81.0mmol)酸化，降温至0～10℃，过滤，减压干燥得5.6g化合物Ⅳ。
图2是按照本实施例方法制备的2-氟-4-卤素苯甲酸的1HNMR图谱。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm):13.7(brs，1H)，7.70-7.83(m，2H，H(3)and H(5))，8.07(t，1H，J＝8.08，H(6)).。
实施例2：
参见图1，在氮气保护下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(13.0g，91.9mmol)溶于四氢呋喃中(45mL)，将反应液冷却至-40～-60℃。将1.5M的正丁基锂的正己烷溶液(46.0mL，91.9mmol)缓慢滴加到混合液中。滴完后，继续保温反应0.5小时。将间氯氟苯(10.0g，76.6mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将三乙基氯硅烷(13.9g，91.9mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(132.0g，132.3mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相并减压浓缩，水相用二氯甲烷(50mL)反萃，有机相与浓缩物合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相依次加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得21.1g化合物Ⅱ。
在氮气保护下，将四氢呋喃(45mL)冷却至-40～-60℃。将1.5M的正丁基锂的正己烷溶液(32.6mL，48.8mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后将化合物Ⅱ(10.0g，40.8mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在-40～-60℃滴加至干冰(35.8g，814mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液中，滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(48g，48.8mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)反萃，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相减压蒸馏得11.5g化合物Ⅲ。
在氮气保护下，将化合物Ⅲ(11.5g，39.8mmol)投入到甲醇中(50mL)，在20～50℃缓慢滴加氢氧化钾水溶液(6.6g，118.5mmol，溶于15.4g水中)，保温反应6小时。反应结束后，将反应液降至30℃以下滴加盐酸(7.9g，79.0mmol)后减压脱除甲醇，水相依次加入叔丁基甲醚(30mL*2)反萃，水相用盐酸(5.9g，59.3mmol)酸化，降温至0～10℃，过滤，减压干燥得4.9g化合物Ⅳ。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm):13.7(brs，1H)，7.70-7.83(m，2H，H(3)and H(5))，8.07(t，1H，J＝8.08，H(6)).。
实施例3：
参见图1，在氮气保护下，将二异丙胺(21.7g，214.5mmol)溶于四氢呋喃中(120mL)，将反应液冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(85.5mL，214.5mmol)缓慢滴加到混合液中。滴完后，继续保温反应0.5小时。将间氯氟苯(20.0g，153.2mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将叔丁基二甲基氯硅烷(34.8g，230.8mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(253.5g，253.5mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相并减压浓缩，水相用二氯甲烷(100mL)反萃，有机相与浓缩物合并，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。分出有机相依次加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得36.4g化合物Ⅱ。
在氮气保护下，将四氢呋喃中(120mL)，冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(32.7mL，81.7mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后将化合物Ⅱ(20.0g，81.7mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在-40～-60℃滴加至干冰(18.0g，405mmol)的四氢呋喃(54mL)溶液中，滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(130.0g，130.0mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相，水相用乙酸乙酯(100mL)反萃，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤。分出有机相减压蒸馏得22.6g化合物Ⅲ。
在氮气保护下，将化合物Ⅲ(22.6g，78.3mmol)投入到甲醇中(115.0mL)，在20～50℃缓慢滴加氢氧化钠水溶液(6.3g，156.6mmol，溶于14.6g水中)，保温反应6小时。反应结束后，将反应液降至30℃以下滴加盐酸(11.7g，117.5mmol)后减压脱除甲醇，水相依次加入叔丁基甲醚(80mL*2)反萃，水相用盐酸(7.8g，78.3mmol)酸化，降温至0～10℃，过滤，减压干燥得8.8g化合物Ⅳ。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm):13.7(brs，1H)，7.70-7.83(m，2H，H(3)and H(5))，8.07(t，1H，J＝8.08，H(6)).。
实施例4：
参见图1，在氮气保护下，将二异丙胺(8.7g，86.3mmol)溶于四氢呋喃中(65mL)，将反应液冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(33.4mL，83.4mmol)缓慢滴加到混合液中。滴完后，继续保温反应0.5小时。将化合物Ⅰ(10.0g，57.5mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将三甲基氯硅烷(6.0g，54.8mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(95g，94.8mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相并减压浓缩，水相用二氯甲烷(50mL)反萃，有机相与浓缩物合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相依次加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得13.1g化合物Ⅱ。
在氮气保护下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(8.3g，59.0mmol)溶于四氢呋喃中(65mL)，冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(22.8mL，57.0mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后将化合物Ⅱ(10.0g，40.7mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在-40～-60℃滴加至干冰(17.9g，407mmol)的四氢呋喃(65mL)溶液中，滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(127.0g，127.6mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)反萃，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相减压蒸馏得11.6g化合物Ⅲ。
在氮气保护下，将化合物Ⅲ(11.6g，39.8mmol)投入到甲醇中(50mL)，在20～50℃缓慢滴加氢氧化钠水溶液(5.6g，139.3mmol，溶于13.1g水中)，保温反应6小时。反应结束后，将反应液降至30℃以下滴加盐酸(10.0g，99.5mmol)后减压脱除甲醇，水相依次加入叔丁基甲醚(30mL*2)反萃，水相用盐酸(6.0g，59.7mmol)酸化，降温至0～10℃，过滤，减压干燥得6.0g化合物Ⅳ。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm):13.7(brs，1H)，7.70-7.83(m，2H，H(3)and H(5))，8.07(t，1H，J＝8.08，H(6)).。
实施例5
参见图1，在氮气保护下，将二异丙胺(6.4g，63.3mmol)溶于四氢呋喃中(65mL)，冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(25.3mL，63.3mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后，继续保温反应0.5小时。将间氟溴苯(10.0g，57.5mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将三甲基氯硅烷(6.2g，57.5mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(95g，94.8mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相并减压浓缩，水相用二氯甲烷(50mL)反萃，有机相与浓缩物合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相依次加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得12.1g化合物Ⅱ。
在氮气保护下，将二异丙胺(5.8g，57.0mmol)溶于四氢呋喃中(65mL)，冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(22.8mL，57.0mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后将化合物Ⅱ(10.0g，40.7mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在-40～-60℃滴加至干冰(17.9g，407mmol)的四氢呋喃(65mL)溶液中，滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(127.0g，127.6mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)反萃，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相减压蒸馏得11.7g化合物Ⅲ。
在氮气保护下，将化合物Ⅲ(11.6g，39.8mmol)投入到甲醇中(50mL)，在20～50℃缓慢滴加氢氧化钾水溶液(7.8g，139.3mmol，溶于18.2g水中)，保温反应6小时。反应结束后，将反应液降至30℃以下滴加盐酸(10.0g，99.5mmol)后减压脱除甲醇，水相依次加入叔丁基甲醚(30mL*2)反萃，水相用盐酸(6.0g，59.7mmol)酸化，降温至0～10℃，过滤，减压干燥得5.8g化合物Ⅳ。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm):13.7(brs，1H)，7.70-7.83(m，2H，H(3)and H(5))，8.07(t，1H，J＝8.08，H(6)).。
实施例6
参见图1，在氮气保护下，将四氢呋喃中(65mL)冷却至-40～-60℃。将1.5M的正丁基锂的正己烷溶液(76.6mL，114.9mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后，继续保温反应0.5小时。将间氯氟苯(10.0g，76.6mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将三乙基氯硅烷(16.2g，107.2mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(126.4g，126.4mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相并减压浓缩，水相用二氯甲烷(50mL)反萃，有机相与浓缩物合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相依次加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得17.9g化合物Ⅱ。
在氮气保护下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(5.8g，40.8mmol)溶于四氢呋喃中(45mL)，冷却至-40～-60℃。将2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(16.3mL，40.8mmol)缓慢滴加到四氢呋喃中。滴完后将化合物Ⅱ(10.0g，40.8mmol)缓慢滴加到反应液中。滴完后继续保温反应1小时。将反应液在-40～-60℃滴加至干冰(17.9g，407mmol)的四氢呋喃(65mL)溶液中，滴完后继续保温反应1小时。将反应液在20℃以下滴加至1N的盐酸(98.0g，98.0mmol)中淬灭，滴完后搅拌30分钟，静止分层。分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)反萃，有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。分出有机相减压蒸馏得10.9g化合物Ⅲ。
在氮气保护下，将化合物Ⅲ(8.7g，30.0mmol)投入到甲醇中(40mL)，在20～50℃缓慢滴加氢氧化钠水溶液(2.4g，60.0mmol，溶于5.6g水中)，保温反应6小时。反应结束后，将反应液降至30℃以下滴加盐酸(4.5g，45.0mmol)后减压脱除甲醇，水相依次加入叔丁基甲醚(30mL*2)反萃，水相用盐酸(2.7g，27.0mmol)酸化，降温至0～10℃，过滤，减压干燥得3.3g化合物Ⅳ。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm):13.7(brs，1H)，7.70-7.83(m，2H，H(3)and H(5))，8.07(t，1H，J＝8.08，H(6)).。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(a)式(Ⅰ)所示的物质经氨基锂试剂或烷基锂试剂拔氢后，与三烷基卤硅烷反应得到式(Ⅱ)所示的化合物；
(b)步骤(a)所得的式(Ⅱ)所示的化合物经氨基锂试剂或烷基锂拔氢后加入至干冰/THF中反应得到式(Ⅲ)所示的化合物；
(c)步骤(b)所得式(Ⅲ)所示的化合物脱去三烷基硅烷保护基后得到式(Ⅳ)所示的化合物；
其中，所述式(I)所示的物质：
式(Ⅱ)所示的化合物：
式(Ⅲ)所示的化合物：
式(Ⅳ)所示的化合物：
式中，X为F、Cl或Br；R为TMS、TES或TBS。
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体步骤为：
a)将式(Ⅰ)所示的物质在温度为-60～-40℃时滴加至氨基锂试剂或烷基锂试剂中经拔氢反应之后，在-60～-40℃加入三烷基卤硅烷，加完后在-60～-40℃保温反应即得式(Ⅱ)表示的化合物；
b)将式(Ⅱ)所示的物质在温度为-60～-40℃时滴加至氨基锂试剂或烷基锂试剂中拔氢反应之后，在-60～-40℃加入至干冰/四氢呋喃溶液中，加完后在-60～-40℃保温反应即得式(Ⅲ)表示的化合物。
c)将式(Ⅲ)所示的物质溶于甲醇后在温度为20～50℃时滴加强碱，加完后在20～50℃保温反应脱去三烷基硅烷保护基后即得式(Ⅳ)表示的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述氨基锂试剂或烷基锂包括LDA，TMP-Li或正丁基锂。
4.根据权利要求1或2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，所述三烷基卤硅烷包括TMSCl，TESCl或TBSCl。
5.根据权利要求2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤a)中，所述式(Ⅰ)所示的物质、氨基锂试剂或烷基锂试剂、三烷基卤硅烷的摩尔比为1：1.0～1.5：1.0～2.0。
6.根据权利要求2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤a)中，每100mL四氢呋喃中，加入15～25g的式(Ⅰ)所示的物质；所用正丁基锂的正己烷溶液的摩尔浓度为1.5～2.5摩尔/升。
7.根据权利要求2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤b)中，所述式(Ⅱ)所示的物质、氨基锂试剂或烷基锂试剂、干冰的摩尔比为1：1.0～1.5：5.0～20.0。
8.根据权利要求2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤b)中，每100mL四氢呋喃中，加入15～25g的式(Ⅱ)所示的物质，所用正丁基锂的正己烷溶液的摩尔浓度为1.5～2.5摩尔/升。
9.根据权利要求2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤c)中，所述式(Ⅲ)所示的物质、碱的摩尔比为1：2.0～4.0。
10.根据权利要求2所述的一种2-氟-4-卤素苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤c)中，每100mL甲醇中，加入15～25g的式(Ⅲ)所示的物质，所用碱溶液的重量浓度为27.0～33.0％。
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