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CN102892291A - 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物 - Google Patents

1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物 Download PDF

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CN102892291A CN2011800240565A CN201180024056A CN102892291A CN 102892291 A CN102892291 A CN 102892291A CN 2011800240565 A CN2011800240565 A CN 2011800240565A CN 201180024056 A CN201180024056 A CN 201180024056A CN 102892291 A CN102892291 A CN 102892291A
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保罗·E·弗莱明
李菁
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Millennium Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明提供可用作蛋白酶体抑制剂的新颖化合物。本发明还提供包含本发明化合物的医药组合物以及使用所述组合物治疗多种疾病的方法。

Description

1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
优先权主张
本申请案主张2010年3月31日申请的美国临时专利申请案第61/319,464号的权益，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及可用作蛋白酶体抑制剂的硼酸和硼酸酯化合物。本发明还提供包含本发明化合物的医药组合物以及使用所述组合物治疗多种疾病的方法。
背景技术
硼酸和硼酸酯化合物呈现多种在医药学上有用的生物活性。夏恩韦(Shenvi)等人的美国专利第4,499,082号(1985)揭示肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制剂。科特纳(Kettner)和夏恩韦的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)和美国专利第5,250,720号(1993)描述一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。克里曼(Kleeman)等人的美国专利第5,169,841号(1992)揭示抑制肾素作用的N末端经修饰的肽硼酸。金德(Kinder)等人的美国专利第5,106,948号(1992)揭示抑制癌细胞生长的某些硼酸化合物。巴寇弗金(Bachovchin)等人的WO 07/0005991揭示抑制纤维母细胞活化蛋白的肽硼酸化合物。科特纳等人的WO 01/02424揭示抑制C型肝炎病毒蛋白酶的肽硼酸化合物。
硼酸和硼酸酯化合物特别有希望成为蛋白酶体抑制剂，蛋白酶体是一种负责大部分细胞内蛋白质周转的多催化性蛋白酶。亚当斯(Adams)等人的美国专利第5,780,454号(1998)描述可用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和硼酸化合物。此参考文献还描述使用硼酸酯和硼酸化合物来降低肌肉蛋白降解速率、降低细胞中NF-κB的活性、降低细胞内p53蛋白的降解速率、抑制细胞中周期蛋白(cyclin)的降解、抑制癌细胞生长以及抑制NF-κB依赖性细胞粘附。弗雷特(Furet)等人的WO 02/096933、卡特杰(Chatterjee)等人的WO 05/016859以及伯纳迪尼(Bernadini)等人的WO 05/021558和WO 06/08660揭示据报导具有蛋白酶体抑制活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。
切哈诺沃(Ciechanover)，细胞(Cell)，79：13-21(1994)揭示蛋白酶体是泛素-蛋白酶体路径的蛋白水解组分，在所述路径中蛋白质通过与多个泛素分子结合而成为降解目标。切哈诺沃也揭示泛素-蛋白酶体路径在多个重要生理过程中起关键作用。雷维特(Rivett)等人，生物化学杂志(Biochem.J).291：1(1993)揭示蛋白酶体呈现胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶和肽基谷氨酰肽酶活性。构成26S蛋白酶体催化核心的是20S蛋白酶体。麦克康马克(McCormack)等人，生物化学(Biochemistry)37：7792(1998)教示20S蛋白酶体可裂解多种肽底物，包括Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC、Z-Leu-Leu-Arg-AMC和Z-Leu-Leu-Glu-2NA，其中Suc为N-丁二酰基，AMC为7-氨基-4-甲基香豆素，且2NA为2-萘胺。
蛋白酶体抑制是癌症治疗的一个重要新策略。金(King)等人，科学(Science)274：1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶体路径在调控细胞周期、赘生性生长和转移中的必要作用。作者教示在细胞周期过程中，泛素-蛋白酶体途径暂时性降解许多关键调控蛋白，包括周期蛋白以及周期蛋白依赖性激酶p21和p27KIP1。细胞需要有序地降解这些蛋白质以进展通过细胞周期进展并经历有丝分裂。
此外，转录调控需要泛素-蛋白酶体途径。帕罗贝拉(Palombella)等人，细胞(Cell)，78：773(1994)教示转录因子NF-κB的活化是通过蛋白酶体介导的抑制剂蛋白质IκB的降解来调控。NF-κB又对参与免疫和发炎反应的基因的调控起重要作用。瑞德(Read)等人，免疫(Immunity)2：493-506(1995)教示泛素-蛋白酶体路径是表达例如E-选择素、ICAM-1和VCAM-1等细胞粘附分子所需的。泽特(Zetter)，癌症生物学研究文辑(Seminars inCancer Biology)4：219-229(1993)教示细胞粘附分子通过导引肿瘤细胞粘附和外渗到血管结构以及白血管结构外渗到体内远端组织位点来参与体内肿瘤转移和血管生成。此外，贝格(Beg)和巴尔蒂莫(Baltimore)，科学(Science)274：782(1996)教示NF-κB是一种抗细胞凋亡控制因子，并且抑制NF-κB活化使细胞对环境压力和细胞毒性剂更加敏感。
蛋白酶体抑制剂
Figure BDA00002403097100021
(硼替佐米(bortezomib)；N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)是获得管理机构批准的第一种蛋白酶体抑制剂。米萨德斯(Mitsiades)等人，药靶研究最新进展(Current Drug Targets)，7：1341(2006)评述促成硼替佐米获准用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。费舍尔(Fisher)等人，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)，30：4867描述一项国际多中心II期研究，其证实硼替佐米在复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者中的活性。石井(Ishii)等人，医药化学中的抗癌剂(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry)，7：359(2007)和罗卡洛(Roccaro)等人，当代药物生物技术(Curr.Pharm.Biotech.)，7：1341(2006)讨论了可能有助于硼替佐米的抗肿瘤活性的许多分子机制。
沃格斯(Voges)等人，生物化学年鉴(Annu.Rev.Biochem.)，68：1015(1999)所报导的结构分析披露，20S蛋白酶体包含28个亚单位，其中催化亚单位β1、β2和β5分别负责肽基谷氨酰肽酶、胰蛋白酶肽酶和胰凝乳蛋白酶肽酶活性。雷维特等人，蛋白质和肽科学现状(Curr.Protein Pept.Sci.)，5：153(2004)揭示当蛋白酶体暴露于某些细胞因子(包括IFN-γ和TNF-α)时，β1、β2和β5亚单位被替代性催化亚单位β1i、β2i和β5i置换而形成蛋白酶体的变体形式，称为免疫蛋白酶体。
奥洛斯基(Orlowski)，血液学(Hematology)(美国血液学会教育计划(Am.Soc.Hematol.Educ.Program))220(2005)揭示免疫蛋白酶体也在源自造血前体的一些细胞中组成性表达。作者提出，免疫蛋白酶体特异性抑制剂可允许针对源于血液来源的癌症进行靶向治疗，由此可能使例如胃肠组织和神经组织等正常组织免受副作用影响。
如上述参考文献所证明，蛋白酶体是治疗性干预的重要目标。因此，不断需要新颖和/或改良的蛋白酶体抑制剂。
发明内容
本发明提供作为蛋白酶体的一种或一种以上肽酶活性的有效抑制剂的化合物。这些化合物适用于在体外和体内抑制蛋白酶体活性，并且尤其适用于治疗各种细胞增殖性疾病。
本发明化合物是通式(I)化合物：
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：
A为0、1或2；
P为氢或氨基封端部分；
各Ra2独立地为氢、C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5)-OR5或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；
各Y独立地为氢、-CN、-NO2或-S(O)2-R10；
各RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统；
各R4独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成经取代或未经取代的4到8元杂环基环，所述杂环基环除所述氮原子外，还具有0到2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
各R5独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
各R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族基、芳基或杂芳基；
各R10独立地为C1-6脂肪族基、C6-10芳基或-N(R4)2；
m为0、1或2；且
Z1和Z2各独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1与Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分。
除非另外明确说明，否则术语“蛋白酶体”打算指组成性蛋白酶体、免疫蛋白酶体或两者。
如本文所使用的术语“脂肪族”或“脂肪族基”意谓完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元，但非芳香族的经取代或未经取代的直链、分支链或环状C1-12烃。举例来说，适合脂肪族基包括经取代或未经取代的直链、分支链或环状烷基、烯基或炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在多个实施例中，脂肪族基具有1到12、1到8、1到6、1到4或1到3个碳。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指具有1到12个碳原子的直链或分支链脂肪族基。为本发明的目的，当连接脂肪族基与分子其余部分的碳原子为饱和碳原子时，将使用术语“烷基”。然而，烷基可包括其它碳原子上的不饱和性。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基及己基。
为本发明的目的，当连接脂肪族基与分子其余部分的碳原子形成碳碳双键的一部分时，将使用术语“烯基”。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。
为本发明的目的，当连接脂肪族基与分子其余部分的碳原子形成碳碳三键的一部分时，将使用术语“炔基”。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“环脂肪族基”是指具有3到约14个成员的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统，其中所述脂肪族环系统任选经取代。在一些实施例中，环脂肪族基是具有3到8个或3到6个环碳原子的单环烃。非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基及环辛二烯基。在一些实施例中，环脂肪族基是具有6到12、6到10或6到8个环碳原子的桥接或稠合双环烃，其中双环系统中的任何个别环具有3到8个成员。
在一些实施例中，环脂肪族环上的两个相邻取代基连同其间的环原子一起形成具有0到3个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的任选经取代的稠合5到6元芳香族环或3到8元非芳香族环。因此，术语“环脂肪族基”包括与一个或一个以上芳基、杂芳基或杂环基环稠合的脂肪族环。非限制性实例包括二氢茚基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、十氢萘基或四氢萘基，其中连接基团或连接点位于脂肪族环上。
单独或作为较大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的术语“芳基”和“芳-”是指包含一到三个各自任选经取代的环的C6到C14芳香族烃。芳基优选为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些实施例中，芳基环上的两个相邻取代基连同其间的环原子一起形成具有0到3个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的任选经取代的稠合5到6元芳香族环或4到8元非芳香族环。因此，如本文所用的术语“芳基”包括芳基环与一个或一个以上杂芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于芳香族环上。所述稠合环系统的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、茚满基、菲啶基、四氢萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基及苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可为单环、双环、三环或多环的，优选为单环、双环或三环的，更优选为单环或双环的。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基基团(aryl group)”、“芳基部分”和“芳基环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，所述基团中任一者独立地任选经取代。优选芳烷基为C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基或C6-10芳基(C1-3)烷基，包括(但不限于)苄基、苯乙基和萘基甲基。
单独或作为较大部分(例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到14个环原子，优选5、6、9或10个环原子；在环阵列中共有6、10或14个π电子；且除碳原子外具有1到4个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。因此，当关于杂芳基的环原子使用时，术语“氮”包括氧化的氮(如在吡啶N-氧化物中)。如下文进一步定义，5元杂芳基的某些氮原子也可取代。杂芳基包括(但不限于)衍生自以下的基团：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚嗪、萘啶、蝶啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、三唑并吡啶、吡咯并嘧啶、嘌呤及三唑并嘧啶。如本文所用的短语“衍生自……的基团”意谓从母杂芳香族环系统移除一个氢基所产生的单价基团。所述基团(即，杂芳基与分子其余部分的连接点)可在母杂芳基环系统的任一环上的任一可取代位置产生。
在一些实施例中，杂芳基上的两个相邻取代基连同其间的环原子一起形成具有0到3个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的任选经取代的稠合5到6元芳香族环或4到8元非芳香族环。因此，如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳香族环与一个或一个以上芳基、环脂肪族基或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环、双环、三环或多环的，优选为单环、双环或三环的，更优选为单环或双环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或“杂芳基基团”互换使用，所述术语中的任一者均包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“芳香族环”和“芳香族环系统”是指具有0到6个、优选0到4个环杂原子且在环阵列中共有6、10或14个π电子的任选经取代的单环、双环或三环基团。因此，术语“芳香族环”和“芳香族环系统”涵盖芳基与杂芳基。
本文所使用的术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclicring)”可互换使用，并且是指稳定的3到7元单环或指稠合7到10元或桥接6到10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外具有一个或一个以上(优选1到4个)如上文所定义的杂原子。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有1到3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环基环中，所述氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-经取代的吡咯烷基中)。杂环可在可产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且所述环原子中的任一者均可任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基及奎宁环基。
在一些实施例中，杂环上的两个相邻取代基连同其间的环原子一起形成具有0到3个选自由O、N和S组成的群组的杂原子的任选经取代的稠合5到6元芳香族环或3到8元非芳香族环。因此，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且包括杂环基环与一个或一个以上芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点位于杂环基环上。杂环基可为单环、双环、三环或多环的，优选为单环、双环或三环的，更优选为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中所述烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指环部分在环原子之间包括至少一个双键或三键。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
术语“卤脂肪族基”、“卤烷基”、“卤烯基”和“卤烷氧基”是指可视情况而定经一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文所用的术语“卤素”或“卤基”意谓F、C1、Br或I。术语“氟脂肪族基”是指卤素为氟的卤脂肪族基，包括全氟化脂肪族基。氟脂肪族基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基及五氟乙基。
术语“连接基团”或“连接基(linker)”意谓连接一种化合物的两个部分的有机部分。连接基通常包含例如氧或硫等原子；例如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-等单元；或例如亚烷基链等原子链。连接基的分子质量通常在约14到200的范围内，优选在14到96的范围内，长度达约6个原子。在一些实施例中，连接基为C1-6亚烷基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)x-，其中x为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。适合的取代基包括以下关于经取代脂肪族基所描述的取代基。亚烷基链也可在一个或一个以上位置处经脂肪族基或经取代脂肪族基取代。
亚烷基链也可任选间杂有官能团。当内部亚甲基单元经官能团置换时，亚烷基链“间杂有”官能团。适合的“间杂官能团”的非限制实例包括-C(R*)＝C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-、-N(R+)-C(＝NR+)-、-N(R+)CO2-、-N(R+)SO2-、-N(R+)SO2N(R+)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-C(O)-、-C(＝NR+)-N(R+)-、-C(NR+)＝N-、-C(＝NR+)-O-、-C(OR*)＝N-、-C(R°)＝N-O-或-N(R+)-N(R+)-。各R+独立地为氢或者任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基，或同一氮原子上的两个R+连同所述氮原子一起形成5到8元芳香族或非芳香族环，所述环除氮原子外，还具有0到2个选自N、O和S的杂原子。各R*独立地为氢或者任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基。
已“间杂有”-O-的C3-6亚烷基链的实例包括例如-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3-、-CH2O(CH2)4-、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3-、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-及-(CH2)4O(CH2)-。“间杂有”官能团的亚烷基链的其它实例包括-CH2ZCH2-、-CH2Z(CH2)2-、-CH2Z(CH2)3-、-CH2Z(CH2)4-、-(CH2)2ZCH2-、-(CH2)2Z(CH2)2-、-(CH2)2Z(CH2)3-、-(CH2)3Z(CH2)-、-(CH2)3Z(CH2)2-及-(CH2)4Z(CH2)-，其中Z为上文所列举的“间杂”官能团之一。
所属领域技术人员将认识到，当具有间杂基团的亚烷基链连接到官能团时，某些组合对于医药应用来说不够稳定。类似地，T1与R2c，或T2与R2d的某些组合对于医药应用来说不够稳定。仅稳定或化学上可行的化合物在本发明的范围内。稳定或化学上可行的化合物是足够久地维持完整性以用于患者治疗性或预防性投药的化合物。优选地，当在无水分或其它化学反应条件下，在低于-70℃、低于-50℃、低于-20℃、低于0℃或低于20℃的温度下保持至少一周时，化学结构实质上不改变。
如本文所用的术语“经取代”意谓指定部分的氢基经特定取代基团置换，其限制条件为取代反应产生稳定或化学上可行的化合物。当关于指定原子使用时，术语“可取代”意谓连接到所述原子的是可经适合取代基团置换的氢基。
如本文所用的短语“一个或一个以上取代基”是指取代基数目等于一个到根据可用键结位点数目可能存在的取代基最大数目，其限制条件为能达到上述稳定性和化学可行性的条件。除非另有说明，否则任选经取代的基团可在所述基团的各可取代位置具有取代基，且取代基可相同或不同。
如本文所用的术语“独立地选择”意谓可针对单一化合物中的指定变量的多个情形选择相同或不同涵义(value)。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等中的杂芳基部分)可含有一个或一个以上取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基的非限制性实例包括-卤基、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SR°、-S(O)R°、-SO2R°、-SO3R*、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-R°、-NR+CO2R°、-NR+SO2R°、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R*、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)-N(R+)-OR*、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR*、-C(R°)＝N-OR*、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R°为任选经取代的脂肪族基、芳基或杂芳基，且R+和R*是如上文所定义，或者两个相邻取代基连同其间的原子一起形成具有0到3个选自由O、N和S组成的群组的5到6元不饱和或部分不饱和环。
脂肪族基或非芳香族杂环可经一个或一个以上取代基取代。脂肪族基或非芳香族杂环的饱和碳上的适合取代基的实例包括(但不限于)以上关于芳基或杂芳基的不饱和碳所列出的取代基且包括以下：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2R°、＝N-NHSO2R°或＝N-R*，其中R*和R°各自如上文所定义。
杂芳基或非芳香族杂环的可取代氮原子上的适合取代基包括(但不限于)-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*-C(O)CH2C(O)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2及-NR*SO2R*；其中各R*是如上文所定义。杂芳基或非芳香族杂环的环氮原子也可经氧化而形成相应N-羟基或N-氧化物化合物。具有氧化环氮原子的所述杂芳基的非限制性实例为N-氧离子基吡啶基。
如本文所用的术语“约”意谓大约、在……附近、大致或左右。当术语“约”结合数值范围使用时，可通过扩展界限高于和低于所述数值来修饰所述范围。一般说来，术语“约”在本文中用于修饰高于和低于规定值10％偏差的数值。
如本文所用的术语“包含”意谓“包括(但不限于)”。
所属领域技术人员应理解，本发明的某些化合物可以互变异构体形式存在，这些化合物的所有这些互变异构体形式均在本发明的范围内。除非另外说明，否则本文所述的结构也打算包括所述结构的所有几何(或构形)异构体，即(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构形异构体，以及所有立体化学形式；即，关于每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体与非对映异构体混合物是在本发明的范围内。当一种混合物中一种立体异构体相对于另一种立体异构体富集时，所述混合物可含有例如至少50％、75％、90％、99％或99.5％对映异构体过量。
除非另外说明，否则本文所述的结构也打算包括仅在一个或一个以上富含同位素的原子存在下有差异的化合物。举例来说，具有本发明结构但氢原子经氘或氚置换或碳原子经富含13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。
在式(I)化合物中，变量P为氢或氨基封端部分。氨基封端部分的非限制性实例可见于P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)和T.W.格林(T.W.Greene)，格林氏有机合成中的保护基(Greene′sProtective Groups in Organic Synthesis)(第4版)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley & Sons)，新泽西州(NJ)(2007)中，并且包括例如酰基、磺酰基、氧基酰基和氨基酰基。
在一些实施例中，P为Rc-C(O)-、Rc-O-C(O)-、Rc-N(R4c)-C(O)-、Rc-S(O)2-或Rc-N(R4c)-S(O)2-，其中Rc选自由C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、-RD、-T1-RD及-T1-R2c组成的群组，且变量T1、RD、R2c和R4c具有下文所述的涵义。
变量R4c为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其中芳基部分经取代或未经取代。在一些实施例中，R4c为氢或C1-4烷基。在某些特定实施例中，R4c为氢。
变量T1为经0到2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中亚烷基链任选间杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-或-O-。各R3a独立地选自由以下组成的群组：-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)-NH(C1-4烷基)。各R3b独立地为任选经R3a或R7取代的C1-3脂肪族基。各R7为经取代或未经取代的芳香族基。在一些实施例中，T1为C1-4亚烷基链。
变量R2c为卤基、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5或-C(O)N(R4)2，其中：
各R4独立地为氢或者任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成任选经取代的4到8元杂环，所述杂环除所述氮原子外，还具有0到2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
各R5独立地为氢或者任选经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；且
各R6独立地为任选经取代的脂肪族基、芳基或杂芳基。
变量RD为经取代或未经取代的芳香族环、杂环基环或环脂肪族环，其中任一者任选与经取代或未经取代的芳香族环、杂环基环或环脂肪族环稠合。RD中的各饱和环碳原子未经取代或者经＝O、Rd或R8d取代。RD中的各不饱和环碳未经取代或者经Rd或R8d取代。RD中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代：-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族基、经取代或未经取代的C6-10芳基，或C6-10芳(C1-4)烷基，其中芳基部分经取代或未经取代。
在一些实施例中，RD中的一个或两个饱和环碳原子经＝O取代；RD中的其余可取代环碳原子经0到2个Rd和0到2个R8d取代；且RD中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代：-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族基、经取代或未经取代的C6-10芳基，或C6-10芳(C1-4)烷基，其中芳基部分经取代或未经取代。
各Rd独立地选自由C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、卤基、-R1d、-R2d、-T2-R1d及-T2-R2d组成的群组，其中变量T2、R1d、R2d和R8d具有下文所述的涵义。
T2为经0到2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中亚烷基链任选间杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-或-O-。变量R3a和R3b具有下文所述的涵义。
各R1d独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
各R2d独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5或-C(＝NR4)-N(R4)2。
各R8d独立地选自由C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基、卤基、-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族基)及-N(C1-4脂肪族基)2组成的群组。
在一些实施例中，RD为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环系统：呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、嘌呤基、萘基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基及二氢苯并噁嗪基。在一些实施例中，RD为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环系统：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基及二氢苯并噁嗪基。在一些实施例中，RD为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的单环或双环系统：苯基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、异喹啉基、四氢喹喔啉基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基及二氢苯并噁嗪基。
在一些实施例中，RD为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的三环系统：二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、茚并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡嗪基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、氧杂蒽基、二苯并-1，4-二氧杂环己烯基、吩噁噻基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吡啶并吲哚基、吖啶基及菲啶基。在一些实施例中，RD为选自由以下组成的群组的经取代或未经取代的三环系统：苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基和苯并呋喃并吡嗪基。在一些实施例中，RD为经取代或未经取代的苯并呋喃并吡啶基。
在一些实施例中，RD中的一个或两个饱和环碳原子经＝O取代，且RD中的其余可取代环碳原子经0到1个Rd和0到2个R8d取代，其中：
各Rd独立地选自由C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、卤基、-R1d、-R2d、-T2-R1d及-T2-R2d组成的群组；
T2为未经取代或经R3a或R3b取代的C1-3亚烷基链；
各R1d独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；且
各R2d独立地为-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5或-C(O)N(R4)2。
在一些实施例中，变量Rd具有式-Q-RE，其中Q为-O-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-CH2-，且RE为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。在一些实施例中，RE为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环。
在一些实施例中，变量Rd具有式-Q-RE，其中Q为一键且RE为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。在一些实施例中，RE为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环。在一些实施例中，RE为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环。
在一些实施例中，P具有式Rc-C(O)-，其中Rc为C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其中芳基部分经取代或未经取代。在某些所述实施例中，P选自由乙酰基、三氟乙酰基和苯乙酰基组成的群组。
在一些其它实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或喹喔啉基。在某些实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氢苯并噁嗪基。在某些特定实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基或吡嗪基。在某些特定实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的苯基。在某些其它特定实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为苯基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些其它实施例中，P具有式Rc-SO2-，其中Rc为-RD或-T1-RD，其中T1为C1-4亚烷基且RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噁嗪基。在一些实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噁嗪基。在某些实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、异喹啉基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噁嗪基。在某些特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的苯基。在某些其它特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为苯基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基。
各变量Ra2独立地为C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5)-OR5或-(CH2)m-CH(R5)-SR5，其中变量R4、R5和R6具有上文所述的涵义，且变量RB和m具有下文所述的涵义。
各RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统。在一些实施例中，各RB独立地为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基、喹啉基、喹喔啉基或异喹啉基环。在某些实施例中，RB为经取代或未经取代的苯基环。
变量m为0、1或2。在一些实施例中，m为0或1。
在一些实施例中，各Ra2独立地为C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基或-(CH2)m-CH2-RB，且m为0或1。在一些所述实施例中，RB为经取代或未经取代的苯基。在某些实施例中，Ra2为异丙基、苄基或苯乙基。
变量A为0、1或2。在一些实施例中，A为0或1。在某些实施例中，A为0。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，其特征为式(I-A)：
Figure BDA00002403097100141
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中变量P、Ra2、A、Z1和Z2各具有上文针对式(I)所述的涵义和优选涵义。
在某些实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，其特征为式(I-B)：
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中变量P、Ra2、A、Z1和Z2各具有上文针对式(I)所述的涵义和优选涵义。
在某些特定实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，其特征为式(II)：
Figure BDA00002403097100143
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中变量P、Z1和Z2各具有上文针对式(I)所述的涵义和优选涵义。
在一些实施例中，本发明涉及一种式(II)化合物，其中P具有式RD-C(O)-，其中RD为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或喹喔啉基。在某些实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氢苯并噁嗪基。在某些特定实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基或吡嗪基。在一些所述实施例中，Rd为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环，且各R8d独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。
在某些特定实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的苯基。在某些其它特定实施例中，P具有式RD-C(O)-，其中RD为苯基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一些其它实施例中，本发明涉及一种式(II)化合物，其中P具有式Rc-SO2-，其中Rc为-RD或-T1-RD，其中T1为C1-4亚烷基且RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噁嗪基。在一些实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噁嗪基。在某些实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为经0到1个Rd和0到2个R8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、异喹啉基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基或二氢苯并噁嗪基。在一些所述实施例中，Rd为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环，且各R8d独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。在某些实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为经0到1个Rd取代的苯基，且Rd为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。在某些所述实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为经1个Rd取代的苯基，且Rd为经取代或未经取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基；其中如果经取代，那么Rd经1个Rdd取代；且Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
在某些特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的苯基。在某些其它特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为苯基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些所述实施例中，RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；其中如果经取代，那么RE经1到2个Rdd取代。在一些所述实施例中，各Rdd独立地为C14脂肪族基、C14氟脂肪族基或卤基。在某些所述实施例中，RE为经取代或未经取代的吡啶基；其中如果经取代，那么RE经1个Rdd取代。在一些所述实施例中，Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
在某些特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为苯基，其经式-C(O)-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在某些所述实施例中，RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；其中如果经取代，那么RE经1到2个Rdd取代。在一些所述实施例中，各Rdd独立地为C14脂肪族基、C14氟脂肪族基或卤基。在某些所述实施例中，RE为经取代或未经取代的吡啶基；其中如果经取代，那么RE经1个Rdd取代。在一些所述实施例中，Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
在某些其它特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为苯基，其经式-S(O)-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在某些其它特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为苯基，其经式-S(O)2-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在某些其它特定实施例中，P具有式RD-SO2-，其中RD为苯基，其经式-NH-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在某些实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，其特征为式(II)：
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中变量Z1和Z2各具有本文针对式(I)所述的涵义和优选涵义；
P为RD-SO2-；
RD为经0到1个Rd取代的苯基；且
Rd为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
在某些所述实施例中：
RD为经1个Rd取代的苯基；
Rd为经取代或未经取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基；
其中如果经取代，那么Rd经1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
在某些实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，其特征为式(II)：
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中变量Z1和Z2各具有本文针对式口)所述的涵义和优选涵义；
P为RD-SO2-；
RD为经-O-RE取代的苯基；
RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；
其中如果经取代，那么RE经1到2个Rdd取代；且
各Rdd独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。
在某些所述实施例中：
RE为经取代或未经取代的吡啶基；
其中如果经取代，那么RE经1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
在某些实施例中，本发明涉及一种式(I)化合物，其特征为式(II)：
Figure BDA00002403097100172
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中变量Z1和Z2各具有本文针对式(I)所述的涵义和优选涵义；
P为RD-SO2-；
RD为经-C(O)-RE取代的苯基，
RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；
其中如果经取代，那么RE经1到2个Rdd取代；且
各Rdd独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。
在某些所述实施例中：
RE为经取代或未经取代的吡啶基；
其中如果经取代，那么RE经1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
式(I)化合物的代表性实例显示于表1中。
表1：蛋白酶体抑制剂
Figure BDA00002403097100181
Figure BDA00002403097100201
Figure BDA00002403097100211
上表1中的化合物也可由以下化学名称标识：
化合物1到33中每一者的相应蒎烷二醇酯、甘露糖醇酯和柠檬酸酯列于下表2中。举例来说，化合物1-A为化合物1的相应蒎烷二醇酯；化合物1-B为化合物1的相应甘露糖醇酯；化合物1-C为化合物1的相应柠檬酸酯等。蒎烷二醇酯和甘露糖醇酯可通过以下实验部分中略述的程序合成。柠檬酸酯可通过埃利奥特(Elliott)等人的WO09/154737(以引用的方式并入本文中)中所述的程序合成。
表2：蛋白酶体抑制剂
Figure BDA00002403097100241
Figure BDA00002403097100251
Figure BDA00002403097100261
Figure BDA00002403097100271
Figure BDA00002403097100281
如本文所用的术语“硼酸”是指含有-B(OH)2部分的化合物。在一些实施例中，硼酸化合物可由硼酸部分脱水而形成寡聚酸酐。举例来说，辛德(Snyder)等人，美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)80：3611(1958)报导了寡聚芳基硼酸。
如本文所用的术语“硼酸酐”是指两个或两个以上硼酸化合物分子通过脱去一个或一个以上水分子而组合形成的化合物。当与水混合时，硼酸酐化合物经水合而释放游离硼酸化合物。在多个实施例中，硼酸酐可包含两个、三个、四个或四个以上硼酸单元，并且可具有环状或线性构型。本发明肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐的非限制性实例说明如下：
Figure BDA00002403097100282
在刚刚上文的式(1)和(2)中，变量n为0到约10的整数，优选为0、1、2、3或4。在一些实施例中，硼酸酐化合物包含式(2)的环三聚体(“硼氧杂环己烷”)，其中n为1。变量W具有式(3)：
Figure BDA00002403097100283
其中变量P、A和Ra2具有上文针对式(I)所述的涵义和优选涵义。
在一些实施例中，硼酸酐化合物中存在的至少80％的硼酸以单一寡聚酸酐形式存在。在一些实施例中，硼酸酐化合物中存在的至少85％、90％、95％或99％的硼酸以单一寡聚酸酐形式存在。在某些优选实施例中，硼酸酐化合物由或基本上由具有式(3)的硼氧杂环己烷组成。
硼酸酐化合物优选可由相应硼酸通过暴露于脱水条件来制备，所述脱水条件包括(但不限于)再结晶、冻干、暴露于热和/或暴露于干燥剂。适合的再结晶溶剂的非限制性实例包括乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、乙醚、乙腈、乙醇及其混合物。
在一些实施例中，Z1与Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分。为本发明的目的，术语“硼酸络合剂”是指具有至少两个官能团的任何化合物，各官能团可与硼形成共价键。适合官能团的非限制性实例包括氨基、羟基和羧基。在一些实施例中，至少一个官能团为羟基。术语“衍生自硼酸络合剂的部分”是指通过自硼酸络合剂的两个官能团移除氢原子所形成的部分。
如本文所用的术语“硼酸酯(boronate ester)”和“硼酸酯(boronic ester)”可互换使用，并且是指含有-B(Z1)(Z2)部分的化合物，其中Z1或Z2中至少一者为烷氧基、芳烷氧基或芳氧基；或Z1与Z2一起形成具有至少一个羟基的衍生自硼酸络合剂的部分。
在式(I)、(I-A)、(I-B)和(II)化合物中，Z1和Z2各独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1与Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分。在一些实施例中，Z1和Z2各为羟基。在一些其它实施例中，Z1与Z2一起形成衍生自具有至少两个羟基的化合物的部分，所述两个羟基由链或环中的至少两个相连原子分开，所述链或环包含碳原子和任选存在的一个或一个以上杂原子，所述杂原子可为N、S或O，其中在各情况下与硼连接的原子都为氧原子。
如本文所用的术语“具有至少两个羟基的化合物”是指具有两个或两个以上羟基的任何化合物。为本发明的目的，两个羟基优选由至少两个相连的原子，优选约2到约5个相连的原子，更优选2或3个相连的原子分开。为方便起见，术语“二羟基化合物”可用于指如上文所定义的具有至少两个羟基的化合物。因此，如本文所用的术语“二羟基化合物”不打算局限于仅具有两个羟基的化合物。衍生自具有至少两个羟基的化合物的部分可通过其任何两个羟基中的氧原子连接到硼。优选地，硼原子、连接到硼的氧原子以及连接两个氧原子的原子一起形成5或6元环。
为本发明的目的，硼酸络合剂优选是医药学上可接受的，即，适合投予人类。在一些优选实施例中，如例如帕拉蒙顿(Plamondon)等人的WO 02/059131和古帕塔(Gupta)等人的WO 02/059130中所述，硼酸络合剂为糖。术语“糖”包括任何多羟基碳水化合物部分，包括单糖、双糖、多糖、糖醇及氨基糖。在一些实施例中，糖为单糖、双糖、糖醇或氨基糖。适合糖的非限制性实例包括葡萄糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡糖胺及N-甲基葡糖胺。在某些实施例中，糖为甘露糖醇或山梨糖醇。因此，在糖为甘露糖醇或山梨糖醇的实施例中，Z1与Z2一起形成具有式C6H12O6的部分，其中两个去质子化羟基中的氧原子与硼形成共价连接以形成硼酸酯化合物。在某些特定实施例中，Z1与Z2一起形成衍生自D-甘露糖醇的部分。
在一些其它优选实施例中，如例如埃利奥特等人的WO 09/154737(以引用的方式并入本文中)中所述，硼酸络合剂是α-羟基羧酸或β-羟基羧酸。在一些所述实施例中，硼酸络合剂选自由以下组成的群组：乙醇酸、苹果酸、六氢扁桃酸、柠檬酸、2-羟基异丁酸、3-羟基丁酸、扁桃酸、乳酸、2-羟基-3，3-二甲基丁酸、2-羟基-3-甲基丁酸、2-羟基异己酸、β-羟基异戊酸、水杨酸、酒石酸、二苯乙醇酸、葡糖庚酸、丙二酸、乳糖酸、半乳糖二酸、恩波酸(embonic acid)、1-羟基-2-萘甲酸及3-羟基-2-萘甲酸。在某些所述实施例中，硼酸络合剂为柠檬酸。
在α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是柠檬酸的某些实施例中，通式(I)的化合物的特征为式(III-A)或(III-B)：
Figure BDA00002403097100301
或其混合物，其中变量P、A和Ra2具有本文所述的涵义。
在α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是柠檬酸的某些实施例中，通式(I)的化合物的特征为式(IV-A)或(IV-B)：
或其混合物，其中变量P具有本文所述的涵义。
在α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是柠檬酸的某些实施例中，通式口)的化合物的特征为式(IV-A)或(IV-B)：
Figure BDA00002403097100312
或其混合物，其中：
P为RD-SO2-；
RD为经0到1个Rd取代的苯基；且
Rd为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
在某些所述实施例中：
RD为经1个Rd取代的苯基；
Rd为经取代或未经取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基；
其中如果经取代，那么Rd经1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
在α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是柠檬酸的某些实施例中，通式(I)的化合物的特征为式(IV-A)或(IV-B)：
Figure BDA00002403097100321
或其混合物，其中：
P为RD-SO2-；
RD为经-O-RE取代的苯基；
RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；
其中如果经取代，那么RE经1到2个Rdd取代；且
各Rdd独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。
在某些所述实施例中：
RE为经取代或未经取代的吡啶基；
其中如果经取代，那么RE经1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
在α-羟基羧酸或β-羟基羧酸是柠檬酸的某些实施例中，通式(I)的化合物的特征为式(IV-A)或(IV-B)：
或其混合物，其中：
P为RD-SO2-；
RD为经-C(O)-RE取代的苯基；
RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；
其中如果经取代，那么RE经1到2个Rdd取代；且
各Rdd独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。
在某些所述实施例中：
RE为经取代或未经取代的吡啶基；
其中如果经取代，那么RE经1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
通用合成方法
式(I)化合物可通过所属领域技术人员已知的方法制备。参见例如亚当斯等人的美国专利第5,780,454号；皮克斯吉尔(Pickersgill)等人的WO 05/097809。本发明的N-酰基-肽基硼酸化合物(P＝Rc-C(O)-)的示范性合成途径阐述于以下方案1中。
方案1
Figure BDA00002403097100341
使化合物i与N经保护的氨基酸ii偶合，之后脱除N端保护基，得到式iii化合物。适合保护基团(PG)的实例包括(但不限于)酰基保护基，例如甲酰基、乙酰基(AC)、丁二酰基(Suc)和甲氧丁二酰基；以及氨基甲酸酯保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)和芴基甲氧羰基(Fmoc)。肽偶合反应可如下进行：先将化合物ii的羧酸部分转化成活化酯(例如O-(N-羟基丁二酰亚胺)酯)，之后用化合物i处理。或者，可通过使化合物ii的羧酸与肽偶合试剂接触而原地产生活化酯。适合肽偶合试剂的实例包括(但不限于)碳化二亚胺试剂，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)；膦盐试剂，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)膦(BOP)；以及铀(uranium)试剂，例如四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′,N′-四甲基脲(TBTU)。
接着使化合物iii与羧酸(RcCO2H)偶合，得到化合物iv。上文针对化合物i与ii偶合所述的肽偶合条件也适用于化合物iii与RcCO2H偶合。接着脱除硼酸部分的保护基得到化合物v。脱除保护基步骤优选通过在包含硼酸酯化合物iv、有机硼酸受体、低碳烷醇、C5-8烃熔剂及无机酸水溶液的两相混合物中进行酯基转移来实现。
方案2
Figure BDA00002403097100351
或者，如方案2所示，可颠倒偶合反应的次序。因此，首先使O经保护的氨基酸vi与经取代的苯甲酸(ArCO2H)偶合，之后进行酯水解而形成化合物vii。接着，如上文方案1所述完成与化合物i的偶合以及随后脱除硼酸保护基以得到化合物v。
制备本发明的N-磺酰基-肽基硼酸化合物(P＝Rc-S(O)2-)的示范性合成途径阐述于以下方案3中：
方案3
Figure BDA00002403097100352
在例如二异丙基乙胺等碱存在下，用磺酰氯处理如上文方案1所述制备的化合物iii，得到化合物vi。接着如上文方案1所述脱除硼酸部分的保护基，得到化合物vii。也可以与方案2类似的方式颠倒用于制备化合物vii的反应次序。
方案4
可在约40℃与约80℃之间的温度下，在例如乙酸乙酯等溶剂中，使用酯化条件，采用约至少一摩尔当量的α-羟基羧酸或β-羟基羧酸来将viii转化为式(I)化合物，其中Z1与Z2一起为衍生自α-羟基羧酸或β-羟基羧酸的部分。适于此转化的其它溶剂的实例包括(但不限于)甲基异丁基酮、丙酮、乙腈、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、乙酸异丙酯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、庚烷、甲基-环己烷、叔丁基甲基醚及其混合物。溶剂的选择将部分取决于所用α-羟基羧酸或β-羟基羧酸的溶解性。选择用于将viii转化为式(I)化合物的温度将部分取决于所用溶剂或溶剂混合物的沸点。
可利用有机胺碱(例如(但不限于)三乙胺、三亚乙基二胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、二叔丁基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、四甲基胍、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、NN′二异丙基乙胺或其混合物)催化viii成为式(I)化合物的转化，其中Z1与Z2一起为衍生自α-羟基羧酸或β-羟基羧酸的部分。
式viii化合物和α-羟基羧酸或β-羟基羧酸一起于所选溶剂中加热一段时间。此段时间之后，使反应混合物冷却一段时间，并通过过滤收集在冷却时沉淀的式(I)化合物。可不控制或可使用冷却装置来控制冷却。在此冷却期过程中可搅拌反应混合物。或者，也可通过冷却，之后蒸发溶剂，自反应混合物中分离式(I)化合物。可用式(I)化合物的晶体接种反应混合物以实现沉淀。
在冷却期过程中可添加共溶剂，例如(但不限于)庚烷、甲基环己烷、甲苯、叔丁基甲醚、乙酸乙酯或其混合物。在添加共溶剂之后，可进一步冷却反应混合物，引起式(I)化合物沉淀。或者，一旦添加共溶剂，即接着可再加热反应混合物，产生均匀溶液，接着冷却，引起式(I)化合物沉淀。可用式(I)化合物的晶体接种反应混合物以实现沉淀。
在一些实施例中，分离出呈结晶形式的式(I)化合物，其中Z1与Z2一起为衍生自α-羟基羧酸或β-羟基羧酸的部分。在一些实施例中，分离出呈实质上结晶形式的式(I)化合物。在一些其它实施例中，分离出呈非晶形的形式的式(I)化合物。
也可通过化合物viii与α-羟基羧酸或β-羟基羧酸共冻干来产生式(I)化合物，其中Z1与Z2一起为衍生自α-羟基羧酸或β-羟基羧酸的部分。这是通过对包含式viii化合物和摩尔过量的α-羟基羧酸或β-羟基羧酸的水溶液执行冻干程序来实现。在一些实施例中，所述水溶液另外包含水可混溶性共溶剂。适合共溶剂的实例包括(但不限于)叔丁醇、甲醇、乙醇及其混合物。共冻干产生含有式(I)化合物和过量α-羟基羧酸或β-羟基羧酸的组合物。
用途、调配和投药
本发明提供作为蛋白酶体的有效抑制剂的化合物。可在体外或体内分析这些化合物抑制蛋白酶体介导的肽水解或蛋白质降解的能力。
因此，在另一方面中，本发明提供一种用于抑制细胞中蛋白酶体的一种或一种以上肽酶活性的方法，其包含使需要抑制蛋白酶体的细胞与本文所述化合物或其医药学上可接受的盐、硼酸酯或硼酸酐接触。
本发明也提供一种用于抑制细胞增殖的方法，其包含使需要此抑制的细胞与本文所述化合物接触。短语“抑制细胞增殖”用以表示与未接触抑制剂的细胞相比，本发明化合物抑制经接触的细胞的细胞数目或细胞生长的能力。可通过使用细胞计数器对细胞计数或通过细胞活力分析(例如MTT或WST分析)来评估细胞增殖。如果细胞处于实体生长(例如实体瘤或器官)中，那么此类针对细胞增殖的评估可通过例如用测径规测量生长，并比较经接触细胞与未接触细胞的生长尺寸来进行。
优选地，与未接触细胞的生长相比，与抑制剂接触的细胞的生长被延迟至少约50％。在多个实施例中，与未接触细胞相比，经接触细胞的细胞增殖被抑制至少约75％、至少约90％或至少约95％。在一些实施例中，短语“抑制细胞增殖”包括与未接触细胞相比，经接触细胞的数目减少。因此，抑制经接触细胞的细胞增殖的蛋白酶体抑制剂可诱导经接触细胞经历生长延迟、经历生长停滞、经历程序性细胞死亡(即细胞凋亡)或经历坏死性细胞死亡。
在另一方面中，本发明提供一种医药组合物，其包含式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，以及医药学上可接受的载剂。
如果在这些组合物中利用本发明化合物的医药学上可接受的盐，那么所述盐优选衍生自无机或有机酸或碱。对于适合盐的评述，参见例如伯格(Berge)等人，药学杂志(J.Pharm.Sci.)66：1-19(1977)以及雷明顿：药学技术与实践(Remington：The Science andPractice of Pharmacy)，第20版，A.加纳罗(A.Gennaro)编，利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版公司(Lippincott Williams & Wilkins)，2000。
适合酸加成盐的非限制性实例包括以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。
适合碱加成盐包括(但不限于)铵盐；碱金属盐，例如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；其它多价金属盐，例如锌盐；与例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺及胆碱等有机碱的盐；以及与例如精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐等等。在一些实施例中，医药学上可接受的盐是式(I)的硼酸化合物的碱加成盐，其中Z1与Z2都为羟基。
本文所用的术语“医药学上可接受的载剂”是指与接受者个体(优选为哺乳动物，更优选为人类)相容且适用于将活性剂递送到目标位点而不会终止药剂活性的物质。与载剂相关的毒性或不良作用(如果存在的话)优选与针对活性剂预定用途的合理风险/效益比相应。
术语“载剂”、“佐剂”或“媒剂”在本文中可互换使用，并且包括适于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂及其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、pH调节剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿：药学技术与实践，第20版，A.加纳罗编，利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版公司，2000揭示了用于调配医药学上可接受的组合物的多种载剂以及其已知制备技术。除非任何常规载剂介质与本发明化合物不相容(例如因产生任何不良生物效应或另外以有害方式与医药学上可接受的组合物中的任何其它组分发生相互作用而不相容)，否则其使用涵盖于本发明的范围内。可充当医药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)；缓冲物质，例如磷酸盐、碳酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、无热原质水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠及锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽糖；明胶；滑石；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇类，例如丙二醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；海藻酸；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；醇类，例如乙醇、异丙醇、十六醇及甘油；环糊精，例如羟丙基β-环糊精和磺丁基醚β-环糊精；润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；石油烃，例如矿物油和矿脂(petrolatum)。根据配方设计师的判断，组合物中也可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的医药组合物可通过此项技术中众所周知的方法来制造，例如常规造粒、混合、溶解、囊封、冻干或乳化工艺等。可制备呈各种形式的组合物，包括颗粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冷冻干燥的粉末、旋转干燥的粉末或喷雾干燥的粉末、非晶形粉末)、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、酏剂、悬浮液或溶液。
根据优选实施例，本发明组合物被调配为医药投予哺乳动物，优选人类。所述本发明医药组合物可经口、不经肠、通过吸入喷雾、表面、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器投予。如本文所用的术语“不经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选经口、静脉内或皮下投予组合物。本发明的调配物可设计为短效、速释或长效调配物。此外，化合物可以局部而非全身方式投予，例如在肿瘤部位投予(例如通过注射)。
口服液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有此项技术中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、环糊精、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂以及悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来制备可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可为在不经肠投予可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。可注射调配物可例如通过细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可在临用前溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。所调配的用于不经肠投予的组合物可通过快速注射或通过定时推注进行注射，或可通过连续输注投予。
口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂，碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)阻溶剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂，例如磷酸盐或碳酸盐。
也可采用类似类型的固体组合物作为使用例如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的填充式软和硬明胶胶囊中的填充剂。可用包衣和外壳(例如肠溶包衣以及医药调配技术中众所周知的其它包衣)制备固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂。其可任选含有遮光剂，并且也可为仅在或优先在肠道某一部分中任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的填充式软和硬明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可与一种或一种以上如上所述的赋形剂一起呈微囊封的形式。可用包衣和外壳(例如肠溶包衣、控释包衣以及医药调配技术中众所周知的其它包衣)制备固体剂型片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂及颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在正常实践中，所述剂型也可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如制片润滑剂和其它制片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。其可任选含有遮光剂，并且也可为仅在或优先在肠道某一部分中任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于表面或透皮投予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳霜、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性组分视需要在无菌条件下与医药学上可接受的载剂和任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用透皮贴片，其附加优点为提供化合物向身体的受控递送。所述剂型可通过在适当介质中溶解或配制化合物来制备。也可使用吸收强化剂来增加透过皮肤的化合物的量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在一些实施例中，式(I)化合物是静脉内投予。在一些所述实施例中，可制备呈冻干粉末形式的式(I)化合物，其中Z1与Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分，如帕拉蒙顿等人的WO 02/059131(以全文引用的方式并入本文中)所述。在一些实施例中，冻干粉末也包含游离硼酸络合剂。优选地，混合物中存在的游离硼酸络合剂与式(I)化合物的摩尔比在约0.5∶1到约100∶1，更优选约5∶1到约100∶1范围内。在多个实施例中，冻干粉末包含摩尔比在约10∶1到约100∶1、约20∶1到约100∶1或约40∶1到约100∶1范围内的游离硼酸络合剂和相应硼酸酯。
在一些实施例中，冻干粉末包含硼酸络合剂和式(I)化合物，实质上不含其它组分。然而，组合物可进一步包含一种或一种以上其它医药学上可接受的赋形剂、载剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、增积剂、稳定剂、增溶剂以及此项技术中众所周知的其它物质。含有这些物质的医药学上可接受的调配物的制备描述于例如雷明顿：药学技术与实践，第20版，A.加纳罗编，利平科特威廉姆斯与威尔金斯出版公司，2000或最新版本中。在一些实施例中，所述医药组合物包含式(I)化合物、增积剂和缓冲剂。
可根据帕拉蒙顿等人的WO 02/059131中所述的程序制备包含式(I)化合物的冻干粉末。因此，在一些实施例中，用于制备冻干粉末的方法包含：(a)制备包含式(I)的硼酸化合物(其中Z1和Z2各为羟基)和硼酸络合剂的水性混合物；及(b)冻干所述混合物。
优选通过添加适用于医药投予的水性溶剂来复原冻干粉末。适合复原溶剂的实例包括(但不限于)水、生理盐水和磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。优选使用标准(0.9％)生理盐水复原冻干粉末。复原时，硼酸酯化合物与相应游离硼酸化合物之间建立平衡。在一些实施例中，在添加水性介质后很快(例如在10到15分钟内)达到平衡。平衡时存在的硼酸酯和硼酸的相对浓度取决于以下参数：例如溶液pH值、温度、硼酸络合剂的性质以及冻干粉末中存在的硼酸络合剂与硼酸酯化合物的比率。
本发明的医药组合物优选经调配以投予患有蛋白酶体介导的病症或者有所述病症发生或复发的风险的患者。如本文所用的术语“患者”意谓动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。优选的本发明医药组合物是调配用于经口、静脉内或皮下投予的组合物。然而，含有治疗有效量的本发明化合物的上述任何剂型均在常规实验的范围内，并因此，也在本发明的范围内。在一些实施例中，本发明的医药组合物可进一步包含另一治疗剂。在一些实施例中，所述另一治疗剂为通常被投予患有所治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。
“治疗有效量”意谓足以使蛋白酶体活性或蛋白酶体介导病症的严重程度发生可检测的降低的量。所需蛋白酶体抑制剂的量将取决于抑制剂对于指定细胞类型的有效性以及治疗所述病症所需的时间长度。还应了解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；投药时间；排泄速率；药物组合；治疗医师的判断；以及所治疗的特定疾病的严重程度。本发明组合物中存在的额外治疗剂的量通常将不超过包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常将投予的量。优选地，额外治疗剂的量的范围将为包含所述药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％到约100％。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗患有蛋白酶体介导的病症或者有所述病症发生或复发的风险的患者的方法。如本文所用的术语“蛋白酶体介导的病症”包括由蛋白酶体表达或活性增加所引起或以蛋白酶体表达或活性增加为特征，或者需要蛋白酶体活性的任何病症、疾病或病状。术语“蛋白酶体介导的病症”也包括抑制蛋白酶体活性有益的任何病症、疾病或病状。
举例来说，本发明的化合物和医药组合物适用于治疗由受蛋白酶体活性调控的蛋白质(例如NFκB、p27Kip、p21WAF/CIP1、p53)所介导的病症。相关病症包括发炎病症(例如类风湿性关节炎、发炎性肠病、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、骨关节炎、皮肤病(例如异位性皮炎、牛皮癣))、血管增生性病症(例如动脉硬化症、再狭窄)、增生性眼部病症(例如糖尿病性视网膜病)、良性增生性病症(例如血管瘤)、自体免疫疾病(例如多发性硬化、组织和器官排斥反应)，以及感染相关性发炎(例如免疫反应)、神经退化性病症(例如阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、运动神经元疾病、神经性疼痛、三联体重复序列病症(triplet repeat disorder)、星形细胞瘤以及由酒精肝疾病导致的神经退化)、缺血性损伤(例如中风)和恶病质(例如伴随多种生理和病理状态(例如神经损伤、禁食、发烧、酸中毒、HIV感染、癌症病痛及某些内分泌病)的肌肉蛋白质分解加速)。
本发明的化合物和医药组合物尤其适用于治疗癌症。如本文所用的术语“癌症”是指特征为细胞增殖不受控制或失去调控、细胞分化减少、能够不适当地侵入周围组织和/或能够在异位位点建立新生长的细胞性病症。术语“癌症”包括(但不限于)实体肿瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”涵盖皮肤、组织、器官、骨、软骨、血液和血管的疾病。术语“癌症”进一步涵盖原发性癌症和转移性癌症。因此，在一些实施例中，本发明提供用于治疗癌症的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或硼酸酐。在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗癌症的医药组合物(如上所述)，其包含式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或硼酸酐。在一些实施例中，本发明提供式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或硼酸酐的用途，其是用于制备供治疗癌症的医药组合物(如上所述)。在一些实施例中，本发明提供有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐或硼酸酐的用途，其是用于治疗癌症。
各种蛋白酶体抑制剂之间的酶动力学(即解离半衰期)差异可引起各种抑制剂的组织分布差异，此可能引起安全和功效型态的差异。举例来说，在缓慢可逆和不可逆抑制剂存在下，大部分的分子可结合到血细胞、血管内皮和充分灌注的器官(例如肝脏)中的蛋白酶体(即，近腔室中最‘立即可用’的蛋白酶体)。这些位点可能有效充当这些药剂的‘接收器’，从而快速结合分子并影响在实体肿瘤中的分布。
不希望受理论束缚，本发明人相信，与蛋白酶体更快速解离的化合物会更有效分布于肿瘤中，引起抗肿瘤活性提高。在一些实施例中，本发明涉及一种用于治疗癌症患者的方法，其包含向患者投予式(I)、(I-A)、(I-B)、(II)中的任一者的化合物，其中所述化合物展现小于60分钟的解离半衰期。在一些实施例中，所述化合物展现小于10分钟的解离半衰期。
可用所揭示的蛋白酶体抑制剂治疗的实体肿瘤的非限制性实例包括胰脏癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈鳞状细胞癌；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑肿瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少枝胶质细胞瘤、成年多形性胶质母细胞瘤和成年间变性星形细胞瘤；骨癌；以及软组织肉瘤。
可用所揭示的蛋白酶体抑制剂治疗的血液恶性病的非限制性实例包括急性髓样白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)，包括加速期CML和急变期CML(CML-BP)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；霍奇金氏病(Hodgkin′sdisease，HD)；非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；淀粉样变性病；华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)；骨髓增生异常综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS)、(原始细胞增多性难治性贫血(RAEB)和转化中的RAEB(RAEB-T)；以及骨髓增生性综合症。
在一些实施例中，本发明的化合物或组合物用于治疗患有癌症或者有癌症发生或复发风险的患者，所述癌症选自由以下组成的群组：多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。在一些实施例中，本发明的化合物或组合物用于治疗患有癌症或者有癌症发生或复发风险的患者，所述癌症选自由多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤组成的群组。
在一些实施例中，本发明的蛋白酶体抑制剂与另一治疗剂联合投予。所述另一治疗剂也可抑制蛋白酶体，或可通过不同机制起作用。在一些实施例中，所述另一治疗剂是通常投予患有所治疗疾病或病症的患者的治疗剂。本发明的蛋白酶体抑制剂可与另一治疗剂以单一剂型或以单独剂型投予。当以单独剂型投予时，所述另一治疗剂可在投予本发明的蛋白酶体抑制剂之前，同时或之后投予。
在一些实施例中，式(I)的蛋白酶体抑制剂或其医药学上可接受的盐或硼酸酐是与抗癌剂联合投予。如本文所用的术语“抗癌剂”是指投予患有癌症的个体用于达成治疗癌症的目的的任何药剂。
DNA损伤性化学治疗剂的非限制性实例包括拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、喜树碱及其类似物或代谢物，以及多柔比星(doxorubicin))；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)和道诺霉素(daunorubicin))；烷基化剂(例如美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链脲霉素(streptozocin)、达卡巴嗪(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)及环磷酰胺(cyclophosphamide))；DNA嵌入剂(例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin))；DNA嵌入剂和自由基产生剂，例如博莱霉素(bleomycin)；以及核苷模拟物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitibine)、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他汀(pentostatin)及羟基脲)。
破坏细胞复制的化学治疗剂包括：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)和相关类似物；长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastin)和相关类似物；沙立度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)和相关类似物(例如CC-5013和CC-4047)；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼甲磺酸酯(imatinib mesylate)和吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶的抑制剂；结合到癌症中过度表达的蛋白质并由此下调细胞复制的抗体(例如曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab))；以及已知在癌症中上调、过度表达或活化的蛋白质或酶的其它抑制剂，其抑制作用会下调细胞复制。
附图说明
无
具体实施方式
为更完整地理解本发明，阐明以下制备实例和测试实例。这些实例说明如何制备或测试特定化合物，并且不应将其解释为以任何方式限制本发明的范围。
实例
定义
ACN            乙腈
DCM            二氯甲烷
DIBAL          二异丁基氢化铝
DIEA           二异丙基乙胺
DMF            二甲基甲酰胺
EDCI           N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc         乙酸乙酯
h             小时
HATU          六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
HOBt          1-羟基苯并三唑水合物
HPLC          高效液相色谱
LCMS          液相色谱质谱
LHMDS         六甲基二硅基氨基锂
min           分钟
NMM           4-甲基吗啉
Rt            由二极管阵列光谱得到的滞留时间
TBTU          四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
TLC           薄层色谱
分析型LCMS方法
LCMS条件
在沃特世(Waters)的赛曼曲(Symmetry)C183.5u 4.6×100mm ID柱上，使用以下梯度进行硼酸的分析：
溶剂A：1％乙腈、99％水、0.1％甲酸
溶剂B：95％乙腈、5％水、0.1％甲酸
Figure BDA00002403097100461
Figure BDA00002403097100471
在惠普(Hewlett-Packard)HP1100上使用以下条件运行中间物的光谱：
甲酸：菲罗门(Phenominex)的月神系列(Luna)5μm C1850×4.6mm柱，2.5ml/min，含有0％到100％ACN和0.1％甲酸的H2O的梯度，历时3分钟
乙酸铵：菲罗门的月神系列5μm C18 50×4.6mm色谱柱，2.5ml/min，含有0％到100％ACN和10mM乙酸铵的H2O的梯度，历时3分钟。
实例1：中间物7
Figure BDA00002403097100472
步骤1：(3aS，4S，6S)-2-(二氯甲基)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6-亚甲基-1，3，2-苯并二氧杂硼 杂环戊烯，中间物1
在-80℃到-90℃下，在N2下向DCM(80mL，1.2mol)于THF(800mL)中的溶液中添加正丁基锂(n-BuLi)(2.5M的己烷溶液，480mL，1.2mol)，并且在低于-80℃下搅拌反应混合物1.5小时。整份添加B(OEt)3(2))mL，1.2mol)，并在-45℃到-30℃下搅拌混合物1小时。接着逐滴添加盐酸水溶液(5M，240mL，1.2mol)，同时维持温度低于-20℃，并将所得混合物在-20℃搅拌4小时。分离有机层，并用乙醚(100mL×2)萃取水层。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到中间物。将中间物再溶解于乙醚(800mL)中并且将蒎烷二醇(188g，1.1mol)添加到溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜，且接着真空浓缩。通过柱色谱法(石油醚∶EtOAc 10∶1到1∶1)纯化残余物，得到中间物1(190g，产率60％)。
步骤2：中间物2
在-78℃将烯丙基溴化镁(26.1mL，1M的THF溶液)添加到中间物1(5.0g于60mLTHF中)的溶液中。搅拌溶液20分钟，并且整份添加二氯化锌(33.25mL)。使混合物由-78℃升温到室温，同时搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc与氯化铵饱和溶液之间分配。依序用水和盐水洗涤有机层，并通过旋转蒸发来移除溶剂，得到中间物2。
步骤3：中间物3
在-78℃下，在N2下，向LHMDS的溶液(1M的THF溶液，210mL，0.21mol)中添加中间物2(51.8g，0.19mol)于THF(500mL)中的溶液。使反应混合物升温到室温并搅拌过夜。通过旋转蒸发来移除溶剂，并将残余物溶解于乙醚/己烷(1/1；1L)中。使溶液快速通过硅胶垫(300g)，并用乙醚/己烷(1/1；500mL)洗涤。浓缩溶液得到呈无色油状的中间物3(75.8g，100％)。
步骤4：中间物4
在0℃下，向中间物3(75.8g，0.19mol)于乙醚(750mL)中的溶液中逐滴添加90mLTFA。使混合物升温到室温并搅拌30分钟。蒸发溶剂得到呈白色固体状的中间物4(70.1g，产率100％)。
步骤5：中间物5
向中间物4(30.8g，0.08mol)于DCM(1L)中的溶液中添加HATU(31.58g，0.09mol)。冷却溶液到-45℃，并且逐滴添加二异丙基乙胺(54mL，0.3mol)。使混合物升温到室温并搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc与水之间分配，并且用盐水洗涤有机层，之后经硫酸钠干燥。移除溶剂，之后进行硅胶色谱法(石油醚/EtOAc；20∶1到3∶1梯度)，得到中间物5(29g，51.7％)。
步骤6：中间物6
在0℃下，向中间物5(2.0g，4.0mmol)于乙醚(200mL)中的溶液中逐滴添加重氮甲烷(6mmol；由N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(Diazald)制备)于200mL乙醚中的溶液。添加乙酸钯(42mg，0.188mmol)，并搅拌混合物直到氮气停止放出。移除溶剂并通过快速色谱法、使用EtOAc/石油醚梯度(1∶10到1∶5)纯化产物，得到中间物6(产量：1.3g，64％)。
步骤7：中间物7
向中间物6(35.0g，0.686mol)于DCM(500mL)中的溶液中添加500mL 1.37M盐酸的二噁烷溶液。在室温下搅拌混合物两小时，并且通过旋转蒸发来移除溶剂。用乙醚洗涤残余物，得到中间物7(产量30.0g，100％)。
实例2：[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰基}氨基)乙基]硼酸，化合物17
步骤1：化合物17-A (程序A)
Figure BDA00002403097100491
向250mL烧瓶中添加中间物7(0.5g，1.1mmol)、THF(13mL)、二异丙基乙胺(0.5mL，3.5mmol)和异喹啉-5-磺酰氯(250mg，1.1mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，接着使其于EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，且接着经Na2SO4干燥。通过旋转蒸发来移除溶剂，并通过快速色谱法(石油醚∶EtOAc；22∶1)纯化残余物，得到化合物17-A，产率48％。
步骤2：[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰基}氨基) 乙基]硼酸，化合物17(程序B)
将化合物17-A(270mg)连同135mg(2-甲基丙基)硼酸一起溶解于8mL甲醇中。向混合物中添加8mL 1N HCl，之后添加8mL庚烷。用力搅拌混合物过夜，并且分离甲醇/1N HCl层，且用8mL庚烷洗涤。通过旋转蒸发来移除甲醇/HCl，并且通过制备型HPLC纯化残余物，得到75mg(31％)标题化合物。LCMS(ES+-H2O)：450。1H NMR(CD3OD，400MHz，δ)：9.29(s，1H)，8.5(d，1H)，8.32(m，3H)，7.7(m，1H)，6.7-6.9(m，5H)，4.15(m，1H)，3.0(m，1H)，2.7(m，2H)，1.39(m，1H)，1.18(m，1H)，0.7(m，1H)，0.42(m，2H)，0.0(m，2H)。
实例3：[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰基}氨基)乙基]硼酸的D-甘露糖醇酯，化合物17-B(程序C)
向上述产物[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-2-[(异喹啉-5-基磺酰基)氨基]-3-苯基丙酰基}氨基)乙基]硼酸(70mg，0.149mmol)中添加叔丁醇(8mL)、水(8mL)和D-甘露糖醇(510mg，2.98mmol)。溶液在-78℃下冷冻并在冻干器上放置40小时。获得580mg(产率100％)呈白色粉末状的所得{(1R)-1-[((2S)-2-{[(2S)-2-(乙酰氨基)-4-苯基丁酰基]氨基}-3-苯基丙酰基)氨基]-2-环丁基乙基}硼酸·20[C6H14O6]。
实例4：其它N-磺酰基-肽基硼酸化合物
以下化合物是通过与以上实例2中所述类似的程序A和B，使用适当磺酰氯来制备。
以下描述1H NMR数据。也使用如以上实例3中所述的程序C将所有化合物转化为相应D-甘露糖醇酯。
Figure BDA00002403097100501
实例5：[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)乙基]硼酸，化合物12
步骤1：N-[(1S)-1-苄基-2-({(1R)-2-环丙基-1-[(3aS，4S，6S，7aR)-3a，5，5-三甲基六氢-4，6- 亚甲基-1，3，2-苯并二氧杂硼杂环戊-2-基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺，化合物 12-A (程序D)
Figure BDA00002403097100512
将中间物7(0.053g，0.11mmol)连同吡嗪-2-甲酸(0.12mmol)、TBTU(0.13mmol)和二异丙基乙胺(96μL)一起溶解于1mL DMF中。在室温下搅拌混合物过夜，且接着使其于DCM与1N NaOH之间分配。用水洗涤有机层并通过旋转蒸发来移除溶剂，得到0.047g化合物12-A，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤2：[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)乙基] 硼酸，化合物12(程序B)
使用如以上实例2中所述的程序B，由化合物12-A制备标题化合物。通过制备型TLC，在硅胶板上使用1∶9的甲醇∶DCM作为洗脱剂来纯化标题化合物(产量：0.0039g，15％)。标题化合物的LCMS显示单峰，且预期MW为382(ES-)和365(ES+，减去H2O)。遵循如以上实例3中所述的程序C，将化合物12转化为其甘露糖醇酯化合物12-B。
实例6：[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-2-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-苯基丙酰基}氨基)乙基]硼酸，化合物9
步骤1：N-[(1S)-1-苄基-2-({(1R)-2-环丙基-1-[(3aS4S6S7aR)-3a55-三甲基六氢-46- 亚甲基-1，3，2-苯并二氧杂硼杂环戊-2-基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二氯苯甲酰胺，化 合物9-A (程序D)
Figure BDA00002403097100521
将中间物7(0.053g，0.11mmol)连同2，5-二氯苯甲酸(0.12mmol)、TBTU(0.13mmol)和二异丙基乙胺(96μL)一起溶解于1mL DMF中。在室温下搅拌混合物过夜，且接着使其于DCM与1N NaOH之间分配。用水洗涤有机层并通过旋转蒸发来移除溶剂，得到0.050g(78％)化合物9-A，其未经纯化即用于下一步骤中。
步骤2：[(1R)-2-环丙基-1-({(2S)-2-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-苯基丙酰基}氨基)乙 基]硼酸，化合物9(程序B)
使用如以上实例2中所述的程序B，由化合物9-A制备标题化合物。通过制备型TLC，在硅胶板上使用1∶9的甲醇∶DCM作为洗脱剂来纯化标题化合物(产量：0.0073g，24％)。标题化合物的LCMS显示单峰，且预期MW为448(ES-)和431(ES+，减去H2O)。遵循如以上实例3所述的程序C，将化合物9转化为其甘露糖醇酯化合物9-B。
实例7：柠檬酸酯(程序E)
在室温下，将式(I)的硼酸(其中Z1和Z2为羟基)(1.62mmol)或相应量的硼酸酐溶解于丙酮(30mL，0.4mol)中。将柠檬酸单水合物(0.340g，0.00162mol)溶解于丙酮(5mL)中，且接着添加到硼酸的溶液中。再用5mL丙酮将烧瓶所含残余柠檬酸冲洗到反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物5分钟，且接着通过旋转蒸发来移除丙酮。所得固体真空干燥两天。
也可使用乙腈替代丙酮作为溶剂来执行程序E。
实例8：20S蛋白酶体分析
β5选择性底物：在37℃下，向384孔黑色微量滴定板中的溶于DMSO中的1μL测试化合物中添加25μL含有人类PA28活化剂(波士顿生物化学公司(Boston Biochem)，最终浓度12nM)与Ac-WLA-AMC(β5选择性底物)(最终浓度15μM)的分析缓冲液，之后在37℃下添加25μL含有人类20S蛋白酶体(波士顿生物化学公司，最终浓度0.25nM)的分析缓冲液。分析缓冲液由20mM HEPES、0.5mM EDTA和0.01％BSA构成，pH为7.4。反应用BMG盖拉谢(BMG Galaxy)读板器(37℃，380nm激发，460nm发射，20增量)追踪。相对于0％抑制(DMSO)和100％抑制(10μM硼替佐米)的对照来计算抑制百分比。式(I)化合物在此分析中通常以其甘露糖醇酯形式(如上所述制备)进行测试。将甘露糖醇酯水解成游离活性硼酸物质。
β1选择性底物：在37℃下，向384孔微量滴定板中的溶于DMSO中的1μL测试化合物中添加25μL含有人类PA28活化剂(波士顿生物化学公司，最终浓度12nM)与Z-LLE-AMC(β1选择性底物)(最终浓度15μM)的分析缓冲液，之后在37℃下添加25μL含有人类20S蛋白酶体(波士顿生物化学公司，最终浓度0.25nM)的分析缓冲液。分析缓冲液由20mM HEPES、0.5mM EDTA和0.01％BSA构成，pH为7.4。反应用BMG盖拉谢读板器(37℃，380nm激发，460nm发射，20增量)追踪。相对于0％抑制(DMSO)和100％抑制(10mM硼替佐米)的对照来计算抑制百分比。式(I)化合物在此分析中通常以其甘露糖醇酯形式(如上所述制备)进行测试。将甘露糖醇酯水解成游离活性硼酸物质。
在此分析中测试时，化合物1、2、4、6、7、9和12-17显示下表3所列的抑制百分比值。
表3：20S蛋白酶体分析中的抑制百分比
化合物 浓度(μM) 抑制β1(％) 浓度(μM) 抑制β5(％)
1 0.41 67.2 0.41 91.8
2 0.41 70.7 0.41 89
4 0.41 73.2 0.41 89.8
6 0.41 65.4 0.41 92.9
7 0.41 81.3 0.41 93
9 0.33 91.1 0.41 93.3
12 0.33 93 0.41 81.9
13 0.41 66.7 0.41 83.7
14 0.41 75.7 0.41 93.1
15 0.41 77.1 0.41 90.3
16 0.41 82.7 0.41 90.8
17 0.41 71.9 0.41 89.7
实例9：蛋白酶体抑制动力学
如下通过分析酶进展曲线来测定包括解离常数和半衰期的酶动力学参数：
通过监测经位点特异性荧光性7-酰胺基-4-甲基香豆素(AMC)标记的肽底物(β5，Suc-LLVY-AMC；β2，Z-VLR-AMC；和β1，Z-LLE-AMC)在不同抑制剂浓度下水解的个别进展曲线来获得蛋白酶体失活测量结果。依据在460nm(λex＝360nm)下荧光发射的变化来连续监测荧光肽的裂解，并随时间变化作图。所有分析都在37±0.2℃下并在连续搅拌下，在具有2mL 50mM HEPES(pH 7.5)、0.5mM EDTA的比色管中执行。底物浓度在10到25μM间变动(＜1/2KM)。人类20S蛋白酶体浓度为0.25nM并用0.01％SDS活化。通过个别进展曲线的非线性最小平方回归分析，使用时间依赖性抑制或缓慢结合抑制的方程式来估算描述从初始速度转变为稳态速度的速率常数kobs：
F = v s t + v i - v s k obs [ 1 - exp ( - k obs t ) ]
其中F为荧光，vi和vs是在抑制剂存在下的初始和稳态反应速度，且t为时间。将kobs随[I]变化作图，由数据线性拟合的斜率获得kon。通过对与[I]呈函数关系的分数速度vs/vo进行非线性最小拟合来测定表观解离常数Kapp i，其中vs为利用时间依赖性或缓慢结合性方程式获得的稳态值且vo为无抑制剂存在下的初始速度：
v s v o = 1 1 + [ I ] K i app .
解离常数Ki是使用以下表达式由表观Ki计算：
K i = K i app 1 + [ S ] K m .
解离速率koff是使用以下关系，由上文测定的参数以数学方式计算：
K i = k off k on .
接着使用以下关系，由koff值测定半衰期：
t 1 / 2 = ln 2 k off .
使用此方案，测定化合物1、2、5、6、7、14和16的解离半衰期。化合物1、2、6和7展现小于10分钟的t1/2。化合物5、14和16展现大于10分钟且小于60分钟的t1/2
实例10：抗增殖分析
将在100μL补充有10％胎牛血清(英杰公司(Invitrogen))的适当细胞培养基(对于HCT-116为McCoy′s 5A，英杰公司)中的HCT-116(1000)或其它肿瘤细胞接种于96孔细胞培养板的孔中，并在37℃下培育过夜。将测试化合物添加到孔中并在37℃下培育板96小时。如制造商所述，将MTT或WST试剂(10μL，罗氏公司(Roche))添加到各孔中并在37℃下培育4小时。对于MTT，根据制造商的说明(罗氏公司)，将代谢的染料溶解过夜。使用分光光度计(分子装置公司(Molecular Devices))在595nm(主波长)和690nm(参考波长)(对于MTT)以及450nm(对于WST)下读取各孔的光学密度。对于MTT，从主波长的值中减去参考光学密度值。使用设定为100％的由DMSO对照得到的值计算抑制百分比。
实例11：体内肿瘤功效模型
使用1mL 26 3/8-ga针(贝克顿狄金森(Becton Dickinson)参考号309625)将含有刚解离的HCT-116(2-5×106)、WSU-DLCL2(2-5×106)或其它肿瘤细胞的100μL RPMI-1640培养基(西格玛-阿尔德里奇(Sigma-Aldrich))无菌注射到雌性CD-1裸小鼠(5到8周龄，查尔斯河公司(Charles River))的右背侧肋腹的皮下间隙中。或者，一些异种移植物模型(例如CWR22)需要肿瘤片段连续传代。在这些情况下，经由13-ga套管针(波普公司(Popper & Sons)7927)将肿瘤组织的小片段(约1mm3)皮下植入经麻醉(3到5％异氟烷/氧气混合物)的C.B-17/SCID小鼠(5到8周龄，查尔斯河公司)的右背侧肋腹中。从接种之后第7天开始，使用游标卡尺每周测量肿瘤两次。使用标准程序(0.5×(长度×宽度2))计算肿瘤体积。当肿瘤体积达到约200mm3时，将小鼠随机分入处理组并开始接受药物治疗。根据先前从药物动力学/药效学和最大耐受剂量研究得出的结果来确定每次实验的剂量和时程。对照组将接受不含任何药物的媒剂。通常，测试化合物(100-200mL)以不同剂量和时程，经由静脉内(27-ga针)、经口(20-ga管饲针)或皮下(27-ga针)途径投予。每周测量肿瘤尺寸和体重两次，并且当对照肿瘤达到约2000mm3时终止研究。
尽管已出于清楚和理解的目的略为详细地描述了前述发明，但这些特定实施例应视为说明性而非限制性的。所属领域技术人员在阅读本发明时将理解，可在不背离本发明实际范围情况下对形式和细节进行各种变更，本发明的实际范围是由所附权利要求书而非具体实施例界定。
本文所提到的专利和科学文献形成了可供所属领域技术人员利用的知识。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域技术人员通常所理解的含义相同。本文所引用的授权专利、申请案和参考文献都以引用的方式并入本文中，其引用的程度就如同特定且个别地指示将其各自以引用的方式并入一般。在不一致的情况下，以本发明(包括定义)为准。

Claims (27)

1.一种式(I)化合物，
Figure FDA00002403097000011
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：
A为0、1或2；
P为氢或氨基封端部分；
各Ra2独立地为氢、C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、-(CH2)m-CH2-RB、-(CH2)m-CH2-NHC(＝NR4)NH-Y、-(CH2)m-CH2-CON(R4)2、-(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2、-(CH2)m-CH(R6)N(R4)2、-(CH2)m-CH(R5)-OR5或-(CH2)m-CH(R5)-SR5；
各Y独立地为氢、-CN、-NO2或-S(O)2-R10；
各RB独立地为经取代或未经取代的单环或双环系统；
各R4独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；或同一氮原子上的两个R4连同所述氮原子一起形成经取代或未经取代的4到8元杂环基环，所述杂环基环除所述氮原子外，还具有0到2个独立选自N、O和S的环杂原子；
各R5独立地为氢或者经取代或未经取代的脂肪族基、芳基、杂芳基或杂环基；
各R6独立地为经取代或未经取代的脂肪族基、芳基或杂芳基；
各R10独立地为C1-6脂肪族基、C6-10芳基或-N(R4)2；
m为0、1或2；且
Z1和Z2各独立地为羟基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或Z1与Z2一起形成衍生自硼酸络合剂的部分。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中P为Rc-C(O)-、Rc-O-C(O)-、Rc-N(R4c)-C(O)-、Rc-S(O)2-或Rc-N(R4c)-S(O)2-；
Rc选自由以下组成的群组：C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、-RD、-T1-RD及-T1-R2c；
T1为经0到2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-或-O-；
RD为经取代或未经取代的单环、双环或三环系统；
R2c为卤基、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)-N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；
各R3a独立地选自由以下组成的群组：-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)-NH(C1-4烷基)；
各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的C1-3脂肪族基；
各R7为经取代或未经取代的芳香族基；且
R4c为氢、C1-4烷基、C1-4氟烷基或C6-10芳(C1-4)烷基，其中所述芳基部分经取代或未经取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征为式(I-B)：
Figure FDA00002403097000021
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中A为0。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中各Ra2独立地为C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基或-(CH2)m-CH2-RB，且m为0或1。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中RB为经取代或未经取代的苯基。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中RD在可取代的环碳原子上经0到2个Rd和0到2个R8d取代；
各Rd独立地选自由以下组成的群组：C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、卤基、-R1d、-R2d、-T2-R1d、-T2-R2d；
T2为经0到2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-或-O-；
各R1d独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；
各R2d独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5或-C(＝NR4)-N(R4)2；
各R3a独立地选自由以下组成的群组：-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)NH(C1-4烷基)；
各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的C1-3脂肪族基，或同一碳原子上的两个取代基R3b连同其所连接的碳原子一起形成3到6元环脂肪族环；
各R7独立地为经取代或未经取代的芳基或杂芳基环；
各R8d独立地选自由以下组成的群组：C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基、卤基、-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族基)及-N(C1-4脂肪族基)2；且
RD中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代：-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族基、经取代或未经取代的C6-10芳基，或C6-10芳(C1-4)烷基，其中所述芳基部分经取代或未经取代。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中：
RD中的各饱和环碳原子未经取代或经＝O、Rd或R8d取代；
RD中的各不饱和环碳原子未经取代或经Rd或R8d取代；
各Rd独立地选自由以下组成的群组：C1-6脂肪族基、C1-6氟脂肪族基、卤基、-R1d、-R2d、-T2-R1d、-T2-R2d；
T2为经0到2个独立选择的R3a或R3b取代的C1-6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选间杂有-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-或-O-；
各R1d独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；
各R2d独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5或-C(＝NR4)-N(R4)2；
各R3a独立地选自由以下组成的群组：-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2及-C(O)NH(C1-4烷基)；
各R3b独立地为经R3a或R7取代或未经取代的C1-3脂肪族基，或同一碳原子上的两个取代基R3b连同其所连接的碳原子一起形成3到6元环脂肪族环；
各R7独立地为经取代或未经取代的芳基或杂芳基环；
各R8d独立地选自由以下组成的群组：C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基、卤基、-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族基)及-N(C1-4脂肪族基)2；且
RD中的各可取代环氮原子未经取代或经以下取代：-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族基、经取代或未经取代的C6-10芳基，或C6-10芳(C1-4)烷基，其中所述芳基部分经取代或未经取代。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中RD为经取代或未经取代的单环、双环或三环系统，其选自由以下组成的群组：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基及苯并呋喃并吡嗪基。
10.根据权利要求3所述的化合物，其特征为式(II)：
Figure FDA00002403097000041
或其医药学上可接受的盐或硼酸酐，其中：
P具有式RD-SO2-或RD-C(O)-；
RD为经取代或未经取代的单环、双环或三环系统，其选自由以下组成的群组：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、氧代二氢吲哚基、氧代二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基及苯并呋喃并吡嗪基；
RD中的各饱和环碳原子未经取代或经＝O、Rd或R8d取代；
RD中的各不饱和环碳原子未经取代或经Rd或R8d取代；
各Rd独立地选自由以下组成的群组：-R1d、-R2d、-T2-R1d及-T2-R2d；
T2为未经取代或经R3a或R3b取代的C1-3亚烷基链；
各R1d独立地为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环；
各R2d独立地为-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；且
各R8d独立地选自由以下组成的群组：C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基、卤基、-OH、-O(C1-4脂肪族基)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族基)及-N(C1-4脂肪族基)2。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中Rd具有式-Q-RE；
Q为-O-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-CH2-，且
RE为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中RD为苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其经式-O-RE的取代基取代，且RE为经取代或未经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中：
RD为经0到1个Rd取代的苯基，且
Rd为经取代或未经取代的芳基、杂芳基、杂环基或环脂肪族环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中：
P为RD-SO2-；
RD为经1个Rd取代的苯基；
Rd为经取代或未经取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基；
其中如果经取代，那么Rd经1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中：
P为RD-SO2-；
RD为经-O-RE取代的苯基，
RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；
其中如果经取代，那么RE经出现的1到2个的Rdd取代；且
各Rdd独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
RE为经取代或未经取代的吡啶基；
其中如果经取代，那么RE经出现的1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
17.根据权利要求10所述的化合物，其中：
P为RD-SO2-；
RD为经-O-RE取代的苯基，
RE为经取代或未经取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；
其中如果经取代，那么RE经出现的1到2个的Rdd取代；且
各Rdd独立地为C1-4脂肪族基、C1-4氟脂肪族基或卤基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中：
RE为经取代或未经取代的吡啶基；
其中如果经取代，那么RE经出现的1个Rdd取代；且
Rdd为甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。
19.一种医药组合物，其包含根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物和医药学上可接受的载剂或稀释剂。
20.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，其是用于治疗有需要的患者的癌症。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述癌症选自由以下组成的群组：多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
22.一种用于治疗有需要的患者的癌症的医药组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物，和医药学上可接受的载剂或稀释剂。
23.根据权利要求22所述的医药组合物，其中所述癌症选自由以下组成的群组：多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
24.一种根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于制备供治疗癌症用的医药组合物。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组：多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
26.一种有效量的根据权利要求1到18中任一权利要求所述的化合物的用途，其是用于治疗有需要的患者的癌症。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的群组：多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淀粉样变性病、头颈癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌及前列腺癌。
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