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KR20100093129A - Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체 - Google Patents

Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체 Download PDF

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KR20100093129A
KR20100093129A KR1020107015995A KR20107015995A KR20100093129A KR 20100093129 A KR20100093129 A KR 20100093129A KR 1020107015995 A KR1020107015995 A KR 1020107015995A KR 20107015995 A KR20107015995 A KR 20107015995A KR 20100093129 A KR20100093129 A KR 20100093129A
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KR
South Korea
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methyl
amide
dicarboxylic acid
pyrrolidine
thiazol
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Ceased
Application number
KR1020107015995A
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English (en)
Inventor
지오지오 카라바티
로빈 알렉 페어허스트
파스칼 퓌레
비토 구아그나노
파트리시아 임바흐
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20100093129A publication Critical patent/KR20100093129A/ko
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 조성물 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제의 억제에 의해 개선되는 질환의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00261

상기 식에서, 치환체는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

ＰＩ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체 {THIAZOLE DERIVATIVES USED AS PI 3 KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제 억제제 화합물로서의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체, 이의 제약상 허용되는 염, 이의 전구약물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 단독의 또는 적어도 하나의 추가의 치료제와 조합된 이들 화합물을 임의로 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수많은 질환, 특히 성장 인자, 수용체 티로신 키나제, 단백질 세린/트레오닌 키나제, G 단백질 커플링된 수용체 및 인지질 키나제 및 포스파타제의 비정상적인 활성 중 하나 이상에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료에서, 단독의 또는 적어도 하나의 추가의 치료제와 조합된 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)는 포스페이트를 이노시톨 지질의 D-3' 위치로 전달하는 것을 촉매하는 지질 키나제의 한 부류를 포함하며, 이를 통해 포스포이노시톨-3-포스페이트 (PIP), 포스포이노시톨-3,4-디포스페이트 (PIP2) 및 포스포이노시톨-3,4,5-트리포스페이트 (PIP3)가 생성되고, 이들은 다시 플렉스트린-상동성 부위, FYVE, Phox 및 다른 인지질-결합 도메인을 함유하는 단백질을 대개 형질막에 있는 다양한 신호전달 복합체에 결합시킴으로써 신호전달 캐스케이드에서 제2 메신저로 작용한다 (문헌 [Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)]). 두 가지 부류 1 PI3K 중에서, 부류 1A PI3K는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 소단위와 구성적으로 관련이 있는 p110 촉매 소단위 (α, β, δ 이소형)로 이루어진 이종이량체이다. 부류 1B의 하위 부류는 두 가지 조절 소단위 p101 또는 p84 중 하나와 관련이 있는 p110γ 촉매 소단위로 이루어진 이종이량체를 한 일원으로 갖는다 (문헌 [Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998)]; [Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)]). p85/55/50 소단위의 모듈 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제 상의 특이적 서열에서 포스포티로신 잔기에 결합하여 부류 1A PI3K를 활성화 및 국소화시키는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 부류 1B PI3K는 펩티드 및 비-펩티드 리간드의 여러 가지 레퍼토리에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 얻어진 부류 I PI3K의 인지질 생성물은 상류 수용체를 증식, 생존, 주화성, 세포 소통, 운동성, 대사, 염증성 및 알레르기성 반응, 전사 및 해독을 비롯한 하류 세포 활성과 연결시킨다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).
여러 경우, PIP2 및 PIP3은 바이러스성 종양유전자 v-Akt의 인간 상동체의 생성물인 Akt를 형질막으로 동원하고, 여기서 이는 성장 및 생존에 중요한 여러 세포내 신호전달 경로를 위한 중심점으로서 작용한다 (문헌 [Fantl et al., Cell 69:413-423(1992)]; [Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005)]; [Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)]). 대개 Akt 활성화를 통해 생존을 증가시키는 PI3K의 비정상적인 조절은 인간 암에서 가장 유행하는 사건 중 하나이며, 여러 수준에서 상승하는 것으로 밝혀졌다. 종양 저해제 유전자 PTEN은 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시타이드를 탈인산화시켜 PI3K 활성을 길항시키는 것으로서, 이는 다양한 종양에서 기능적으로 결실되어 있다. 다른 종양에서, p110α 이소형, PIK3CA, 및 Akt에 대한 유전자가 증폭되며, 이의 유전자 생성물의 증가된 단백질 발현은 여러 인간 암에서 입증되었다. 게다가, p85-p110 복합체를 상향 조절하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 인간 암에서 기재되었다. 마지막으로, 하류 신호전달 경로를 활성화시키는 PIK3CA에서 체세포 미스센스 돌연변이는 광범위한 인간 암에서 상당한 빈도로 기재되었다 (문헌 [Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005)]; [Samuels et al., Science 304:554 (2004)]; [Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)]). 이러한 관찰은, 포스포이노시톨-3 키나제의 탈조절 및 이 신호전달 경로의 상류 및 하류 요소가 인간 암 및 증식성 질환과 관련된 가장 흔한 탈조절 중 하나임을 나타낸다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]).
상기 측면에서, PI3K의 억제제가 증식성 질환 및 다른 장애의 치료에서 특별한 가치가 있을 것이다.
WO2004/096797은 PI3 키나제의 억제제로서의 특정 티아졸 유도체 및 약제로서의 이의 용도를 개시한다.
WO 2005/021519도 또한 PI3 키나제의 억제제로서의 특정 티아졸 유도체 및 약제로서의 이의 용도를 개시한다.
이하 제공된 화학식 I의 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체는 유리한 약리 특성을 가지며, 예를 들어, PI3 키나제 (포스파티딜이노시톨 3-키나제)를 억제한다는 것을 발견하였다. 특히, 바람직하게는 이들 화합물은 생화학적 및/또는 세포 검정에서 베타 및/또는 델타 및/또는 감마 아형에 비하여 PI3K 알파에 대한 선택도가 높다는 것을 보여준다. 따라서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, PI3 키나제 (특히 PI3K 알파)에 좌우되는 질환, 특히 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 백혈병, 진성적혈구증가증, 진성 혈소판증가증, 및 골수섬유증과 골수화생증의 치료에 사용하기에 적합하다.
제1 양태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
n은 1을 나타내고, m은 1, 2, 3 또는 4를 나타내거나 또는
n이 0을 나타내고, m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고;
R2는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 디알킬아미노 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시를 나타내고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 단일 또는 다중-치환될 수 있고, 여기서 각각의 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 저급 알킬로 단일 또는 다중-치환될 수 있거나, 또는
두 개의 R2 치환체가 함께 알칸디일 또는 알켄디일 (각각이 히드록시 또는 할로로 임의로 치환됨)을 형성하여 시클릭 잔기를 형성하거나, 또는
두 개의 인접 R2 치환체가 함께 결합을 형성하여 이중 결합을 형성하고;
R3은 수소, 저급 알킬, 모노-, 폴리- 또는 퍼-듀테로(deutero) 저급 알킬, 할로, 할로 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 디알킬아미노 저급 알킬을 나타낸다.
하기 용어 설명 및 종결부의 실시예를 포함하는 하기 명세서에 입각하여 본 발명이 더욱 상세히 이해될 수 있다. 간결성을 위하여, 본 명세서에 인용된 공개물의 개시내용이 본원에 참고로 포함된다. 본원에서 사용되는 바, 용어 "포함되는", "함유하는" 및 "포함하는"은 본원에서 이들의 개방적, 비제한적 의미로 사용된다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는 화합물 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태들을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본원에 제시된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있어서, 서로 다른 거울상이성질체 형태로 존재한다. 적어도 하나의 비대칭 탄소 원자가 화학식 I의 화합물 내에 존재하는 경우, 상기 화합물은 광학 활성 형태 또는 광학 이성질체의 혼합물의 형태, 예를 들어, 라세미체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 라세미체 혼합물을 포함하는 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 일부이다. 따라서, 본원에 제시된 임의의 제시 화합물은 라세미혼합물, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태, 및 이의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 특정 구조들은 기하이성질체 (즉 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 호변이성질체로서, 또는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 상기 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 제시된 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태 뿐만 아니라 동위원소-표지된 형태도 또한 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소-표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본원에 제시된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, 18F 35S, 36Cl, 125I가 각각 포함된다. 본 발명의 다양한 동위원소-표지된 화합물은, 예를 들어, 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소-표지된 화합물은 대사성 연구 (바람직하게는 14C 이용), 반응 운동 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 영상 기술, 예컨대, 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방출 전산화된 단층촬영술 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 나아가, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 야기하여 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 동위원소-표지되지 않은 시약을 손쉽게 입수가능한 동위 원소-표지된 시약으로 대체하여 이하 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소 또는 치료 지수의 개선을 야기하여 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물 내 치환체로서 간주된다고 이해된다. 상기 보다 무거운 동위원소, 상세하게는 중수소의 농도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소 농축 인자"는 동위원소 존재비 및 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환체가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각 지정된 중수소 원자에서 52.5%의 중수소 혼입), 적어도 4000 (60%의 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5%의 중수소 혼입), 적어도 5000 (75%의 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5%의 중수소 혼입), 적어도 6000 (90%의 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95%의 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97%의 중수소 혼입), 적어도 6600 (99%의 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5%의 중수소 혼입)의 동위원소 농축 인자를 갖는다. 본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급된 바가 없는 한, 어느 한 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우, 상기 위치는 이의 자연 존재비 동위원소 조성물에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는, 예를 들어, 앞서 제시된 범위의 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
본원에 제시된 임의의 화학식이 참조되는 경우, 특정 변수에 대하여 가능한 종들의 목록에서 특정 잔기를 선택하는 것은, 다른 위치에 있는 그 변수에 대한 잔기를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 즉, 어느 한 변수가 한번을 초과하여 나타나는 경우, 특정화된 목록으로부터의 종의 선택이 화학식 내 다른 위치에서의 동일 변수에 대한 종의 선택과 무관하다 (상기에서 또는 하기에서 바람직한 것으로서 특징지어진 실시양태에서의 하나 이상 내지 모든 더욱 일반적인 표현이 더 구체적인 정의로 대체되어, 각각 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태를 유도할 수 있는 경우).
복수 형태 (예를 들어, 화합물들, 염들)가 사용되는 경우, 이에는 단수형 (예를 들어, 단일 화합물, 단일 염)이 포함된다. "화합물"은 (예를 들어, 제약 제형에서) 하나 초과의 화학식 I의 화합물 (또는 이의 염)이 존재하는 것을 배제하지 않는다.
화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 염이며; 이러한 염은 당업계에 공지되어 있다.
달리 명시된 바가 없는 한, 하기 일반적 정의가 본 명세서에서 적용될 것이다.
할로겐 (또는 할로)은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소를 지칭한다. 할로겐-치환된 기 및 잔기, 예컨대 할로겐으로 치환된 알킬 (할로겐알킬)은 모노-, 폴리- 또는 퍼-할로겐화될 수 있다.
헤테로 원자는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 특히 질소이다.
탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 1개 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비(non)-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지형이다.
접두사 "저급" 또는 "C1-C7"은 최대 7개 및 그 이하, 특히 최대 4개 및 그 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 지칭하며, 당해 라디칼은 선형이거나, 또는 단일 또는 다중 분지를 갖는 분지형이다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭하고, 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-7알킬; 예를 들어, 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실을 나타내고, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸 및 이소-부틸이다. 알킬은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 예시적인 치환체로는, 이들로 한정되지는 않지만, 히드록시, 알콕시, 할로겐 및 아미노가 포함된다. 치환된 알킬의 예는 트리플루오로메틸이다. 시클로알킬이 알킬에 대한 치환체일 수도 있다. 이러한 경우의 예는 잔기 (알킬)-시클로알킬, 예컨대 (알킬)-시클로프로필 또는 (알킬)-시클로부틸, 예를 들어, 메틸-시클로프로필 또는 메틸-시클로부틸이다. (알킬)-시클로알킬 잔기의 더욱 특정한 예로는 같은자리(geminal)-유형의 치환 패턴, 예를 들어, 1-알킬 시클로알킬, 예컨대 1-메틸 시클로프로필이 포함된다. 알킬에 대한 치환체로서의 시클로알킬의 또다른 예는 알칸디일-시클로알킬, 예컨대 알칸디일-시클로프로필, 예를 들어, -CH2-시클로프로필이다. C1-C7-알킬은 바람직하게는 1 이상 7 이하, 바람직하게는 1 이상 4 이하의 알킬이고, 선형 또는 분지형이고; 바람직하게는, 저급 알킬이 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬", "알킬술포닐", "알킬술폭실", "알킬아미노", "할로겐알킬"과 같은 기타 기에서의 각 알킬 부분은 "알킬"의 상기 정의에 기재된 바와 동일한 의미를 가질 것이다.
"알칸디일"은 2개의 서로 다른 탄소 원자에 의해 잔기에 결합되는 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일 기를 지칭하며, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-12 알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알칸디일; 예를 들어, 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일다.
"알켄디일"은 2개의 서로 다른 탄소 원자에 의해 분자에 결합되는 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일 기를 지칭하며, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6 알켄디일; 예를 들어, -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-를 나타내고, 특히 바람직하게는 -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-이다. 알켄디일은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.
"시클로알킬"은 카르보사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 포화 또는 부분 포화, 모노시클릭, 융합된 폴리시클릭, 또는 스피로 폴리시클릭 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예시적 예로는 하기 잔기가 포함된다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실. 시클로알킬은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다; 예시적인 치환체는 알킬에 대한 정의에 제공되어 있다.
"아릴"은 6개 이상의 탄소 원자를 갖는 방향족 호모시클릭 고리계를 지칭하며; 아릴은 바람직하게는 6 내지 14개의 고리 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다. 아릴은 치환되지 않거나, 또는 후술될 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 특히 피롤리디닐, 예컨대 피롤리디노, 옥소피롤리디닐, 예컨대 옥소피롤리디노, C1-C7-알킬-피롤리디닐, 2,5-디-(C1-C7알킬)피롤리디닐, 예컨대 2,5-디-(C1-C7알킬)-피롤리디노, 테트라히드로푸라닐, 티오페닐, C1-C7-알킬피라졸리디닐, 피리디닐, C1-C7-알킬피페리디닐, 피페리디노, 아미노 또는 N-모노- 또는 N,N-디-[저급 알킬, 페닐, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐-저급 알킬)-아미노로 치환된 피페리디노, 고리 탄소 원자를 통해 결합된, 비치환 또는 N-저급 알킬 치환된 피페리디닐, 피페라지노, 저급 알킬피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소-티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 카르바모일-C1-C7-알킬, [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-페닐 또는 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬, 할로 및/또는 시아노]-나프틸; C3-C8-시클로알킬, 모노- 내지 트리-[C1-C7-알킬 및/또는 히드록시]-C3-C8-시클로알킬; 할로, 히드록시, 저급 알콕시, 저급-알콕시-저급 알콕시, (저급-알콕시)-저급 알콕시-저급 알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시; 아미노-C1-C7-알콕시, 저급-알카노일옥시, 벤조일옥시, 나프토일옥시, 포르밀 (CHO), 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르복시, 저급 알콕시 카르보닐, 예를 들어; 페닐- 또는 나프틸-저급 알콕시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 벤조일, 나프토일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 예컨대 N-모노- 또는 N,N-디-치환된 카르바모일 (여기서 치환체는 저급 알킬, (저급-알콕시)-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬로부터 선택됨); 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 저급 알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬티오, 저급 알킬-페닐티오, 저급 알킬-나프틸티오, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 술포 (-SO3H), 저급 알칸술포닐, 페닐- 또는 나프틸-술포닐, 페닐- 또는 나프틸-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐; 술폰아미도, 벤조술폰아미도, 아지도, 아지도-C1-C7-알킬, 특히 아지도메틸, C1-C7-알칸술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 보다 바람직하게는 2개 이하의 치환체로 치환될 수 있고; 여기서 치환된 알킬 (또는 또한 본원에 언급된 치환된 아릴, 헤테로시클릴 등)의 치환체의 일부로서 또는 치환체로서의 상기 각각의 페닐 또는 나프틸 (또한 페녹시 또는 나프톡시 중)은 그 자체가 치환되지 않거나, 또는 할로, 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시, 아지도, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(저급 알킬 및/또는 C1-C7-알카노일)-아미노, 니트로, 카르복시, 저급-알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 및/또는 술파모일로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어, 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
"헤테로시클릴"은 불포화 (= 공액된 이중 결합을 고리(들)에 가능한 최대수로 함유함), 포화 또는 부분 포화 헤테로시클릭 라디칼을 지칭하고, 바람직하게는 모노시클릭이거나 또는, 본 발명의 보다 넓은 양태에서는, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리이고; 3 내지 24개, 보다 바람직하게는 4 내지 16개, 가장 바람직하게는 5 내지 10개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며; 여기서 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 탄소 고리 원자가 헤테로원자로 대체되고, 결합 고리는 바람직하게는 4 내지 12개, 특히 5 내지 7개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로시클릭 라디칼 (헤테로시클릴)은 치환되지 않거나, 또는 치환된 알킬과 관련하여 앞서 정의된 치환체로 이루어진 군 및/또는 하기 치환체 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노(=NH), 이미노-저급 알킬. 또한, 헤테로시클릴은 특히 옥시라닐, 아지리닐, 아지리디닐, 1,2-옥사티올라닐, 티에닐 (=티오페닐), 푸라닐, 테트라히드로푸릴, 피라닐, 티오피라닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 크로메닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피라졸리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, (S-옥소 또는 S,S-디옥소)-티오모르폴리닐, 인돌리지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 특히 1,4-디아제파닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 쿠마릴, 인다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 옥타히드로이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 디벤조티오페닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 푸라자닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릴 라디칼이고, 이들 각각의 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 치환된 아릴과 관련하여 앞서 언급된 것들 및/또는 하기 치환체 중 하나 이상으로부터 선택되는 1개 이상의, 바람직하게는 3개 이하의 치환체로 치환된다: 옥소 (=O), 티오카르보닐 (=S), 이미노(=NH), 이미노-저급 알킬.
"아릴알킬"은 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 기를 통해 분자에 결합된 아릴 기, 바람직하게는 페네틸 또는 벤질, 특히 벤질을 지칭한다. 유사하게, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클릴은 알킬 기를 통해 분자에 결합된 시클로알킬 기 또는 알킬 기를 통해 분자에 결합된 헤테로시클릴 기를 나타낸다. 각 경우, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 및 알킬은 앞서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"치료"에는 질환 또는 장애의 예방적 (방지적) 및 치료학적 치료 뿐만 아니라 진행의 지연이 포함된다.
"PI3 키나제 매개성 질환" (특히 PI3K 알파 매개 질환)은 특히 PI3 키나제의 억제, 특히 PI3K알파의 억제에 대하여 유익한 양상 (예를 들어, 하나 이상의 증상의 개선, 질환 발병의 지연, 질환의 완전한 또는 일시적 수준의 치유)으로 반응하는 장애이다 (여기서, 치료하고자 하는 질환 중, 특히 증식성 질환, 예컨대 종양 질환, 백혈병, 진성적혈구증가증, 진성 혈소판증가증, 및 골수섬유증과 골수화생증이 언급될 수 있음).
"염" ("또는 이의 염들" 또는 "또는 이의 염"의 의미)은 단독으로 또는 화학식 I의 유리 화합물과의 혼합물로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기 또는 무기산과의, 예를 들어, 산 부가염으로서 형성되며, 특히 제약상 허용되는 염이다. 적합한 무기산은, 예를 들어, 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기산은, 예를 들어, 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 푸마르산 또는 메탄술폰산이다. 단리 또는 정제 과정이 의도되어 있으므로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어, 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만을 사용하므로 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 이들이 바람직하다. 유리 형태의 신규 화합물 및 이의 염 형태의 화합물 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 동정에서 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 사이의 밀접한 관계를 고려할 때, 상술 및 후술될 유리 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하며 편리한 경우, 상응하는 염을 지칭하는 것으로도 이해될 것이다.
조합물은 하나의 투여 단위 형태인 고정 조합물을 지칭하거나, 또는 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너 (예를 들어, 이하 설명되며, 또한 "치료제" 또는 "공동제제(co-agent)"로서 칭해지는 다른 약물)를 동일한 시간에 독립적으로 투여하거나, 또는, 특히 조합 파트너가 협동 효과, 예를 들어, 상승 효과를 나타내게 하는 시간 간격 이내에 별도로 투여할 수 있는 조합 투여용 부분품의 키트를 지칭한다. 본원에서 이용되는 바 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 이를 필요로 하는 단일 대상체 (예를 들어, 환자)로의 선택된 조합 파트너의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제들이 반드시 동일한 투여 경로를 통해 또는 동일한 시간에 투여될 필요는 없는 치료 섭생을 포함하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 생성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 모두 단일 개체 또는 투여 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미하다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 모두 별도의 개체로서 동시에, 공재적으로 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로, 환자의 신체에 치료적 유효 수준의 두 화합물을 제공하도록 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 후자는 또한 칵테일(cocktail) 요법, 예를 들어, 셋 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
바람직한 실시양태 (이는 독립적으로, 총괄적으로, 또는 임의의 조합물 또는 하위 조합물로 바람직함)에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물 (여기서 치환체는 본원에 정의된 바와 같음)에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I'로 나타내어지는, 질소-함유 헤테로시클릭 고리의 위치-2에 하기 정의된 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure pct00002
.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 n이 1이고 하기 화학식 IA로 나타내어지는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IA]
Figure pct00003
.
상기 식에서, 치환체는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같고, m 은 1 또는 2이다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 n이 0이고 하기 화학식 IB로 나타내어지는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IB]
Figure pct00004
.
상기 식에서, 치환체는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같고, m 은 0 또는 1을 나타낸다.
화학식 IA 및 IB의 바람직한 실시양태는 화학식 I'의 피롤리딘 고리와 관련하여 보여진 바와 같이 피롤리딘 및 아제티딘 고리 각각의 위치 2에 동일한 입체화학을 포함한다.
하기 바람직한 특징은 본원의 임의의 화학식, 특히 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'에 적용된다.
R1은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타내고,
여기서 상기 헤테로시클릴은 불포화, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로부터 선택되고, 이는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭이고, 1 내지 4개의 헤테로원자가 존재하는, 4 내지 16개의 고리 원자를 가지며;
여기서 상기 아릴은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기로부터 선택되고;
여기서 상기 치환체는 하기 잔기 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 독립적으로 선택된다; C1-C7-알킬; 모노-, 폴리-, 퍼-듀테로 C1-C7-알킬; (페닐-, C1-C7-알킬페닐-, C1-C7-알콕시페닐-, 할로페닐- 또는 N,N-디알킬아미노 알콕시페닐)C1-C7-알킬; (페녹시-, C1-C7-알킬페녹시-, C1-C7-알콕시페녹시- 또는 할로페녹시-)C1-C7-알킬; C3-C12-시클로알킬; 모노-, 폴리-, 퍼-듀테로 C3-C12-시클로알킬; (C1-C7-알킬)-C3-C12 시클로알킬; (모노-, 폴리-, 퍼-듀테로 C1-C7-알킬)-C3-C12-시클로알킬; (페닐-, C1-C7-알킬페닐-, C1-C7-알콕시페닐- 또는 할로페닐-)C3-C12-시클로알킬; (할로C1-C7-알킬)-C3-C12 시클로알킬; 시아노 C3-C12-시클로알킬; 아미노-C1-C7-알킬; 할로-C1-C7-알킬; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬; N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬; 피롤리디노-C1-C7-알킬; 옥소-피롤리디노-C1-C7-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노 피롤리디닐; 피페리디노-C1-C7-알킬; 4-(C1-C7-알킬)-피페리디노; 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노]-피페리디노; 피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일; 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 모르폴리노-C1-C7-알킬; 티오모르폴리노-C1-C7-알킬; S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C1-C7-알킬; 카르바모일-C1-C7-알킬; [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬; C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-시클로알킬)-아미노; N-모노- 또는 N,N-디-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬]-아미노; N,N-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬] [C1-C7-알킬]-아미노; 아자-바이시클로[2.2.1]헵탄7-일; C1-C7-알카노일아미노; 피리딘-아미노; 이미다졸리닐; 2-메틸 이미다졸리닐; 피롤리디노; 옥소-피롤리디노; 피페리디노; 피페라진-1-일; 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일; 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일; 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일; 모르폴리노; 티오모르폴리노; S-옥소-또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알칸술포닐아미노; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; 4-(C1-C7-알킬)피페라진-1-카르보닐; 테트라히드로-피란-4-일; C1-C7-알킬-테트라히드로-피란-4-일 (특히 4-(C1-C7-알킬)-테트라히드로-피란-4-일); 모르폴린-1-카르보닐; 티오모르폴린-1-카르보닐; S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴린-1-카르보닐; 술포; C1-C7-알칸술포닐; C1-C7-알칸술피닐; 술파모일; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일; 모르폴리노술포닐; 티오모르폴리노술포닐; C1-C7-알킬-술파닐; 시아노; 니트로 및 티아졸릴.
R1은 또한 바람직하게는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타내고,
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-아넬레이트화 헤테로사이클, 예를 들어, 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 쿠마론신놀린, 이소키놀린, 신놀린, 벤조이미다졸로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C7-알킬, 퍼-듀테로 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 옥소-피롤리디노-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐, C1-C7-알칸술포닐, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-시클로알킬)-아미노 C1-C7-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C1-C7-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C1-C7-알칸술포닐, C1-C7-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의 잔기로 치환된다.
R1은 매우 바람직하게는 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내고, 이는 각 경우에 치환되지 않거나, 또는 1개 이상 (바람직하게는 0, 1, 2 또는 3개)의 치환체로 치환되고,
여기서 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 페닐, 2-, 3-, 4-피리딜 (특히 2- 또는 4-, 특히, 4-피리딜), 2-, 4-, 5-피리미디닐 (특히 4-피리미디닐), 피라지닐, 3-, 4-피리다지닐, 벤조이미다졸 (예를 들어, 알킬-3H-벤조이미다졸-5-일, 예컨대 3-메틸-, 3-에틸, 3-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일), 티아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 상기 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 시아노, C1-C4-알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소-프로필, sec-부틸, tert.-부틸, 1,1,2-트리메틸-프로필, 1,1-디메틸-프로필), 퍼-듀테로 C1-C7-알킬 (특히 -CD3, d9-tert-부틸), C3-C6-시클로알킬 (특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸), C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬 (특히 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸), 1-(C1-C4-알킬)-C3-C6-시클로알킬 (특히 1-메틸-시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로부틸), 1-(할로-C1-C4-알킬)-C3-C6-시클로알킬 (특히 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-트리플루오로메틸-시클로부틸), 1-(퍼-듀테로-C1-C4-알킬)-C3-C6-시클로알킬 (특히 1-d3-메틸-시클로프로필, 1-d3-메틸-시클로부틸), 1-시아노-C3-C6-시클로알킬 (특히 1-시아노-시클로프로필, 1-시아노-시클로부틸), C1-C4-알킬옥시 (특히 메톡시, 에톡시), 히드록시-C1-C4-알킬 (특히 2-히드록시에틸), 할로-C1-C4-알킬 (특히 CF3, 2-플루오로-1,1-디메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸), C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬 (특히 메톡시메틸), 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, C1-C4-알킬술포닐 (특히 메틸술포닐), C1-C4-알킬술파닐 (특히 메틸술파닐); 아미노-치환체, 예컨대, 특히, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 에틸-프로필-아미노, 시클로프로필 아미노, 2-메톡시-에틸-아미노, 4-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노, 4-메틸-피페라진-1-일, 3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일 (상세하게는 (R)- 또는 (S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일, 이소프로필-메틸-아미노, 2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, 2-아제티딘-1-일, 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 3-아자-바이시클로[3.2.2]논-3-일, 벤질-에틸-아미노, 1-(4-C1-C4-알킬옥시-페닐)-C3-C6-시클로알킬 (특히 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필), (4-C1-C4-알킬옥시-페닐)-C1-C4-알킬 (특히 1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸), 1-페닐-C3-C6-시클로알킬 (특히 1-페닐-시클로펜틸), C1-C7-알킬페닐 (특히 1,1-디메틸-2-p-톨릴-에틸), C1-C7-알콕시페닐 C1-C7-알킬 (특히 (4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸), C1-C7-알콕시페녹시 (특히 4-메톡시-페녹시메틸), N,N-디알킬아미노 알콕시 페닐 (특히 1-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-1-메틸-에틸), 4-(C1-C7-알킬)-테트라히드로-피란-4-일 (특히 4-에틸-테트라히드로-피란-4-일), 벤질, 페닐 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 (특히 피롤, 피라졸, 이미다졸 (특히 이미다졸-1-일), 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 티아졸-4-일) [상기 벤질, 페닐 또는 방향족 헤테로사이클은 할로겐 (특히 클로로 또는 플루오로), C1-C4-알킬 (특히 메틸, 에틸, n-프로필, tert.-부틸), C1-C4-알킬옥시 (특히 메톡시), 할로-C1-C4-알킬 (특히 CF3)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환됨 (바람직하게는, 페닐 고리 상의 벤질의 경우)], 특히, 2-메틸-이미다졸-1-일, 2-프로필-이미다졸-1-일, 2-플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1이 치환된 피리딜, 예를 들어, 적어도 1개의 치환체 (본원에서 앞서 정의된 바와 같음)로 치환된 4-피리딜인 경우, 상기 치환체는 피리딜 기의 적어도 2-위치에 있는 것이 바람직하다.
R1이 치환된 피리미디닐, 예를 들어, 적어도 1개의 치환체 (본원에서 앞서 정의된 바와 같음)로 치환된 4-피리미디닐인 경우, 상기 치환체는 피리미디닐 기의 적어도 2-위치에 있는 것이 바람직하다.
R2는 바람직하게는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노 C1-C7-알킬, 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 페닐은 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 페닐로 단일 또는 이중치환될 수 있다. 상기 양태에서, R2는 특히 히드록시, 메틸, 플루오로, 클로로를 나타낸다.
R2는 바람직하게는, 추가의 치환체 R2와 함께, -CH2-; -CH(CH3)-, -C(CH3)2-; -CH2-CH2-, -CH=CH-기를 나타내어, 시클릭 잔기를 형성하고, 따라서, 질소-함유 고리와 함께, 바이시클릭 잔기를 나타낸다.
R2는 바람직하게는, 추가의 치환체 R2와 함께, 결합을 나타내고, 특히 n이 1인 경우, 이중 결합을 형성한다. 따라서, 질소-함유 고리가 이에 따라 불포화 잔기이다.
R2는 질소-함유 헤테로사이클의 2- 및/또는 3- 및/또는 4-위치에 치환될 수 있고, 상기 헤테로사이클 (예를 들어, 화학식 IA의 피롤리딘 고리 (화학식 I에서 n=1) 또는 화학식 IB의 아제티딘 고리 (화학식 I에서 n=0))에 부착된다. 가장 바람직하게는, n=1 및 m=1인 경우, R2 치환체가 피롤리딘 고리의 2-위치에, 즉 카르복스아미드 기에 의해 동시에 치환되는 동일 탄소 상에 치환된다.
화학식 I에서, 바람직하게는, n=1인 경우, m=1 또는 2이고; n=0인 경우, m=0 또는 1이고, 가장 바람직하게는, n=0인 경우, m=0이다.
전형적으로는, n=1 및 m=2인 경우, 두 개의 R2 치환체가 함께 알칸디일 또는 알켄디일 (특히 알칸디일, 가장 특히 메타노 기, 예를 들어, 2,3-메타노 기)을 형성한다. 별법으로 n=1 및 m=2인 경우, 두 개의 R2 기가 따로 떨어질 수 있고, 피롤리딘 고리의 2- 및 4- 위치에 각각 치환될 수 있거나, 또는, 예를 들어, R2가 할로, 예컨대 플루오로인 경우, 둘 다 단일 위치 (즉 같은자리): 2,2-, 3,3- 또는 4,4- (특히 4,4-)에 치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, n=1인 경우, m=1이다.
R3은 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 모노-, 폴리- 또는 퍼-듀테로 저급 알킬, 할로, 플루오로 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 디알킬아미노 저급 알킬을 나타낸다.
R3은 바람직하게는 수소, 메틸, 모노-, 디- 또는 트리-듀테로 메틸, 클로로, 플루오로메틸, 히드록시메틸, 디메틸아미노 저급 알킬, 저급 디알킬아미노 메틸을 나타낸다.
R3은 가장 바람직하게는 수소, 메틸, d3-메틸 (즉, -CD3), 클로로, 디메틸아미노 메틸을 나타낸다.
R3은 또한 메틸, 플루오로메틸 (즉, -CH2F), 히드록시메틸 (즉, -CH2OH)을 나타낼 수 있다.
본 발명의 실시양태에는 하기 화학식 IC의 화합물 또는 이의 염이 포함된다:
[화학식 IC]
Figure pct00005
상기 식에서,
n은 1을 나타내고, m은 1, 2, 3 또는 4를 나타내거나; 또는
n이 0을 나타내고, m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고;
R2는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알콕시를 나타내고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 단일 또는 다중-치환될 수 있고, 여기서 각각의 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 저급 알킬로 단일 또는 다중-치환될 수 있거나, 또는
두 개의 치환체가 함께 알칸디일 또는 알켄디일 (각각이 히드록시 또는 할로로 임의로 치환됨)을 형성하여 바이시클릭 잔기를 형성하거나, 또는
두 개의 치환체가 함께 결합을 형성하여 불포화 잔기를 형성하고;
R3은 수소, 플루오로, 히드록시를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시양태는 표 2에 열거된 화학식 ID에 따른 특정 화합물 중 하나 이상을 제외한 화학식 I 또는 IC의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 표 2A에 열거된 화학식 ID에 따른 특정 화합물 중 하나 이상을 제외한 화학식 I 또는 IC의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 화학식 I 또는 IC의 화합물에 관한 것으로, 화학식 ID에 따른 화합물은 제외한다:
[화학식 ID]
Figure pct00006
상기 식에서, R1은 본원에서 정의된 바와 같고, R3은 메틸을 나타내고, n은 1을 나타내고, m은 0, 1 또는 2를 나타내고, 위치 2에서의 키랄성은 S이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 R1이 티아졸-4-일인 화합물을 제외한 화학식 I, I' 및/또는 IC의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 제약상 허용되는 대사산물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 실시예에 제시된 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 뿐만 아니라 본원에 기재된 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 원칙적으로 두 개의 서로 다른 아민을 상응하는 우레아 유도체로 전환시키는 모든 공지된 방법이 적합하며 이는 각 출발 물질을 사용하여 적용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 하기 화학식 II의 화합물을 활성화제의 존재하에 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키거나 ("방법 A") 또는 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키고 ("방법 B") (각 경우 임의로는 희석제의 존재하에 및 임의로는 반응 보조제의 존재하에),
생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 또는 염의 형태로 회수하고,
임의로는 방법 A 또는 방법 B에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 이의 상이한 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 이의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 I의 수득가능한 하나 이상의 상이한 이성질체로부터 분리시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00007
(상기 식에서, 치환체는 앞서 정의된 바와 같음),
[화학식 IIIA]
Figure pct00008
(상기 식에서, 치환체는 앞서 정의된 바와 같고, R3은 추가로 할로메틸, 예를 들어, 브로모메틸 또는 클로로메틸을 나타낼 수 있음),
[화학식 IIIB]
Figure pct00009
(상기 식에서, R1은 앞서 정의된 바와 같고; RG는 반응성 기 (예컨대 이미다졸릴카르보닐)를 나타내고, R3은 앞서 정의된 바와 같고 추가로 할로메틸, 예를 들어, 브로모메틸 또는 클로로메틸을 나타낼 수 있음).
반응 조건
공정은 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 수행할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물을 염기, 예를 들어, 유기 아민, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 화학식 III의 화합물과 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 중에서 반응시킬 수 있다.
이상에 또는 이하에 온도가 제시된 경우, 제시된 수치값으로부터의 소폭 편차, 예를 들어, ±10%의 편차가 허용될 수 있으므로, "약"이 추가되어야 한다.
모든 반응은 하나 이상의 희석제 및/또는 용매의 존재하에서 수행될 수 있다. 출발 물질은 등몰량으로 사용될 수 있고; 별법으로, 화합물이 과량으로 사용되어, 예를 들어, 용매로서 기능하거나 또는 평형을 이동시키거나 또는 일반적으로 반응 속도를 가속화시킬 수 있다.
반응 보조제, 예컨대 산, 염기 또는 촉매가, 일반적으로 공지된 과정에서와 유사하며 반응에 의해 요구되는 적합한 양으로, 당 분야에 공지된 바와 같이, 첨가될 수 있다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기, 예를 들어, 카르복시, 히드록시, 아미노, 술피드릴 등이 본원에 기재된 바와 같이 출발 물질 또는 임의의 다른 전구체에서 보호되거나 보호될 필요가 있는 경우, 이들이 반응에 참여하거나 반응을 방해해서는 안되기 때문에, 이들은 펩티드 화합물, 및 또한 세팔로스포린 및 페니실린 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에 통상적으로 사용되는 기들이다. 보호기는 일단 제거되면 최종 화합물에는 더 이상 존재하지 않는 그러한 기이며 (한편 치환체로서 잔존하는 기는 본원에 사용되는 의미에서 보호기가 아님), 이는 출발 물질에 또는 중간 단계에 첨가되었다가 최종 화합물의 수득을 위해 제거되는 기이다. 또한 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물을 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 상이한 화합물로 전환시키는 경우, 유용하거나 필요하면, 보호기를 도입 및 제거할 수 있다. 보호기는 전구체 내에 이미 존재할 수 있으며, 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대하여 관련 관능기를 보호해야 한다. 보호기는 그들 스스로, 전형적으로는 가아세토산분해, 가양성자분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 또한 예를 들어, 생리학적 조건과 유사한 조건하에서 효소 활성에 의해 용이하게, 즉 바람직하지 않은 2차 반응없이 제거되고, 최종 생성물에 존재하지 않는 것이 특징이다. 전문가들은 상기 및 하기 반응에 적합한 보호기를 인지하고 있거나 또는 용이하게 확립할 수 있다.
상기 보호기에 의한 상기 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 이의 제거 반응은, 예를 들어, 표준 참고 저서, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (유기 화학의 방법), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminos
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uren, Peptide, Proteine" (아미노산, 펩티드, 단백질), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (탄수화물의 화학: 모노사카라이드 및 유도체), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
임의의 반응 및 전환
화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
R3이 플루오로메틸 또는 히드록시메틸을 나타내는 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물에서; 이러한 화합물은 해당 염소 유도체를 히드록시 또는 플루오로 화합물로 전환시킴으로써 수득될 수 있다. 이러한 반응은 공지되어 있고, 치환 반응을 나타낸다. 이러한 전환은 화학식 IIIA 또는 B의 출발 물질의 단계에서 수행되거나 또는 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 해당 화합물을 전환시킴으로써 수행될 수 있다.
치환체가 아미노 또는 아미노-C1-C7-알킬 치환체를 함유하는 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물에서, 아미노는 3급 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 염화메틸렌의 부재 또는 존재하에, 예를 들어, -20 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어, 대략 실온에서 C1-C7-알카노일할로겐화물 또는 C1-C7-알칸술포닐할로겐화물, 예를 들어, 상응하는 염화물과의 반응에 의해 아실아미노, 예를 들어, C1-C7-알카노일아미노 또는 C1-C7-알칸술포닐아미노로 전환될 수 있다.
치환체가 시아노 치환체를 함유하는 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물에서, 시아노는 적절한 금속 촉매, 예컨대 라니 니켈 또는 라니 코발트의 존재하에, 적합한 용매 중에서, 예를 들어, 저급 알칸올, 예컨대 메탄올 및/또는 에탄올 중에서, 예를 들어, -20 내지 50℃의 온도에서, 예를 들어, 대략 실온에서, 예를 들어, 수소화에 의해 아미노메틸 기로 전환될 수 있다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약을 사용하는 처리에 의해 수득될 수 있다. 두 개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 디할로겐화물)은 또한 화합물 당 한 개의 산 분자를 갖는 염 (예를 들어, 모노할로겐화물)으로 전환될 수 있다; 이는 용융물이 되도록 가열하거나, 또는, 예를 들어, 고진공하에 상승된 온도 (예를 들어, 130 내지 170℃)에서 고체로서 가열하여 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 분자 당 하나의 산 분자를 방출시킴으로써 수행할 수 있다. 염은 통상적으로, 예를 들어, 적합한 염기성 화합물, 예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨을 이용한 처리에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예를 들어, 부분입체이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 적합한 분리 방법에 의해 이들의 상응하는 이성질체들로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은, 예를 들어, 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포에 의해, 및 유사한 절차에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 그 자체에서 수행할 수 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어, 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는, 예를 들어, 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 사용하는 크로마토그래피, 예를 들어, HPLC에 의해 분리할 수 있다.
이 장에서 언급된 전환과 유사한 반응이 적합한 중간체의 수준에서 일어날 수도 있음 (따라서 상응하는 출발 물질의 제조에 있어서 유용함)이 강조되어야 한다.
출발 물질:
화학식 II 및 III의 출발 물질 뿐만 아니라 본원, 예를 들어, 하기에 언급된 다른 출발 물질이 당업계에 공지된 방법에 따라 제조되거나 또는 이와 유사하게 제조될 수 있으며, 이들은 당업계에 공지되어 있고/있거나 시중에서 입수가능하다. 출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않은 한, 상기 화합물은 공지된 것이거나 또는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, WO 05/021519 또는 WO 04/096797)과 유사하게, 또는 아래에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 신규한 출발 물질 뿐만 아니라 이의 제조 방법이 또한 본 발명의 실시양태이다. 바람직한 실시양태에서는, 바람직한 화합물이 수득될 수 있도록 하는 반응이 선택되고, 그러한 출발 물질이 사용된다.
출발 물질 (중간체 포함) (이는 또한 적절하고 적당한 경우 염으로서 사용되고/되거나 수득될 수 있음)에서, 치환체는 바람직하게는 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은 약제로서 유용하다. 그러므로, 본 발명은 한 실시양태에서 PI3K의 억제가 지시되는 인간 또는 수의학적 용도를 위한 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 PI3K에 의해 매개되는 세포 증식성 질환, 예컨대 종양 및/또는 암 세포 성장의 치료에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 인간 또는 동물 (예를 들어, 생쥐) 암, 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 간 및 간내 담관; 간세포; 위; 신경교종/교아세포종; 자궁내막; 흑색종; 신장 및 신장 골반; 방광; 자궁 체부; 자궁 경부; 난소; 다발성 골수종; 식도; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비-호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종의 치료에 유용하다.
다른 실시양태에서, PI3K-매개 병태 또는 장애는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: 천식, COPD, ARDS, 로플러(Loffler) 증후군, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 침습 (예컨대, 열대 호산구증다증), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (예컨대 쿠르크-슈트라우스(Churg-Strauss) 증후군), 호산구성 육아종, 약물-반응에 의해 발생하여 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반, 과민성 혈관염, 두두러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 자가면역성 용혈성 장애 (예를 들어, 용혈성 빈혈, 재생불량 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 다발연골염, 피부경화증, 베게너(Wegener) 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨(Steven-Johnson) 증후군, 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브(Grave) 질환, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발 쓸개관 간경화, 포도막염 (전방 및 후방), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 사구체신염, 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압증, 심부 정맥 혈전증, 뇌졸중, 심근경색증, 불안정 협심증, 혈전색전증, 폐 색전증, 혈전용해 질환, 급성 동맥 허혈, 말초 혈전성 폐쇄, 및 관상 동맥 질환, 재관류 손상, 망막증, 예컨대 당뇨병성 망막증 또는 고압 산소-유도 망막증, 및 안구 내압 상승 또는 안구 방수 분비를 특징으로 하는 병태, 예컨대 녹내장.
상기 용도에 있어서, 필요한 투여량은 물론 투여 방식, 치료하고자 하는 특정 병태 및 소기의 효과에 따라 가변적일 것이다. 일반적으로, 체중 당 약 0.03 내지 10.0 mg/kg의 일일 투여량에서 전신적으로 만족스러운 결과가 얻어진다고 지시되고 있다. 더 큰 포유동물, 예를 들어, 인간에 대하여 지시된 일일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1 g이며, 예를 들어, 일일 4회 이하의 분할 투여로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다.
화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은 임의의 통상의 경로에 의해, 특히 경장적으로, 예를 들어, 경구적으로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어, 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로, 국소적으로, 예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 흡입에 의해, 비강내로, 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.
화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은, 예를 들어, 앞서 지적된 바와 같이, 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상적 방식으로 제조될 수 있고, 유리 화합물과 동일한 수준의 활성을 나타낼 수 있다.
결론적으로, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:
· 예를 들어, 앞서 지적된 것과 같은, PI3 키나제 알파 효소의 활성화에 의해 매개되는 병태, 장애 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 병태, 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
· 예를 들어, 본원에 지적된 임의의 방법에서 약제로서의, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물.
· 예를 들어, 본원에 지적된 임의의 방법에서, 약제로서 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물.
· 본원에 지적된 임의의 방법에서, 특히 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환의 치료를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 용도.
· 본원에 지적된 임의의 방법에서, 특히 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 용도.
PI3K는 대등한 신호전달 경로를 통합시키는 제2 메신저 중심으로 기능하기 때문에, PI3K 억제제와 다른 경로 억제제의 조합물이 인간에서 암 및 증식성 질환을 치료하는데 유용할 것이라는 증거가 드러나고 있다.
인간 유방암의 대략 20-30%에서는 Her-2/neu-ErbB2가 과도발현되며, 이는 약물 트라스투주맙의 표적이다. 트라스투주맙은 Her2/neu-ErbB2를 발현하는 일부 환자에서 내성 반응이 입증되었으며, 이들 환자 중 하위집합에서만 반응한다. 최근의 작업을 통해, 이러한 제한된 반응률이 트라스투주맙과 PI3K 또는 PI3K/AKT 경로의 억제제의 조합물에 의해 실질적으로 개선될 수 있음이 확인되었다 (문헌 [Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005)], [Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000)], [Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)]).
다양한 인간 악성 종양은 돌연변이 활성화 또는 Her1/EGFR 수준의 증가를 나타내며, 수많은 항체 및 소분자 억제제가 상기 수용체 티로신 키나제에 대항하도록 개발되었다 (예컨대, 타르세바, 게피티닙 및 에르비툭스). 그러나, EGFR 억제제는 특정 인간 종양 (예를 들어, NSCLC)에서 항종양 활성이 입증되었지만, 이들은 EGFR-발현 종양을 가진 모든 환자에서 전반적인 환자 생존을 증가시키는데는 실패하였다. 이는 PI3K/Akt 경로를 비롯한 Her1/EGFR의 여러 하류 표적이 다양한 악성 종양에서 높은 빈도로 돌연변이되거나 탈조절된다는 사실에 의해 설명될 수 있다. 예를 들어, 게피티닙은 시험관내 검정에서 선암종 세포주의 성장을 억제한다. 그럼에도, 이들 세포주의 서브클론은 PI3K/Akt 경로의 활성화를 증가시키는 것으로 입증된 게피티닙에 대해 내성인 것으로 선별될 수 있다. 이 경로의 하향-조절 또는 억제는 상기 내성 서브클론이 게피티닙에 대해 반응하게 한다 (문헌 [Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)]). 게다가, PTEN 돌연변이를 가지며 EGFR을 과도발현하는 세포주를 이용한 유방암의 시험관내 모델에서, PI3K/Akt 경로 및 EGFR을 둘 다 억제시킨 결과 상승 효과가 나타났다 (문헌 [She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005)]). 이들 결과는, 게피티닙 및 PI3K/Akt 경로 억제제의 조합이 암의 치료학적 방침에 유용함을 나타낸다.
AEE778 (Her-2/neu/ErbB2, VEGFR 및 EGFR의 억제제) 및 RAD001 (Akt의 하류 표적, mTOR의 억제제)의 조합은 교아세포종 이종이식편 모델에서 상기 제제 중 어느 하나의 단독 이용 보다 더 큰 연합적 효능을 생성한다 (Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)).
항-에스트로겐, 예컨대 타목시펜은 세포 주기 억제제 p27Kip의 작용을 요하는 세포 주기 정지의 유도를 통해 유방암 성장을 억제한다. 최근, Ras-Raf-MAP 키나제 경로의 활성화가 p27Kip의 인산화 상태를 변경시켜, 세포 주기 정지에 있어 이의 억제 활성을 감쇠시키고, 이로써 항-에스트로겐 내성에 기여한다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, (2001)]). 상기 도노반(Donovan) 등에 의해 보고된 바와 같이, MEK 억제제로 처리하여 MAPK 신호전달을 억제한 결과, 호르몬 불응성 유방암 세포주에서 p27의 비정상적인 인산화 상태가 역행되었고 그에 따라 호르몬 민감성이 복구되었다. 유사하게, Akt에 의한 p27Kip의 인산화는 또한 세포 주기를 정지시키는 이의 역할을 폐기시켰다 (문헌 [Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002)]).
따라서, 추가의 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은 호르몬 의존성 암, 예컨대 유방암 및 전립선암의 치료에 사용된다. 이러한 사용에 의해, 통상의 항암제 사용시 상기 암에서 흔히 보여지는 호르몬 내성을 역행시키는 것을 목적으로 한다.
혈액성 암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)에서, 염색체 전위는 구성적으로 활성화된 BCR-Abl 티로신 키나제를 유도한다. 발병 환자는 Abl 키나제 활성 억제의 결과로서 소분자 티로신 키나제 억제제인 이마티닙에 대해 반응성이다. 그러나, 진행된 단계의 질환을 가진 여러 환자가 초기에는 이마티닙에 대해 반응하지만, 이후에는 Abl 키나제 도메인에서 내성-유발 돌연변이로 인해 재발하게 된다. 시험관내 연구는, BCR-Ab1이 Ras-Raf 키나제 경로를 이용하여 이의 효과를 이끌어 낸다는 것을 입증하였다. 또한, 동일한 경로에서 한 가지가 넘는 키나제의 억제는 내성-유발 돌연변이에 대해 추가의 보호를 제공한다.
따라서, 또다른 양태로서, 혈액성 암, 예컨대 만성 골수성 백혈병 (CML)의 치료에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물을 키나제 억제제의 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 제제, 예컨대 글리벡(Gleevec, 등록상표)과 조합하여 사용한다. 이러한 사용에 의해, 상기 적어도 하나의 추가의 제제에 대한 내성을 역행시키거나 예방하는 것을 목적으로 한다.
PI3K/Akt 경로의 활성화가 세포 생존을 유도하기 때문에, 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 요법, 예컨대 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 상기 경로를 억제하면 개선된 반응이 나타날 것이다 (문헌 [Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)]). 예를 들어, PI3 키나제 억제제와 카르보플라틴의 조합은 시험관내 증식 및 아폽토시스 검정의 둘 다에서 뿐만 아니라 난소암의 이종이식편 모델의 생체내 종양 효능에서 상승 효과가 입증되었다 (문헌 [Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4:1764-1771 (2005)]).
부류 1A 및 1B PI3 키나제의 억제제가 암 및 증식성 질환 이외에도 다른 질환 분야에 치료적으로 유용할 것이라는 여러 증거가 있다. PIK3CB 유전자의 PI3K 이소형 생성물인 p110β의 억제가 전단-유도된 혈전 활성화와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Jackson et al., Nature Medicine 11:507-514 (2005)]). 따라서, p110β를 억제하는 PI3K 억제제는 단일 제제로서 또는 항혈전 요법과 조합되어 유용할 것이다. PIK3CD 유전자의 생성물인 이소형 p110δ는 B 세포 기능 및 분화 (문헌 [Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)]), T-세포 의존성 및 독립성 항원 반응 (문헌 [Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)]) 및 거대 세포 분화 (문헌 [Ali et al., Nature 431:1007-1011 (2004)])에서 중요하다. 따라서, p110δ-억제제는 B-세포 유도된 자가면역성 질환 및 천식의 치료에서 유용할 것이 예상된다. 마지막으로, PI3KCG 유전자의 이소형 생성물인 p110γ의 억제는 T 세포 반응은 감소시키나 B 세포 반응은 감소시키지 않고 (문헌 [Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)]), 이의 억제는 자가면역성 질환의 동물 모델에서 효능이 입증되었다 (문헌 [Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005)], [Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)]).
본 발명은 또한 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 적어도 하나의 화합물을 인간 또는 동물 대상체에 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 부형제와 함께, 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 증식성 질환, 예컨대 암으로 고통받는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 따라서 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 다른 항암제와 조합하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 치료가 필요한 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 조성물은 조합 치료제로서 또는 별도 투여되도록 제형될 것이다. 화학식 I의 화합물과 사용하기에 적합한 항암제에는, 이들로 한정되지는 않지만, 하기에 제시된 키나제 억제제, 항-에스트로겐, 항-항드로겐, 다른 억제제, 암 화학요법 약물, 알킬화제, 킬레이팅제, 생물학적 반응 개질제, 암 백신, 안티센스 요법용 제제가 포함된다.
A. 키나제 억제제: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 항암제로 사용하기 위한 키나제 억제제로는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제, 예컨대 소분자 퀴나졸린, 예를 들어 게피티닙 (US 5457105, US 5616582, 및 US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva, 등록상표), US 5,747,498 및 WO 96/30347), 및 라파티닙 (US 6,727,256 및 WO 02/02552); 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 키나제 억제제, 예컨대 SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 및 US 6,774,237), 바탈라닙 또는 PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-트랩 (WO 02/57423), B43-게니스테인 (WO-09606116), 펜레티니드 (레티노산 p-히드록시페닐아민) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), 베바시주맙 또는 아바스틴(Avastin, 등록상표) (WO94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘 메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, 베글린(Veglin, 등록상표), VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769); Erb2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 페르투주맙 (WO 01/00245), 트라스투주맙, 및 리툭시맙; Akt 단백질 키나제 억제제, 예컨대 RX-0201; 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예컨대 LY-317615 (WO 95/17182), 및 페리포신 (US 2003171303); Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙 (BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, 및 그외 WO 03/82272에 기재된 것; 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 키나제 억제제; 세포 의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 CYC-202 또는 로스코비틴 (WO 97/20842 및 WO 99/02162); 혈전-유도된 성장 인자 수용체 (PDGFR) 키나제 억제제, 예컨대 CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 및 융합 단백질, 예컨대 STI-571 또는 글리벡(등록상표)(이마티닙)이 포함된다.
B. 항-에스트로겐: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 항암 요법에 사용하기 위한 에스트로겐-표적 제제로는 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜; 아로마타제 억제제, 예컨대 아리미덱스(Arimidex, 등록상표) 또는 아나스트로졸; 및 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (ERD), 예컨대 파슬로덱스(Faslodex, 등록상표) 또는 풀베스트란트가 포함된다.
C. 항-안드로겐: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 항암 요법에 사용하기 위한 안드로겐-표적 제제로는 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드가 포함된다.
D. 다른 억제제: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 항암제로 사용하기 위한 다른 억제제로는 단백질 파르네실 트랜스페라제 억제제, 예컨대 티피파르닙 또는 R-115777 (US 2003134846 및 WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409 및 FTI-277; 토포아이소머라제 억제제, 예컨대 메르바론 및 디플로모테칸 (BN-80915); 유사분열 키네신 방추 단백질 (KSP) 억제제, 예컨대 SB-743921 및 MKI-833; 프로테아좀 조절제, 예컨대 보르테조밉 또는 벨카데(Velcade, 등록상표) (US 5,780,454), XL-784; 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대 비-스테로이드성 항염증성 약물 I (NSAID)이 포함된다.
E. 암 화학요법 약물: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 항암제로 사용하기 위한 특정 암 화학요법제로는 아나스트로졸 (아리미덱스, 등록상표), 비칼루타미드 (카소덱스(Casodex, 등록상표)), 블레오마이신 술페이트 (블레녹산(Blenoxane, 등록상표)), 부술판 (미엘란(Myleran, 등록상표)), 부술판 주사제 (부술펙스(Busulfex, 등록상표)), 카페시타빈 (크셀로다(Xeloda, 등록상표)), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin, 등록상표)), 카르무스틴 (BiCNU, 등록상표), 클로람부실 (류케란(Leukeran, 등록상표)), 시스플라틴 (플라틴올(Platinol, 등록상표)), 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin, 등록상표)), 시클로포스파미드(시톡산(Cytoxan, 등록상표) 또는 네오사르(Neosar, 등록상표)), 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (시토스타-유(Cytosar-U, 등록상표)), 시타라빈 리포좀 주사제 (데포시트(DepoCyt, 등록상표)), 다카르바진 (DTIC-Dome, 등록상표), 닥티노마이신 (안티노마이신 D, 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 히드로클로라이드 (세루비딘(Cerubidine, 등록상표)), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사제 (다우노좀(DaunoXome, 등록상표)), 덱사메타손, 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere, 등록상표), US 2004073044), 독소루비신 히드로클로라이드 (아드리아마이신(Adriamycin, 등록상표), 루벡스(Rubex, 등록상표)), 에토포시드 (베페시드(Vepesid, 등록상표)), 플루다라빈 포스페이트 (플루다라(Fludara, 등록상표)), 5-플루오로우라실 (아드루실(Adrucil, 등록상표), 에푸덱스(Efudex, 등록상표)), 플루타미드 (율렉신(Eulexin, 등록상표)), 테자시티빈, 겜시타빈 (디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea, 등록상표)),이다루비신 (이다마이신(Idamycin, 등록상표)), 이포스파미드 (이펙스(IFEX, 등록상표)), 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar, 등록상표)), L-아스파라기나제 (엘스파(ELSPAR, 등록상표)), 류코보린 칼슘, 멜팔란 (알케란(Alkeran, 등록상표)), 6-머캅토퓨린 (퓨린톨(Purinethol, 등록상표)), 메토트렉세이트 (폴렉스(Folex, 등록상표)), 미톡산트론 (노반트론(Novantrone, 등록상표)), 밀로타르그, 파클리탁셀 (탁솔(Taxol, 등록상표)), 페닉스 (이트륨90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 폴리페프로산 20과 카르무스틴 임플란트 (글리아델(Gliadel, 등록상표)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스(Nolvadex, 등록상표)), 테니포시드 (부몬(Vumon, 등록상표)), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민 (티라존(Tirazone, 등록상표)), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드 (히캄프틴(Hycamptin, 등록상표)), 빈블라스틴 (벨반(Velban, 등록상표)), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin, 등록상표)), 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine, 등록상표))이 포함된다.
F. 알킬화제: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 사용하기 위한 알킬화제로는 VNP-40101M 또는 클로레티진, 옥살리플라틴 (US 4,169,846, WO 03/24978 및 WO 03/04505), 글루포스파미드, 마포스파미드, 에토포포스 (US 5,041,424), 프레드니무스틴; 트레오술판; 부술판; 이로플루벤 (아실플루벤); 펜클로메딘; 피라졸로아크리딘 (PD-115934); O6-벤질구아닌; 데시타빈 (5-아자-2-데옥시시티딘); 브로스탈리신; 미토마이신 C (미토엑스트라 (MitoExtra)); TLK-286 (텔시타(Telcyta, 등록상표)); 테모졸로미드; 트라베크테딘 (US 5,478,932); AP-5280 (시스플라틴의 플라티네이트 제형); 포르피로마이신 및 클레아라지드 (메클로레타민)이 포함된다.
G. 킬레이팅제: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 사용하기 위한 킬레이팅제로는 테트라티오몰리브데이트 (WO 01/60814); RP-697; 키메릭 T84.66 (cT84.66); 가도포스베세트 (바소비스트(Vasovist, 등록상표)); 데페록사민; 및 블레오마이신 (임의로 전기천공 (EPT)과 조합)이 포함된다.
H. 생물학적 반응 개질제: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 사용하기 위한 생물학적 반응 개질제, 예컨대 면역성 조절제로는 스타우로스피린 및 이의 마크로시클릭 유사체, 예컨대 UCN-01, CEP-701 및 미도스타우린 (WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 및 WO 88/07045 참조); 스쿠알라민 (WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 및 US 6,025,387); 알렘투주맙; 인터페론 (예를 들어 IFN-a, IFN-b 등); 인터류킨, 구체적으로 IL-2 또는 알데스류킨 및 IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, 및 천연 인간 서열의 70%보다 더 많은 아미노산 서열을 갖는 이의 활성 생물학적 변이체; 알트레타민 (헥살렌(Hexalen, 등록상표)); SU 101 또는 레플루노미드 (WO 04/06834 및 US 6,331,555); 이미다조퀴놀린, 예컨대 레시퀴모드 및 이미퀴모드 (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 5,238,944, 및 5,525,612); 및 SMIP, 예컨대 벤즈아졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존 및 트립탄트린 (WO 04/87153, WO 04/64759 및 WO 04/60308)이 포함된다.
I. 암 백신: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 사용하기 위한 항암 백신으로는 아비신(Avicine, 등록상표)(문헌 [Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974)]); 오레고보맙 (오바렉스(OvaRex, 등록상표)); 테라토프(Theratope, 등록상표) (STn-KLH); 흑색종 백신; GI-4000 시리즈 (GI-4014, GI-4015 및 GI-4016; 이들은 Ras 단백질에서 5가지 돌연변이에 관한 것임); 글리오박스-1; 멜라박스; 아드벡신(Advexin, 등록상표) 또는 INGN-201 (WO 95/12660); Sig/E7/램프-1, 코딩 HPV-16 E7; MAGE-3 백신 또는 M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; 종양에 대해 특이적인 T-세포를 자극하는 액티브(ACTIVE); GM-CSF 암 백신; 및 리스테리아 모노사이토진-기재 백신이 포함된다.
J. 안티센스 요법: 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물과 함께 사용하기 위한 항암제로는 또한 안티센스 조성물, 예컨대 AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 및 AP-11014 (TGF-베타2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오블리메르센 (게나센스(Genasense, 등록상표)); JFS2; 아프리노카르센 (WO 97/29780); GTI-2040 (R2 리보뉴클레오티드 환원효소 mRNA 안티센스 올리고) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); 리포좀-캡슐화 c-Raf 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (LErafAON) (WO 98/43095); 및 시르나-027 (RNAi-기재 치료학적 표적 VEGFR-1 mRNA)가 포함된다.
화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은 또한 기관지확장제 또는 항히스타민 약물 물질과 함께 제약 조성물로 조합될 수 있다. 이러한 기관지확장제 약물로는 항콜린작용제 또는 항무스카린제, 특히 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브롬화물, 옥시트로퓸 브롬화물 및 티오트로퓸 브롬화물, OrM3, 아클리디늄, CHF5407, GSK233705 및 β-2-아드레날린성 수용체 효현제, 예컨대 살부타몰, 테르부탈린, 살메테롤, 카르모테롤, 밀베테롤 및 특히 인다카테롤 및 포르모테롤이 포함된다. 공동 치료적인 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라타딘, 데슬로라타딘 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다.
본 발명은 추가의 양태에서 또한 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 및 혈전성 질환, 심장 질환, 뇌졸중 등의 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물로는 아스피린, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 우로키나제, 항응집제, 항혈전성 약물 (예를 들어, PLAVIX; 클로피도그렐 바이술페이트), 스타틴 (예를 들어, LIPITOR 또는 아토르바스타틴 칼슘), ZOCOR (심바스타틴), CRESTOR (로수바스타틴) 등), 베타 차단제 (예를 들어, 아테놀롤), NORVASC (암로디핀 베실레이트), 및 ACE 억제제 (예를 들어, 리시노프릴))가 포함된다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물, 및 항고혈압증의 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물로는 ACE 억제제, 지질 저하제, 예컨대 스타틴, LIPITOR (아토르바스타틴 칼슘), 칼슘 채널 차단제, 예컨대 NORVASC (암로디핀 베실레이트)가 포함된다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물, 및 피브레이트, 베타-차단제, NEPI 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제 및 혈전 응집 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물, 및 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료에 적합한 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물은 TNF-α 억제제, 예컨대 항-TNF-α 모노클로날 항체 (예컨대, REMICADE, CDP-870) 및 D2E7 (HUMIRA) 및 TNF 수용체 면역글로불린 융합 분자 (예컨대, ENBREL), IL-1 억제제, 수용체 길항제 또는 가용성 IL-1Rα (예를 들어, KINERET 또는 ICE 억제제), 비스테로이드성 항염증제 (NSAIDS), 피록시캄, 디클로페낙, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜, 이부프로펜, 페나메이트, 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 페닐부타존, 아스피린, COX-2 억제제 (예컨대, CELEBREX (셀레콕시브), PREXIGE (루미라콕시브)), 메탈로프로테아제 억제제 (바람직하게는 MMP-13 선택적인 억제제), p2x7 억제제, α2α 억제제, NEUROTIN, 프레가발린, 저용량 메토트렉세이트, 레플루노미드, 히드록식스클로로퀸, d-페니실라민, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구용 금으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물, 및 골관절염의 치료에 적합한 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 화합물은 표준 비-스테로이드성 항염증제 (이후 NSAID), 예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린, COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미콕시브 및 에토리콕시브, 진통제 및 관절내 요법, 예컨대 코르티코스테로이드 및 히알루론산, 예컨대 히알간 및 신비스크로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 및 항바이러스제 및/또는 항패혈증 화합물을 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 항바이러스제는 비라셉트, AZT, 아시클로비르 및 팜시클로비르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이러한 항패혈증 화합물은 발란트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물, 및 CNS 제제, 예컨대 항우울제 (세르트랄린), 항-파킨슨 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스; MAOB 억제제 (예컨대 셀레긴 및 라사길린); comP 억제제 (예컨대 타스마르); A-2 억제제; 도파민 재흡수 억제제; NMDA 길항제, 니코틴 효현제, 도파민 효현제; 및 뉴론 질산 옥사이드 신타제의 억제제)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제의 조합물을 제공한다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 및 하나 이상의 항알츠하이머 약물의 조합물을 제공한다. 이러한 항-알츠하이머 약물은 도네페질, 타크린, α2δ억제제, NEUROTIN, 프레가발린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 추가의 양태에서 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 및 골다공증 제제 및/또는 면역억제제를 포함하는 조합물을 제공한다. 이러한 골다공증 제제는 EVISTA (랄록시펜 히드로클로라이드), 드롤록시펜, 라소폭시펜 또는 포소막스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 면역억제제는 FK-506 및 라파마이신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태의 또다른 양태에서, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 하나 이상의 화합물을 본원에 개시된 조합 파트너와 함께 포함하는 키트가 제공된다. 대표적인 키트에는 PI3K 억제제 화합물 (예를 들어, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물) 및 포장 삽입물 또는 다른 라벨, 예컨대 PI3K 억제량의 화합물(들)을 투여하여 세포 증식성 질환을 치료하는 것에 대한 설명서가 포함된다.
일반적으로, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 제제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물, 즉 활성 성분의 실제 양은 수많은 요인, 예컨대 치료하고자 하는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 요인에 따라 좌우될 것이다. 약물은 1일 1회 넘게, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있다. 이들 모든 요인은 임상의의 기술 내에 있다. 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 약 0.05 내지 약 50mg/수용자의 체중kg/일; 바람직하게는 약 0.1 내지 25mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 10mg/kg/일일 수 있다. 따라서, 70kg의 사람에 대한 투여에 있어서, 가장 바람직한 투여 범위는 약 35 내지 70mg/일일 수 있다.
일반적으로, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 제약 조성물로 투여될 것이다: 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌약으로서), 또는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 편리한 일일 투여 섭생법 (이는 발병 정도에 따라 조정될 수 있음)을 이용하여 경구 투여하는 것이다. 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 방출 제제, 용액, 현탄액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 또다른 바람직한 투여 방식은 흡입이다. 이는 호흡관에 치료제를 직접 전달하는데 효과적인 방법이다.
제형의 선택은 다양한 요인, 예컨대 약물 투여 방식 및 약물 물질의 생체이용률에 따라 좌우된다. 흡입에 의한 전달을 위하여, 화합물을 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로 제형화하여, 적합한 투여 분배기에 로딩할 수 있다. 여러 유형의 제약 흡입 장치-네불라이져 흡입기, 계량 투여 흡입기 (MDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)가 있다. 네불라이져 장치는 치료제 (액체 형태로 제형화됨)를 환자의 호흡관으로 전달되는 미스트로서 분무하는 고속 공기 스트림을 생성한다. MDI는 전형적으로 압축 기체를 이용하여 포장한 제형이다. 사용시, 장치는 압축 기체에 의해 측정된 양의 치료제를 방출하여, 설정된 양의 제제를 투여하는 신뢰할만한 방법을 제공한다. DPI는 환자가 장치를 통해 호흡하는 동안 흡기 스트림으로 분산될 수 있는 자유 유동 분말 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 얻기 위해서는, 치료제를 락토스와 같은 부형제를 이용하여 제형화한다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태로 저장되어 매 사용시에 분배된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 입도가 10 - 1000nm, 바람직하게는 10 - 400nm인 제형에 관한 것이다. 이러한 제약 제형은 생체이용률이 표면적 증가, 즉 입도 감소에 의해 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 특히 불량한 셍체이용률을 나타내는 약물에 대해 개발되었다. 예를 들어, U.S. 4,107,288은 거대 분자의 가교결합된 매트릭스에 활성 물질이 지지되어 있는, 입도가 10 내지 1,000nm인 입자를 갖는 제약 제형을 기재한다. U.S. 5,145,684는 표면 개질제의 존재하에 약물 물질을 나노입자 (평균 입도 400nm)로 분쇄한 다음, 액체 매질에 분산시켜, 생체이용률이 현저히 증가된 제약 제형을 제공하는, 제약 제형의 제조를 기재한다. 두 특허가 참고로 포함된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 (치료 유효량)의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 허용되는 부형제는 무독성이며, 투여를 보조하고, 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 치료적 이점에 불리한 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체이거나, 또는, 에어로졸 조성물의 경우, 당업자가 일반적으로 입수할 수 있는 기체 부형제일 수 있다.
고체 제약 부형제로는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등이 포함된다.
액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 다양한 오일, 예컨대 석유 오일, 동물성유, 식물성유 또는 합성 기원 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 호마유 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사가능한 용액을 위한 바람직한 액체 담체로는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 포함된다. 압축 기체를 사용하여 화학식 I의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시킬 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 제약 부형제 및 이들의 제형은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, l8th ed., l990)]에 기재되어 있다.
제형 내 화합물의 양은 당업자에게 이용되는 전체 범위 내에서 가변적일 수 있다. 전형적으로, 제형은 전체 제형에 근거한 중량%(wt%)를 기준으로 약 0.01 내지 99.99중량%의 화학식 I의 화합물을 함유하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 제약 부형제가 차지할 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 약 1 내지 80중량%의 수준으로 존재한다.
본 발명은 또한 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 (즉 함유하거나 또는 그로 이루어지는) 제약 조성물에 관한 것이다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물을 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제 (예컨대 담체 및/또는 희석제)와 공동으로 포함하는 제약 조성물은 통상의 방식으로 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물을 포함하며 조합 파트너를, 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 공동으로, 추가로 포함하는 (하나의 투여 단위 형태의 또는 부분품의 키트로서의) 조합된 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 상기 활성 성분을 통상의 방식으로 혼합하여 제조할 수 있다.
결론적으로, 본 발명은 추가의 양태에서 하기를 제공한다.
· 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물을 제약상 허용되는 희석제 및/또는 담체와 공동으로 포함하는, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한, 조합된 제약 조성물
· 활성 성분으로서의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물; 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 물질(들) 및/또는 희석제 및 임의적인 하나 이상의 추가의 약물 물질을 포함하는 조합된 제약 조성물. 이러한 조합된 제약 조성물은 하나의 투여 단위 형태의 형태로 또는 부분품의 키트로서 존재할 수 있음.
· 동시 또는 순차 투여를 위한, 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는 조합된 제약 조성물.
· 무독성의 치료 유효량의 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 및 적어도, 예를 들어, 앞서 지적된 바와 같은 제2의 약물 물질의 공동-투여, 예를 들어, 공재적 또는 순차적 투여를 포함하는 앞서 정의된 바와 같은 방법.
· a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, 본원에 개시된 화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물인 제1 제제, 및 b) 적어도 하나의, 예를 들어, 앞서 지적된 바와 같은 공동제제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어, 키트; 여기서, 상기 키트는 이의 투여를 위한 설명서를 포함할 수 있음.
화학식 I, IA, IB, IC 및/또는 I'의 화합물의 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 이의 범주를 제한하지는 않으며, 표 1 및 표 2에 제시된다. 상기 화합물의 제조 방법은 이하 기재된다.
표 1은 하기 화학식 IC의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IC]
Figure pct00011
.
[표 1]
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
표 2는 화학식 ID의 화합물에 관한 것이며, 여기서 R3은 메틸을 나타내고, n은 1을 나타내고, 위치 2에서의 키랄성는 S이다:
[화학식 ID]
Figure pct00017
.
[표 2]
Figure pct00018
Figure pct00019
[표 2A]
표 2A는 화학식 ID의 추가의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R3은 메틸을 나타내고, n은 1을 나타내고, 위치 2에서의 키랄성은 S이다.
Figure pct00020
Figure pct00021
표 3은 화학식 IC의 추가의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 IC]
Figure pct00022
.
[표 3]
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
표 4는 화학식 I'의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I']
Figure pct00032
.
[표 4]
Figure pct00033
Figure pct00034
온도는 섭씨 온도로 측정하였다. 달리 지시된 바가 없는 한, 반응을 실온에서 수행하였다. 하기 Hplc/MS 및 MS 방법을 중간체 및 실시예의 제조에서 사용하였다.
방법 A (분석용 Hplc/MS) 기기: 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 애질런트(Agilent) 1100 시리즈, 컬럼: 엑스브릿지(XBridge)TM C18 2.5 ㎛ 3.0 × 30 mm, 온도: 50℃, 용리액, 2 채널 시스템: 채널 A 물 중 5% 아세토니트릴, 채널 B 0.2% 포름산을 함유하는 아세토니트릴
Figure pct00035
검출: 애질런트 1100 DAD 210-350 nm 및 와터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) ZQ 2000 ESI+ 및 ESI-.
방법 B (정제용 Hplc/MS) 기기: 길슨(Gilson) 정제용 HPLC 시스템, 컬럼: 썬파이어(Sunfire)TM 프렙(Prep) C18 OBDTM 5 ㎛ 30 × 100 mm, 온도: 25℃, 용리액: 20분에 걸쳐 0.05% 수성 트리플루오로아세트산 중 5 - 100% 아세토니트릴의 구배, 유량: 30 ml/분, 검출: UV 254 nm.
방법 C (분석용 Hplc/MS) 기기: 휴렛 팩커드 애질런트 1100 시리즈, 컬럼: 엑스브릿지TM C18 2.5 ㎛ 3.0 × 30 mm, 온도: 50℃, 용리액: 2 채널 시스템: 채널 A 물 중 5% 아세토니트릴, 채널 B 0.2% 포름산을 함유하는 아세토니트릴
Figure pct00036
검출: 애질런트 1100 DAD 210-350 nm 및 와터스 마이크로매스 ZQ 2000 ESI+ 및 ESI-.
방법 D (분석용 MS) 기기: 마이크로매스 플래트폼(Platform) II, 용리액: 25% 수산화암모늄 용액을 0.2% 함유하는 물 중 15% 메탄올
방법 E (분석용 Hplc/MS) 기기: 휴렛 팩커드 애질런트 1100 시리즈, 컬럼: 엑스브릿지TM C18 2.5 ㎛ 3.0 × 30 mm, 온도: 50℃, 용리액: 2 채널 시스템: 채널 A 물 중 5% 아세토니트릴, 채널 B 1.0% 포름산을 함유하는 아세토니트릴
Figure pct00037
검출: 애질런트 1100 DAD 210-350 nm 및 와터스 마이크로매스 ZQ 2000 ESI+ 및 ESI-.
방법 F (분석용 HPLC) 기기: 시마즈(Shimadzu) LC-10AD 시스템; RF-10 형광분광광도 검출기; 컬럼: 뉴클레오실(Nucleosil) OD-5-100 C18 (150 × 4.6 mm); 215 nm, 유량 2 ml/분에서 실온에서 검출; 선형 구배 2-100% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) (4 분 내) + (2 분) 100% CH3CN (0.1% TFA); 다시 -100% CH3CN (0.1% TFA) (3 분 내)
분석용 HPLC 조건:
시스템 1
선형 구배 20-100% 용매 A (5 분 내) + (1.5 분) 100% 용매 A; 215 nm, 유량 1 ml/분에서 30℃에서 검출. 컬럼: 뉴클레오실 100-3 C18 (70 × 4.0 mm). 용매 A = CH3CN + 0.1% TFA; 용매 B = H2O + 0.1% TFA.
시스템 2
선형 구배 2-100% CH3CN (0.1% TFA) 및 H2O (0.1% TFA) (7 분 내) + (2 분) 100% CH3CN (0.1% TFA); 215 nm, 유량 1 ml/분에서 30℃에서 검출. 컬럼: 뉴클레오실 100-3 C18HD (125 × 4 mm)
중간체 A 5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일아민 히드로클로라이드
트리메틸실릴클로라이드 (1 ml)를 실온에서 에탄올 (5 ml) 중 N-{5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아세트아미드 (0.1 g, WO 03/072557에 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 정치시킨 후, 65℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 4℃에서 4 시간 동안 정치시키고, 표제 화합물을 여과에 의해 회백색 고체로서 단리하였다. Hplc/MS (방법 A) RT 1.62 분, M+H 377.1.
중간체 B (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
880 암모니아 (5 ml) 중 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 벤질 에스테르 (1 g)의 용액을 18 시간 동안 교반한 후, 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00038
중간체 C (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (10 ml) 중 암모니아의 7M 용액 중 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1 g)의 용액을 18 시간 동안 교반하한 후, 증발시키고 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 잔류물을 최소 부피의 뜨거운 메탄올 중에 용해시키고, 4℃에서 4 시간 동안 정치시켰다. 표제 화합물을 여과에 의해 백색 고체로서 단리하였다.
중간체 D 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
트리에틸아민 (1.07 ml) 및 DMF (100 ml) 중 2-아미노-4-메틸-5-(2-tert-부틸-4-피리딜)-1,3-티아졸 (2.62 g)의 브롬화수소산염 염의 용액에 실온에서 카르보닐 디이미다졸 (2.38 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 D1 2-아미노-4-메틸-5-(2-tert-부틸-4-피리딜)-1,3-티아졸
에탄올 (4.5 ml) 및 6N 염산 (0.5 ml) 중 N-[4-메틸-5-(2-tert.부틸-4-피리딜)-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드 (90 mg)를 엠리스 옵티마이저 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브 (Emrys Optimiser personal chemistry microwave)에서 100℃에서 90 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 D2 N-[4-메틸-5-(2-tert.부틸-4-피리딜)-1,3-티아졸-2-일] 아세트아미드
DMF 중 2-아세트아미도-4-메틸티아졸 (92 mg), 4-클로로-2-tert.부틸피리딘 (83 mg), 팔라듐 아세테이트 (10.4 mg), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (28.3 mg) 및 탄산세슘 (319 mg)의 혼합물을 아르곤 분위기하에 3 시간 동안 150℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 정상상 및 이후 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 D3 4-클로로-2-tert-부틸피리딘
인 옥시클로라이드 (21.8 ml) 및 2-tert.부틸피리딘-4-온 (2.36 g)을 환류하에 클로로포름 (15 ml) 중에서 24 시간 동안 가열한 후, 실온에서 48 시간 동안 정치시키고, 이후 얼음 (100 g) 상에 부었다. CH2Cl2 (3회 250 ml)로 추출한 후, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기층을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 D4 2-tert-부틸피리딘-4-온
2-tert.부틸 감마-피론 (3.02 g, 문헌 [Koreeda and Akagi Tetrahedron Letters 1980, 21, 1197-1200.]의 과정에 의해 제조함)을 18 시간 동안 80℃에서 35% 수성 암모니아 (50 ml) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2로 분배시키고, 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 E (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
에탄올 (2.3 ml) 중 HCl의 1.25 M 용액을 에탄올 (2 ml) 중 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 (0.25 g)의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 62 시간 동안 55℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올 (5.6 ml) 중 암모니아의 7 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 정치시킨 후, 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (0.5 ml)로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 F (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
1,4-디옥산 (3 ml) 중 HCl의 4 M 용액을 에탄올 (10 ml) 중 (2S,3S)-3-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (1 g)의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 혼합물 환류하에 21 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올 (10.5 ml) 중 암모니아의 7 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 정치시킨 후, 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (2 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 9:1 에탄올/메탄올의 저온 혼합물 (2 ml)로 세척하여 표제 화합물을 미분홍색(palepink) 고체로서 수득하였다.
Figure pct00040
중간체 G (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
1,4-디옥산 (1.5 ml) 중 HCl의 4 M 용액을 에탄올 (5 ml) 중 (2S,3S)-3-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (0.5 g)의 현탁액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류하에 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올 (5.6 ml) 중 암모니아의 7 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 일 동안 정치시킨 후, 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (0.5 ml)로 연화처리하고, 여과하고, 저온 메탄올 (2 ml)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00041
중간체 H (1R,2S,5S)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 아미드
티오닐 클로라이드 (0.70 ml)를 1 분에 걸쳐 에탄올 (7 ml) 중 (1R,2S,5S)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (0.7 g)의 현탁액에 60℃에서 적가하였다. 초기의 격렬한 반응 후, 가열을 60℃에서 추가의 50 분 동안 지속했고, 냉각된 반응물을 이후 CH2Cl2 및 수성 암모니아 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 2회 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 단리된 오일을 메탄올 (8 ml) 중 암모니아의 7 M 용액에 녹이고, 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 증발시키고, CHCl3/메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
중간체 I (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (22.2 ml) 중 암모니아의 7 M 용액 중 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르 (2.3 g)의 용액을 밤(bomb)에서 70℃에서 10일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 헥산 (20 ml)으로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00043
중간체 I1 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르
농축 HCl (2 ml)을 부탄-1-올 (50 ml) 중 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 (2 g)의 현탁액에 첨가하고, 이를 60℃에서 18 시간 동안 가열한 후, 환류하에 4 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2 사이가 분배시키고, CH2Cl2로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 단리된 오일을 10 mbar에서 쿠겔로어(kugelrohr) 증류시켜, 100-120℃의 오븐 온도에서 증류된 분획으로부터 맑은 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 J N'-[5-((E)-3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-메틸-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘
5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 (12.5 g) 및 N,N-디메틸포름아미드-디메틸아세탈 (35.4 ml)의 혼합물을 15 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 연화처리하고, 여과하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 267.
중간체 K 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드
카르보닐 디이미다졸 (0.63 g)을 트리에틸아민 (0.30 ml) 및 DMF (2 ml)의 혼합물 중 5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일아민 (0.68 g)의 용액에 첨가하고, 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 증발시키고, CHCl3 중에 현탁시키고, 4℃에서 2 시간 동안 정치시킨 후, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 K1 5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일아민
N'-[5-((E)-3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-메틸-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘 (1 g), 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 (0.90 g) 및 2-메톡시에탄올 (3.8 ml)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. NaOH (0.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 첨가하고, 혼합물을 증발에 의해 건조시킨 다음, 실리카겔 상의 정상상 크로마토그래피 (CH2Cl2에서부터 EtOAc로의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 L 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
시클로프로판카르복스아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 M 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드
2-플루오로-벤즈아미딘 히드로클로라이드를 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 N 이미다졸-1-카르복실산 [4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드
카르보닐 디이미다졸 (22 mg)을 DMF (1 ml) 중 4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민 (24 mg)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (2 ml)로 희석시키고, 표제 화합물을 여과에 의해 갈색 무정형 고체로서 단리하였다.
중간체 N1 4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민
트리메틸실릴클로라이드 (0.3 ml)를 실온에서 에탄올 (2 ml) 중 N-[4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (29 mg, WO 04/096797에 기재된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 가열하고, 농축 HCl (0.2 ml)을 첨가하고, 가열을 50℃에서 추가의 46 시간 동안 지속했다. 냉각 후, 혼합물을, 10% 메탄올을 함유하는 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 2회 더 추출하였다. 유기층을 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 O N-(5-요오도-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드
N-요오도숙신이미드 (4.75 g)를 아세토니트릴 (60 ml) 중 N-(4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (3 g)의 용액에 실온에서 분할 첨가하였다. 5 분 후, 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수거하고, 저온 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 P 이미다졸-1-카르복실산 [5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
카르보닐 디이미다졸 (17 mg)을 DMF (1 ml) 중 5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (24 mg)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 반응 혼합물을 증발시키고, CH2Cl2 (2 ml)을 첨가하고, 표제 화합물을 여과에 의해 회백색 고체로서 단리하였다.
중간체 P1 5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
농축 HCl (0.3 ml)을 에탄올 (2 ml) 중 N-[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (30 mg)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을, 10% 메탄올을 함유하는 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분배시키고, 10% 메탄올을 함유하는 CH2Cl2로 4회 더 추출하였다. 유기층을 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
중간체 P2 N-[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
DME (3.1 ml) 및 물 (3.1 ml) 중 N-(5-요오도-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (312 mg), 6-(이미다졸-1-일)피리딘-2-보론산 피나콜 에스테르 (600 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐 (II) (45 mg) 및 탄산나트륨 (594 mg)의 혼합물을 엠리스 옵티마이저 퍼스널 케미스트리 마이크로웨이브에서 85℃에서 45 분 동안 가열하였다. 물 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 중 10% 메탄올로 3회 추출하고, 합한 유기층 증발시키고 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하여 12.8 분 체류 시간 성분을 수집했다. 분획들을 부분적으로 증발시키고, NaHCO3으로 중화시키고, CH2Cl2 중 10% 메탄올 (5회)로 추출하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 실리카 겔 상의 정상상 크로마토그래피 (EtOAc로부터 EtOAc 중 10% 메탄올로의 구배로 용리)에 의해 상기 물질을 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.31 분, M+H 299.9 및 M-H 298.0.
중간체 Q 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
2-메톡시-아세트아미딘 히드로클로라이드를 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 R 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
3-메틸부티르아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 S 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-벤질-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
2-페닐 아세트아미딘 아세테이트를 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 T 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-에틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
프로피온아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 U 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
트리플루오로아세트아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 V 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-tert-부틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
카르보닐 디이미다졸 (11 mg)을 CH2Cl2 (1 ml) 중 5-(3-tert-부틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (20 mg)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 저온 CH2Cl2 (2 ml)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 V1 5-(3-tert-부틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일아민
트리메틸실릴클로라이드 (0.3 ml)를 실온에서 에탄올 (2 ml) 중 N-[4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (19 mg)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 가열하고, 농축 HCl (0.1 ml)을 첨가하고, 가열을 50℃에서 추가의 48 시간 동안 지속했다. 냉각 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 4회 더 추출하였다. 유기층을 증발시켜 표제 화합물을 맑은 미갈색 유리로서 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 W 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드
2,2,3-트리메틸부티르아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 X 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(4-메톡시-페녹시메틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드
2-(4-메톡시페녹시)-아세트아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 Y 이미다졸-1-카르복실산 (5-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드
3-(4-메톡시페닐)-2,2-디메틸프로피온아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 Z (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
에탄올 (2 ml) 중 1.25 M 염화수소 중 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (400 mg)의 용액을 18 시간 동안 실온에서 정치시켰다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (5 ml) 중에 녹이고, 메탄올 (5 ml) 중 7M 암모니아의 용액을 첨가하고, 혼합물을 10일 동안 65℃에서 밀봉된 용기(sealed vessel)에서 가열하였다. 증발시킨 후, 단리된 물질을 이후의 반응에서 직접 사용하였다.
중간체 AA (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
(2S,4S)-2-카르바모일-4-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g), 농축 염산 (0.6 ml) 및 1-부탄올 (10 ml)의 혼합물을 48 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 메탄올 (10 ml) 중 7M 암모니아의 용액을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 60 시간 동안 실온에서 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 증발시키고, 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AB 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(4-에틸-테트라히드로-피란-4-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드
4-에틸테트라히드로-피란-4-카르복스아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 AC 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1-페닐-시클로펜틸)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드
1-페닐-시클로펜탄카르복스아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 AD 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(1,1-디메틸-2-p-톨릴-에틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드
2,2-디메틸-3-p-톨릴-프로피온아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AE (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (7 ml) 중 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (225 mg) 및 7M 암모니아의 용액을 18 시간 동안 실온에서 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AE1 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
(2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (420 mg), 10% 탄소상 팔라듐 (80 mg) 및 메탄올 (10 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득했고, 이를 이후의 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 AE2 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르
나트륨 시아노보로하이드라이드 (200 mg)를 (2S,4R)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (400 mg), 포르말린 (0.68 ml), 아세트산 (0.72 ml), 트리에틸아민 (0.2 ml) 및 메탄올 (2 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 층을 증발시키고, 정상상 크로마토그래피 (용리액; 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트 중 20% 에탄올로의 구배)에 의해 정제하여 우세한 UV-활성 성분을 수득하였다. 크로마토그래피된 물질을 1M 염산 중에 녹이고, 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 수성층을 중탄산나트륨으로 염기화시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 미황색 오일로서 수득하였다.
중간체 AF 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
카르보닐 디이미다졸 (437 mg)을 DMF (1.4 ml) 중 [4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-피리미딘-2-일]-디에틸-아민 (355 mg) 및 트리에틸아민 (207μl)의 용액에 실온에서 첨가한 후, 18 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 클로로포름으로 연화처리하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 단리하였다.
중간체 AF1 [4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-피리미딘-2-일]-디에틸-아민
분말화된 수산화나트륨 (150 mg)을 2-메톡시에탄올 (1.9 ml) 중 N'-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-메틸-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘 (0.5 g, 문헌 [S. Wang et al J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675.]에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1,1-디에틸구아니딘 (259 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 1 시간 동안 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 정상상 크로마토그래피 (용리액; DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. ESI-MS: M+H 264 및 M-H 262.
중간체 AG (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (8 ml) 중 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르 (326 mg) 및 7M 암모니아의 용액을 18 시간 동안 실온에서 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 여과하고, 증발시키고, 디에틸 에테르/메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 AG1 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르
농축 염산 (0.3 ml)을 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (400 mg) 및 1-부탄올 (4 ml)의 혼합물에 첨가하고, 18 시간 동안 115℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시킨 다음 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 AH 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-이소프로필-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드
2-메틸프로피온아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 AI 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-메틸술파닐-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드
카르보닐 디이미다졸 (1.77 g)을 트리에틸아민 (0.84 ml) 및 DMF (5.5 ml) 중 4-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민 (1.3 g)의 용액에 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 표제 화합물을 여과에 의해 단리하였다.
중간체 AI1 4-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일아민
분말화된 수산화나트륨 (1.09 g)을 에탄올 (25 ml) 중 N'-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-메틸-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘 (2.0 g, 문헌 [S. Wang et al J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675.]에 기재된 바와 같이 제조함) 및 티오우레아 (0.57 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 이후 메틸요오다이드 (0.47 ml)를 첨가하였다. 1 시간 후 실온에서 에탄올을 증발에 의해 제거하고, 물을 첨가하고, 2N 염산 수용액을 이용해 pH를 7로 조정하였다. 표제 화합물을 이후 여과에 의해 수득하였다. ESI-MS: M+H 239 및 M-H 237.
중간체 AJ (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
메타-클로로퍼옥시벤조산 (0.78 g)을 디클로로메탄 (10 ml) 중 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드} (1.7 g)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 10 분 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 정상상 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: M+H 409 및 M-H 407.
중간체 AK 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-시클로부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
시클로부탄카르복스아미딘을 2,6-디클로로페닐아세트아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 K와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 AL (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드
메탄올 (20 ml) 중 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 문헌 [Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996, 7, 1267-1268.]의 과정에 의해 제조함) 및 7M 암모니아의 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 5 일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 헥산/디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 AM 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드
카르보닐 디이미다졸 (4.56 g)을 DMF (26 ml) 중 4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일아민 (10.5 g) 및 트리에틸아민 (4.28 ml)의 용액에 실온에서 첨가한 후, 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 표제 화합물을 여과에 의해 단리하였다.
중간체 AM1 4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일아민
분말화된 수산화나트륨 (5.86 g)을 2-메톡시에탄올 (98 ml) 중 N'-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-메틸-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘 (13 g, 문헌 [S. Wang et al J. Med. Chem. 2004, 47, 1662-1675.]에 기재된 바와 같이 제조함) 및 1-메틸-시클로프로판카르복스아미딘 히드로클로라이드 (7.2 g, EP0227415에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 1 시간 동안 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 표제 화합물을 여과에 의해 단리하였다. ESI-MS: M+H 247 및 M-H 245.
중간체 AN (R)-2-벤질-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (15 ml) 중 (3R,7aR)-7a-벤질-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1온 (1.40 g, 문헌 [Wang and Germanas Synlett 1999, 33-36.]에 기재된 바와 같이 제조함) 및 7M 암모니아의 혼합물을 50℃에서 3 일 동안 밀봉된 용기에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 이후 증발시키고, 클로로포름으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AO (R)-2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (4 ml) 중 (3R,7aR)-7a-디메틸아미노메틸-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (0.26 g) 및 7M 암모니아의 혼합물을 50℃에서 3일 동안 밀봉된 용기에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 이후 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 AO1 (3R,7aR)-7a-디메틸아미노메틸-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온
헥산/THF의 3:5 혼합물 (8.25 ml) 중 리튬 디이소프로필아미드의 1M의 용액을 THF (5 ml) 중 (3R,7aS)-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (1.51 g, 문헌 [Wang and Germanas Synlett 1999, 33-36.]에 기재된 바와 같이 제조함)에 -78℃에서 적가하였다. 30 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 에셴모서 (Eschenmoser) 염 (2.78 g)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 1 시간에 걸쳐 -40℃로 가온하고, 2 시간 동안 -40℃에서 유지했다. 물을 이후 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 이후, 잔류물을 정상상 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로메탄 중 20% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미황색 오일로서 수득하였다.
중간체 AP 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1,1-디메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드
2,2-디메틸-부티르아미딘을 1-메틸-시클로프로판카르복스아미딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 중간체 AM과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AQ (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (0.24 ml) 중 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (22 mg) 및 7M 암모니아의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (방법 D) M+H 140.
중간체 AR 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-시클로프로필메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
중간체 AM과 관련하여 기재된 바와 유사하지만, 5-(2-시클로프로필메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민을 4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일아민 대신에 사용하고, 반응물을 15 시간 동안 교반하여 표제 화합물을 제조하였다. M.p. 240-243℃, ESI-MS [M+H]+ 305.1, TLC: Rf = 0.35 (DCM/EtOH 95:5).
중간체 AR1 5-(2-시클로프로필메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
중간체 AM1과 관련하여 기재된 바와 유사하지만, 2-시클로프로필-아세트아미딘 히드로클로라이드를 1-메틸-시클로프로판카르복스아미딘 히드로클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. M.p. 198-200℃, ESI-MS [M+H]+ 247.1, TLC: Rf = 0.25 (DCM/EtOH 95:5).
중간체 AS 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-d9-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
카르보닐 디이미다졸 (0.77 g)을 DMF (4.3 ml) 중 5-(2-d9-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (1.11 g)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 18 시간 동안 25℃에서 정치시키고, 상기 시간 이후, 표제 화합물을 여과에 의해 단리하였다.
중간체 AS1 5-(2-d9-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
분말화된 수산화나트륨 (3.71 g)을 2-메톡시에탄올 (41 ml) 중 N'-[5-(3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-메틸-티아졸-2-일]-N,N-디메틸-포름아미딘 (5.51 g) 및 d9-2,2-디메틸-프로피온아미딘 히드로클로라이드 (4.50 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 125℃에서 1 시간 동안 교반하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 조 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였고, 표제 화합물을 함유하는 분획들을 디클로로메탄 및 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 건조된 디클로로메탄 층의 증발 후, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC/MS (방법 C): 체류 시간 1.12 분, M+H 258.4.
중간체 AS2 d9-2,2-디메틸-프로피온아미딘 히드로클로라이드
톨루엔 (61 ml) 중 트리메틸알루미늄의 2M 용액을, 얼음 조에서 냉각시킨 톨루엔 (46 ml) 중 염화암모늄 (6.53 g)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하고, d9-2,2-디메틸-프로피온산 부틸 에스테르 (6.3 g)를 첨가하였다. 80℃에서 4 일 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (200 ml)을 적가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반 및 초음파처리한 후, 반응 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 AS3 d9-2,2-디메틸-프로피온산 부틸 에스테르
d9-tert-부틸클로라이드 (5.0 g)를 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 마그네슘 (1.50 g)의 현탁액에 분할 첨가하고, 촉매량의 요오드로 활성화시키고, 1 시간에 걸쳐 필요에 따라 가열하여 정상 환류를 유지시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 추가의 1 시간 동안 가열하여 완전한 그리냐드 형성을 확보했다. 이후, 상기 그리냐드 용액을, 얼음 조에서 냉각시킨 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 부틸 에스테르 (7.5 g, 문헌 [T. Werner and A.G.M. Barrett J. Org. Chem. 2006, 71, 4302-4304.]에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 물 (200 ml)을 첨가하고, 혼합물을 하이플로를 통해 여과하고, 여과물을 디에틸 에테르로 추출하고, 디에틸 에테르 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 AT (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (6 ml) 중 (3R,7aR)-7a-메톡시메틸-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (0.6 g) 및 7M 암모니아의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 미황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 AT1 (3R,7aR)-7a-메톡시메틸-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온
헥산/THF의 3:5 혼합물 (8.25 ml) 중 리튬 디이소프로필아미드의 1M의 용액을 THF (5 ml) 중 (3R,7aS)-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (1.51 g, 문헌 [Wang and Germanas Synlett 1999, 33-36.]에 기재된 바와 같이 제조함)에 -78℃에서 적가하였다. 30 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 메톡시메틸클로라이드 (1.14 ml)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3 시간에 걸쳐 -30℃로 가온하고, 물을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층 증발시키고, 이후 잔류물을 정상상 크로마토그래피 (디클로로메탄으로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미황색 오일로서 수득하였다.
중간체 AU (S)-아제티딘-2-카르복실산 아미드
(S)-2-카르바모일-아제티딘-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1.8 g), 10% 탄소상 팔라듐 (0.2 g) 및 메탄올 (25 ml)의 혼합물을 수소 분위기하에서 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 AU1 (S)-2-카르바모일-아제티딘-1-카르복실산 벤질 에스테르
메탄올 (10 ml) 중 (S)-아제티딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (2.5 g) 및 7M 암모니아의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS M+H 235.1 및 M-H 233.1.
중간체 AV (S)-2-디플루오로메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (4 ml) 중 (3R,7aS)-7a-디플루오로메틸-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온 (0.19 g) 및 7M 암모니아의 혼합물을 실온에서 3일 동안 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 미갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (방법 D) M+H 165.
중간체 AV1 (3R,7aS)-7a-디플루오로메틸-3-트리클로로메틸-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-1-온
DAST (0.36 ml)를 디클로로메탄 (1 ml) 중 (3R,7aR)-1-옥소-3-트리클로로메틸-디히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-7a-카르브알데히드 (0.25 g, 문헌 [Davis et al J. Org. Chem. 1993, 58, 6843-6850.]에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하고, 중탄산나트륨 수용액 및 디클로로메탄 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 추출물을 증발시켰다. 이후, 잔류물을 정상상 크로마토그래피 (디클로로메탄으로부터 디클로로메탄 중 20% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 미황색 오일로서 수득하였다.
중간체 AW (R)-티아졸리딘-4-카르복실산 아미드
에틸 클로로포르메이트 (2.26 ml)를 -15℃에서 냉각된 (S)-N-(tert.부톡시카르보닐)-티아졸리딘-4-카르복실산 (5 g), 트리에틸아민 (3.14 ml) 및 THF (75 ml)의 혼합물에 적가하였다. 15 분 이후, 25% 수산화암모늄 용액 (7.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, THF로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 제거하고, 용액을 증발시켰다. 디옥산 중 4M 염산을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 AX 이미다졸-1-카르복실산 (2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
카르보닐 디이미다졸 (337 mg)을 트리에틸아민 (0.66 ml) 및 CH2Cl2 (19 ml) 중 2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일아민 (480 mg)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 7 시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 백색 침(needles)으로서 수득하였다.
중간체 AX1 2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일아민
1-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-2-브로모-에타논 (7.0 g, WO 2006/125805에 기재된 바와 같이 제조함), 2,2-디메틸프로판티오아미드 (2.25 g, 문헌 [Boys and Downs in Synthetic Communications 2006, 36, 295-298.]에 기재된 바와 같이 제조함), 트리에틸아민 (7.2 ml) 및 에탄올 (173 ml)의 혼합물을 환류하에 3.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰고, 이후, 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시킨 후, 디에틸 에테르 (50 ml)로 4회 연화처리하고, 디에틸 에테르 층을 합하고, 1M HCl (100 ml)로 추출하였다. HCl 층을 이후 디에틸 에테르로 3회 세척하고, 수성 NaOH로 염기화시키고, 디에틸 에테르로 4회 및 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 B) RT 1.95 분, M+H 253.9.
중간체 AY 이미다졸-1-카르복실산 (2,4''-디메틸-[4,2';4',5'']테르티아졸-2''-일)-아미드
2-메틸-1,3-티아졸-4-카르보닐티아미드를 3-피리딜티오우레아 대신에 사용하여 중간체 BO와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 5.86 분; MS (방법 D) M+H 389.0.
중간체 AZ 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드
2-메틸-1H-이미다졸-4-카르보닐티오아미드를 3-피리딜티오우레아 대신에 사용하여 중간체 BO와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 3.55 분; MS (방법 D) M+H 372.1 및 M-H 370.1.
중간체 BA 이미다졸-1-카르복실산 (2-시클로프로필아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
시클로프로필-티오우레아를 3-피리딜티오우레아 대신에 사용하여 중간체 BO와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC: (방법 F) RT 4.13 분; MS (방법 D) M+H 347.1
중간체 BB 이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
1,1-디메틸-티오우레아를 3-피리딜티오우레아 대신에 사용하여 중간체 BO와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 4.20 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 299.1.
중간체 BC 이미다졸-1-카르복실산 [2-(3-아자-바이시클로[3.2.2]논-3-일)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드
3-아자-바이시클로[3.2.2]노난-3-카르보티오 산 아미드를 3-피리딜티오우레아 대신에 사용하여 중간체 BO와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 5.43 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 379.1.
중간체 BD 이미다졸-1-카르복실산 (2-에틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
N-(2-에틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아세트아미드를 N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아세트아미드 대신에 사용하여 중간체 BO와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 5.05 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 283.8.
중간체 BD1 N-(2-에틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아세트아미드
N-[5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (71.6 mg) (WO 2005/068444의 과정에 의해 제조함)를 CH3OH (5 mL) 중에서 실온에서 용해시킨 후, 티오프로피온아미드 (21.4 mg) 및 암모늄 포스포몰리브데이트 × H2O (37.5 mg)를 첨가하였다. 반응 완료 후, 물 (25 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과해내어 표제 화합물을 짙은 녹색 분말로서 수득하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 4.86 분; MS (방법 D) M+H 268.2 및 M-H 266.2.
중간체 BE 이미다졸-1-카르복실산 (4'-메틸-2-피리딘-3-일-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
티오니코틴아미드를 3-피리딜티오우레아 대신에 사용하여 중간체 BO와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 4.13 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 382.8.
중간체 BF 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드
1-메틸-시클로프로판카르보티오 산 아미드를 티오프로피온아미드 대신에 사용하여 중간체 BD와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 5.80 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 309.8.
중간체 BG (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (7 ml) 중 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (225 mg) 및 7M 암모니아의 용액을 18 시간 동안 실온에서 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 증발시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 BG1 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
(2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (420 mg), 10% 탄소상 팔라듐 (80 mg) 및 메탄올 (10 ml)의 혼합물을 16 시간 동안 수소 분위기하에서 교반하였다. 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 이후 단계에서 정제없이 사용하였다.
중간체 BG2 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르
나트륨 시아노보로하이드라이드 (200 mg)를 (2S,4R)-4-아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르 (400 mg), 포르말린 (0.68 ml), 아세트산 (0.72 ml), 트리에틸아민 (0.2 ml) 및 메탄올 (2 ml)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 층을 증발시키고, 정상상 크로마토그래피 (용리액; 에틸 아세테이트로부터 에틸 아세테이트 중 20% 에탄올로의 구배)에 의해 정제하여 우세한 UV-활성 성분을 수득하였다. 크로마토그래피된 물질을 1M 염산 중에 녹이고, 디에틸 에테르로 2회 세척하고, 수성층을 중탄산나트륨으로 염기화시키고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 미황색 오일로서 수득하였다.
중간체 BH (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드
메탄올 (8 ml) 중 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르 (326 mg) 및 7M 암모니아의 용액을 18 시간 동안 실온에서 밀봉된 용기에서 정치시켰다. 여과하고, 증발시키고, 디에틸 에테르/메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 BH1 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 부틸 에스테르
농축 염산 (0.3 ml)을 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 디히드로클로라이드 (400 mg) 및 1-부탄올 (4 ml)의 혼합물에 첨가하고, 18 시간 동안 115℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시킨 다음 디클로로메탄 및 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 층을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
중간체 BI 이미다졸-1-카르복실산 (2-시클로부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
시클로부탄카르보티오 산 아미드를 티오프로피온아미드 대신에 사용하여 중간체 BD와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 5.58 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 310.1 및 M-H 308.1.
중간체 BJ 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드
1-트리플루오로메틸-시클로프로판카르보티오 산 아미드를 티오프로피온아미드 대신에 사용하여 중간체 BD와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC (방법 F) RT 3.533 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 364.0 및 M-H 362.1.
중간체 BK (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드
메탄올 (20 ml) 중 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 문헌 [Hercouet Tetrahedron Assymmetry 1996, 7, 1267-1268.]의 과정에 의해 제조함) 및 7M 암모니아의 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 5 일 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 증발시키고, 헥산/디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
중간체 BL 이미다졸-1-카르복실산 [2-(1-에틸-프로필)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드
2-에틸-티오부티르아미드를 티오프로피온아미드 대신에 사용하여 중간체 BD와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. HPLC (방법 F) RT 5.892 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 326.1 및 M-H 324.2.
중간체 BM 이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
2-에틸-티오부티르아미드를 티오프로피온아미드 대신에 사용하여 중간체 BD와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. HPLC (방법 F) RT 3.433 분; 메탄올 중에 제조된 MS (방법 D) 시료는 상응하는 우레탄만의 검출을 유도했다 (NH-CO-OCH3): M+H 313.1 및 M-H 311.2.
중간체 BN 이미다졸-1-카르복실산 (2-시클로프로필메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드
2-시클로프로판에탄티오아미드를 티오프로피온아미드 대신에 사용하여 중간체 BD와 관련하여 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물: HPLC: (방법 F) RT 5.17 분; MS (방법 D) M+H 294.2 및 M-H 292.2.
중간체 BO 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드
카르보닐 디이미다졸 (506 mg)을 DMF (10 ml) 중 4'-메틸-N*2*-피리딘-3-일-[4,5']바이티아졸릴-2,2'-디아민 (740 mg)에 실온에서 첨가하였다. 18 시간 동안 실온에서 정치시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2로 세척하여 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다.
중간체 BO1 4'-메틸-N*2*-피리딘-3-일-[4,5']바이티아졸릴-2,2'-디아민
N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아세트아미드 (0.9 g)를 에탄올 (30 ml) 및 농축 염산 (3 ml)의 혼합물 중에서 18 시간 동안 환류시킨 후, 추가의 염산 (1.5 ml)을 첨가하였다. 환류하에 추가의 24 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 5% 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 밝은 갈색 고체를 수득하였다.
중간체 BO2 N-[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아세트아미드
3-피리딜티오우레아 (0.62 g)를 에탄올 (10 ml) 중 N-[5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (1.1 g, WO 2005/068444에 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리에틸아민 (1.68 ml)에 -10℃에서 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 표제 화합물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 오렌지색 고체를 수득하였다.
실시예 1 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드) 트리플루오로아세테이트
카르보닐디이미다졸 (35 mg)을 실온에서 트리에틸아민 (0.054 ml) 및 DMF (3 ml)의 혼합물 중 중간체 A (80 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 정치시킨 다음, 1/3 부피를 실온에서 트리에틸아민 (0.01 ml) 및 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (10 mg)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 18 시간 정치시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2에서부터 CH2Cl2 중 12％ 메탄올로의 구배로 용리)에 의해 정제하였다. 이어서, 우세한 UV-활성 성분 (254 nm)을 함유하는 분획을 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.18 분, M+H 533.2.
실시예 2 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드) 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.28 분, M+H 533.2 및 M-H 531.3.
실시예 3 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} 트리플루오로아세테이트
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (100 mg, WO 04/096797에 기재된 바와 같이 제조함), (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (49 mg) 및 트리에틸아민 (0.049 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.68 분, M+H 405.1 및 M-H 403.3.
실시예 4 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 3과 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.82 분, M+H 405.2 및 M-H 403.4.
실시예 5 (S)-2,5-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (100 mg), (S)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-카르복실산 아미드 (43 mg) 및 트리에틸아민 (0.049 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 후, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.99 분, M+H 386.9 및 M-H 385.1.
실시예 6 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMA (3 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (50 mg), (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (27 mg) 및 트리에틸아민 (0.051 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 물/CH2Cl2 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 분획들을 NaHCO3로 중화시키면서, 단리된 물질을 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제한 후, 증발시켜, 잔류물을 수득하였고, 이를 DMF에 녹이고, 여과하고, 여과물을 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 404 및 M-H 402.
실시예 7 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMA (3 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (55 mg), (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (30 mg) 및 트리에틸아민 (0.056 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카겔 상의 정상 크로마토그래피 (CH2Cl2에서부터 70:24:6 CH2Cl2/EtOAc/CH3OH로의 구배로 용리)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 404 및 M-H 402.
실시예 8 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (45 mg), (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (19 mg) 및 트리에틸아민 (0.022 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 아크로디스크(Acrodisc™) 0.45 ㎛ PTFE 막 여과기를 통해 여과시키고, 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 2.01 분, M+H 407.1 및 M-H 405.3.
실시예 9 (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} 트리플루오로아세테이트
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (50 mg), (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (19 mg) 및 트리에틸아민 (0.025 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 아크로디스크™ 0.45 ㎛ PTFE 막 여과기를 통해 여과시키고, 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.76 분, M+H 405.2 및 M-H 403.3.
실시예 10 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (50 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (19 mg) 및 트리에틸아민 (0.025 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 아크로디스크™ 0.45 ㎛ PTFE 막 여과기를 통해 여과시키고, 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 2.07 분, M+H 403.2 및 M-H 401.3.
실시예 11 (1R,2S,5S)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-아미드 3-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (37 mg), (1R,2S,5S)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 아미드 (15 mg) 및 트리에틸아민 (0.018 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.93 분, M+H 401.2 및 M-H 399.4.
실시예 12 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (45 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (19 mg) 및 트리에틸아민 (0.022 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 아크로디스크™ 0.45 ㎛ PTFE 막 여과기를 통해 여과시키고, 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 2.09 분, M+H 403.0 및 M-H 401.1.
실시예 13 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
DMF (0.10 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (15 mg) 및 트리에틸아민 (0.011 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D): M+H 505 / 507 및 M-H 503 / 505.
실시예 14 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (50 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.019 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 387 및 M-H 385.
실시예 15 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
DMF (0.13 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (19 mg) 및 트리에틸아민 (0.016 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 441 및 M-H 439.
실시예 16 아제티딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸티아졸-2-일]-아미드 (75 mg), 아제티딘-2-카르복실산 아미드 (24 mg) 및 트리에틸아민 (0.037 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.90 분, M+H 375.2 및 M-H 373.3.
실시예 17 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드 (27 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (13 mg) 및 트리에틸아민 (0.031 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 E) RT 0.73 분, M+H 360.9 및 M-H 359.0.
실시예 18 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (100 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (42 mg) 및 트리에틸아민 (0.102 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 E) RT 0.98 분, M+H 401.9 및 M-H 400.1.
실시예 19 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (27 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.027 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 E) RT 0.83 분, M+H 411.9 및 M-H 409.9.
실시예 20 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.08 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (25 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.013 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(Varian Bond Elut, 등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 391 및 M-H 389.
실시예 21 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.09 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (30 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (12 mg) 및 트리에틸아민 (0.015 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 403 및 M-H 401.
실시예 22 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-벤질-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.08 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-벤질-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (30 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.013 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 437 및 M-H 435.
실시예 23 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-에틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.08 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-에틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (25 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.013 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 375 및 M-H 373.
실시예 24 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.09 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (30 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (13 mg) 및 트리에틸아민 (0.015 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 387 및 M-H 385.
실시예 25 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.09 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (30 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (13 mg) 및 트리에틸아민 (0.015 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 391 및 M-H 389.
실시예 26 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
DMF (0.08 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드 (30 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.013 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 441 및 M-H 439.
실시예 27 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
DMF (0.07 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드 (30 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (10 mg) 및 트리에틸아민 (0.011 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 505 및 M-H 503.
실시예 28 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.09 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (30 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (10 mg) 및 트리에틸아민 (0.015 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 403 및 M-H 401.
실시예 29 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-벤질-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.08 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-벤질-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (30 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.013 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 437 및 M-H 435.
실시예 30 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-에틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.10 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-에틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (30 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (13 mg) 및 트리에틸아민 (0.016 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 375 및 M-H 373.
실시예 31 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (0.07 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (25 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (10 mg) 및 트리에틸아민 (0.012 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 415 및 M-H 413.
실시예 32 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-tert-부틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (1.0 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(3-tert-부틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (13 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (5 mg) 및 트리에틸아민 (0.013 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 15.0 분 체류 시간 성분을 함유하는 분획들을 일부 증발시키고, NaHCO3로 중화시키고, CH2Cl2 (5회)로 추출하고, 증발시켜, 표제 화합물을 무색 유리로서 수득하였다. MS (방법 E) RT 2.11 분, M+H 401.0 및 M-H 399.0.
실시예 33 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
DMF (2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드 (139 mg), (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (73 mg) 및 트리에틸아민 (0.14 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (방법 A)에 의해 정제하였다. 12.3 분 체류 성분을 함유하는 분획들을 증발시키고, 수성 NaHCO3를 첨가하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, CH2Cl2 및 물로 세척하였다. 수성 에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 E) RT 1.59 분, M+H 409.8 및 M-H 408.0.
실시예 34 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
DMF (2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드 (139 mg), (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (73 mg) 및 트리에틸아민 (0.14 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (방법 A)에 의해 정제하였다. 12.9 분 체류 성분을 함유하는 분획들을 증발시키고, 수성 NaHCO3와 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 4회 추출하고, 합한 유기층을 증발시키고, 수성 에탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 E) RT 1.65 분, M+H 409.8 및 M-H 408.0.
실시예 35 (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드] 트리플루오로아세테이트
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드 (37 mg), (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (15 mg) 및 트리에틸아민 (0.037 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시킨 후, 수성 메탄올로부터 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 2.21 분, M+H 409.9 및 M-H 408.1.
실시예 36 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드 (70 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (28 mg) 및 트리에틸아민 (0.07 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수성 메탄올로부터 결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 2.57 분, M+H 407.9 및 M-H 406.0.
실시예 37 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드 (60 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (24 mg) 및 트리에틸아민 (0.06 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (방법 A)에 의해 정제하였다. 15.3 분 체류 성분을 함유하는 분획들을 증발시키고, 수성 NaHCO3와 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 4회 추출하고, 합한 유기층을 증발시키고, 수성 메탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 2.48 분, M+H 407.9 및 M-H 406.0.
실시예 38 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드 (60 mg), (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (25 mg) 및 트리에틸아민 (0.06 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 증발시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (방법 A)에 의해 정제하였다. 15.2 분 체류 성분을 함유하는 분획들을 증발시키고, 수성 NaHCO3와 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 합한 유기층을 증발시키고, 고온 여과하면서 수성 메탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 2.42 분, M+H 411.8 및 M-H 410.0.
실시예 39 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
DMF (1.5 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드 (115 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (42 mg) 및 트리에틸아민 (0.10 ml)의 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 표제 화합물을 메탄올 및 물로부터 침전시켜, 회색 분말을 수득하였다. MS (방법 D) M+H 444.1 및 M-H 442.2.
실시예 40 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00047
Et3N (0.117 mL, 0.84 mmol, 3 당량)을 DMF (2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-1,2-디히드로-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (단계 40.1) (94 mg, 0.28 mmol) 및 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (중간체 I) (54 mg, 4.8 mmol, 1.5 당량)의 용액에 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 94:6)에 의해 정제한 후, Et2O로 연화처리하여, 73 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 400.1 [M+H]+; TLC: Rf = 0.45 (DCM/MeOH, 9:1).
단계 40.1: 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드
DCM (10 mL) 중 4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일아민 (단계 40.2) (211 mg, 0.86 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (210 mg, 1.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 14 시간 동안 환류하에 교반하고, 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 275 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 338.2 [M-H]-.
단계 40.2: 4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일아민
N-{4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드 (단계 401.3) (565 mg, 7 mmol), HCl의 6N 수용액 (3 mL) 및 EtOH (15 mL)의 혼합물을 3.5 시간 동안 85℃에서 교반하고, 냉각되도록 하고, NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 98:2)에 의해 정제하여, 366 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
단계 40.3: N-{4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드
DMF (10 mL) 중 2-아세트아미도-4-메틸티아졸 (405 mg, 2.6 mmol, 1.1 당량), 탄산세슘 (1.54 g, 4.72 mmol, 2 당량), 트리-tert-부틸포스피늄 테트라플루오로보레이트 (137 mg, 0.47 mmol, 0.2 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트 (51 mg, 0.24 mmol, 0.1 당량) 및 4-브로모-2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘 (단계 40.4) (500 mg, 2.36 mmol)의 혼합물을 3.5 시간 동안 100℃에서 아르곤 분위기하에 교반하고, 냉각되도록 하고, NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 99:1)에 의해 정제하여, 569 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
단계 40.4: 4-브로모-2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘
2-(1-메틸-시클로프로필)l-1H-피리딘-4-온 (단계 40.5) (330 mg, 2.21 mmol) 및 POBr3 (700 mg, 2.44 mmol, 1.1 당량)의 혼합물을 120℃로 가열하고, 15 분 동안 교반하고, 냉각되도록 하고, NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM/MeOH (9:1, v/v)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 95:5)에 의해 정제하여, 335 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00050
단계 40.5: 2-(1-메틸-시클로프로필)-1H-피리딘-4-온
2-(1-메틸-시클로프로필)-피란-4-온 (단계 40.6) (440 mg, 2.93 mmol) 및 수산화암모늄의 30％ 수용액 (100 mL)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1 → 92:7:1)에 의해 정제하여, 333 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
단계 40.6: 2-(1-메틸-시클로프로필)-피란-4-온
톨루엔 (50 mL) 중 1-히드록시-5-메톡시-1-(1-메틸-시클로프로필)-펜타-1,4-디엔-3-온 (단계 40.7) (1.07 g, 5.9 mmol) 및 TFA (0.9 mL, 11.7 mmol, 2 당량)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 3:7)에 의해 정제하여, 442 mg의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00052
단계 40.7: 1-히드록시-5-메톡시-1-(1-메틸-시클로프로필)-펜타-1,4-디엔-3-온
LiHMDS (THF 중 1M, 88 mL, 2 당량)을 THF (300 mL) 중 4-메톡시-3-부텐-2-온 (8.8 mL, 88 mmol, 2 당량)의 저온 (-78℃) 용액에 적가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 1-메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드 (단계 40.8) (5.19 g, 44 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하고, NH4Cl 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시켰다. THF를 진공하에 제거하였다. 농축된 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기상을 염수 (2 x 150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 95:5)에 의해 정제하여, 5.68 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00053
단계 40.8: 1-메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드
CHCl3 (80 ml) 중 1-메틸-시클로프로판카르복실산 (10 g, 100 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (10.49 ml, 120 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 4 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 11.8 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 41 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00054
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 1.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 단계 1.3에서, 4-클로로-2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘 (단계 41.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 150℃에서 교반하였다.
Figure pct00055
단계 41.1: 4-클로로-2-시클로프로필-피리딘
표제 화합물을 문헌 [Comins, D. L.; Mantlo, N. B., Journal of Organic Chemistry, (1985), 50, 4410-4411]에 기재된 절차를 변형시켜 제조하였다.
시클로프로필마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M, 100 mL, 50 mmol, 2.2 당량)를 THF (68 mL) 중 4-클로로피리딘 히드로클로라이드 (3.4 g, 22 mmol)의 저온 (-78℃) 현탁액에 한 번에 첨가하였다. -78℃에서 10 분 동안 교반한 후, 페닐 클로로포르메이트 (2.76 mL, 22 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온이 되도록 하고, NH4Cl의 20％ 수용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, Et2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 톨루엔 (100 mL)에 용해된 잔류물에 빙초산 (50 mL) 중 o-클로라닐 (6 g, 24.2 mmol, 1.1 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, NaOH의 10％ 수용액의 첨가에 의해 염기성화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물로부터의 유기층을 H2O (20 mL)로 세척하고, HCl의 10％ 수용액 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 산성층들을 NaOH의 20％ 수용액의 첨가에 의해 염기성화하고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기상을 H2O (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 99:1)에 의해 정제하여, 0.951 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 42 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00057
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.3에서, 4-클로로-2-(2-플루오로-페닐)-피리딘 (단계 42.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 150℃에서 교반하였다.
Figure pct00058
단계 42.1: 4-클로로-2-(2-플루오로-페닐)-피리딘
EtOH (1 mL) 중 2-플루오로페닐보론산 (141 mg, 1 mmol, 1.2 당량)의 혼합물을 톨루엔 (2 mL) 중 4-클로로-2-요오도-피리딘 [Choppin, S.; Gros, P.; Fort, Y., European Journal of Organic Chemistry (2001), (3), 603-606] (200 mg, 0.84 mmol), PdCl2(dppf) (18 mg, 0.025 mmol, 0.03 당량) 및 Na2CO3 (H2O 중 2 M 용액, 1.68 mL, 3.36 mmol, 4 당량)의 혼합물에 105℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 97:3)에 의해 정제하여, 127 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 43 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00060
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc와 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하고, 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 Et2O로 연화처리함으로써 정제하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 시클로부틸카르보닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00061
실시예 44 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00062
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc 및 H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:4)에 의해 정제하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, THF (100 mL) 중 4-메톡시-3-부텐-2-온 (50 mmol)을 THF (200 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1M, 100 mL)의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 1-메틸-시클로부탄 클로라이드 (단계 44.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00063
단계 44.1: 1-메틸-시클로부탄카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 1-메틸-시클로부탄카르복실산 [Cowling, S. J.; Goodby, J. W., Chemical Communications, (2006), (39), 4107-4109]을 사용하여 제조하였다.
실시예 45 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00064
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 1.3에서, 4-클로로-2-이소프로필-피리딘 (단계 45.1)을 사용하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 150℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 25:75)에 의해 정제하였다.
Figure pct00065
단계 45.1: 4-클로로-2-이소프로필-피리딘
표제 화합물을 단계 41.1에 기재된 절차와 유사하지만, 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M)를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00066
실시예 46 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00067
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 2.55 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 83℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, 1-트리플루오로메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드 (단계 46.1)을 사용하였다.
Figure pct00068
단계 46.1: 1-트리플루오로메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 1-트리플루오로메틸-시클로프로판카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 47 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00069
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 단계 40.4에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 83℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 40.7에서, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 47.1)를 사용하였다.
Figure pct00070
단계 47.1: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피온산을 이용하여 제조하였다.
실시예 48 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00071
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 6 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 2.26 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 단계 40.6에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 단계 1.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-트리플루오로메틸-시클로부탄카르보닐 클로라이드 (단계 48.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다.
Figure pct00072
단계 48.1: 1-트리플루오로메틸-시클로부탄카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 1.8에 기재된 절차와 유사하지만, 1-트리플루오로메틸-시클로부탄카르복실산을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하여 제조하였다.
실시예 49 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-시아노-시클로프로필)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00073
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.1에서, 1-[4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-시클로프로판카르보니트릴 (단계 49.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다.
Figure pct00074
단계 49.1: 1-[4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-시클로프로판카르보니트릴
{5-[2-(1-시아노-시클로프로필)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 49.2) (295 mg), DCM (4 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하여, 182 mg의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00075
단계 49.2: {5-[2-(1-시아노-시클로프로필)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 단계 40.3에 기재된 절차와 유사하지만, 1-(4-브로모-피리딘-2-일)-시클로프로판카르보니트릴 (단계 49.3) 및 (4-메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 49.4)를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:1)에 의해 정제하여, 122 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00076
단계 49.3: 1-(4-브로모-피리딘-2-일)-시클로프로판카르보니트릴
LiHMDS (톨루엔 중 1M, 17.6 mL, 17.6 mmol, 3.1 당량)를 4-브로모-2-플루오로-피리딘 [Marsais, F. et al, Journal of Organic Chemistry, (1992), 57, 565-573] (1 g, 5.7 mmol), 시클로프로판카르보니트릴 (1.25 mL, 17 mmol, 3 당량), 4 Å 분자체 및 톨루엔 (20 mL)의 저온 (-5℃) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16 시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, 여과하였다. 여과물을 EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 9:1)에 의해 정제하여, 620 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
단계 49.4: (4-메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
t-BuOH (50 mL) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 (21 g, 96.5 mmol, 1.1 당량)의 용액을 t-BuOH (50 mL) 중 4-메틸-2-아미노티아졸 (10 g, 87.7 mmol) 및 DMAP (1.1 g, 8.8 mmol, 0.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 98:2)에 의해 정제하여, 15.2 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 50: (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-시아노-시클로부틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00079
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 단계 40.1에서, 1-[4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-시클로부탄카르보니트릴 (단계 50.1)을 사용하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 교반하였다.
Figure pct00080
단계 50.1: 1-[4-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-일)-피리딘-2-일]-시클로부탄카르보니트릴
{5-[2-(1-시아노-시클로부틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 50.2) (300 mg), DCM (5 mL) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 96:4)에 의해 정제하여, 181 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
단계 50.2: {5-[2-(1-시아노-시클로부틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 단계 40.3에 기재된 절차와 유사하지만, 1-(4-브로모-피리딘-2-일)-시클로부탄카르보니트릴 (단계 50.3) 및 (4-메틸-티아졸-2-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 17.4)를 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하였다.
Figure pct00082
단계 50.3: 1-(4-브로모-피리딘-2-일)-시클로부탄카르보니트릴
LiHMDS (톨루엔 중 1M, 17.7 mL, 17.7 mmol, 3.1 당량)을 톨루엔 (20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-피리딘 [Marsais, F. et al, Journal of Organic Chemistry, (1992), 57, 565-573] (1 g, 5.7 mmol) 및 시클로부탄카르보니트릴 (1.39 g, 17.1 mmol, 3 당량)의 저온 (-5℃) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 5 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액의 첨가에 의해 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 95:5)에 의해 정제하여, 933 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
실시예 51 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00084
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.3에서, 디에틸-(4-요오도-피리딘-2-일)-아민 (단계 51.1)을 사용하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다.
Figure pct00085
단계 51.1: 디에틸-(4-요오도-피리딘-2-일)-아민
DMF (20 mL) 중 2-플루오로-4-요오도피리딘 (2 g, 8.97 mmol), 디에틸 아민 (2.77 ml, 26.9 mmol, 3 당량) 및 K2CO3 (2.48 g, 17.94 mmol, 2 당량)의 혼합물을 18 시간 동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/Et2O, 98:2)에 의해 정제하여, 2.3 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 52 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-에틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00087
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, 6-브로모-1-에틸-1H-벤조이미다졸 (단계 52.1) 및 반응 혼합물을 14 시간 동안 120℃에서 교반하였다.
Figure pct00088
단계 52.1: 6-브로모-1-에틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-N*2*-에틸-벤젠-1,2-디아민 (단계 52.2) (2 g, 9.3 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (15.5 mL, 93 mmol, 10 당량)의 혼합물을 1 시간 동안 148℃에서 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 98:2)에 의해 정제하여, 2.05 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089
단계 52.2: 4-브로모-N*2*-에틸-벤젠-1,2-디아민
MeOH/THF (1:1 v/v, 600 mL) 중 (5-브로모-2-니트로-페닐)-에틸-아민 (단계 52.3) (6 g, 24.48 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 95:5 → 85:15)에 의해 정제하여, 4.51 g의 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계 52.3: (5-브로모-2-니트로-페닐)-에틸-아민
4-브로모-2-플루오로-니트로벤젠 (6 g, 27.3 mmol), 메틸아민 (MeOH 중 2M, 34.1 mL, 68.2 mmol, 2.5 당량) 및 EtOH (80 mL)의 혼합물을 15 시간 동안 85℃에서 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 연화처리에 의해 정제하여, 6 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. tR= 5.13 분 (시스템 1).
실시예 53 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00091
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시켰다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 4.3 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 23 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 53.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00092
단계 53.1: 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산을 사용하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 교반하여 제조하였다.
실시예 54 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필]-피리딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00093
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시켰다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 6 시간 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 4.3 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, NaHCO3의 포화 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 18 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐 클로라이드 (단계 54.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00094
단계 54.1: 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필카르복실산을 사용하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 교반하여 제조하였다.
실시예 55 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-{1-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-1-메틸-에틸}-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00095
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시켰다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 7 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 40.3에서, (3-{4-[1-(4-브로모-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-페녹시}-프로필)-디메틸-아민 (단계 55.1)을 사용하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다.
Figure pct00096
단계 55.1: (3-{4-[1-(4-브로모-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-페녹시}-프로필)-디메틸-아민
나트륨 히드록시드 (펠렛을 미세하게 분쇄함, 0.488 g, 12.2 mmol, 5 당량)를 DMF (5 mL) 중 4-[1-(4-브로모-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-페놀 (단계 55.2) (0.714 g, 2.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반하였다. 3-디메틸아미노-1-프로필클로라이드 히드로클로라이드 (0.611 g, 3.87 mmol, 1.6 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 10 시간 동안 교반하고, 냉각되도록 하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1)에 의해 정제하여, 0.398 g의 표제 화합물을 불순한 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Figure pct00097
단계 55.2: 4-[1-(4-브로모-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-페놀
BBr3 (DCM 중 1M, 23 mmol, 8 당량)를 DCM (42 mL) 중 4-브로모-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘 (단계 55.3) (0.878 g, 2.87 mmol)의 저온 (0℃) 용액에 아르곤 분위기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 실온이 되도록 하고, 18 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 무수 MeOH의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시키고, HCl의 6M 수용액으로 희석하고, 1 시간 동안 교반하고, pH 7로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 사용하였다.
단계 55.3: 4-브로모-2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘
표제 화합물을 단계 40.4 내지 40.7에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 4.3 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 23 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 53.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00098
실시예 56 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 40.3에서, 나머지 시약의 가열된 혼합물에 팔라듐 촉매를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:4)에 의해 정제하였다. 단계 40.4에서, 반응 혼합물을 30 분 동안 120℃에서 교반하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-d3-메틸-시클로부탄 클로라이드 (단계 56.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00100
단계 56.1: 1-d3-메틸-시클로부탄카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 1-d3-메틸-시클로부탄카르복실산 (문헌 [Cowling, S. J.; Goodby, J. W., Chemical Communications, (2006), (39), 4107-4109]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하고, d3-메틸-요오다이드를 사용하여 제조하였다.
실시예 57 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-디메틸아미노메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00101
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, N-{4-디메틸아미노메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드 (단계 57.1)를 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다.
Figure pct00102
단계 57.1: N-{4-디메틸아미노메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드
DMF (2 ml) 중 N-{4-브로모메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드 (단계 57.2) (150 mg, 0.391 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 (38.3 mg, 0.470 mmol, 1.2 당량) 및 탄산세슘 (293 mg, 0.900 mmol, 2.3 당량)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Et2O로 연화처리함으로써 정제하여, 89 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
단계 57.2: N-{4-브로모메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드
NBS (554 mg, 3.06 mmol, 1.1 당량)를 CCl4 (20 mL) 및 CHCl3 (16 mL) 중 N-{4-메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드 (단계 57.3) (846 mg, 2.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:4)에 의해 정제하여, 572 mg의 표제 화합물을 미황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00104
단계 57.3: N-{4-메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아세트아미드
표제 화합물을 단계 40.3 내지 40.7에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시켰다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 교반하고, MeOH 중에서의 연화처리는 수행하지 않았다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-d3-메틸-시클로부탄 클로라이드 (단계 56.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00105
실시예 58 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00106
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 단계 40.4에서, 반응 혼합물을 30 분 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 40.7에서, 3-플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 58.1)를 사용하였다.
Figure pct00107
단계 58.1: 3-플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 44.1에 기재된 과정과 유사하지만, 3-플루오로-2,2-디메틸-프로피온산 (단계 58.2)을 사용하여 제조하였다.
단계 58.2: 3-플루오로-2,2-디메틸-프로피온산
30 mL의 메탄올 중 3-플루오로-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 6.9 g (38.6 mmol)의 용액을 2N NaOH 38.6 mL (77 mmol)로 처리하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 DCM 사이에서 분배시켰다. 수성상을 50 mL의 2N HCl의 첨가에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 무색 잔류물을 헥산과 함께 교반하고, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켜, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 119.0 [M-H]-.
단계 58.3: 3-플루오로-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르
THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 27 mL를 얼음으로 냉각시키면서 150 mL의 THF 중 2,2-디메틸-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-프로피온산 메틸 에스테르 7.25 g (27.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 6 시간 동안 교반한 후, 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 용매를 조심해서 증발시키고, 잔류물을 DCM과 염수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 조심해서 증발시켰다. 갈색 오일을 쿠겔로어 오븐 (오븐 온도 120 내지 150℃)에서 증류하여, 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다.
단계 58.4: 2,2-디메틸-3-트리플루오로메탄술포닐옥시-프로피온산 메틸 에스테르
50 mL의 건조 DCM 중 3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 3.64 g (27.5 mmol) 및 2,6-루티딘 (4.82 mL, 41.3 mmol)의 용액에 -70℃에서 질소하에 트리플루오로-메탄술폰산 무수물 (5.12 mL, 30.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 황색 용액을 5 분 동안 -70℃에서 교반한 다음, 얼음 조를 제거하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 색상이 황색 → 오렌지색 → 갈색으로 변하였다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 용액을 2 N HCl로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 건조시켰다. 갈색 잔류물을 진공하에 건조시키고, 표제 화합물을 추가 정제없이 사용하였다. TLC: Rf = 0.72 (EtOAc/헥산 1:2).
실시예 59 (S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00108
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, (S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 사용하여 제조하였다. 표제 화합물: 황색 분말.
Figure pct00109
실시예 60 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00110
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (28 mg), (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.027 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 수성 메탄올로부터 재결정화에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 B) RT 2.09 분, M+H 411.9 및 M-H 409.9.
단계 60.1: 이미다졸-1-카르복실산 [5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드
카르보닐 디이미다졸 (17 mg)을 DMF (1 ml) 중 5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민 (26 mg)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 60.2: 5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일아민
진한 염산 (0.3 ml)을 에탄올 (2 ml) 중 N-[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드 (30 mg)에 첨가하고, 3 시간 동안 환류하에 가열한 다음, 18 시간 동안 실온에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 4회 더 추출하였다. 합한 유기층을 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 단계 60.1에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 60.3: N-[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
아르곤을 실온에서 5 분 동안 5-요오도-2-아세틸아미노-4-메틸티아졸 (312 mg), 6-이미다졸-1-일)피리딘-2-보론산 (600 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐 (II) 디클로로메탄 (45 mg), 탄산나트륨 (594 mg), 물 (3.1 ml) 및 디메톡시에탄 (3.1 ml)의 혼합물에 버블링한 후, 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator™) 마이크로웨이브 장치에서 45 분 동안 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 2회 더 추출하였다. 합한 유기층을 증발시키고, 정제용 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 12.8 분 성분을 함유하는 분획들을 합하고 증발시켰다. 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄 중 10％ 메탄올 사이에서 분배시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 2회 더 추출하고, 정상 크로마토그래피 (용리액: 4:1 에틸 아세테이트:메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 A) RT 1.39 분, M+H 300.
실시예 61 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00111
DMF (0.08 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (30 mg), (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.014 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 431 및 M-H 429.
실시예 62 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(4-메톡시-페녹시메틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00112
DMF (0.07 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(4-메톡시-페녹시메틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드 (30 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (10 mg) 및 트리에틸아민 (0.012 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 483 및 M-H 481.
실시예 63 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00113
DMF (0.07 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 (5-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드 (30 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (9.4 mg) 및 트리에틸아민 (0.011 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 509 및 M-H 507.
실시예 64 (2S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00114
DMF (0.08 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (30 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (11 mg) 및 트리에틸아민 (0.014 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 431 및 M-H 429.
실시예 65 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00115
DMF (2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (153 mg), (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (71 mg) 및 트리에틸아민 (0.156 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 정상 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에서부터 에틸 아세테이트 중 10％ 에탄올로의 구배로 용리)에 의해 정제하고, 수성 메탄올로부터의 추가의 결정화 단계 이후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.13 분, M+H 418.9 및 M-H 417.1.
실시예 66 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드})
Figure pct00116
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (34 mg), (2S,4S)-4-플루오로-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (14 mg) 및 트리에틸아민 (0.035 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.21 분, M+H 406.9 및 M-H 404.9.
실시예 67 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(4-에틸-테트라히드로-피란-4-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00117
DMF (0.13 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(4-에틸-테트라히드로-피란-4-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (18 mg) 및 트리에틸아민 (0.021 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 459 및 M-H 457.
실시예 68 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-페닐-시클로펜틸)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00118
DMF (0.13 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1-페닐-시클로펜틸)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (60 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (13 mg) 및 트리에틸아민 (0.015 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 491 및 M-H 489.
실시예 69 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1,1-디메틸-2-p-톨릴-에틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00119
DMF (0.09 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {5-[2-(1,1-디메틸-2-p-톨릴-에틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (13 mg) 및 트리에틸아민 (0.015 ml)의 혼합물을 40℃에서 4 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 493 및 M-H 491.
실시예 70 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00120
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (25 mg) 및 트리에틸아민 (0.051 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 0.90 분, M+H 432.1 및 M-H 430.3.
실시예 71 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00121
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (40 mg), (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.019 ml)의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 418 및 M-H 416.
실시예 72 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00122
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (25 mg) 및 트리에틸아민 (0.051 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 0.93 분, M+H 432.1 및 M-H 430.2.
실시예 73 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00123
DMF (0.12 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-이소프로필-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (17 mg) 및 트리에틸아민 (0.015 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 389 및 M-H 387.
실시예 74 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00124
DMF (4.2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-메틸술파닐-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (1.41 g), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (0.59 g) 및 트리에틸아민 (0.71 ml)의 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 물과 디클로로메탄 중 5％ 메탄올 사이에서 분배시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (방법 D) M+H 393 및 M-H 391.
실시예 75 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00125
(S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} (50 mg), 4-(디메틸아미노)-피페리딘 (78 mg) 및 1,4-디옥산의 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (방법 D) M+H 473 및 M-H 471.
실시예 76 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(4-메틸-5-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00126
표제 화합물을 1-메틸-4-(메틸아미노)-피페리딘을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 473.
실시예 77 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00127
표제 화합물을 N-메틸피페라진을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 445 및 M-H 443.
실시예 78 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00128
표제 화합물을 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 459 및 M-H 457.
실시예 79 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00129
표제 화합물을 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 418 및 M-H 416.
실시예 80 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00130
표제 화합물을 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 447.
실시예 81 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00131
DMF (0.12 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-시클로부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (42 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (17 mg) 및 트리에틸아민 (0.020 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 401 및 M-H 399.
실시예 82 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00132
DMF (0.12 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-이소프로필-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (21 mg) 및 트리에틸아민 (0.020 ml)의 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 418 및 M-H 416.
실시예 83 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00133
표제 화합물을 (S)-(+)-3-(디메틸아미노)-피롤리딘을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 459 및 M-H 457.
실시예 84 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00134
표제 화합물을 아제티딘을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 402.
실시예 85 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00135
DMF (0.15 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-이소프로필-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (25 mg) 및 트리에틸아민 (0.026 ml)의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 393 및 M-H 391.
실시예 86 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00136
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드 (20 mg) 및 트리에틸아민 (0.051 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.36 분, M+H 401.0 및 M-H 399.2.
실시예 87 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00137
DMF (0.12 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-이소프로필-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드 (17 mg) 및 트리에틸아민 (0.020 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 387 및 M-H 385.
실시예 88 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00138
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (40 mg), (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드 (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.019 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 416 및 M-H 414.
실시예 89 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00139
DMF (0.12 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-이소부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드 (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.020 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색/베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 401 및 M-H 399.
실시예 90 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-({4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00140
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드 (15 mg) 및 트리에틸아민 (0.018 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 429 및 M-H 427.
실시예 91 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00141
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-시클로프로필-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드 (17 mg) 및 트리에틸아민 (0.020 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 385 및 M-H 383.
실시예 92 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(7-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00142
표제 화합물을 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 442.
실시예 93 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00143
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-디에틸아미노-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (21 mg) 및 트리에틸아민 (0.019 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 420 및 M-H 418.
실시예 94 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00144
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-디에틸아미노-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (21 mg) 및 트리에틸아민 (0.019 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 420 및 M-H 418.
실시예 95 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00145
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-디에틸아미노-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.019 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 96 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00146
DMF (0.11 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-디에틸아미노-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (16 mg) 및 트리에틸아민 (0.019 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 422 및 M-H 420.
실시예 97 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(에틸-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00147
표제 화합물을 N-에틸메틸아민을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 404.
실시예 98 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(벤질-에틸-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드))
Figure pct00148
표제 화합물을 N-에틸벤질아민을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 99 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00149
(S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} (20 mg), 이미다졸 (17 mg) 및 1,4-디옥산 (0.5 ml)의 혼합물을 엠리스 옵티마이저 마이크로웨이브 장치에서 100℃에서 10 분 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 413 및 M-H 411.
실시예 100 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(에틸-프로필-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00150
표제 화합물을 N-에틸-N-프로필아민을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 101 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00151
표제 화합물을 N-(2-메톡시에틸)-에틸아민을 4-(디메틸아미노)-피페리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는 실시예 75와 유사한 방식으로 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 448 및 M-H 446.
실시예 102 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00152
(S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메탄술피닐-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} (50 mg), 2-메틸이미다졸 (50 mg) 및 1,4-디옥산 (0.2 ml)의 혼합물을 엠리스 옵티마이저 마이크로웨이브 장치에서 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 427 및 M-H 425.
실시예 103 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00153
DMF (0.24 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (80 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (33 mg) 및 트리에틸아민 (0.039 ml)의 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 401 및 M-H 399.
실시예 104 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(시스-2-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 및 실시예 105 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(트랜스-2-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00154
DMF (0.15 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(2-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (21 mg) 및 트리에틸아민 (0.025 ml)의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 두 성분을 수득하였고, 각각의 성분을 함유하는 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 첫번째 용리 성분으로부터의 시스-시클로프로필 부분입체이성질체의 혼합물로서 및 두번째 용리 성분으로부터의 트랜스-시클로프로필 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS (방법 D) M+H 401 및 M-H 399.
실시예 106 (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00155
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (R)-2-벤질-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (33 mg) 및 트리에틸아민 (0.051 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.94 분, M+H 479.1 및 M-H 477.2.
실시예 107 (R)-2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00156
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (R)-2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (28 mg) 및 트리에틸아민 (0.051 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.94 분, M+H 446.1 및 M-H 444.2.
실시예 108 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1,1-디메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00157
DMF (0.1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1,1-디메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (50 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (20 mg) 및 트리에틸아민 (0.024 ml)의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 와류시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다. MS (방법 D) M-H 415.
실시예 109 (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00158
DMF (0.2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (40 mg), (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (18 mg) 및 트리에틸아민 (0.016 ml)의 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 110 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-시클로프로필메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 대신에 사용하여 제조하였다. M.p. 168-170℃.
실시예 111 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-d9-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00160
DMF (2 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-d9-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (176 mg), (2S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (71 mg) 및 트리에틸아민 (0.17 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 수성 메탄올로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.44 분, M+H 412.2 및 M-H 410.3.
실시예 112 (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00161
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (100 mg), (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (51 mg) 및 트리에틸아민 (0.102 ml)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.56 분, M+H 433.2 및 M-H 431.3.
실시예 113 (S)-아제티딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
DMF (2.5 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 [5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드 (300 mg), (S)-아제티딘-2-카르복실산 아미드 (96 mg) 및 트리에틸아민 (0.31 ml)의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올로부터 결정화하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS M+H 375.1 및 M-H 373.2.
실시예 114 (S)-2-디플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00163
DMF (1 ml) 중 이미다졸-1-카르복실산 {4-메틸-5-[2-tert-부틸-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드 (156 mg), (S)-2-디플루오로메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (100 mg) 및 트리에틸아민 (0.159 ml)의 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 증발시킨 다음, 역상 크로마토그래피 (방법 B)에 의해 정제하고, 분획들을 배리언 본드 일루트(등록상표) SCX 300 mg SPE 카트리지에 통과시킨 후, 메탄올 중 7 M 암모니아로 용리시켰다. 메탄올성 암모니아 세척액을 증발시켜, 표제 화합물을 황색/백색 고체로서 수득하였다. Hplc/MS (방법 C) RT 1.71 분, M+H 439.1 및 M-H 437.2.
실시예 115 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00164
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하게 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 1.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:1)에 이어, Et2O로 연화처리하여 정제하였다. 단계 40.7에서, 피발로일 클로라이드를 사용하였다.
Figure pct00165
실시예 116 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로부틸-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00166
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하고, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 2:3)에 의해 정제하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, THF (100 mL) 중 4-메톡시-3-부텐-2-온 (50 mmol)을 THF (200 mL) 중 LiHMDS (THF 중 1M, 100 mL)의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 시클로부틸카르보닐 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00167
실시예 117 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00168
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하였다. 단계 1.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 120℃에서 교반하였다.
Figure pct00169
실시예 118 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00170
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 2.55 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 83℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, 1-트리플루오로메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드 (단계 118.1)를 사용하였다.
Figure pct00171
단계 118.1: 1-트리플루오로메틸-시클로프로판카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 1-트리플루오로메틸-시클로프로판카르복실산을 사용하여 제조하였다.
실시예 119 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00172
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 단계 40.4에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 83℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 40.7에서, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 119.1)를 사용하였다.
Figure pct00173
단계 119.1: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피온산을 사용하여 제조하였다.
실시예 120 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00174
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 2.26 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 단계 40.6에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 단계 1.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-트리플루오로메틸-시클로부탄카르보닐 클로라이드 (단계 120.1)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다.
Figure pct00175
단계 120.1: 1-트리플루오로메틸-시클로부탄카르보닐 클로라이드
표제 화합물을 단계 40.8에 기재된 절차와 유사하지만, 1-트리플루오로메틸-시클로부탄카르복실산을 사용하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하에 교반하여 제조하였다.
실시예 121 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00176
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 25:75)에 의해 정제하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-메틸-시클로부탄 클로라이드 (단계 44.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00177
실시예 122 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00178
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.3에서, 디에틸-(4-요오도-피리딘-2-일)-아민 (단계 51.1) 및 N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다.
Figure pct00179
실시예 123 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-티아졸-2-일]-아미드}
Figure pct00180
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 1.3에서, 6-브로모-1-tert-부틸-1H-벤조이미다졸 (단계 123.1) 및 N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 7 시간 동안 120℃에서 교반하였다.
Figure pct00181
단계 123.1: 6-브로모-1-tert-부틸-1H-벤조이미다졸
4-브로모-N*2*-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민 (단계 123.2) (2.14 g, 8.80 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (14.7 mL, 88 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 148℃에서 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 1:0 → 99:1)에 의해 정제하여, 1.74 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00182
단계 123.2: 4-브로모-N*2*-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민
MeOH/THF (1:1 v/v, 600 mL) 중 (5-브로모-2-니트로-페닐)-tert-부틸-아민 (단계 123.3) (6 g, 21.97 mmol) 및 라니 니켈 (2 g)의 현탁액을 실온에서 수소 분위기하에 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 97:3 → 3:1)에 의해 정제하여, 4.4 g의 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00183
단계 123.3: (5-브로모-2-니트로-페닐)-tert-부틸-아민
EtOH (80 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-니트로벤젠 (4 g, 18.2 mmol) 및 tert-부틸아민 (4.78 mL, 45.5 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 15 시간 동안 85℃에서 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:0 → 99:1)에 의해 정제하여, 4.8 g의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00184
실시예 124: (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00185
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시켰다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 1.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 4.3 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, NaHCO3의 포화 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 23 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 반응 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 53.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00186
실시예 125 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필]-피리딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드]
Figure pct00187
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시켰다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 100℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, DCM으로 추출하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 반응 혼합물을 28 시간 동안 100℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.4에서, 1,2-디클로로에탄 (피리딘-4-온 1 mmol 당 4.3 mL)을 용매로서 사용하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하고, NaHCO3의 포화 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 18 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 단계 1.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로판카르보닐 클로라이드 (단계 54.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00188
실시예 126 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00189
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM/H2O로 희석함으로써 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 단계 40.3에서, N-티아졸-2-일-아세트아미드를 사용하였다. 나머지 시약의 가열된 혼합물에 팔라듐 촉매를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 7 시간 동안 120℃에서 교반하고, EtOAc/H2O로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 1:4)에 의해 정제하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 단계 40.7에서, THF 중 4-메톡시-3-부텐-2-온을 THF 중 LiHMDS의 저온 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 30 분 후, THF 중 1-d3-메틸-시클로부탄 클로라이드 (단계 56.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온이 되도록 하였다.
Figure pct00190
실시예 127 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-d3-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00191
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, 2-아세트아미도-4-d3-메틸-티아졸 (단계 127.1)을 사용하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다.
Figure pct00192
단계 127.1: 2-아세트아미도-4-d3-메틸-티아졸
EtOH (20 mL) 중 1-브로모-프로판-2-온-d5 [Challacombe, K. et al, Journal of the Chemical Society Perkin Trans. I, (1988), 2213-2218] (1.25 g, 8.8 mmol) 및 1-아세틸-2-티오우레아 (1 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 85℃에서 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (Hex/EtOAc, 85:15 → 1:1)에 의해 정제하여, 1.08 g의 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00193
실시예 128 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-d3-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00194
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 단계 40.1에서, 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류하에 교반하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, 2-아세트아미도-4-d3-메틸-티아졸 (단계 127.1)을 사용하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 단계 40.4에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 83℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.5에서, 반응 혼합물을 1 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 단계 40.6에서, 조 생성물을 정제하지 않았다. 단계 40.7에서, 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드 (단계 119.1)를 사용하였다.
Figure pct00195
실시예 129 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-클로로-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
Figure pct00196
표제 화합물을 실시예 40에 기재된 절차와 유사하지만, 하기와 같이 변형시켜 제조하였다. 실시예 40에서, 반응 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 단계 40.1에서, DCM/DMF (3:1, v/v)를 용매계로서 사용하였다. 반응 혼합물을 28 시간 동안 환류하에 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제없이 사용하였다. 단계 40.2에서, 반응 혼합물을 4 시간 동안 85℃에서 교반하고, 켄칭시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 단계 40.3에서, N-(4-클로로-티아졸-2-일)-아세트아미드 (단계 129.1)를 사용하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다.
Figure pct00197
단계 129.1: N-(4-클로로-티아졸-2-일)-아세트아미드
N-(4-옥소-4,5-디히드로-티아졸-2-일)-아세트아미드 (단계 129.2) (14.8 g, 94 mmol) 및 POCl3 (175 mL, 20 당량)의 혼합물을 105℃로 가열하고, 15 분 동안 교반하고, 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 얼음-H20에 붓고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화 용액 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 99:1)에 의해 정제하여, 13.9 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00198
단계 129.2: N-(4-옥소-4,5-디히드로-티아졸-2-일)-아세트아미드
피리딘 (150 mL) 중 슈도티오히단토인 (16 g, 138 mmol) 및 아세트산 무수물 (16.9 mL, 179 mmol, 1.3 당량)의 혼합물을 115℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하고 냉각되도록 하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여, 12.64 g의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 159.0 [M+H]+.
실시예 130 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2,4"-디메틸 [4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드]
Figure pct00199
이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 (25 mg)를 DMF (1 ml)에 현탁시킨 후, (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 (9.1 mg) 및 트리에틸아민 (0.022 ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (30 분) 교반하고, EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 물로 (2회) 세척하였다. 층을 감압하에 용매로부터 유리시키고, 잔류물을 디옥산에 녹이고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00200
실시예 131 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00201
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 및 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여, 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00202
실시예 132 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-시클로프로필 아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00203
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (2-시클로프로필아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00204
실시예 133 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-디메틸아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00205
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00206
실시예 134 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[2-(3-아자-바이시클로[3.2.2]논-3-일)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00207
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 [2-(3-아자-바이시클로[3.2.2]논-3-일)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00208
실시예 135 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-에틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00209
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (2-에틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 및 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여, 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00210
실시예 136 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(4'-메틸-2-피리딘-3-일-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00211
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (4'-메틸-2-피리딘-3-일-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00212
실시예 137 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00213
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00214
실시예 138 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00215
표제 화합물을 (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 137에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00216
실시예 139 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00217
표제 화합물을 (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 137에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00218
실시예 140 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00219
표제 화합물을 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하였다. CH2Cl2/CH3OH (82/18％)로 용리시키는 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
Figure pct00220
실시예 141 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00221
표제 화합물을 (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 137에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 142 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00223
표제 화합물을 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 143 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00225
표제 화합물을 (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-2-카르복실산 아미드를 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 137에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 144 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-시클로부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00227
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (2-시클로부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 145 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00229
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 [4'-메틸-2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00230
실시예 146 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00231
표제 화합물을 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드를 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00232
실시예 147 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-[(2-시클로부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00233
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (2-시클로부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드 및 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 및 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 148 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[2-(1-에틸-프로필)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00235
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 [2-(1-에틸-프로필)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00236
실시예 149 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[2-(1-에틸-프로필)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드}
Figure pct00237
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 [2-(1-에틸-프로필)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드 및 (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산 아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 및 (S)-2-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00238
실시예 150 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-디메틸아미노메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00239
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (2-디메틸아미노메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00240
실시예 151 (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-시클로프로필메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
Figure pct00241
표제 화합물을 이미다졸-1-카르복실산 (2-시클로프로필메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드를 이미다졸-1-카르복실산 (2,4"-디메틸-[4,2';4',5"]테르티아졸-2"-일)-아미드 대신에 사용하여 실시예 130에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00242
실시예 A: PI3 키나제 억제제로서의 효율
PI3K 키나제글로(KinaseGlo) 검정: 50 nL의 화합물 희석액을 흑색 384-웰 저용적 비결합 스티렌 (NBS) 플레이트 (코스타(Costar) 카탈로그 번호 NBS#3676)에 분산시켰다. 메탄올 중 10 mg/ml 용액으로서 제공된 L-a-포스파티딜이노시톨 (PI)을 유리관으로 옮기고, 질소 빔하에 건조시켰다. 이어서, 이를 볼텍싱함으로써 3％ 옥틸글루코시드 (OG)에 재현탁시키고, 4℃에서 보관하였다. 키나제글로 발광 키나제 검정 (프로메가(Promega), 미국 위스콘신주 메디슨 소재)은 키나제 반응 후 용액에 잔류하는 ATP의 양을 정량함으로써 키나제 활성을 측정하는 균일 HTS 방법이다.
PI/OG와 PI3K 아형의 혼합물 5 ㎕를 첨가하였다 (표 1). 10 mM TRIS-HCl pH 7.5, 3 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05％ CHAPS, 1 mM DTT 및 1 μM ATP를 최종 부피 10 ㎕로 함유하는 ATP 혼합물 5 ㎕를 첨가하여 키나제 반응을 개시하였고, 실온에서 반응이 일어났다. 10 ㎕의 키나제글로를 이용하여 반응을 중단시키고, 10 분 후에 플레이트를 시너지2(Synergy2) 판독기에서 웰 당 0.1 초의 통합 시간을 이용하여 판독하였다. 2.5 μM의 팬-클래스(pan-class) 1 PI3 키나제 억제제 (표준)를 검정 플레이트에 첨가하여 키나제 반응의 100％ 억제율을 생성하였고, 0％ 억제율은 용매 비히클 (물 중 90％ DMSO)에 의해 제공되었다. 표준은 참조 화합물로서 사용하였고, 모든 플레이트에서 16 희석점의 형태로 이벌식으로 포함되었다.
<표 1>
Figure pct00243
PI3K의 클로닝
PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ 제조물은 p85α iSH2 도메인 및 각 p110 이소형의 융합물이다. p85α 단편 및 p110 이소형 유전자는, 하기 기재된 바와 같이 태반, 고환 및 뇌로부터의 시판되는 RNA로부터 RT-PCR에 의해 생성된 제1 가닥 cDNA로부터 PCR에 의해 생성되었다. PI3Kγ 제조물은 엠알씨 래버러토리즈 오브 몰레큘라 바이올로지(MRC Laboratory of Molecular Biology)의 로저 윌리엄스 랩(Roger Williams lab) (영국 캠브리지 소재, 2003년 11월)으로부터 입수하였고, 문헌 [Pacold, Michael E.; Suire, Sabine; Perisic, Olga; Lara-Gonzalez, Samuel; Davis, Colin T.; Walker, Edward H.; Hawkins, Phillip T.; Stephens, Len; Eccleston, John F.; Williams, Roger L. Crystal structure and functional analysis of Ras binding to its effector phosphoinositide 3-kinase gamma. Cell (2000), 103(6), 931-943)]에 기재되어 있다.
PI3Kα 제조물 및 단백질
Figure pct00244
BV1075: 바쿨로바이러스 BV-1075에 대한 제조물은 벡터 pBlueBac4.5에 클로닝된 p85 단편 및 p110α 단편으로 이루어진 3-부분 라이게이션에 의해 생성되었다. p85 단편은 Nhe/Spe에 의해 절단된 플라스미드 p1661-2로부터 유래되었다. 클론으로부터 유래된 p110α 단편은 서열분석에 의해 확인되었고, SpeI/HindIII 단편으로서 LR410에 사용되었다. 바쿨로바이러스 발현 벡터 LR410의 생성을 위해, 삽입체를 게이트웨이(Gateway)에 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로젠(Invitrogen)) 벡터로 전달하는 게이트웨이 LR 반응을 이용하였다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)를 Nhe/HindIII에 의해 절단하였다. 이와 같이 하여, 제조물 PED 153.8이 생성되었다. p85 성분 (iSH2)은 주형으로서 ORF 318 (상기 기재됨)을 사용하고, 1개의 전방향 프라이머 KAC1028 (5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGAT-TATATGAAG-AATATACC) 및 2개의 역방향 프라이머 KAC1029 (5'-GCCTCCACCAC-CTCCGCCTG-GTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC) 및 KAC1039 (5'-TACTAGTC-CGCCTCCAC-CACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)를 사용하여 PCR에 의해 생성되었다. 상기 두 역방향 프라이머는 중첩되어, 12x Gly 링커, 및 SpeI 부위에 대한 p110α 유전자의 N-말단 서열을 일체화시켰다. 12x Gly 링커는 BV1052 제조물에서 단일 Gly 링커를 대체하였다. PCR 단편을 pCR2.1 TOPO (인비트로젠)에 클로닝하였다. 생성된 클론 중에서 p1661-2를 서열분석에 의해 측정하여 보정하였다. 이 플라스미드를 Nhe 및 SpeI에 의해 절단시키고, 생성된 단편을 서브-클로닝을 위해 겔-단리 및 정제하였다.
p110α 클로닝 단편은 Spe I 및 HindIII에 의한 클론 LR410 (상기 참조)의 효소적 절단에 의해 생성되었다. SpeI 부위는 p110α 유전자의 코딩 영역에 있다. 생성된 단편을 서브-클로닝을 위해 겔-단리 및 정제하였다. 클로닝 벡터 pBlueBac4.5 (인비트로젠)는 Nhe 및 HindIII에 의한 효소적 절단에 의해 제조되었다. 절단된 벡터는 퀴아젠(Qiagen) 컬럼으로 정제한 다음, 송아지 창자 알칼리 포스파타제 (CIP) (바이오랩스(BioLabs))로 탈포스포릴화시켰다. CIP 반응을 완료한 후, 절단된 벡터를 다시 컬럼에 의해 정제하여, 최종 벡터를 생성하였다. 3-부분 라이게이션을 로셰 래피드 리가제(Roche Rapid ligase) 및 판매자의 설명서를 사용하여 수행하였다. 최종 플라스미드를 서열분석에 의해 확인하였다.
키나제 도메인.
BV 1075의 단백질 서열:
Figure pct00245
PI3Kβ 제조물 및 단백질
Figure pct00246
BV949: p85 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ 소단위의 내부 SH2 도메인 (iSH2)을 위한 PCR 생성물 및 전장 p110β 소단위를 위한 PCR 생성물을 생성하여, 중첩 PCR에 의해 융합시켰다. iSH2 PCR 생성물은 태반, 고환 및 뇌 (클론테크(Clontech))로부터의 시판되는 인간 RNA로부터 먼저 프라이머 gwG130-p01 (5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') 및 gwG130-p02 (5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')를 사용하여 RT-PCR에 의해 생성된 제1 가닥 cDNA로부터 입수하였다. 후속적으로, 2차 PCR 반응에서, 게이트웨이 재조합 AttB1 부위 및 링커 서열을 각각 프라이머 gwG130-p03 (5'-GGGACAAGTT-TGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') 및 gwG130-p05 (5'-ACTGAAGCATCCTCCTC-CTCCTCCT-CCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')를 사용하여 p85 iSH2 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 부가하였다. p110β 단편은 주형으로서 p110β 클론 (서열이 확인된 미지의 공급원으로부터)을 사용하고, 링커 서열 및 p110β의 5' 말단을 함유하는 프라이머 gwG130-p04 (5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTT-CAGTTTCATAATGCCTCCTGCT-3') 및 히스티딘 태크에 융합된 p110-β의 3' 말단 서열을 함유하는 프라이머 gwG130-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATC-TGTAGTCTTTCCGAA-CTGTGTG-3')을 사용하여 PCR에 의해 입수하였다. p85-iSH2/p110β 융합 단백질은 상기 언급한 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 AttB2 재조합 서열을 함유하는 프라이머 (5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')를 사용하여 iSH2 단편의 3' 말단 및 p110β 단편의 5' 말단에서 링커의 반응을 중첩 PCR에 의해 어셈블리하였다. 이 최종 생성물을 게이트웨이 (인비트로젠) OR 반응으로 공여자 벡터 pDONR201 (인비트로젠)에 재조합하여, ORF253 엔트리 클론을 생성하였다. 이 클론은 서열분석에 의해 확인되었고, 바쿨로바이러스 발현 벡터 LR280의 생성을 위해 게이트웨이 LR 반응 (인비트로젠)에 사용하여 삽입체를 게이트웨이에 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터로 전달하였다. 이 LR280은 p85 서열에서 아미노산 돌연변이를 가졌다.
키나제 도메인.
BV949의 단백질 서열:
Figure pct00247
키나제 도메인.
PI3Kγ 제조물 및 단백질
Figure pct00248
제조물은 엠알씨 래버러토리즈 오브 몰레큘라 바이올로지의 로저 윌리엄스 랩 (영국 캠브리지 소재, 2003년 11월)으로부터 입수하였다. 상기 제조물은 문헌 [Pacold, Michael E.; Suire, Sabine; Perisic, Olga; Lara-Gonzalez, Samuel; Davis, Colin T.; Walker, Edward H.; Hawkins, Phillip T.; Stephens, Len; Eccleston, John F.; Williams, Roger L. Crystal structure and functional analysis of Ras binding to its effector phosphoinositide 3-kinase gamma. Cell (2000), 103(6), 931-943)]에 기재되어 있다. 제조물에는 N-말단 144 aa가 결여되어 있다.
BV950의 단백질 서열:
Figure pct00249
PI3Kδ 제조물 및 단백질
Figure pct00250
BV1060: p85 소단위의 내부 SH2 도메인 (iSH2)을 위한 PCR 생성물 및 전장 p110δ 소단위를 위한 PCR 생성물을 생성하여, 중첩 PCR에 의해 융합시켰다. iSH2 PCR 생성물은 주형으로서 ORF318 (상기 참조)를 사용하고, 프라이머 gwG130-p03 (5'-GGGACAAG-TTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATATGC-GAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3') 및 gwG154-p04 (5'-TCCTCCTCCT-CCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3')를 사용하여 생성하였다. p110δ 단편은 태반, 고환 및 뇌 (클론테크)로부터의 시판되는 인간 RNA로부터 먼저 프라이머 gwG154-p01 (5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3') 및 gwG154-p02 (5'-CTACTGCCTGT-TGTCTTTGGACACGT-3')를 사용하여 RT-PCR에 의해 생성된 제1 가닥 cDNA로부터 입수하였다. 후속적인 PCR 반응에서, 링커 서열 및 히스티딘 태그를 각각 프라이머 gw154-p03 (5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3') 및 gwG154-p06 (5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')을 사용하여 p110δ 단편의 5' 말단 및 3' 말단에 부가하였다. p85-iSH2/p110δ 융합 단백질은 상기 언급된 gwG130-p03 프라이머, 및 중첩 히스티딘 태그 및 게이트웨이 (인비트로젠) AttB2 재조합 서열을 함유하는 프라이머 (5'-GGG-ACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAA-GCTCCGTGATGGTGATGGTGAGTGCTCC-3')를 사용하여 iSH2 단편의 3' 말단 및 p110δ 단편의 5' 말단에서 중첩 링커에 의해 제3 PCR 반응으로 어셈블리하였다. 이 최종 생성물을 게이트웨이 OR 반응으로 공여자 벡터 pDONR201 (인비트로젠)에 재조합하여, ORF319 엔트리 클론을 생성하였다. 이 클론은 서열분석에 의해 확인되었고, 바쿨로바이러스 발현 벡터 LR415의 생성을 위해 게이트웨이 LR 반응 (인비트로젠)에 사용하여 삽입체를 게이트웨이에 적합화된 pBlueBac4.5 (인비트로젠) 벡터로 전달하였다.
BV1060의 단백질 서열:
Figure pct00251
PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ 제조물의 정제
PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ를 두 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 상에서의 고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC), 및 수퍼덱스(Superdex) 200 26/60 컬럼 (지이 헬쓰케어)을 이용한 겔 여과. 모든 완충액을 4℃로 급냉시키고, 얼음 상에서 급냉하에 용균을 수행하였다. 컬럼 분획화는 실온에서 수행하였다. PI3Kβ를 정제하기 위해 사용된 모든 완충액은 하기 기재된 것 이외에도 0.05％ 트리톤 X100을 함유하였다.
10 L의 Tn5 세포 배양물로부터 전형적으로 동결된 세포를 "용균 완충액" 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5％ 글리세롤, 5 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL 오카다산 (OAA), 5 mM BME, 1 x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유, 20 정제/1 L 완충액, 로셰 어플라이드 사이언시즈(Roche Applied Sciences)), 벤조나제 (25U/mL 완충액, 이엠디 바이오사이언시즈(EMD Biosciences))에 1:6 v/v 펠렛 대 용균 완충액의 비로 재현탁시키고, 꼭 맞는 막자를 이용하여 20회 타격을 다운싱(douncing)하여 기계적으로 용균시켰다. 용균물을 45,000 g에서 30 분 동안 원심분리하고, 상청액을 예비-평형화된 IMAC 컬럼 (3 mL 수지/100 mL 용균물)에 로딩하였다. 상기 컬럼을 3 내지 5 컬럼 부피의 용균 완충액으로 세척한 후, 3 내지 5 컬럼 부피의 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5％ 글리세롤, 45 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM BME, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 2차 세척하였다. 단백질을 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 0.5 M NaCl, 5％ 글리세롤, 250 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM BME, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 용리시켰다. 적절한 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하여 그에 따라 모았다. 단백질을 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 0.5 M NaCl, 5％ 글리세롤, 1 mM NaF, 5 mM DTT, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 평형화된 수퍼덱스 200 26/60 컬럼 상에서 겔 여과에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하여 그에 따라 모았다. 동일한 부피의 투석 완충액 (20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 50％ 글리세롤, 5 mM NaF, 5 mM DTT)을 모은 분획에 첨가한 다음, 투석 완충액 2회 변화에 대해 투석하였다 (밤새 1회 변화). 단백질을 -20℃에서 보관하였다.
PI3Kδ의 정제
PI3Kδ를 세 크로마토그래피 단계로 정제하였다: Ni 세파로스 수지 (지이 헬쓰케어) 상에서의 고정된 금속 친화성 크로마토그래피, 수퍼덱스 200 26/60 컬럼 (지이 헬쓰케어)을 이용한 겔 여과, 및 최종적으로 Q-HP 컬럼 (지이 헬쓰케어) 상에서의 이온 교환 단계. 모든 완충액을 4℃로 급냉시키고, 얼음 상에서 급냉하에 용균을 수행하였다. 컬럼 분획화는 실온에서 수행하였다.
10 L의 Tn5 세포 배양물로부터 전형적으로 동결된 세포를 "용균 완충액" 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5％ 글리세롤, 5 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL 오카다산 (OAA), 5 mM BME, 1 x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유, 20 정제/1 L 완충액, 로셰 어플라이드 사이언시즈), 벤조나제 (25U/mL 용균 완충액, 이엠디 바이오사이언시즈)에 1:10 v/v 펠렛 대 용균 완충액의 비로 재현탁시키고, 꼭 맞는 막자를 이용하여 20회 타격을 다운싱하여 기계적으로 용균시켰다. 용균물을 45,000 g에서 30 분 동안 원심분리하고, 상청액을 예비-평형화된 IMAC 컬럼 (5 mL 수지/100 mL 용균물)에 로딩하였다. 상기 컬럼을 3 내지 5 컬럼 부피의 용균 완충액으로 세척한 후, 3 내지 5 컬럼 부피의 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5％ 글리세롤, 45 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM BME, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 2차 세척하였다. 단백질을 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5％ 글리세롤, 250 mM 이미다졸, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM BME, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 용리시켰다. 적절한 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하여 그에 따라 모았다. 단백질을 20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 5％ 글리세롤, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM DTT, 1x 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (EDTA-무함유)로 평형화된 수퍼덱스 200 컬럼 상에서 겔 여과에 의해 추가로 정제하였다. 적절한 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하여 그에 따라 모았다. 이들 분획을 "완충액 A" 20 mM Tris-Cl, pH 8.2, 5％ 글리세롤, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM DTT를 이용하여 1:10 v/v 모은 분획 부피 대 완충액의 비로 희석하고, 제조된 Q-HP 컬럼 상에 로딩하였다. 샘플 로딩을 완료한 후, 완충액 A 및 5％ "완충액 B" 20 mM Tris-Cl, pH 8.2, 1 M NaCl, 5％ 글리세롤, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM DTT로 3 내지 5 컬럼 부피로 세척하였다. 단백질을 완충액 B의 5％-30％ 구배로 용리시켰다. 전형적으로, 단백질은 대략 200 mM NaCl에서 용리하였다. 적절한 분획을 SDS-PAGE에 의해 분석하여 그에 따라 모았다. 동일한 부피의 투석 완충액 (20 mM Tris-Cl, pH 7.5, 500 mM NaCl, 50％ 글리세롤, 1 mM NaF, 0.1 ㎍/mL OAA, 5 mM DTT)을 모은 분획에 첨가한 다음, 투석 완충액 2회 변화에 대해 투석하였다 (밤새 1회 변화). 단백질을 -20℃에서 보관하였다.
상기 기재된 검정을 이용하여 하기 결과를 수득하였다.
Figure pct00252
Figure pct00253
상기 기재된 검정을 이용하여 하기 추가의 결과를 수득하였다.
Figure pct00254
Figure pct00255
상기 기재된 검정을 이용하여 하기 추가의 결과를 또한 수득하였다.
Figure pct00256
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Organic Compounds <130> 52407-WO-PCT <150> EP 07150228.0 <151> 2007-12-20 <160> 20 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR Primer <400> 1 gctagcatgc gagaatatga tagattatat gaagaatata cc 42 <210> 2 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 2 gcctccacca cctccgcctg gtttaatgct gttcatacgt ttgtc 45 <210> 3 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 3 tactagtccg cctccaccac ctccgcctcc accacctccg cc 42 <210> 4 <211> 1180 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> PI3K kinase construct <400> 4 Met Arg Glu Tyr Asp Arg Leu Tyr Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Ser Gln 1 5 10 15 Glu Ile Gln Met Lys Arg Thr Ala Ile Glu Ala Phe Asn Glu Thr Ile 20 25 30 Lys Ile Phe Glu Glu Gln Cys Gln Thr Gln Glu Arg Tyr Ser Lys Glu 35 40 45 Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Arg Glu Gly Asn Glu Lys Glu Ile Gln Arg 50 55 60 Ile Met His Asn Tyr Asp Lys Leu Lys Ser Arg Ile Ser Glu Ile Ile 65 70 75 80 Asp Ser Arg 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primer <400> 15 atgccccctg gggtggactg ccccat 26 <210> 16 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 16 ctactgcctg ttgtctttgg acacgt 26 <210> 17 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 17 attaaaccag gaggaggagg aggaggaccc cctggggtgg actgccccat gga 53 <210> 18 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 18 agctccgtga tggtgatggt gatgtgctcc ctgcctgttg tctttggaca cgttgt 56 <210> 19 <211> 60 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> PCR primer <400> 19 gggaccactt tgtacaagaa agctgggttt aagctccgtg atggtgatgg tgagtgctcc 60 <210> 20 <211> 1169 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> PI3K kinase construct <400> 20 Met Arg Glu Tyr Asp Arg Leu Tyr Glu Glu Tyr Thr Arg Thr Ser Gln 1 5 10 15 Glu Ile Gln Met Lys Arg Thr Ala Ile Glu Ala Phe Asn Glu Thr Ile 20 25 30 Lys Ile Phe Glu Glu Gln Cys Gln Thr Gln Glu Arg Tyr Ser Lys Glu 35 40 45 Tyr Ile Glu Lys Phe Lys Arg Glu Gly Asn Glu Lys Glu Ile Gln Arg 50 55 60 Ile Met His Asn Tyr Asp Lys Leu Lys Ser Arg Ile Ser Glu Ile Ile 65 70 75 80 Asp Ser Arg Arg Arg Leu Glu Glu Asp Leu Lys Lys Gln Ala Ala Glu 85 90 95 Tyr Arg Glu Ile Asp Lys Arg Met Asn Ser Ile Lys Pro Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Pro Pro Gly Val Asp Cys Pro Met Glu Phe Trp Thr Lys 115 120 125 Glu Glu Asn Gln Ser Val Val Val Asp Phe Leu Leu Pro Thr Gly Val 130 135 140 Tyr Leu Asn Phe Pro Val Ser Arg Asn Ala Asn Leu Ser Thr Ile Lys 145 150 155 160 Gln Leu Leu Trp His Arg Ala Gln Tyr Glu Pro Leu Phe His Met Leu 165 170 175 Ser Gly Pro Glu Ala Tyr Val Phe Thr Cys Ile Asn Gln Thr Ala Glu 180 185 190 Gln Gln Glu Leu Glu Asp Glu Gln Arg Arg Leu Cys Asp Val Gln Pro 195 200 205 Phe Leu Pro Val Leu Arg Leu Val Ala Arg Glu Gly Asp Arg Val Lys 210 215 220 Lys Leu Ile Asn Ser Gln Ile Ser Leu Leu Ile Gly Lys Gly Leu His 225 230 235 240 Glu Phe Asp Ser Leu Cys Asp Pro Glu Val Asn Asp Phe Arg Ala Lys 245 250 255 Met Cys Gln Phe Cys Glu Glu Ala Ala Ala Arg Arg Gln Gln Leu Gly 260 265 270 Trp Glu Ala Trp Leu Gln Tyr Ser Phe Pro Leu Gln Leu Glu Pro Ser 275 280 285 Ala Gln Thr Trp Gly Pro Gly Thr Leu Arg Leu Pro Asn Arg Ala Leu 290 295 300 Leu Val Asn Val Lys Phe Glu Gly Ser Glu Glu Ser Phe Thr Phe Gln 305 310 315 320 Val Ser Thr Lys Asp Val Pro Leu Ala Leu Met Ala Cys Ala Leu Arg 325 330 335 Lys Lys Ala Thr Val Phe Arg Gln Pro Leu Val Glu Gln Pro Glu Asp 340 345 350 Tyr Thr Leu Gln Val Asn Gly Arg His Glu Tyr Leu Tyr Gly Ser Tyr 355 360 365 Pro Leu Cys Gln Phe Gln Tyr Ile Cys Ser Cys Leu His Ser Gly Leu 370 375 380 Thr Pro His Leu Thr Met Val His Ser Ser Ser Ile Leu Ala Met Arg 385 390 395 400 Asp Glu Gln Ser Asn Pro Ala Pro Gln Val Gln Lys Pro Arg Ala Lys 405 410 415 Pro Pro Pro Ile Pro Ala Lys Lys Pro Ser Ser Val Ser Leu Trp Ser 420 425 430 Leu Glu Gln Pro Phe Arg Ile Glu Leu Ile Gln Gly Ser Lys Val Asn 435 440 445 Ala Asp Glu Arg Met Lys Leu Val Val Gln Ala Gly Leu Phe His Gly 450 455 460 Asn Glu Met Leu Cys Lys Thr Val Ser Ser Ser Glu Val Ser Val Cys 465 470 475 480 Ser Glu Pro Val Trp Lys Gln Arg Leu Glu Phe Asp Ile Asn Ile Cys 485 490 495 Asp Leu Pro Arg Met Ala Arg Leu Cys Phe Ala Leu Tyr Ala Val Ile 500 505 510 Glu Lys Ala Lys Lys Ala Arg Ser Thr Lys Lys Lys Ser Lys Lys Ala 515 520 525 Asp Cys Pro Ile Ala Trp Ala Asn Leu Met Leu Phe Asp Tyr Lys Asp 530 535 540 Gln Leu Lys Thr Gly Glu Arg Cys Leu Tyr Met Trp Pro Ser Val Pro 545 550 555 560 Asp Glu Lys Gly Glu Leu Leu Asn Pro Thr Gly Thr Val Arg Ser Asn 565 570 575 Pro Asn Thr Asp Ser Ala Ala Ala Leu Leu Ile Cys Leu Pro Glu Val 580 585 590 Ala Pro His Pro Val Tyr Tyr Pro Ala Leu Glu Lys Ile Leu Glu Leu 595 600 605 Gly Arg His Ser Glu Cys Val His Val Thr Glu Glu Glu Gln Leu Gln 610 615 620 Leu Arg Glu Ile Leu Glu Arg Arg Gly Ser Gly Glu Leu Tyr Glu His 625 630 635 640 Glu Lys Asp Leu Val Trp Lys Leu Arg His Glu Val Gln Glu His Phe 645 650 655 Pro Glu Ala Leu Ala Arg Leu Leu Leu Val Thr Lys Trp Asn Lys His 660 665 670 Glu Asp Val Ala Gln Met Leu Tyr Leu Leu Cys Ser Trp Pro Glu Leu 675 680 685 Pro Val Leu Ser Ala Leu Glu Leu Leu Asp Phe Ser Phe Pro Asp Cys 690 695 700 His Val Gly Ser Phe Ala Ile Lys Ser Leu Arg Lys Leu Thr Asp Asp 705 710 715 720 Glu Leu Phe Gln Tyr Leu Leu Gln Leu Val Gln Val Leu Lys Tyr Glu 725 730 735 Ser Tyr Leu Asp Cys Glu Leu Thr Lys Phe Leu Leu Asp Arg Ala Leu 740 745 750 Ala Asn Arg Lys Ile Gly His Phe Leu Phe Trp His Leu Arg Ser Glu 755 760 765 Met His Val Pro Ser Val Ala Leu Arg Phe Gly Leu Ile Leu Glu Ala 770 775 780 Tyr Cys Arg Gly Ser Thr His His Met Lys Val Leu Met Lys Gln Gly 785 790 795 800 Glu Ala Leu Ser Lys Leu Lys Ala Leu Asn Asp Phe Val Lys Leu Ser 805 810 815 Ser Gln Lys Thr Pro Lys Pro Gln Thr Lys Glu Leu Met His Leu Cys 820 825 830 Met Arg Gln Glu Ala Tyr Leu Glu Ala Leu Ser His Leu Gln Ser Pro 835 840 845 Leu Asp Pro Ser Thr Leu Leu Ala Glu Val Cys Val Glu Gln Cys Thr 850 855 860 Phe Met Asp Ser Lys Met Lys Pro Leu Trp Ile Met Tyr Ser Asn Glu 865 870 875 880 Glu Ala Gly Ser Gly Gly Ser Val Gly Ile Ile Phe Lys Asn Gly Asp 885 890 895 Asp Leu Arg Gln Asp Met Leu Thr Leu Gln Met Ile Gln Leu Met Asp 900 905 910 Val Leu Trp Lys Gln Glu Gly Leu Asp Leu Arg Met Thr Pro Tyr Gly 915 920 925 Cys Leu Pro Thr Gly Asp Arg Thr Gly Leu Ile Glu Val Val Leu Arg 930 935 940 Ser Asp Thr Ile Ala Asn Ile Gln Leu Asn Lys Ser Asn Met Ala Ala 945 950 955 960 Thr Ala Ala Phe Asn Lys Asp Ala Leu Leu Asn Trp Leu Lys Ser Lys 965 970 975 Asn Pro Gly Glu Ala Leu Asp Arg Ala Ile Glu Glu Phe Thr Leu Ser 980 985 990 Cys Ala Gly Tyr Cys Val Ala Thr Tyr Val Leu Gly Ile Gly Asp Arg 995 1000 1005 His Ser Asp Asn Ile Met Ile Arg Glu Ser Gly Gln Leu Phe His 1010 1015 1020 Ile Asp Phe Gly His Phe Leu Gly Asn Phe Lys Thr Lys Phe Gly 1025 1030 1035 Ile Asn Arg Glu Arg Val Pro Phe Ile Leu Thr Tyr Asp Phe Val 1040 1045 1050 His Val Ile Gln Gln Gly Lys Thr Asn Asn Ser Glu Lys Phe Glu 1055 1060 1065 Arg Phe Arg Gly Tyr Cys Glu Arg Ala Tyr Thr Ile Leu Arg Arg 1070 1075 1080 His Gly Leu Leu Phe Leu His Leu Phe Ala Leu Met Arg Ala Ala 1085 1090 1095 Gly Leu Pro Glu Leu Ser Cys Ser Lys Asp Ile Gln Tyr Leu Lys 1100 1105 1110 Asp Ser Leu Ala Leu Gly Lys Thr Glu Glu Glu Ala Leu Lys His 1115 1120 1125 Phe Arg Val Lys Phe Asn Glu Ala Leu Arg Glu Ser Trp Lys Thr 1130 1135 1140 Lys Val Asn Trp Leu Ala His Asn Val Ser Lys Asp Asn Arg Gln 1145 1150 1155 Glu Leu Gly Gly Ala His His His His His His 1160 1165

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00257

    상기 식에서,
    n은 1을 나타내고, m은 1, 2, 3 또는 4를 나타내거나 또는
    n이 0을 나타내고, m이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고;
    R2는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 디알킬아미노 저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시를 나타내고, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 페닐로 단일 또는 다중-치환될 수 있고, 여기서 각각의 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 저급 알킬로 단일 또는 다중-치환될 수 있거나, 또는
    두 개의 R2 치환체가 함께 알칸디일 또는 알켄디일 (각각이 히드록시 또는 할로로 임의로 치환됨)을 형성하여 시클릭 잔기를 형성하거나, 또는
    두 개의 R2 치환체가 함께 결합을 형성하여 이중 결합을 형성하고;
    R3은 수소, 저급 알킬, 모노-, 폴리- 또는 퍼-듀테로 저급 알킬, 할로, 할로 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 저급 디알킬아미노 저급 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타내고,
    여기서 상기 헤테로시클릴은 불포화, 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클로부터 선택되고, 이는 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 스피로시클릭이고, 1 내지 4개의 헤테로원자가 존재하는, 4 내지 16개의 고리 원자를 가지며;
    여기서 상기 아릴은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 잔기로부터 선택되고;
    여기서 상기 치환체는 다음의 잔기: C1-C7-알킬; 모노-, 폴리-, 퍼-듀테로 C1-C7-알킬; (페닐-, C1-C7-알킬페닐-, C1-C7-알콕시페닐-, 할로페닐- 또는 N,N-디알킬아미노 알콕시페닐)C1-C7-알킬; (페녹시-, C1-C7-알킬페녹시-, C1-C7-알콕시페녹시- 또는 할로페녹시-)C1-C7-알킬; C3-C12-시클로알킬; 모노-, 폴리-, 퍼-듀테로 C3-C12-시클로알킬; (C1-C7-알킬)-C3-C12 시클로알킬; (모노-, 폴리-, 퍼-듀테로 C1-C7-알킬)-C3-C12-시클로알킬; (페닐-, C1-C7-알킬페닐-, C1-C7-알콕시페닐- 또는 할로페닐-)C3-C12-시클로알킬; (할로C1-C7-알킬)-C3-C12 시클로알킬; 시아노 C3-C12-시클로알킬; 아미노-C1-C7-알킬; 할로-C1-C7-알킬; N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬; N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬; 피롤리디노-C1-C7-알킬; 옥소-피롤리디노-C1-C7-알킬; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노 피롤리디닐; 피페리디노-C1-C7-알킬; 4-(C1-C7-알킬)-피페리디노; 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노]-피페리디노; 피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일; 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일-C1-C7-알킬; 모르폴리노-C1-C7-알킬; 티오모르폴리노-C1-C7-알킬; S-모노- 또는 S,S-디옥소-티오모르폴리노-C1-C7-알킬; 카르바모일-C1-C7-알킬; [N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일]-C1-C7-알킬; C1-C7-알칸술피닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술포닐-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-시클로알킬)-아미노; N-모노- 또는 N,N-디-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬]-아미노; N,N-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬] [C1-C7-알킬]-아미노; 아자-바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일; C1-C7-알카노일아미노; 피리딘-아미노; 이미다졸리닐; 2-메틸 이미다졸리닐; 피롤리디노; 옥소-피롤리디노; 피페리디노; 피페라진-1-일; 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일; 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일; 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일; 모르폴리노; 티오모르폴리노; S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노; C1-C7-알칸술포닐아미노; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-카르바모일; 피롤리딘-1-카르보닐; 피페리딘-1-카르보닐; 피페라진-1-카르보닐; 4-(C1-C7-알킬)피페라진-1-카르보닐; 테트라히드로-피란-4-일; C1-C7-알킬-테트라히드로-피란-4-일 (특히 4-(C1-C7-알킬)-테트라히드로-피란-4-일); 모르폴린-1-카르보닐; 티오모르폴린-1-카르보닐; S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴린-1-카르보닐; 술포; C1-C7-알칸술포닐; C1-C7-알칸술피닐; 술파모일; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일; 모르폴리노술포닐; 티오모르폴리노술포닐; C1-C7-알킬-술파닐; 시아노; 니트로 및 티아졸릴 중 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개로부터 독립적으로 선택되고;
    R2가 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-C7-알킬, C1-C7-알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬옥시, C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노, 디-C1-C7-알킬아미노 C1-C7-알킬, 페닐을 나타내고, 여기서 각각의 알킬, 시클로알킬 또는 페닐은 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시, 페닐로 단일 또는 이중치환될 수 있고, R2가 특히 히드록시, 메틸, 플루오로를 나타내거나, 또는
    R2가, 추가의 치환체 R2와 함께, -CH2-; -CH(CH3)-, -C(CH3)2-; -CH2-CH2-, -CH=CH-기를 나타내어, 바이시클릭 잔기를 형성하거나, 또는
    R2가, 추가의 치환체 R2와 함께, 결합을 나타내어, 이중 결합을 형성하는
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 수소, 메틸, d3-메틸, 클로로, 디메틸아미노 메틸을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 또는 비치환 또는 치환된 아릴을 나타내고,
    여기서 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테린, 및 상응하는 벤즈-아넬레이트화 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 C1-C7-알킬, 퍼-듀테로 C1-C7-알킬, C3-C12-시클로알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, N-C1-C7-알칸술포닐-아미노-C1-C7-알킬, 피롤리디노-C1-C7-알킬, 옥소-피롤리디노-C1-C7-알킬, C1-C7-알칸술피닐, C1-C7-알칸술포닐, C1-C7-알콕시, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 피롤리디노, 옥소-피롤리디노, 피페리디노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬 또는 C3-C10-시클로알킬)-피페라진-1-일, 4-(아미노-C1-C7-알킬)-피페라진-1-일, 4-[N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬아미노)-C1-C7-알킬]-피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, C1-C7-알칸술포닐아미노, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬 및/또는 (N'-모노- 또는 N',N'-디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬)-카르바모일, 피롤리딘-1-카르보닐, 피페리딘-1-카르보닐, 피페라진-1-카르보닐, 4-(C1-C7-알킬)피페라진-1-카르보닐, 모르폴린-1-카르보닐, 티오모르폴린-1-카르보닐, S-옥소- 또는 S,S-디옥소티오모르폴린-1-카르보닐, 술포, C1-C7-알칸술포닐, C1-C7-알칸술피닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-술파모일, 모르폴리노술포닐, 티오모르폴리노술포닐, 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 3개의 잔기로 치환되고,
    R2가 히드록시, 메틸, 플루오로, 클로로를 나타내는
    화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 헤테로시클릴 또는 아릴을 나타내고, 이는 각 경우에 치환되지 않거나, 또는 1개 이상 (바람직하게는 0, 1, 2 또는 3개)의 치환체로 치환되고,
    여기서 상기 헤테로시클릴 또는 아릴은 페닐, 2-, 3-, 4-피리딜, 2-, 4-, 5-피리미디닐, 피라지닐, 3-, 4-피리다지닐, 벤조이미다졸, 티아졸-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 상기 치환체(들)은 플루오로, 클로로, 시아노, C1-C4-알킬, 퍼-듀테로 C1-C7-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알킬-C1-C4-알킬, 1-(C1-C4-알킬)-C3-C6-시클로알킬, 1-(할로-C1-C4-알킬)-C3-C6-시클로알킬, 1-(퍼-듀테로-C1-C4-알킬)-C3-C6-시클로알킬, 1-시아노-C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬옥시, 히드록시-C1-C4-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시-C1-C4-알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, C1-C4-알킬술포닐, C1-C4-알킬술파닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 에틸-프로필-아미노, 시클로프로필 아미노, 2-메톡시-에틸-아미노, 4-디메틸아미노-피페리딘-1-일, 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노, 4-메틸-피페라진-1-일, 3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일, 이소프로필-메틸-아미노, 2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노, 2-아제티딘-1-일, 7-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일, 3-아자-바이시클로[3.2.2]논-3-일, 벤질-에틸-아미노; 1-(4-C1-C4-알킬옥시-페닐)-C3-C6-시클로알킬, (4-C1-C4-알킬옥시-페닐)-C1-C4-알킬, 1-페닐-C3-C6-시클로알킬, C1-C7-알킬페닐, C1-C7-알콕시페닐 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시페녹시, N,N-디알킬아미노 알콕시 페닐, 4-(C1-C7-알킬)-테트라히드로-피란-4-일, 벤질, 페닐 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 벤질, 페닐 또는 방향족 헤테로사이클은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬옥시, 할로-C1-C4-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되는
    화합물 또는 이의 염.
  6. (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드) 트리플루오로아세테이트,
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[4-메탄술포닐-3-(2-프로필-이미다졸-1-일)-페닐]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드) 트리플루오로아세테이트,
    (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} 트리플루오로아세테이트,
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} 트리플루오로아세테이트,
    (S)-2,5-디히드로-피롤-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드} 트리플루오로아세테이트,
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (1R,2S,5S)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실산 2-아미드 3-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    아제티딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4-메틸-5-(2-메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-벤질-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-에틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-메톡시메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2,6-디클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-벤질-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-에틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4-메틸-5-(2-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-tert-부틸-페닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-페닐)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로부틸-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-시아노-시클로프로필)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-시아노-시클로부틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-에틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필]-피리딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-{1-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐]-1-메틸-에틸}-피리딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-디메틸아미노메틸-5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2-플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-4,4-디플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(6-이미다졸-1-일-피리딘-2-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(4-메톡시-페녹시메틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드],
    (2S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드}),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(4-에틸-테트라히드로-피란-4-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-페닐-시클로펜틸)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1,1-디메틸-2-p-톨릴-에틸)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드,
    (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4-메틸-5-(2-메틸술파닐-피리미딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(4-메틸-5-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리미딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(이소프로필-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-아제티딘-1-일-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-이소프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-이소부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-({4-메틸-5-[2-(1,1,2-트리메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[5-(2-시클로프로필-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(7-아자-바이시클로[2.2.1]헵트-7-일)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(에틸-메틸-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(벤질-에틸-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드)),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-이미다졸-1-일-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(에틸-프로필-아미노)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-피리미딘-4-일}-4-메틸-티아졸-2-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(시스-2-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(트랜스-2-메틸-시클로프로필)-피리미딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (R)-2-벤질-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (R)-2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1,1-디메틸-프로필)-피리미딘-4-일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아미드),
    (2S,4R)-4-시아노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로프로필메틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-d9-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-아제티딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-디플루오로메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리미딘-4-일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-tert-부틸-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-시클로부틸-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-트리플루오로메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(2-디에틸아미노-피리딘-4-일)-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[5-(3-tert-부틸-3H-벤조이미다졸-5-일)-티아졸-2-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-에틸]-피리딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(5-{2-[1-(4-메톡시-페닐)-시클로프로필]-피리딘-4-일}-티아졸-2-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({5-[2-(1-d3-메틸-시클로부틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-d3-메틸-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-d3-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드),
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-클로로-5-[2-(1-메틸-시클로프로필)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (2S,3S)-3-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드] 트리플루오로아세테이트,
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(피리딘-3-일아미노)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2,4''-디메틸 [4,2';4',5'']테르티아졸-2''-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-시클로프로필 아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-디메틸아미노-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[2-(3-아자-바이시클로[3.2.2]논-3-일)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-에틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(4'-메틸-2-피리딘-3-일-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (2S,4R)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (2S,4S)-4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (2S,4R)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (2S,4S)-4-디메틸아미노-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-시클로부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[4'-메틸-2-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-[(2-tert-부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-[(2-시클로부틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-{[2-(1-에틸-프로필)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (1S,5R)-2-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-1,2-디카르복실산 1-아미드 2-{[2-(1-에틸-프로필)-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일]-아미드},
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-디메틸아미노메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드],
    (S)-2-메틸-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-[(2-시클로프로필메틸-4'-메틸-[4,5']바이티아졸릴-2'-일)-아미드]
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 특히 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
  10. 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환의 치료를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 하나 이상의 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환의 치료 방법.
  13. 치료 유효량의 활성 성분으로서의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식의 I의 화합물; 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  14. 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물; 치료 유효량(들)의 하나 이상의 조합 파트너; 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 동시 또는 순차 투여에 적합화된 조합된 제약 조성물.
  15. 단백질 티로신 키나제 매개성 질환, 특히 포스파티딜이노시톨 3-키나제 매개성 질환의 치료에 사용하기 위한, 제13항에 따른 제약 조성물 또는 제14항에 따른 조합된 제약 조성물.
  16. 하기 화학식 II의 화합물을 활성화제의 존재하에 하기 화학식 IIIA의 화합물과 반응시키거나 ("방법 A") 또는 하기 화학식 IIIB의 화합물과 반응시키고 ("방법 B") (각 경우 임의로는 희석제의 존재하 및 임의로는 반응 보조제의 존재하에),
    임의로는 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 또는 염의 형태로 회수하고,
    임의로는 방법 A 또는 방법 B에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 염을 이의 상이한 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 수득가능한 유리 화합물을 이의 염으로 전환시키고/거나, 화학식 I의 화합물의 수득가능한 이성질체를 화학식 I의 수득가능한 하나 이상의 상이한 이성질체로부터 분리시키는 것을 포함하는,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00258

    (상기 식에서, 치환체는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음),
    [화학식 IIIA]
    Figure pct00259

    (상기 식에서, 치환체는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, R3은 추가로 클로로를 나타낼 수 있음),
    [화학식 IIIB]
    Figure pct00260

    (상기 식에서, R1은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고; RG는 반응성 기 (예컨대 이미다졸릴카르보닐)를 나타내고, R3은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고 추가로 클로로를 나타낼 수 있음).
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