DE69636393T2

DE69636393T2 - Montirelin zur verhinderung der schlafapnoe

Info

Publication number: DE69636393T2
Application number: DE69636393T
Authority: DE
Inventors: Andrew Merion WINOKUR; I. Allan Glen Mills PACK
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1995-10-24
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2016-10-25
Also published as: AU7477096A; HK1015283A1; EP0866711B1; US5968932A; ATE333880T1; CA2235854A1; DK0866711T3; JPH11515015A; ES2268712T3; AU714270B2; PT866711E; EP0866711A4; EP0866711A1; WO1997015309A1; DE69636393D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Obstruktive Schlafapnoe ist eine ernsthafte Störung, bei der das normale Atmen während des Schlafs für Perioden von 10 Sekunden bis zu einer Minute oder noch länger infolge einer Behinderung der oberen Atemwege unterbrochen wird. Das Schlafapnoesyndrom beinhaltet auch eine Senkung der Blutsauerstoffpegels. Um das Atmen wiederaufzunehmen und den Blutsauerstoff wiederherzustellen, muss die Person aufwachen. So wird der normale Schlaf unterbrochen. Schlafapnoe kann bei fünf bis 25 Auftretensfällen pro Stunde als mild, bei 25 bis 40 Fällen pro Stunde als mäßig und bei mehr als 40 Fällen pro Stunde als ernsthaft eingestuft werden. Personen mit Schlafapnoe können keine wesentliche Ruhe finden und leiden an chronischer/m Schlaffragmentierung/-entzug durch häufiges nächtliches Aufwachen, das durch ein durch Atempausen verursachtes kritisches Absinken des Blutsauerstoffpegels herbeigeführt wird. Man schätzt, dass 1 bis 3 Prozent der erwachsenen Bevölkerung Nordamerikas an Schlafapnoe leidet. Schlafapnoe wird mit einem erhöhten Herzinfarkt- oder Schlaganfallsrisiko in Verbindung gebracht. An Schlafapnoe leidende Personen sind auch häufig während des Tages schläfrig, was dazu führen kann, dass sie bei Aufmerksamkeit erfordernden Aktivitäten wie z.B. beim Autofahren plötzlich einschlafen.
Es wurde zwar die Möglichkeit in Betracht gezogen, Schlafapnoe mit Medikamenten wie Medroxyprogesteron, Protriptylin, Acetazolamid, Nikotin oder sogar Strychnin zu behandeln, aber es gibt derzeit keine zufriedenstellende Pharmakotherapie für Schlafapnoe. Stattdessen wird Schlafapnoe gewöhnlich durch einen chirurgischen Eingriff im Rachen behandelt mit dem Ziel, die Luftwege beim Schlaf offen zu halten, oder mit mechanischen Geräten wie Gebisshaltevorrichtungen. Ein chirurgischer Eingriff zum Beseitigen von Gewebe, von dem man glaubt, dass es zur Behinderung der Atemwege beiträgt, ist nur bei etwa 50 bis 60% der Patienten effektiv. Fälle von obstruktiver Schlafapnoe werden im Allgemeinen mit Vorrichtungen behandelt, die CPAP-(Continuous Positive Airway Pressure = Kontinuierlicher Atemwegsüberdruck)-Maschine bekannt sind. CPAP umfasst eine Maske, die auf die Nase des Patienten gesetzt wird. An der Maske sind ein Schlauch und ein kleiner Kasten mit einem Gebläse angeschlossen, der Luft durch den Schlauch in die Nasengänge bläst. Die CPAP-Maschine bläst Luftüberdruck in die Atemwege des Patienten, um ein Erschlaffen des Atemwegs zu verhüten, der ein Schlafapnoeereignis einleitet. CPAP ist zwar bei ständiger Anwendung im Allgemeinen effektiv, aber auch teuer, aufwändig und äußerst unpraktisch, so dass Patienten ernsthafte Anpassungsprobleme haben.
Somit besteht weiterhin erheblicher Bedarf an verbesserten Verfahren zum Behandeln von obstruktiver Schlafapnoe und insbesondere an einer effektiven Pharmakotherapie zur Behandlung dieser Störung.
Zusammenfassung der Erfindung
Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine effektive pharmakotherapeutische Behandlung für obstruktive Schlafapnoe bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine effektive Behandlung für obstruktive Schlafapnoe bereitzustellen, die die Anwendung von chirurgischen Eingriffen oder aufwändigen mechanischen Geräten vermeidet.
Diese sowie weitere Aufgaben werden gemäß der vorliegenden Erfindung durch Hemmen von Schlafapnoe in einem Säugetier erzielt, indem diesem Säugetier eine zum Hemmen von Schlafapnoe wirksame Menge an 6-Methyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid verabreicht wird.
Ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausgestaltungen Die bevorzugte aktive Form von 6-Methyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid ist (3R, 6R)-N-[(6-Methyl-5-oxo-3-thiomorpholinyl)carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamidtetrahydrat. Diese Substanz wird praktischerweise nachfolgend mit ihrem internationalen Allgemeinnamen Montirelin bezeichnet. Montirelin ist eine bekannte Verbindung mit einer das zentrale Nervensystem stimulierenden Wirkung. Es wurde für die mögliche Verwendung als Antidepressivum oder für die Behandlung von Bewusstseinsverlust infolge einer Gehirnerschütterung vorgeschlagen. Die Herstellung dieser Verbindung wurde z.B. von Schwertner et al. in der US 4,045,556 beschrieben.
Montirelin kann auf verschiedene Weisen verabreicht werden. Am angenehmsten für den Patienten sind oral verabreichbare Formen. Es kann auch erfolgreich durch eine intravenöse Injektion von sterilen Lösungen verabreicht werden. Bevorzugte Dosen liegen im Bereich von etwa 0,05 mg/kg/Tag bis etwa 50 mg/kg/Tag. Dosen im Bereich von etwa 200 μg/kg/Tag bis etwa 400 μg/kg/Tag werden besonders bevorzugt. Es ist zu verstehen, dass die optimale Dosis je nach Patient und Ernsthaftigkeit des behandelten Zustands variieren kann, und es liegt im Fachkompetenzbereich, die Dosierung innerhalb des angezeigten Bereichs zu optimieren.
Der Wirkstoff kann als solcher als freie Base oder in der Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen anorganischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzensulfonsäure usw. verabreicht werden.
Der Wirkstoff kann in der Form von sterilen Lösungen oder in Tabletten, Kapseln, Dragees, als Syrup, Granulat, als Suppositorium, Spray usw. mit verschiedenen bekannten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln wie Wasser, Mineralöl, Syrup, Polyethylenglykol, Lactose, Maisstärke, Paraffin und dergleichen formuliert und mit bekannten Zusätzen wie Stabilisatoren, Suspendiermitteln, Bindemitteln, Viskositätsverbesserern, Aromastoffen, Färbemitteln, Konservierungsmitteln usw. vermischt werden.
Für Illustrationszwecke werden nützliche Dosierungsformen wie folgt hergestellt:
Beispiel für orale Tablettenformulierung
Es können Tabletten hergestellt werden, die die folgenden Inhaltsstoffe in Gewichtsteilen umfassen:

Montirelin 10 Teile

Lactosemonohydrat 64 Teile

Maisstärke 20 Teile

Polyvinylpyrrolidon (Polyvidone K 30) 5 Teile

Magnesiumstearat 1 Teil
Die aktive Verbindung, Lactosemonohydrat und Maisstärke, werden durch ein 0,63 mm Sieb geleitet, in einem Würfelmischer 10 Minuten lang gemischt, mit einer wässrigen Lösung Polyvinylpyrrolidon in Wasser (50 g in 200 ml Wasser) granuliert, getrocknet, zusammen mit dem Magnesiumstearat durch ein 0,8 mm Sieb klassiert, gemischt und mit einer herkömmlichen Tablettenpresse wie einer Korsch EK 0 Exzenterpresse zu Tabletten von 6 mm Durchmesser und einem durchschnittlichen Gewicht von 100 mg gepresst.
Beispiel für eine orale Flüssigformulierung

Es kann eine oral verabreichbare Flüssigformulierung hergestellt werden, die die folgenden Inhaltsstoffe in Gewichtsteilen enthält:

Montirelin	10 Teile
Kaliumsorbat	10 Teile
Natriumcitrat	6 Teile
Zitronensäure	2 Teile
Natriumchlorid	2 Teile
Saccharose	200 Teile
genügend Wasser, um ein gewünschtes Lösungsvolumen mit 10 g Montirelin pro Liter Lösung zu erhalten.

Die festen Inhaltsstoffe wurden in Wasser gelöst, durch eine 0,23 μm Membran gefiltert und in Flaschen abgefüllt. 1 ml der resultierenden Lösung enthielt 10 mg Montirelin. Eine individuelle Dosierung kann erzielt werden, indem dem Patienten individuelle Volumen der Lösung verabreicht werden.
Beispiel für eine Nasensprayformulierung

Es kann eine Nasensprayformulierung hergestellt werden, die die folgenden Inhaltsstoffe in Gewichtsteilen umfasst

Montirelin	80 Teile
Benzalkoniumchlorid	1 Teil
Polyoxyethylen (20) Sorbitanmonooleat (Polysorbate 80)	80 Teile
Natriumcarboxymethylcellulose (Tylose^TM C 30)	80 Teile
Dinatriumhydrogenphosphat	72 Teile
Natriumdihydrogenphosphat	32 Teile
Dextrose	240 Teile
gereinigtes Wasser, um ein gewünschtes Lösungsvolumen mit 10 g Montirelin pro Liter Lösung zu erhalten.

Die festen Inhaltsstoffe wurden in dem Wasser gelöst, durch eine 0,5 μm Membran gefiltert und in Flaschen abgefüllt, auf die eine Sprühpumpe mit einer volumetrischen Spenderkammer von 100 μl für eine nasale Verabreichung gesetzt wurde.
Toxizität
Die subakute intravenöse Repeated-Dose-Toxizität von Montirelin wurde bei Sprague-Dawley Ratten untersucht, die fünf Wochen lang wiederholt mit 0,05, 0,5, 5 und 50 mg/kg/Tag behandelt wurden, und die Reversibilität ihrer toxischen Wirkung wurde ebenfalls in einer vierwöchigen Recovery-Studie untersucht.
Neunundachtzig SPF Slc:SD Ratten beider Geschlechter (Alter: vier Wochen, Körpergewicht: 70,0–81,6 g) wurden von der Shizuoka Agriculture Cooperative Association for Laboratory Animals gekauft. Während einer einwöchigen Quarantäne/Akklimationsperiode wurde die Tiere gewogen und im Hinblick auf allgemeine Symptome beobachtet. Gesunde Tiere, die normales Wachstum zeigten, wurden ausgewählt und im Alter von fünf Wochen in dem Experiment verwendet.
Männchen und Weibchen wurden in fünf Gruppen (einschließlich der Kontrollgruppe) von 10 Tieren pro Geschlecht verwendet, zusätzliche 10 Tiere pro Geschlecht wurden den Gruppen Kontrolle, 0,5 mg/kg und 50 mg/kg zum Untersuchen der Reversibilität der toxischen Wirkung der Testsubstanz zugegeben. Alle diese Tiere wurden zu jeder Gruppe durch Gewichtsstratifizierung randomisiert, so dass die Unterschiede des anfänglichen mittleren Körpergewichts zwischen Gruppen innerhalb von 2% lagen. Zu Beginn der Behandlung betrug das Körpergewicht 116,5–132,9 g bei Männchen und 107,0–123,4 g bei Weibchen.
Die maximale Dosis wurde auf 50 mg.kg festgelegt, drei niedrigere Dosen wurden auf 5, 0,5 und 0,05 mg/kg mit einem gemeinsamen Verhältnis von 1:10 festgelegt. Diese Studie beinhaltete auch die Vehikelkontrollgruppe.
Tabelle 1 zeigt den Versuchsaufbau (Dosen, Anzahl Tiere/Gruppe und Konzentrationen der Dosierlösung).
Tabelle I: Subakute Toxizitätsstudie von Montirelin in Ratten

* physiologische Kochsalzung

Es wurden Dosierungslösungen durch Auflösen einer abgewogenen Menge der Testsubstanz in physiologischer Kochsalzlösung bei einer Konzentration von 1 W/V% mit einem Messkolben hergestellt. Niedriger dosierte Lösungen wurden durch aufeinander folgendes 10faches Verdünnen der Anfangslösung erhalten. Die jeweilige Dosierlösung wurde wiederholt intravenös einmal täglich für 35 Tage in die Schwanzvene mit einer Rate von 0,2 ml/10 sec mit einer 1/4 Injektionsspritze verabreicht. Die Behandlung erfolgte mit einem konstanten Volumen von 0,5 ml/100 g Körpergewicht in allen Dosisgruppen und die Kontrollgruppe wurde mit physiologischer Kochsalzlösung mit demselben Volumen auf dieselbe Weise behandelt.
Klinische Anzeichen in allen Tieren wurden täglich zwischen zwei und vier Stunden nach der Dosierung gemäß der Irwin-Methode der Beurteilung durch umfassende Beobachtung beobachtet, und Typ, Ernsthaftigkeit, Einsetzzeit und Abklingzeit der toxischen Symptome wurden aufgezeichnet. Während der Recovery-Periode wurde eine klinische Beobachtung jeden Morgen auf dieselben Weise durchgeführt. Bei allen Tieren wurden während der Behandlungs- und Recovery-Perioden dreimal wöchentlich morgens Körpergewicht, Nahrungsaufnahme und Wasseraufnahme gemessen und aufgezeichnet.
Während der Verabreichungs- und Recovery-Perioden kam es in keinen Behandlungs- oder Kontrollgruppen zu Todesfällen.

1. In der Gruppe 50 mg/kg wurde ein transienter systemischer Tremor während der Injektion bei beiden Geschlechtern ab Tag 0 (dem ersten Dosierungstag) beobachtet, aber dieses Symptom klang ab Tag 1 mit jedem Behandlungstag allmählich ab und verschwand am 6. Tag bei Männchen und am 4. Tag bei Weibchen. In den Gruppen mit 5 mg/kg und höher zeigten fast alle Männchen und Weibchen eine transiente Polyurie, und dieser Effekt hatte seinen Höhepunkt etwa eine Stunde nach der Dosierung von Tag 0–3. Dieses Symptom klang jedoch ebenfalls von einem Behandlungstag zum nächsten ab und verschwand bei Tag 4–28. Es gab während der Verabreichungs- und Recovery-Perioden keine anderen merklichen klinischen Anzeichen.
2. Die Wasseraufnahme nahm bei beiden Geschlechtern, die 5 mg/kg oder darüber erhielten, von Tag 2–3 bis etwa Woche 4 zu. Behandelte Männchen neigten zu einer geringeren Nahrungsaufnahme im Vergleich zu den Kontrollmännchen, und im Einklang mit diesem Effekt ging die Körpergewichtszunahme bei Männchen zurück, besonders bei denen, die 0,5, 5 und 50 mg/kg erhielten. Bei Weibchen waren die Veränderungen der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts unauffällig.
3. Die Ergebnisse in Bezug auf die Urinausscheidung waren unauffällig, mit der Ausnahme, dass eine Zunahme des Urinvolumens in der zweiten und fünften Behandlungswoche bei Männchen, die 5 mg/kg oder mehr erhielten, und bei Weibchen, die 5 mg/kg oder mehr erhielten, beobachtet wurde.
4. Hämatologisch bestand bei beiden Geschlechtern, die 50 mg/kg erhielten, eine Tendenz der Zunahme der Zahl der roten Blutkörperchen, eines Anstiegs von Hämoglobin und Hämatokrit, sowie eine Tendenz zur Abnahme der Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen. Alle diese Veränderungen lagen jedoch im Bereich der normalen physiologischen Variationen. Änderungen in Bezug auf andere hämatologische Parameter wurden nicht auf die Dosis bezogen.
5. Es wurden keine behandlungsbezogenen Abnormalitäten in den biochemischen Blutparametern beobachtet.
6. Bei einer Autopsie wurden keine behandlungsbezogenen grob anormalen Veränderungen beobachtet. Histopathologisch zeigte der Fall einer Hypertrophie von serösen Zellen in der Unterkieferdrüse eine Dosisabhängigkeit in beiden Geschlechtern aller Behandlungsgruppen. In anderen Organen zeigten sich keine auffälligen Veränderungen unter dem Lichtmikroskop und es gab auch keine anormalen Änderungen in der Leber oder Niere bei einer elektronenmikroskopischen Untersuchung.

Alle beobachteten Änderungen stellten sich nach gestoppter Verabreichung des Wirkstoffs zurück.
1. Beispiel
Die Wirksamkeit von Montirelin bei der Behandlung von obstruktiver Schlafapnoe wurde in einem English Bulldog Standardtestmodell demonstriert. Fünf Bulldoggen wurden EEG-(Elektroenzephalogramm)-Elektroden subkutan implantiert und sie wurden mit Atemoszillationsgürteln (Respitrace^TM) zum Messen der Abdominal- und Brustkorbbewegungen und einem Ohr-Oximeter zum Messen der Sauerstoffsättigung (SaO₂) instrumentiert. Jeder Hund wurde acht Stunden lang beobachtet und das Weck- und Schlafverhalten wurde notiert. Montirelin in einem sterilen Kochsalzlösungsvehikel wurde den Versuchstieren mit einer Dosis von 100 μg/kg intravenös verabreicht. Jedem Test mit aktiver Substanz ging ein Kontrolltag voraus, an dem nur das Kochsalzlösungsvehikel verabreicht wurde. Die Wirkung von Montirelin auf die Hypersomnolenz und die schlafgestörte Atmung wurden beurteilt.
Hypersomnolenz wurde durch Schlaflatenz und Gesamtschlaf zeit ermittelt. Die Gesamtschlaf zeit (TST) wird als ein Prozentanteil ausgedrückt, der durch Dividieren der Gesamtschlaf zeit in Minuten durch die Gesamtstudienzeit in Minuten und Multiplizieren des resultierenden Quotienten mit 100 gemäß der folgenden Formel berechnet wird:
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II dargestellt:
Tabelle II
Die Schlaflatenz wurde als Gesamtzahl der Minuten bis zum Eintritt des Non-REM-Schlafs definiert. Die während des Versuchs beobachteten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III dargestellt:
Tabelle III
Das schlafgestörte Atmen wurde im Hinblick auf einen schlafgestörten Atemindex (SDBI) beurteilt, der als die Gesamtzahl der REM-(Rapid Eye Movement)-Ereignisse dividiert durch eine Menge gleich der REM-Gesamtzeit dividiert durch 60 Minuten gemäß der folgenden Formel definiert wurde:
Ein REM-Event (Apnoe) wird als ein Fall von abnehmender oder fehlender Atmung und ein Rückgang von 4% oder mehr der Blutsauerstoffsättigung (SaO₂) während des REM-Schlafs definiert. Die Ergebnisse des schlafgestörten Atemtests sind in der nachfolgenden Tabelle IV aufgeführt:
Tabelle IV
Es ist ersichtlich, dass Montirelin eine etwa 50%ige Reduzierung der schlafgestörten Atmung in Verbindung mit nur einer geringen Reduzierung der Gesamtschlaf zeit erzeugte. Der Schlaf mag zwar etwas flacher sein, aber mit Montirelin behandelte Versuchstiere wachen weniger häufiger auf und zeigen somit merklich bessere konsolidierte Schlafmuster.
2. Beispiel
In einem weiteren Experiment wurde Montirelin an verschiedenen Tagen mit variierenden Dosierungen einer Bulldogge mit mäßig schwerer obstruktiver Schlafapnoe verabreicht. Bei dieser Bulldogge wurde eine Doppelblindstudie durchgeführt, bei der Kochsalzlösung als Kontrolle verabreicht wurde, und es wurden vier verschiedene Dosen Montirelin (100 mg/kg, 200 mg/kg, 400 mg/kg und 800 mg/kg) verabreicht. Der Hund wurde an vier verschiedenen Tagen mit jeder Dosis des Wirkstoffs studiert. An jedem Tag wurde der Hund sechs Stunden lang nach Verabreichung des Medikaments oder der Kontrolle durch IV-Injektion beobachtet. Die Reihenfolge der verschiedenen Medikamentendosen oder der Kochsalzlösungskontrolle wurde randomisiert und eine Auswaschperiode von zwei Tagen wurde nach der Studie einer bestimmten Dosis eingeräumt. Während der Studien wurden Atembewegung, Sauerstoffsättigung und EEG für den Schlafzustand gemessen. Die Zahl der schlafgestörten Atemereignisse oder der Atemstörungsanfälle (RDI) pro Stunde wurde gemäß der obigen Formel sowohl für Non-REM-(Non-Rapid Eye Movement)-Schlaf, der den größten Teil der Schlafzeit ausmacht, als auch für REM-(Rapid Eye Movement)-Schlaf berechnet. Der mittlere Schlafeffizienz- und Weckindex wurden ebenfalls ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V dargestellt:
Tabelle V

* p < 0,05

Die Daten zeigen, dass es eine erhebliche Reduzierung der Non-REM-schlafgestörten Atemereignisse bei Medikamentendosen von 200 mg/kg und darüber gibt. Bei diesem Versuchstier schien es keinen Einfluss auf den REM-Schlaf-RDI bei niedrigen Dosen zu geben. Bei höheren Dosen von 400 mg/kg und 800 mg/kg ging das Tier nicht in den REM-Schlaf, so dass die Zahl der REM-Schlaf-Atemereignisse bei diesen Dosen nicht studiert werden konnten. Der Wirkstoff hatte keinen Einfluss auf die Schlafeffizienz, reduzierte aber die Anzahl der Weckereignisse pro Stunde. Es gab keine Auswirkung auf die Oxyhämoglobinsättigung während der Atemepisoden. Diese Ergebnisse zeigen, dass Montirelin eine dosisabhängige Reduzierung der Zahl der Episoden erzeugt, bei denen die Atmung während des Non-REM-Schlafs abnimmt, und zeigen dadurch an, dass eine Montirelin-Verabreichung als für eine Behandlung zum Lindern von Non-REM-schlafgestörter Atmung vielversprechend angesehen werden kann.
In der Praxis kann Montirelin als ein Bolus von 0 bis 12 Stunden, vorzugsweise von 0,2 bis 6 Stunden, vor einer normalen Schlafperiode verabreicht werden. Der Wirkstoff kann oral oder parenteral, z.B. durch intramuskuläre Injektion, subkutane Injektion, intranasale Inhalation, rektale Verabreichung oder intravenöse Verabreichung verabreicht werden.
Ohne uns an eine Theorie binden zu wollen, sind wir der Ansicht, dass Montirelin dadurch wirkt, dass es die Aktivität von Motoneuronen verstärkt, die die Muskulatur der Atemwege beim Schlaf kontrollieren, so dass der Verlust von Muskeltonus in Verbindung mit obstruktiven Ereignissen verhindert wird.
Die obige Beschreibung und die Beispiele wurden lediglich zur Illustration der Erfindung gegeben und sollen diese nicht begrenzen. Da Modifikationen der offenbarten Ausgestaltungen, die diese erfindungsgemäße Substanz beinhalten, für die Fachperson offensichtlich sein werden, ist die Erfindung so anzusehen, dass sie alles im Rahmen der beiliegenden Ansprüche und deren Äquivalente abdeckt.

Claims

Verwendung von 6-Methyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Hemmen von Schlafapnoe in einem Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in einer sterilen isotonen Kochsalzlösung für eine intravenöse Injektion enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in einer Dosis von 0,05 mg/kg/Tag bis 50 mg/kg/Tag enthält.
Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in einer Dosis in einem Bereich von 200 μg/kg/Tag bis 400 μg/kg/Tag enthält.
Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung den Wirkstoff in einer Dosis von 100 μg/kg/Tag enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung ein Bolus zur Verabreichung 0 bis 12 Stunden vor einer normalen Schlafperiode ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff für eine orale Verabreichung formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff für eine parenterale Verabreichung formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff für eine intramuskuläre Injektion formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff für eine intranasale Inhalation formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff für eine intravenöse Verabreichung formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff für eine subkutane Verabreichung formuliert ist.
Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff für eine rektale Verabreichung formuliert ist.