DE69812028T2

DE69812028T2 - Creatine Derivate für Asthma

Info

Publication number: DE69812028T2
Application number: DE69812028T
Authority: DE
Inventors: Yoshiyuki Uchida; Haruhiko Sueoka
Original assignee: IMMUNO BIOJAPAN CO; IMMUNO-BIOJAPAN Co Ltd; Uchida Yoshiyuki Tsukuba
Current assignee: IMMUNO BIOJAPAN CO; IMMUNO-BIOJAPAN Co Ltd; Uchida Yoshiyuki Tsukuba
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-07-01
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2018-07-02
Also published as: US6093746A; JP3384539B2; ES2189080T3; DK0911026T3; AU722364B2; JPH1179986A; ATE234086T1; EP0911026A1; DE69812028D1; AU7863298A; PT911026E; EP0911026B1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Bereitstellung von Therapeutika für Bronchialasthma, die asthmatische Reaktionen wirkungsvoll unterdrücken, insbesondere späte asthmatische Reaktion.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Im allgemeinen ist Bronchialasthma als eine Erkrankung anerkannt worden, die gekennzeichnet ist durch die Kontraktion von Glattmuskeln im Atemweg aufgrund von Typ-I-Allergie. Kürzliche Fortschritte in der Forschung auf diesem Gebiet haben jedoch einen Teil der Pathogenese von Asthma enthüllt, der gekennzeichnet ist durch Umkehrluftstrombeschränkung, Atemwegentzündung, Schleimübersekretion und Remodellierung der Atemwegstruktur aufgrund von chronischer Entzündung. Über das Verständnis einer solchen Pathogenese hinaus sollte pharmakologische Therapie etabliert werden.
Gegenwärtig sind verfügbare Medikationen für Asthma schnell Linderung verschaffende Medikamente gegen Umkehrluftstrombeschränkung, wie etwa Beta-Agonisten und Xanthin-Derivate, und Kontrollmedikamente zur Verhinderung von Symptomen mittels Unterdrückung von Atemwegentzündung, wie etwa Corticosteroid-Inhalationsmittel, und Begleitsymptomen wie Husten, Brustenge und keuchende Atmung, wobei Kontrollmedikamente täglich für eine lange Zeit verwendet werden, um persistente Entzündung zu unterdrücken.
Inhalierte Corticosteroide als ein Kontrollmedikament potenzieren jedoch oropharyngeale Candidiasis, Dysphonie und gelegentliches Husten aufgrund von Irritationen des oberen Atemweges, obgleich das Risiko für systemische Effekte eines Inhalationsmittels geringer ist als bei systemischen Corticosteroiden. Die Verwendung, wie Steroide zu inhalieren sind, ist überdies für viele Patienten lästig. Langzeitverwendung von oralen oder parenteralen Corticosteroiden kann schwerwiegende Nebenwirkungen hervorrufen, wie etwa Osteoporose, arterieller Blutüberdruck, Diabetes-Hypothalamus-Hypophysen-Nebenniere-Achsenunterdrückung, Katarakte, Fettleibigkeit, Hautverdünnung, was zu Hautreißen und leichter Blutergußbildung führt, und Muskelschwäche. Kontrollmedikamente werden für einen langen Zeitraum verabreicht und daher sollten die systemischen Nebenwirkungen dieser Mittel vermieden oder minimiert werden.
Vom Gesichtspunkt medizinischer Wirtschaftlichkeit sollten wünschenswerterweise preiswerte Asthma-Kontrollmedikamente entwickelt werden. Obgleich inhalierte Corticosteroide sehr wirksam zur Asthma-Behandlung sind, ist der hohe Preis dieser Medikamente nicht nur eine große Ausgabe für die meisten Asthmatiker gewesen, sondern auch eine Belastung für die nationalen Finanzen aller Länder. Heutzutage sind viele Patienten wahrscheinlich begierig auf die Entwicklung einer anderen Art von entzündungshemmenden Medikamenten zur Asthma-Behandlung statt inhalierter Corticosteroide. Daher ist in diesem Bereich nach einem neuartigen und sicheren Anti-Asthmamittel gesucht worden.
Zwei Arten von asthmatischen Reaktionen, d. h. unmittelbare Luftstrombeschränkung nach der Antigenherausforderung und mehrere Stunden danach, sind anerkanntermaßen beobachtet worden. Die Frühreaktion bezeichnet man als unmittelbare asthmatische Reaktion (IAR) und das darauffolgende Phänomen als späte asthmatische Reaktion (LAR). IAR ist erkannt worden durch Luftstrombeschränkung, die aus akuter Bronchokonstruktion aufgrund von Allergeneinwirkung resultiert, während LAR auf Atemwegentzündung im Atemweg beruht. Die Atemwegentzündung, die üblicherweise gekennzeichnet ist durch extensive Infiltration von Eosinophilen, Mastzellen und einkernigen Zellen, bewirkt ödimatöses Anschwellen der Atemwegswand, begleitet von Glattmuskelkontraktion oder nicht. Diese pathologischen Veränderungen würden nicht nur auf LAR bezogen sein, sondern auch auf Atemweghyperreaktivität und sich verschlimmerndes Asthma (Metzger, W. J., Hunninghake, G. W. und Richarson, H. B.: Late Asthmatic Responses; Inquiry into Mechanism and Significance, Clin. Rev. Allergy 3: 145, 1985). Der Mechanismus dieses pathologischen Merkmales ist noch nicht vollständig enthüllt worden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist unter den obigen Umständen zustandegekommen und die Aufgabe der Erfindung ist, einen sicheren Wirkstoff zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Bronchialasthma bereitzustellen, der eine hervorragende Potenz entsprechend derjenigen des Nierenrindenhormons hat, der den verzögerten Typ der asthmatischen Reaktionen in besonderer Weise hemmen kann und der keine Nebenwirkungen hat. WO 94 02127 betrifft ein gesundes oder nahrhaftes Getränk, das Kreatin als Hauptinhaltsstoff umfaßt, um Muskelstärke zu erhöhen, was besonders relevant ist für Patienten, die an postoperativer Ermüdung, Atem- und/oder Herzinsuffizienz leiden.
Unter solchen Umständen haben die Erfinder eifrig Untersuchungen angestellt, um herauszufinden, daß die Verbindung, die durch die unten angegebene chemische Formel 1 dargestellt ist, asthmatische Reaktionen bei Bronchialasthma wirkungsvoll hemmt, insbesondere den verzögerten Typ der asthmatischen Reaktion, und die vorliegende Erfindung fertiggestellt. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Therapeutika zur Herstellung eines Medikamentes gegen Asthma, enthaltend eine Verbindung, die dargestellt wird durch die chemische Formel 1, oder eine physiologisch annehmbare Base derselben, als einen wirksamen Inhaltsstoff, wobei R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C₁ bis C₆, eine Arylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit Ringgliedern von C₅ bis C₇ ist, R₂ eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Estergruppe ist, R₃ und R₄ unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C₁- bis C₆-Alkyl, eine Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit Ringgliedern von C₅ bis C₇, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Phosphatgruppe sind und R₅ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl von C₁- bis C₆-Alkyl oder eine Arylgruppe ist.
Therapeutika für Asthma bedeutet in der vorliegenden Erfindung einen Wirkstoff, der für sogenannte Behandlung verwendet wird, die in der Hoffnung durchgeführt wird, die Symptome von Asthma zum Abklingen zu bringen, und für präventive Behandlung. Es ist bekannt, daß Kreatin, eine typische Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, stark involviert ist mit ATP (Adenosintriphosphat), welches eine kinetische Energie ist. (Roger Hariss, Eric Hultman, Clinical Science (1993): 84, 565 – 5711.) Eine Wirkung solcher Verbindungen wie Kreatin für Asthma ist jedoch bisher nicht bekannt gewesen. Die chemische Formel von Kreatin ist, wie in der chemischen Formel 2 unten dargestellt.
Chemische Formel 2
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
1 ist ein Diagramm, das die Hemmungswirkung von Kreatin auf die asthmatische Reaktion bei antigen-induzierten asthmatischen Meerschweinchen zeigt.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die als ein wirksamer Inhaltsstoff der Therapeutika für Asthma der Erfindung verwendete Verbindung wird durch die chemische Formel 1 oben dargestellt (im weiteren als „Verbindung A" bezeichnet), wobei, in Rt, die Alkylgruppe mit der Kohlenstoffzahl „1–6" z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe und eine Pentylgruppe einschließt. Die Arylgruppe schließt z. B. eine Phenylgruppe ein und die Cycloalkylgruppe schließt z. B. eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe und Cycloheptylgruppe ein. Die aromatische heterocyclische Gruppe schließt z. B. eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isooxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe und eine Furylgruppe ein. Die aromatische heterocyclische Gruppe kann ein oder mehrere Substituenten aufweisen, die z. B. eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl „1–6" oder eine Alkoxylgruppe mit einer Kohlenstoffzahl „1–6", ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe und eine Hydroxylgruppe einschließen. In R₂ schließt die Aminogruppe z. B. eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, Diethylaminogruppe und Propylaminogruppe ein. Die Ethylgruppe von R₂ schließt z. B. eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe und eine n-Butylgruppe ein. In R₃, R₄ und R₅ schließt die Alkylgruppe mit der Kohlenstoffzahl „1–6" z. B. eine Methylgruppe, eine sec-Butylgruppe und eine Pentylgruppe ein. Die Arylgruppe schließt z. B. eine Phenylgruppe ein und die Cycloalkylgruppe schließt z. B. eine Cyclopentylgruppe und Cycloheptylgruppe ein. Die aromatische heterocyclische Gruppe schließt z. B. eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine Oxazolylgruppe, eine Isooxazolylgruppe, eine Thiazolylgruppe und eine Furylgruppe ein.
Die Phosphatgruppe von R₃ und R₄ schließt z. B. Metaphosphat, Pyrophosphat und Holtphosphat ein.
Eine typische Verbindung von Formel 1 ist Kreatin, dargestellt durch die chemische Formel 2, die alternativ eine Verbindung sein kann, die ein Derivat von Kreatin ist, dessen konkretes Beispiel unten dargestellt ist.
Chemische Formel 3
Auch eine pharmazeutisch annehmbare Base, die von diesen Verbindungen abgeleitet ist, kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Verbindung A selbst ist eine bekannte Substanz, die z. B. gemäß einem Verfahren hergestellt werden kann, das im „Merck Index", Seite 2566, beschrieben ist, oder gemäß einem Verfahren, das in U.S.-Nr. 5,612,375 beschrieben ist. Die Therapeutika für Asthma der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Hinzugeben von Additiven, wie etwa einem Gleitmittel, einem Desintegrationsmittel, einem Bindemittel und Hilfsstoffen, zur Verbindung A oder einer pharmazeutisch annehmbaren Base derselben und unter Befolgung eines allgemein bekannten Verfahrens, und die Therapeutika können ausgebildet werden zu einem formulierten Produkt für orale oder parenterale Verabreichung, wie etwa eine Tablette, eine Kapsel, Pulver, ein feines Granulat, Flüssigkeit, Suspension, Emulsion, ein Trockensirup, ein Inhalationsmittel, eine Injektion, ein Suppositorium.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindung A oder eine physiologisch annehmbare Base derselben hervorragende hemmende Wirkung gegen den verzögerten Typ der asthmatischen Reaktion bei Bronchialasthma besitzt, wie dargestellt im unten beschriebenen Beispieltest. Im Hinblick auf ihre Nebenwirkungen ist in Clinical Science 1992, Nr. 20, S. 367-374, berichtet worden, daß klinischer Erfolg bei einer einjährigen Verabreichung von 1,5 g der Verbindung an Patienten mit Chorioid- und Retina-Atrophie erzielt wurde und daß schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet wurden, wenn sie von Sportlern genommen wurde.
Obgleich die Dosis der Verbindung A oder der physiologisch annehmbaren Base derselben mit den Verabreichungswegen, den Symptomen oder dem Gewicht eines Patienten usw. variiert, ist es allgemein bevorzugt, 1.000 mg bis 10.000 mg pro Tag zu verabreichen, und besonders bevorzugt 2.000 mg bis 6.000 mg pro Tag einem Erwachsenen oral zu verabreichen.
Die vorliegende Erfindung wird weiter durch das folgende Beispiel belegt, das die Erfindung nicht einschränkt.
Beispieltest 1
Die Lungenfunktion wurde gemessen und beobachtet ohne Anästhesie mit spontaner Atmung, um die Wirkung von Kreatin auf antigen-induzierte asthmatische Meerschweinchen zu bestätigen.
Methoden
(1) Tier (Objekt):
Ein weibliches Hartley-Meerschweinchen (SLC) (etwa 350 g Gewicht) wurde durch intraperitoneale Injektion von 30 mg/kg Cyclophosphamid und, zwei Tage danach, intraperitoneale Injektion von 1 mg Ovalbumin (OA) und 100 mg Aluminiumoxid sensibilisiert und das Tier wurde weiter einer Verstärkungssensibilisierung durch, nach drei Wochen, intraperitoneale Injektion von 0,001 mg OA und 100 mg Aluminiumoxid unterzogen.
(2) Apparat und Gerät:

– Druck-Körperplethysmograph
– Pneumotachograph („TV-241 T", Nihon Koden Corp in Japan)
– Differentialumwandler („T-601", Nihon Koden Corp in Japan)
– Luftstromwiderstandsröhrchen (Lilly-Typ, Nihon Koden Corp in Japan)
– Oscilloscop („DS-9121", Iwatsu Electric Co., Ltd. in Japan)
– Computer („Macintosh Centris 660AV", Apple Computer in U.S.A.)
– Software (Atmungsanalysesoftware, geschaffen von Lab View für Macintosh 3.01)
– Vernebelungsgerät („NE-U11", Omron Corp in Japan)

(3) Methoden zur Verabreichung des Wirkstoffes und Einwirkung von Antigen

– Kreatin-Vorbehandlungsgruppe 100 mg Kreatin wurden in 1 ml schwachem alkalischen Puffer suspendiert und wurden in den Ösophagus unter Verwendung eines Ösophagus-Katheters 30 Minuten vor und 3 Stunden nach Einwirkung des Antigens verabreicht. Der schwache alkalische Puffer bestand aus 1 ml destilliertem Wasser, 0,5 mg Natriumcarbonat und 0,2 mg Zitronensäure.
– Kontrollgruppe 1 ml alkalischer Puffer wurde in den Ösophagus unter Verwendung eines Ösophagus-Katheters 30 Minuten vor Einwirkung des Antigens verabreicht.
– Methode für die Einwirkung des Antigens 40 mg OA wurde in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung (4 mg/ml) gelöst und wurden unter Verwendung eines Ultraschallvernebelungsgerätes für 2 Minuten inhaliert.

(4) Verfahren zum Nachweis der Lungenfunktion
Meerschweinchen wurden auf einem Druck-Körperplethysmographen befestigt und die Geschwindigkeiten der Veränderung der spezifischen Leitfähigkeit des Atemweges (sGaw) wurden gemäß dem Verfahren von Aglawal (Aglawal, K. P.; Specific airway conductance in guinea pigs: Normal values and histamine induced fall. Respiratory Physiology 43: 23, 1981) herausgefunden. Veränderungen des Luftstromes von den Nasen und Innendruck der Box wurden überwacht, Wellenformen des Luftstroms und der Druck wurden digital erfaßt bei 1024 Hz, Punkte vom Ende der Atmung gegenüber dem Beginn der Atmung wurden durch Regression ermittelt und sGaw wurde aus der Steigung (tan) der Regressionslinie bestimmt. Der sGaw wurde bestimmt vor Einwirkung des Antigens, anschließend wurde für 2 Minuten physiologische Kochsalzlösung inhaliert, um zu bestätigen, daß keine Veränderung im sGaw vorlag, und es wurde unter Verwendung dieses Wertes als 100% bestätigt, daß es keine Veränderung im sGaw nach Aussetzen gegenüber dem Antigen gab, und die Geschwindigkeit in der Veränderung nach Einwirkung des Antigens wurden unter Verwendung dieses Wertes als 100% beobachtet.
Ergebnisse
1 zeigt die Ergebnisse. sGaw nach Einwirkung des Antigens wurde bestimmt durch Messen des sGaws alle 15 Minuten für 7 Stunden. Der sGaw wurde zu jedem Zeitpunkt zwischen der Verabreichungsgruppe und der Kontrollgruppe verglichen. Eine statistische Studie wurde unter Verwendung des Student t-Test durchgeführt. Gemäß dem t-Test wurde p < 0,05 als signifikant bestimmt. In der Kein-Kreatin-Gruppe trat Atemwegobstruktion unmittelbar nach Einwirkung des Antigens (Sofort-Typ der asthmatischen Reaktion) auf, sGaw wurde nach etwa 2 Stunden auf den früheren Wert wiederhergestellt und Atemwegobstruktion wurde wieder nach etwa 3 Stunden beobachtet (verzögerter Typ der asthmatischen Reaktion). In der Kreatin-Gruppe wurde der verzögerte Typ der asthmatischen Reaktion mit statistischer Signifikanz gehemmt. Wie hieraus ersichtlich ist, hat Kreatin eine hervorragende Wirkung gegen den verzögerten Typ der asthmatischen Reaktion.
BEISPIELTEST-2
Sieben Asthmatiker (mittleres Alter: 40, 4 Männer und 3 Frauen) nahmen oral 4g/Tag Kreatin, und alle zeigten eine Verbesserung der Lungenfunktion und nahmen in der Häufigkeit bei bedarfsweisen Verwendungen von β₂-Stimulationsmittel-Inhalationsmitteln ab.
Alle Patienten verwenden inhalierte Steroide über 800 μg/Tag und werden in Stufe 1 oder Stufe 2¹ eingeteilt. Lungenfunktionsparameter, z. B. Mittelwert (SD) von PEF,309(83), Mittelwert (SD) von FEV 1(L);2,12(0,64), veränderten sich zu 361(79) und 2,38(0.57) innnerhalb von 1 Monat nach der Kreatinsupplementierung. Gleichzeitig nahm die Häufigkeit der Verwendungen von β₂-Stimulationsmittel von 3,2-mal täglich auf 0,3-mal ab. Diese Verbesserungen erwiesen sich als statistisch signifikant (p < 0,01). Jeder Patient zeigte Verbesserung der Lungenfunktion innerhalb von 1 Monat. Im allgemeinen sieht es so aus, daß es wenigstens einen Monat dauert, um Kreatin in Skelettmuskeln zu sättigen und eine wirksame Verzögerung, die die Verbesserung zeigt, ist verständlich.
Da Kreativ zur Sportlersupplementierung sicher verwendet worden ist, würde seine Anwendung für Asthmatiker keinerlei Probleme mit sich bringen. Dies zeigt, daß Kreativ nicht nur ein Verstärker bei Skelettmuskeln ist, sondern auch ein entzündungshemmendes Mittel.
So hat der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung eine hervorragende hemmende Wirkung gegen den verzögerten Typ der asthmatischen Reaktion in Bronchialasthma. Auch hat der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung keinerlei Nebenwirkungen und ist sicher für den menschlichen Körper.
Man sollte verstehen, daß viele Modifikationen und Anpassungen der Erfindung den Fachleuten deutlich werden, und es ist beabsichtigt, offensichtliche Modifikationen und Veränderungen in den Schutzumfang der Ansprüche, die hier angehängt sind, miteinzubeziehen.

Claims

Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikamentes gegen Asthma, wobei besagte Verbindung dargestellt wird durch die chemische Formel 1
in der R₁ ein Wasserstoffatom, C₁- bis C₆-Alkyl, eine Arylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder C₅- bis C₇-Cycloalkyl ist, R₂ eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder eine Estergruppe ist, R₃ und R₄ unabhängig Wasserstoffatom, C₁- bis C₆-Alkyl, eine Arylgruppe, C₅- bis C₇-Cycloalkyl, eine aromatische heterocyclische Gruppe oder eine Phosphatgruppe sind und R₅ Wasserstoffatom, C₁- bis C₆-Alkyl oder eine Arylgruppe ist.
Verwendung einer Verbindung nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß besagte Verbindung Kreatin ist.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes gegen Bronchialasthma.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes gegen Asthma des Typs mit einer verzögerten asthmatischen Reaktion.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament in der Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Pulvers, eines feinen Granulats, einer Flüssigkeit, einer Suspension, einer Emulsion, eines Trockensirups, eines Inhalationsmittels, einer Injektion oder eines Suppositoriums vorliegt.