JPH11515015A - 睡眠無呼吸の抑止方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 睡眠無呼吸を抑止する作用量の、６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ−ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは、該物質の、薬剤学的に容認され得る酸を加えた塩を投与することにより、閉塞性睡眠無呼吸を治療する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】 睡眠無呼吸の抑止方法 従来の技術 閉塞性睡眠無呼吸は、睡眠中の正常な呼吸が、上気道の閉塞によって10秒ない し１分間もしくはそれ以上にわたって中断される重度の疾患である。また、睡眠 無呼吸症候群は、血中の酸素濃度の低減を伴う。呼吸を再開し血中酸素を回復さ せるために、患者は覚醒せねばならない。こうして正常な睡眠が中断される。睡 眠無呼吸は、１時間に５ないし25回発現の軽度、25ないし40回の中等度、40回以 上の重度に分類できる。 睡眠無呼吸に罹患した人間は、実質的な休養が妨げられ、慢性的な睡眠分断/ 妨害に陥る。これは、呼吸崩壊により血中酸素濃度が臨界的に減少し、その結果 夜間覚醒が頻繁に起こることから生じるものである。北アメリカの成人人口の１ -３%は睡眠無呼吸に罹患していると推定されている。睡眠無呼吸に伴い、心臓発 症あるいは発作の危険性が増大している。また、睡眠無呼吸罹患者は、しばしば 、日中に過度の眠気をもよおし、車の運転等、注意力が要求される行動中に突然 眠り込むという経験をしている。 従前より、メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesterone)、プロトリプチ リン(protriptyline)、アセタゾラミド(acetazolamide)、ニコチン(nicotine)や ストリキニーネ(strychnine)等の薬剤によって睡眠無呼吸を治療する可能性が検 討されてきたが、現在のところ、睡眠無呼吸の満足な薬物療法は、確立されてい ない。睡眠無呼吸は 通常薬物療法よりも、咽頭の外科手術によって睡眠中の気道開通性を維持したり 、歯科用固定装置等の機械装置を用いたりして治療される。気道の閉塞の原因と なる組織を除去する外科手術は、約50ないし60%の患者に効果がみられているに すぎない。 閉塞性睡眠無呼吸の症例は、一般に持続的気道陽圧(CPAP)器として知られてい る装置を用いて処理される。CPAPには、患者の鼻をぴったり覆うマスクが備えら れている。マスクには、ホースと、ファンを備えた小さな箱が取り付けられて、 ホースを介して鼻道に空気を吹き込んでいる。CPAP装置は、患者の気道内に陽圧 空気を送り、睡眠無呼吸症状を発現させる気道の閉塞を防いでいる。CPAPは、一 貫して使用すれば一般に効果があるが、高価で扱いにくく非常に不便である。こ のため、患者のコンプライアンスが得られにくいという重大な問題がおきている 。 このように、閉塞性睡眠無呼吸の治療方法を改善する必要が充分にあり、特に、 本疾患を薬物療法によって効果的に治療する方法が模索されている。 発明の概要 したがって、本発明は、閉塞性睡眠無呼吸に罹患する患者を治療する方法を提 供することを目的とする。 また、本発明は、閉塞性睡眠無呼吸を治療する効果的な薬物療法を提供すること を目的とする。 さらに、本発明は、外科手術やわずらわしい機器の使用を回避できる効果的な閉 塞性睡眠無呼吸の治療方法を提供することを目的とす る。 上記その他の本発明の目的は、哺乳類に睡眠無呼吸を抑止する作用量の6-メチ ル-5-オキソ-3-チオモルフォリニルカルボニル-L-ヒスチヂル-L-プロリナミド(6 -methyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamide)を投与 することを包含する、本発明の前記哺乳類における睡眠無呼吸の抑止方法によっ て達成されるものである。 好適な実施形態の説明 6-メチル-5-オキソ-3-チオモルフォリニルカルボニル-L-ヒスチヂル-L-プロリ ナミドは、その活性形である(3R,6R)-N-[(6-メチル-5-オキソ-3-チオモルフォリ ニル)カルボニル]-L-ヒスチジル-L-プロリナミド テトラヒドレイト(tetrahydr ate)の使用が望ましい。簡便のため、以下、6-メチル-5-オキソ-3-チオモルフォ リニルカルボニル-L-ヒスチヂル-L-プロリナミドについては、その国際未登録名 である、モンティレリン(Montirelin)と表記する。 モンティレリンは、中枢神経系刺激作用を示すことで知られている化合物であ る。本化合物は、抗うつ剤としての、あるいは頭部振盪に起因する意識喪失に対 する治療への使用の可能性が示唆されている。本化合物の調製方法は、Schwertn erらのU.S.4,045,556号に開示されているが、以下の記載にも参考としている。 モンティレリンは、様々な経路で投与可能であるが、患者の便宜をはかるために 、経口あるいは鼻腔内投与することが望ましい。また、滅菌溶液を筋肉内あるい は腹腔内もしくは静脈内へ注射してもよい。 投与量の好適範囲は、約0.05 mg/ kg/ dayから約50mg/kg/dayで、たとえば10mg/ kg/dayから20 mg/kg/dayである。特に、約200μg/kg/dayから約400μg/kg/dayの 範囲に投与量を設定することが望ましい。至適投与量は、患者及び治療する症状 の重篤度により異なり、当業者が上述の範囲内で至適量を設定すべきものと考え られる。 本活性物質は、遊離塩基、あるいは薬剤学的に容認され得る塩酸、硫酸、リン酸 等の無機酸との塩、もしくは酢酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、 ベンゼンスルフォン酸等の有機酸との塩の形態で投与してもよい。 本活性物質は、滅菌液剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ、顆粒、坐剤、 噴霧剤等の剤型で、種々の既知薬剤担体、あるいは水、鉱物油、シロップ類、ポ リエチレングリコール、ラクトース、コーンスターチ、パラフィンその他の希釈 剤と混合して調製することができ、既知の安定化剤、懸濁化剤、結合剤、粘性改 善剤、香料、着色剤、防腐剤等の補助剤と混合して調製してもよい。説明のため 、有用と考えられる剤型を以下のとおり調製した。 経口錠剤の調剤例 錠剤は、以下の重量比の成分により調製するとよい： モンティレリン 10部 ラクトース一水塩 64部 コーンスターチ 20部 ポリビニルピロリドン(polyvinylpyrrolidone) 5部 (Polyvidone K 30) ステアリン酸マグネシウム 1部 本活性物質、ラクトース一水塩及びコーンスターチは、篩目0.63mmのふるいに かけ、cube blender中で10分間混合し、水中でポリビニルピロリドン水溶液と混 合して顆粒化する(200mlの水に対し50ｇ)。乾燥後、ステアリン酸マグネシウム と共に篩目0.8mmのふるいにかけ、Korsch EK O eccentric press等の従来の打錠 器を用いて混合押圧し、直径６mm平均重量100mgの錠剤とする。 経口液剤の調剤例 経口投与可能な液剤は、以下の重量比の成分を用いて調製するとよい。 モンティレリン 10部 ソルビン酸カリウム 10部 クエン酸ナトリウム 6部 クエン酸 2部 塩酸 2部 しょ糖 200部 充分量の水を加えて、溶液１l中にモンティレリンを10g含有する、所望容量の 液剤とする 固体成分は、すべて水に溶解し、0.23μmの膜でろ過しボトルに 充填する。得られた溶液１mlにはモンティレリン10mgが含まれている。患者に投 与する際に、液量に応じて投与量を設定することができる。 鼻腔内噴霧剤の調剤例 鼻腔内噴霧剤は、以下の重量比の成分を用いて調製するとよい。 モンティレリン 80部 塩化ベンザルコニウム 1部 ポリオキシエチレン(20)ソルビタン モノオレイン酸塩 80部 (polysorbate 80) カルボキシメチルセルロースナトリウム(TyloseTM C 30) 80部 リン酸水素２ナトリウム 72部 リン酸２水素ナトリウム 32部 ブドウ糖 240部 精製水を加えて、溶液１l中に10gのモンティレリンを含む所望溶液とする 固体成分は、すべて水に溶解し、0.5μmの膜でろ過して上部を100μmの鼻腔内 噴霧用調剤チャンバを備えたスプレーポンプで覆ったボトルに充填する。 毒性 モンティレリンの亜急性毒性を、Sprague-Dawleyラットを用いて静 脈内反復投与によって調査した。ラットには、0.05、0.5、5及び50mg/kg/dayを ５週間の間繰り返し投与した。毒性作用の可逆性についても、４週間の回復試験 によって調査した。 雌雄のEight nine SPF Slc:SDラット(４週齢、体重:70.0-81.6g)は、静岡実験 動物農業協同組合(Shizuoka Agriculture Cooperative Association for Labora tory Animals)より提供を受けた。１週間の検疫/馴化期間の間、動物体重を測定 し、全身症状を観察して、正常な成長がみられた健康動物を選択し、５週齢時に 実験に使用した。雌雄各10匹ずつの５群(対照群を含む)に分け、さらに各10匹を 対照群、0.5 mg/kg、50 mg/kg群に加えて、試験物質の毒性作用の可逆性を調査 するために使用した。これらの動物はすべて、群間の初期平均体重差が２%以内 に収まるように体重別に層別化して、各群に無作為に割り付けた。試験開始時に は、体重は、オス116.5-132.9g、メス107.0-123.4gであった。 最大投与量は、50mg／kgに設定し、以下、１／10ずつの同比率で５、0.5、0.0 5 mg/kgの３容量を設定した。本試験には、賦形剤対照群をも含めた。 実験計画(投与量、動物/群の数、投与液の濃度)については表１に示すとおり である。 ＊生理食塩水 投与溶液は、試験物質を秤量し、メスフラスコを用いて生理食塩水に溶解し１ W/V%溶液として調製した。より低容量の投与溶液は、初液を逐次10倍希釈して得 た。各投与溶液を、１日１回35日間、静脈内に反復投与した。投与は、尾静脈よ り1/4シリンジを使用して0.2 ml/10秒の速度で行った。すべての投与群について 、投与は、0.5ml/体重100ｇの一定量とし、対照群については、同容量の生理食 塩水を同様に投与した。 全動物について、毎日、投与後２時間後および４時間後に、Irwinの総合観察 評価法に準拠して臨床症状を観察し、毒性症状の型、重度、発現時および消失時 を記録した。回復期間の間も１日１回午前中に、同様の臨床観察を行った。投与 期間および回復期間全般にわた り、すべての動物について、体重、摂餌量および摂水量を、週３回午前中に測定 し、記録した。 投与および回復期間中、投与群および対照群のいずれにおいても死亡例はみら れなかった。 １．50 mg/kg群において、０日(投与開始日)より雌雄両群において注射中に一 過性の全身性振戦が観察された。しかし、本症状は１日目から投与日数を経ると ともに徐々に退行し、雄群においては６日目までには消失し、雌群においては４ 日目までに消失した。５mg/kg以上の投与群においては、ほとんどすべての雌雄 に一過性の多尿症がみられ、本作用は、投与０から３日目より投与約1時間後に 最大となった。しかしながら、本症状も、投与日数経過に伴って退行し、４から 28日目までに消失した。投与および回復期間全般にわたって、その他注目すべき 臨床徴候はみられなかった。 ２．５mg/kg以上の雌雄両投与群において、２から３日目より約４週目まで摂 水量の増加がみられた。雄投与群では、雄対照群に比して摂餌量の減少傾向がみ られ、本作用の反映として、雄群で体重増加が抑制された。この傾向は、0.5、 ５および50 mg/kg投与群において顕著であった。雌群においては、摂餌量および 体重の変化はとくにみられなかった。 ３．尿所見については、投与２週目および５週目に５mg/kg以上の雄投与群お よび５mg/kg以上の雌投与群でともに尿量の増加がみられた以外は、特に注目す べき所見は観察されなかった。 ４．血液学的所見については、50 mg/kg雌雄投与群で、赤血球数 の増加傾向、ヘモグロビンおよびヘマトクリットの増加および総白血球数の減少 傾向がみられた。しかしながら、これらの変化はすべて正常な生理的変動の範囲 内であった。その他の血液学的パラメータの変化は、投与量と相関するものでは なかった。 ５．血液生化学的パラメータについては、投与に相関する異常はみられなかっ た。 ６．剖検所見において、投与に相関する著明な異常変化は観察されなかった。 病理組織学的には、顎下腺のしょう液細胞肥大の発生率が、雌雄全投与群におい て容量依存的にみられた。その他の組織については、光学顕微鏡観察下では注目 すべき変化はみられなかった。また、電子顕微鏡による肝臓および腎臓の検査に おいても異常変化はみられなかった。 観察された変化は活性化合物の投与中止によってすべて逆転した。 実施例 １ 睡眠無呼吸の治療におけるモンティレリンの効果を、標準English bulldog試 験モデルによって説明する。５匹のブルドッグの皮下に脳波測定用の電極を移植 し、腹部および胸郭の動きを測定するための呼吸振動ベルト(RespitraceＴＭ)お よび酸素飽和量(SaO２)を測定するための耳酸素計を装着した。各々の犬を８時 間観察し、覚醒および睡眠の習性を記録した。滅菌生理食塩水を賦形剤とするモ ンティレリン100μg/kgを試験動物に静脈内投与した。試験はそれぞれ、生理食 塩水賦形剤のみを１日投与した管理日に続いて、活性物質を投与して行った。過 嗜眠状態および睡眠障害性呼吸に対するモ ンティレリンの作用を評価した。 過嗜眠状態は、潜伏睡眠および総睡眠時間によって決定した。総睡眠時間(TST )は、以下の式のように、総睡眠時間(分)を総試験時間(分)で割って得られた商 に100を掛けて計算したパーセンテイジとしてあらわした。 %TST = 総睡眠時間(分)/総試験時間(分) x 100 結果を以下の表に示す： 潜伏睡眠は、ノンレム睡眠開始までの総時間(分)と定義した。試験中の観察結果 を以下の表 に示す： 睡眠障害性呼吸は、以下の式のように、急速眼球運動(REM(レム))の総発現回 数を相当する総REM時間で割り、これを60分で割った結果として定義される睡眠 障害性呼吸指数(SDBI)によって評価した。 SDBI = REM総発現回数/総REM時間/60分 １回のREM(無呼吸)発現は、REM睡眠中に生じる呼吸数の減少あるいは停止、お よび４%以上の血中飽和酸素(SaO２)濃度の減少として定義される。睡眠障害性呼 吸試験の結果を以下の表４に示す。 モンティレリンは、総睡眠時間のわずかな減少のみを伴い、睡眠障害性呼吸の 発現をおよそ50％低減するといえる。モンティレリン治療試験動物は、睡眠がや や浅くなる可能性があるが、あまり頻繁には覚醒しないため、睡眠パターンが著 しく良好に強化されている。 実施例 ２ また別の実験において、中等度の閉塞性睡眠無呼吸に罹患した１匹のブルドッ グに、モンティレリンを、日によって投与量を変化させながら投与した。このブ ルドッグにおいては、生理食塩水をプラセボとする対照群との二重盲検試験を行 い、モンティレリンの投与量は４とおりに変えて(100mg/kg、200mg/kg、400mg/k gおよび800mg/kg)投与した。投与日を４とおり設定し、各投与日に各容量の活性 物質を犬に投与して試験した。各投与日に、実薬もしくはプラセボを犬に静脈内 注射により投与し、その後６時間観察を行った。各投与量の実薬およびプラセボ 生理食塩水の投与順は、無作為とし、一回の投与後２日間をウォッシュアウト期 間とした。 試験中、睡眠状態に関する呼吸運動、酸素飽和量および脳波について測定した 。１時間における睡眠障害性呼吸発現回数あるいは呼吸障害回数(RDI)を、睡眠 時間のほとんどを占める非急速眼球運動(ノン−レム)睡眠および急速眼球運動( レム)睡眠に関する上述の２式にしたがって算出した。また、平均睡眠効率およ び覚醒指標についても決定した。結果を以下の表 に示す： ＊Ｐ＜0.05 データは、薬剤濃度200mg/kg以上でノンレム睡眠障害性呼吸発現回数に有意な 減少がみられることを示している。本試験動物においては、より低濃度ではレム 睡眠RDIに影響がみられなかった。400mg/kgおよび800mg/kgの高濃度の投与量に おいては、動物はレム睡眠に入らず、このためこれらの濃度でのレム睡眠呼吸発 現回数は調査不能であった。活性化合物は、睡眠効率には影響を与えなかったが 、１時間単位の覚醒回数を減少した。無呼吸発現中のオキシヘモグロビン飽和量 には、影響がみられなかった。これらの結果は、モンティレリンが容量依存性に ノンレム睡眠中の呼吸減少の発現回数を低減することを示し、これにより、モン ティレリン投与がノンレム睡眠障害性呼吸に対しての緩和治療となることが裏付 けられると考えられる。 実際には、モンティレリンは、ボーラスとして正常睡眠期間の０ないし12時間 前、望ましくは0.2から６時間前に投与するとよい。本活性化合物は、経口ある いは非経口、たとえば筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内吸入、直腸内投与もしくは 静脈内投与、によって投与し てもよい。 様々な推測と結び付けなくても、モンティレリンは、睡眠中の気道筋糸を制御 している運動ニューロンの活性を増す作用があると考えられ、この作用により、 閉塞性発作をともなう筋トーヌスの欠失を抑止する。 上述の記載および実施例は、単に本発明を説明するために提示したものであり 、本発明の範囲をなんら限定するものではない。開示した実施例の本発明の精神 および実質を包含する変更修正は、当業者により実施し得るものであることより 、本発明は、添付する請求項およびそれと同等のものの範囲におけるすべてであ ると解釈されるべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳類に睡眠無呼吸を抑止する作用がみとめられる量の６−メチル−５− オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ−ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミ ドもしくは概物質の薬剤学的に容認され得る塩を投与することを包含する、前記 哺乳類の睡眠無呼吸を抑止する方法。 ２．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドが、該物質の滅菌等張食塩水溶液を静脈内注射す ることによって投与されることを特徴とする、請求項第１項に記載の方法。 ３．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドが、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ ｋｇ／日の投与量で投与されることを特徴とする、請求項第１項に記載の方法。 ４．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドが、約２００μｇ／ｋｇ／日から約４００μｇ／ ｋｇ／日の範囲の投与量で投与されることを特徴とする、請求項第３項に記載の 方法。 ５．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドが、約１００μｇ／ｋｇ／日の投与量で投与され ることを特徴とする、請求項第３項に記載の方法。 ６．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩が、 ボーラスとして、正常睡眠期間の０ないし１２時間前に投与されることを特徴と する、請求項第１項に記載の方法。 ７．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩を、 経口投与することを特徴とする、請求項第１項に記載の方法。 ８．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩を、 非経口投与することを特徴とする、請求項第１項に記載の方法。 ９．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ− ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩を、 筋肉内注射によって投与することを特徴 とする、請求項第８項に記載の方法。 １０．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ −ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩を 、鼻腔内吸入法によって投与することを特徴とする、請求項第８項に記載の方法 。 １１．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ −ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩を 、静脈内投与することを特徴とする、請求項第８項に記載の方法。 １２．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ −ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩を 、皮下投与することを特徴とする、請求項第８項に記載の方法。 １３．前記６−メチル−５−オキソ−３−チオモルフォリニルカルボニル−Ｌ −ヒスチヂル−Ｌ−プロリナミドもしくは該物質の薬剤学的に容認され得る塩を 、直腸内投与することを特徴とする、請求項第８項に記載の方法。