ES2268712T3

ES2268712T3 - Montirelina para inhibir la apnea del sueño.

Info

Publication number: ES2268712T3
Application number: ES96936996T
Authority: ES
Inventors: Andrew Winokur; Allan I. Pack
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Chemie Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1995-10-24
Filing date: 1996-10-24
Publication date: 2007-03-16
Anticipated expiration: 2016-10-24
Also published as: AU7477096A; EP0866711B1; DE69636393D1; CA2235854A1; EP0866711A4; DK0866711T3; ATE333880T1; US5968932A; PT866711E; EP0866711A1; JPH11515015A; WO1997015309A1; HK1015283A1; AU714270B2; DE69636393T2

Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO PARA TRATA LA APNEA DEL SUEÑO OBSTRUCTIVA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UNA CANTIDAD EFICAZ PARA INHIBIR LA APNEA DEL SUEÑO DE 6 - METIL - 5 - OXO - 3 TIOMORFOLINILCARBONIL - L - HISTIDIL - L - PROLINAMIDA O UNA SAL DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTEACEPTABLE DE LA MISMA.

Description

Montirelina para inhibir la apnea del sueño.

Antecedentes de la invención

La apnea obstructiva del sueño es un trastorno severo en el cual, mientras se duerme, la respiración normal el sueño se ve interrumpida durante períodos de entre 10 segundos a un minuto o incluso más largos a consecuencia de la obstrucción de las vías respiratorias superiores. El síndrome de apnea del sueño implica también una disminución de los niveles de oxígeno en sangre. Para recuperar la respiración y restablecer el oxígeno en sangre el sujeto debe despertarse. Por tanto, el sueño normal se ve interrumpido. La apnea del sueño puede clasificarse como suave, cinco a 25 eventos por hora; moderada, 25 a 40 eventos por hora, o severa, con más de 40 eventos por hora. Las personas con apnea del sueño no pueden llegar a un descanso esencial y padecen de fragmentación/privación crónicas del sueño como consecuencia de los frecuentes despertares nocturnos ocasionados por las disminuciones críticas de los niveles de oxígeno en sangre derivadas de las interrupciones en la respiración. Se ha estimado que del 1 al 3 por ciento de la población adulta de América del Norte padece de apnea del sueño. La apnea del sueño se ha asociado a un incremento del riesgo de ataques cardíacos o apoplejías. Con frecuencia, los enfermos de apnea del sueño también experimentan somnolencia diurna excesiva, lo que puede provocar que se queden dormidos repentinamente mientras están desarrollando actividades que exigen estar alerta, por ejemplo mientras se conduce un coche.

Aunque se haya considerado la posibilidad de tratar la apnea del sueño con medicamentos tales como medroxiprogesterona, protriptilina, acetazolamida, nicotina o incluso estricnina, no existe actualmente ninguna farmacoterapia satisfactoria para la apnea del sueño. En su lugar, la apnea del sueño normalmente se trata por cirugía en la garganta, concebida para mantener las vías respiratorias abiertas durante el sueño, o mediante dispositivos mecánicos tales como aparatos dentales. La cirugía de eliminación de aquellos tejidos que se piensa contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias es eficaz solamente en un 50 a 60% aproximadamente de los pacientes. En general, en casos de apnea obstructiva del sueño se emplea un aparato conocido como dispositivo de presión positiva continua en las vías aéreas (CPAP). El CPAP comprende una máscara que se ajusta a la nariz del paciente. La máscara tiene unida un manguito y una pequeña caja con un ventilador que sopla aire a través del manguito y hacia el interior de los conductos nasales. El dispositivo CPAP proporciona una presión positiva del aire en las vías respiratorias del paciente con el fin de impedir el colapso de las mismas, lo que provoca un episodio de apnea del sueño. Aunque el CPAP sea en general eficaz si se utiliza coherentemente, también es caro, molesto y muy incómodo, ocasionando así importantes problemas de cumplimiento por el paciente.

Por tanto, sigue existiendo una necesidad básica de mejores métodos para tratar la apnea obstructiva del sueño y particularmente de una farmacoterapia eficaz para tratar este trastorno.

Sumario de la invención

En consecuencia, el objeto de la presente invención consiste en proporcionar un tratamiento farmacoterapéutico eficaz contra la apnea obstructiva del sueño.

Otro objeto de la invención consiste en proporcionar un tratamiento eficaz para la apnea obstructiva del sueño que evite la utilización de cirugía o de molestos dispositivos mecánicos.

Según la invención, éstos y otros objetos se alcanzan consiguiendo la inhibición de la apnea del sueño en mamíferos mediante la administración a dicho mamífero de una cantidad inhibidora de la apnea del sueño eficaz de 6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida.

Descripción detallada de las realizaciones preferentes

La forma activa preferente de 6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida es tetrahidrato de (3R,6R)-N-[(6-metil-5-oxo-3-tiomorfolinil)carbonil]-L-histidil-L-prolinamida. Por conveniencia, en adelante se hará referencia a esta sustancia por su nombre internacional, no patentado, Montirelina. La Montirelina es un compuesto conocido que presentas efectos estimulantes del sistema nervioso central. Ha sido propuesto para su posible empleo como antidepresivo o en el tratamiento de pérdidas de conciencia provocadas por conmociones cerebrales. La preparación de este compuesto viene descrita, por ejemplo, en Schwertner y col., U.S. 4.045.556.

La Montirelina puede administrarse de varias formas. Por razones de comodidad del paciente son más deseables sus formas de administración oral. También puede administrarse con éxito por inyección intravenosa de soluciones estériles. Las dosificaciones preferentes pueden oscilar entre aproximadamente 0,05 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día. Dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 200 \mug/kg/día a aproximadamente 400 \mug/kg/día son particularmente preferentes. Se entiende que la dosificación óptima puede variar según el paciente y la gravedad del estado que se está tratando y es tare de la especialidad médica el optimizar la dosificación dentro del rango indicado.

La sustancia activa puede ser administrada como tal como base libre o en forma de una sal con un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo los ácidos clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o con un ácido orgánico como ácido acético, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido bencenosulfónico, etc.

La sustancia activa puede formularse en forma de solución estéril o en pastillas, cápsulas, grageas, jarabes, gránulos, supositorios, aerosoles, etc., junto con varios soportes o diluyentes farmacéuticos conocidos como agua, aceites minerales, jarabes, polietilenglicol, lactosa, almidón de maíz, parafina y similares, y puede mezclarse con adyuvantes conocidos como estabilizadores, agentes de suspensión, ligantes, mejoradores de viscosidad, aromatizantes, agentes colorantes, conservantes, etc.

Con propósitos ilustrativos, las formas útiles de dosificación pueden prepararse como sigue:

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Formulación Oral en Pastilla

Se pueden preparar las pastillas con los siguientes ingredientes, en partes en peso:

Montirelina	10 partes
monohidrato de lactosa	64 partes
almidón de maíz	20 partes
polivinilpirrolidona (Polyvidone K 30)	5 partes
estearato de magnesio	1 parte

El compuesto activo, el monohidrato de lactosa y el almidón de maíz se tamizan por un tamiz de 0,63 mm, se mezclan en un mezclador de cubo durante 10 minutos, se granulan con una solución acuosa de polivinilpirrolidona en agua (50 g en 200 ml de agua), se secan, se dimensionan a través de un tamiz de 0,8 mm junto con el estearato de magnesio, se mezclan y se prensan en pastillas de 6 mm de diámetro y con un peso medio de 100 mg utilizando una prensa convencional para pastillas, por ejemplo una prensa excéntrica Korsch EK 0.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Formulación Oral Líquida

Se puede preparar una formulación líquida que se administra oralmente y que comprende los siguientes ingredientes, en partes en peso:

Montirelina	10 partes
sorbato de potasio	10 partes
citrato de sodio	6 partes
ácido cítrico	2 partes
cloruro de sodio	2 partes
sacarosa	200 partes
\begin{minipage}[t]{123mm}suficiente agua para obtener el volumen de solución deseado conteniendo 10 g de Montirelina por litro de solución.\end{minipage}

Los ingredientes sólidos se disolvieron todos en agua, se filtraron a través de una membrana de 0,23 \mum y se introdujeron en botellas. 1 ml de la solución resultante contenía 10 mg de Montirelina. La dosificación individual puede conseguirse mediante la administración de volúmenes individuales de la solución al paciente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Formulación Vía Nasal en Aerosol

Se puede preparar una formulación nasal en aerosol que comprende los siguientes ingredientes, en partes en peso:

Montirelina	80 partes
cloruro de benzalconio	1 parte
polioxietilen (20) sorbitan monooleato (Polisorbato 80)	80 partes
carboximetilcelulosa de sodio (Tylose^{TM} C 30)	80 partes
hidrogenofosfato de disodio	72 partes
dihidrogenofosfato de sodio	32 partes
dextrosa	240 partes
\begin{minipage}[t]{123mm}agua pura para obtener el volumen de solución deseado conteniendo 10 g de Montirelina por litro de solución.\end{minipage}

Los ingredientes sólidos se disolvieron todos en agua, se filtraron a través de una membrana de 0,5 \mum y se introdujeron en botellas tapadas con una bomba de pulverización con una cámara volumétrica distribuidora de 100 \mul para la administración nasal.

Toxicidad

Se investigó la toxicidad subaguda intravenosa con dosis repetidas de Montirelina en ratas Sprague-Dawley tratadas repetidamente con 0,05; 0,5; 5 y 50 mg/kg/día durante cinco semanas y también se investigó la reversibilidad de sus efectos tóxicos en un estudio de recuperación de cuatro semanas.

A Shizuoka Agriculture Cooperative Association for Laboratory Animals se compraron ochenta y nueve ratas SPF Slc:SD de ambos sexos (edad: cuatro semanas, peso corporal: 70,0-81,6 g). Durante un período de una semana de cuarentena/aclimatación se midió el peso corporal de los animales, se observaron los síntomas generales, se seleccionaron los animales sanos que mostraban un crecimiento normal y se utilizaron en el experimento a la edad de cinco semanas.

Machos y hembras se utilizaron en cinco grupos (incluido el grupo control) de 10 animales/sexo y al control se añadieron otros 10 animales/sexo más, grupos de 0,5 mg/kg y 50 mg/kg para investigar la reversibilidad del efecto tóxico de la sustancia de prueba. Todos estos animales fueron repartidos al azar en cada grupo según los niveles de peso de modo que las diferencias en el peso corporal inicial medio se oscilaban alrededor del 2% entre los grupos. Al inicio del tratamiento, el peso corporal era de 116,5-132,9 g para los machos y de 107,0-123,4 g para las hembras.

La dosis máxima fue establecida en 50 mg/kg, lo que implica que se establecieron tres dosis más bajas a 5; 0,5 y 0,05 mg/kg utilizando una proporción común de 1/10. Este estudio incluía también el vehículo del grupo control.

En la Tabla 1 se muestra el diseño experimental (dosis, número de animales/grupo y concentraciones de la solución de dosificación).

TABLA 1 Estudio de Toxicidad Subaguda de la Montirelina en Ratas

1

Las soluciones de dosificación se prepararon disolviendo una cantidad pesada de la sustancia de prueba en una solución salina fisiológica a una concentración de un 1% en peso/volumen en un matraz volumétrico. Se obtuvieron soluciones de dosificación más bajas diluyendo sucesivamente 10 veces la solución inicial. Cada solución de dosificación se administró repetidamente vía intravenosa una vez al día durante 35 días en la vena de la cola a un caudal de 0,2 ml/10 s con una jeringa 1/4 para la inyección. El tratamiento fue aplicado a un volumen constante de 0,5 ml/100 g de peso corporal en todos los grupos de dosis, y el grupo control se trató con una solución salina fisiológica al mismo volumen y de la misma manera.

Todos los días se observaron las señales clínicas en todos los animales entre dos y cuatro horas después de la dosificación según el método Irwin de evaluación observacional completa, y se registró el tipo, la gravedad, el tiempo de iniciación y el de desaparición de los síntomas tóxicos. Durante el período de recuperación, se llevó a cabo la observación clínica una vez al día por la mañana de la misma manera. El peso corporal, el consumo de alimentos y el consumo de agua se midió en todos los animales tres veces por semana por la mañana durante todo el tratamiento y los períodos de recuperación y se registraron.

Durante toda la administración y los períodos de recuperación no tuvo lugar ninguna muerte en ningún grupo de tratamiento o de control.

1.: En el grupo de 50 mg/kg y en ambos sexos, se observó un temblor sistémico transitorio durante la inyección desde el día 0 (día de dosificación inicial), pero este síntoma disminuyó gradualmente desde el día 1 con el incremento de los días de tratamiento, desapareciendo el día 6 en los machos y el día 4 en las hembras. En los grupos de 5 mg/kg o más, casi todos los machos y hembras presentaron poliuria transitoria, y este efecto alcanzó su punto máximo aproximadamente una hora después de la dosificación desde el día 0 al 3. Sin embargo, este síntoma también disminuyó al incrementar los días de tratamiento, desapareciendo entre los días 4-28. No hubo ninguna otra señal clínica notable durante toda la administración y los períodos de recuperación.

2.: El consumo de agua aumentó en ambos sexos, recibiendo 5 mg/kg o más desde el día 2-3 hasta aproximadamente la semana 4. Los machos tratados tendían a disminuir el consumo de alimentos en comparación con los machos control y, reflejando este efecto, se suprimió el aumento de peso corporal en los machos, particularmente en aquellos que recibían 0,5; 5 y 50 mg/kg. En las hembras, los cambios en el consumo de alimentos y peso corporal fueron insignificantes.

3.: Los resultados en la orina fueron insignificantes excepto por un incremento del volumen de orina en los machos que recibían 5 mg/kg o más y en las hembras que recibían 5 mg/kg o más en las semanas 2 y 5 del tratamiento.

4.: Hematológicamente, ambos sexos que recibían 50 mg/kg mostraron una tendencia de aumento en el recuento de glóbulos rojos, un incremento de hemoglobina y hematocrito y una tendencia a de disminución en el recuento total de glóbulos blancos. Sin embargo, todos estos cambios se encontraban dentro del espectro de variaciones fisiológicas normales. Los cambios en otros parámetros hematológicos no tenían relación con la dosis.

5.: No se observaron trastornos relacionados con el tratamiento en los parámetros bioquímicos de la sangre.

6.: En la autopsia no se observaron cambios anormales en general relacionados con el tratamiento. Histopatológicamente, la incidencia de hipertrofia de las células serosas en la glándula submaxilar mostró dependencia a la dosis en ambos sexos de todos los grupos de tratamiento. En otros órganos, no se mostraron cambios notables a nivel de microscópico óptico, ni tampoco ningún cambio anormal en el hígado o en el riñón en el examen con microscopio electrónico.

Todos los cambios observados se invirtieron mediante la administración discontinua del compuesto activo.

Ejemplo 1

La eficacia de la Montirelina en el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño fue demostrada en un modelo de prueba de dogo inglés. En cinco dogos se implantaron electrodos subcutáneos de electroencefalograma (EEG) y se instrumentaron con cintas de oscilación respiratoria (Respitrace^{TM}) para medir los movimientos abdominales y de la caja torácica y se les colocó un oxímetro de oreja para medir la saturación de oxígeno (SaO_{2}). Cada perro se observó durante un período de ocho horas y se tomó nota de su comportamiento al despertar y dormir. Se administró Montirelina vía intravenosa en un vehículo salino estéril a los animales de prueba a una dosificación de 100 \mug/kg. Cada prueba con la sustancia activa fue precedida de un día de control en el cual se administró solamente el vehículo salino. Se evaluó el efecto de la Montirelina sobre la hipersomnolencia y la respiración desordenada durante el sueño.

La hipersomnolencia se determinó por el estado latente del sueño y el tiempo total de sueño. El tiempo total de sueño (TTS) se expresa como porcentaje calculado dividiendo el tiempo total de sueño, en minutos, entre el tiempo total de registro y multiplicando el cociente resultante por 100 de acuerdo con la fórmula:

% TTS = \frac{\text{Tiempo Total de Sueño (min)}}{\text{Tiempo Total de Registro (min)}} x 100

Los resultados se muestran en la Tabla 2 siguiente:

TABLA 2

Perro de Prueba Nº	TTS (%)	TTS (%)
	Control Solución Salina	Montirelina
1	16,0	18,5
2	16,7	17,0
3	26,4	26,7
4	32,6	17,0
5	12,6	3,0
Promedio	20,9 \pm 8,3	16,4 \pm 8,5

El estado latente del sueño se definió como los minutos totales hasta el inicio del sueño no REM. Los resultados observados durante la prueba aparecen en la Tabla 3 siguiente:

TABLA 3

Perro de Prueba Nº	Estado Latente del Sueño (min)	Estado Latente del Sueño (min)
	Control Solución Salina	Montirelina
1	113	47
2	79	149
3	79	145
4	93	150
5	93	219
Promedio	91,4 \pm 14	142 \pm 61,4

La respiración desordenada durante el sueño se evaluó en términos de índice de respiración desordenada en el sueño (SDBI), definido como el número total de eventos de movimientos rápidos del ojo (REM) dividido por una cantidad igual al tiempo total REM dividido por 60 minutos, de acuerdo con la fórmula:

SDBI = \frac{\text{Total de Eventos REM}}{\text{Tiempo Total REM/60 min}}

Un evento REM (apnea) se define como un incidente de disminución o ausencia de respiración y una disminución del 4% o más en el nivel de saturación de oxígeno en sangre (SaO_{2}) que ocurre durante el sueño REM. Los resultados de la prueba de respiración desordenada en el sueño vienen indicados en la Tabla 4 siguiente:

TABLA 4

Perro de Prueba Nº	SDBI	SDBI
	Control Solución Salina	Montirelina
1	4,4	7,2
2	17,5	8,2
3	15,5	2,6
4	8,7	0,0
5	33,3	25,7
Promedio	15,9 \pm 11	8,7 \pm 10

Se puede observar que la Montirelina produjo una reducción del 50% aproximadamente en la respiración desordenada del sueño asociada a solamente una ligera reducción en el tiempo total de sueño. Aunque el sueño pueda ser algo menos profundo, los animales de prueba tratados con Montirelina se despertaron con menos frecuencia y, por tanto, presentan configuraciones de sueño notablemente mejor consolidadas.

Ejemplo 2

En otro experimento, se administró Montirelina, en distintos días, a niveles de dosificación variables, a un dogo con apnea obstructiva del sueño moderadamente grave. En este dogo se realizó un estudio de doble ciego en el cual como control se administró una solución salina y se administraron cuatro dosis diferentes de Montirelina (100 mg/kg, 200 mg/kg, 400 mg/kg y 800 mg/kg). El perro fue examinado durante cuatro días diferentes para cada dosis del compuesto activo. Cada día, el perro fue observado durante seis horas después de la administración del medicamento o del control vía inyección intravenosa. El orden de las distintas dosis de medicamento o de control con solución salina fue determinado al azar y se dejó un período de "limpieza" (wash-out) de dos días después del estudio de una dosis particular. Durante los estudios, se midió el movimiento respiratorio, la saturación de oxígeno y el electroencefalograma correspondiente al estado de sueño. Se calculó el número de eventos de respiración desordenada en el sueño o de incidentes de trastornos respiratorios (RDI) por hora de acuerdo con la fórmula que se proporciona más arriba, tanto en el sueño con movimientos no rápidos del ojo (no REM), que ocupa la mayoría del tiempo de sueño, como para el sueño con movimiento rápido del ojo (REM). Se determinó también la eficacia media del sueño y el índice del despertar. Los resultados se muestran en la Tabla 5 siguiente:

TABLA 5

Nivel de Montirelina	Control con	100 mg/kg	200 mg/kg	400 mg/kg	800 mg/kg
	Solución Salina
Eficacia Media del Sueño	39%	41%	37%	40%	38%
Índice del Despertar	12	16	7	12	6*
RDI del sueño no REM	6	8	0*	4	2*
RDI del sueño REM	44	53	70	N/A	N/A
Saturación más baja de O_{2}	89	92	86	92	93
* p < 0,05

Los datos muestran que existe una reducción significativa en los eventos de respiración desordenada en el sueño no REM a niveles de medicamento de 200 mg/kg y más. En esta prueba con animales, no parece que haya habido un impacto sobre el RDI del sueño REM a niveles de dosis más pequeñas. A las dosificaciones más altas, de 400 mg/kg y 800 mg/kg, el animal no entró en sueño REM, por lo que no se pudo estudiar el número de episodios de respiración en el sueño REM a estos niveles de dosis. El compuesto activo no afectó a la eficacia del sueño, pero redujo realmente el número de despertares por hora. No hubo ningún efecto sobre la saturación de oxihemoglobina durante los episodios de respiración. Estos resultados muestran que la Montirelina produce una reducción dependiente de la dosis en el número de episodios durante los cuales disminuye la respiración en el sueño no REM, indicando así que la administración de Montirelina puede considerarse prometedora para tratar de aliviar la respiración desordenada en el sueño no REM.

En la práctica, la Montirelina puede ser administrada como bolo desde 0 hasta 12 horas, preferentemente desde 0,2 hasta 6 horas antes de un período normal de sueño. El compuesto activo puede administrarse vía oral o parenteral, por ejemplo por inyección intramuscular, inyección subcutánea, inhalación intranasal, administración rectal o administración intravenosa.

Sin aludir a teoría alguna, se cree que la Montirelina actúa potenciando la actividad de las neuronas motoras que controlan la musculatura de las vías respiratorias durante el sueño, impidiendo así la pérdida del tono muscular asociado a los eventos obstructivos.

La descripción y los ejemplos anteriores han sido expuestos simplemente para ilustrar la invención y no pretenden ser limitativos. Como es posible para los expertos en la técnica modificar las realizaciones reveladas que incorporan la sustancia de la invención, la invención debe ser interpretada incluyendo cualquier elemento dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas.

Claims

1. Utilización de 6-metil-5-oxo3-tiomorfolinilcarbonil-L-histidil-L-prolinamida, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como ingrediente activo para la preparación de una composición farmacéutica inhibidora de la apnea del sueño en mamíferos.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene el ingrediente activo disuelto en una solución salina isotónica estéril para inyección intravenosa.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene el ingrediente activo en una dosificación de 0,05 mg/kg/día a 50 mg/kg/día.

4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene el ingrediente activo en una dosificación dentro del rango de 200 \mug/kg/día a 400 \mug/kg/día.

5. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque la composición farmacéutica contiene el ingrediente activo en una dosificación de 100 \mug/kg/día.

6. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica es un bolo para su administración desde 0 hasta 12 horas antes de un período normal de sueño.

7. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado para la administración oral.

8. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado para la administración parenteral.

9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado para la inyección intramuscular.

10. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado para la inhalación intranasal.

11. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado para la administración intravenosa.

12. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado para la administración subcutánea.

13. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el ingrediente activo está formulado para la administración rectal.