ES2988478T3 - Agente profiláctico y/o terapéutico para la demencia - Google Patents
Agente profiláctico y/o terapéutico para la demencia Download PDFInfo
- Publication number
- ES2988478T3 ES2988478T3 ES18870872T ES18870872T ES2988478T3 ES 2988478 T3 ES2988478 T3 ES 2988478T3 ES 18870872 T ES18870872 T ES 18870872T ES 18870872 T ES18870872 T ES 18870872T ES 2988478 T3 ES2988478 T3 ES 2988478T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dementia
- treatment
- hydrogen gas
- gas
- patients
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 20
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 9
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 24
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 17
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 15
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940125682 antidementia agent Drugs 0.000 description 5
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 5
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 4
- 102100034112 Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Human genes 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 101000799143 Homo sapiens Alkyldihydroxyacetonephosphate synthase, peroxisomal Proteins 0.000 description 3
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000003994 anesthetic gas Substances 0.000 description 3
- 238000000848 angular dependent Auger electron spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000003570 air Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000371 effect on dementia Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000009136 lithium therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013842 nitrous oxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229950010673 rivastigmine hydrogen tartrate Drugs 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N rivastigmine tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MBANBULQSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000002996 urinary tract agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0001—Details of inhalators; Constructional features thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M16/00—Devices for influencing the respiratory system of patients by gas treatment, e.g. ventilators; Tracheal tubes
- A61M16/10—Preparation of respiratory gases or vapours
- A61M16/12—Preparation of respiratory gases or vapours by mixing different gases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Se proporciona un agente profiláctico y/o terapéutico para la demencia. El agente profiláctico y/o terapéutico para la demencia contiene gas hidrógeno como ingrediente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Agente profiláctico y/o terapéutico para la demencia
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico para la demencia.
Técnica antecedente
Ejemplos de agentes terapéuticos para la demencia, particularmente la demencia de tipo Alzheimer, incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa y antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), y estos agentes farmacéuticos solo mejoran temporalmente las funciones neuronales y no proporcionan una terapia radical. Por lo tanto, en la fase moderada o más severa, estos agentes se vuelven menos eficaces y la función cognitiva disminuye más rápidamente. En esta fase, el deterioro de la función cognitiva no puede abordarse con los métodos de tratamiento existentes y los pacientes tienden a recibir tratamiento como demencia grave en hospitales o centros de atención. Entretanto, recientemente se ha descubierto que el hidrógeno tiene diversas acciones además de la capacidad antioxidante convencional y ya se han publicado muchos informes adicionales sobre su efecto y seguridad (Bibliografía de patentes 1). La bibliografía de patentes 2 proporciona una composición farmacéutica de tipo inhalatorio para la enfermedad de Alzheimer y un método de preparación de la misma, que comprende un primer gas y un medicamento atomizado. El primer gas comprende hidrógeno. La concentración en volumen de hidrógeno en la composición farmacéutica de tipo inhalatorio está entre el 2 y el 96 %. El medicamento atomizado se selecciona de un grupo que comprende hidrogenotartrato de rivastigmina, clorhidrato de donepezilo, bromhidrato de galantamina, memantina y cualquier combinación de los mismos.
La Bibliografía no relacionada con patentes 1 informa de que la solución salina rica en hidrógeno reduce el estrés oxidativo y la inflamación mediante la inhibición de la activación de JNK y NF-kB en un modelo de rata de enfermedad de Alzheimer inducida por beta amiloide. La Bibliografía no relacionada con patentes 2 informa de que la solución salina rica en hidrógeno mejora la función de la memoria en un modelo de rata de enfermedad de Alzheimer inducida por beta amiloide mediante la reducción del estrés oxidativo.
Listado de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patentes 1: Publicación Internacional n.° WO 2007/021034 (también publicada como EP 1946762) Bibliografía de patentes 2: Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.° US 2015/0272867Bibliografía no relacionada con patentes
Bibliografía no relacionada con patentes 1: Wang, C. et al., Neuroscience Letters 2011; 491:127-132 Bibliografía no relacionada con patentes 2: Li, J. et al., Brain Research 2010; 1328:152-161
Sumario de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico para la demencia.
Solución al problema
Los presentes inventores han hecho que un paciente inhale gas hidrógeno para administrar una mayor cantidad de hidrógeno y, como resultado, han tratado con éxito una demencia moderada y grave, lo que ha llevado a la realización de la presente invención.
La presente invención proporciona gas hidrógeno para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente en el que ya no se puede manifestar un efecto terapéutico de los inhibidores de la colinesterasa y/o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), como se define en las reivindicaciones.
La descripción de la presente solicitud se refiere a la divulgación de la solicitud de patente japonesa n.° 2017-208376, en la que se basa la prioridad de la presente solicitud. Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención, es posible tratar la demencia.
Breve descripción de los dibujos
[Figuras 1a a 1c] Las figuras 1a a 1c muestran cambios en ADAS-cog y VSRAD en un grupo de tratamiento (seis pacientes) después de finalizar un periodo de tratamiento de 6 meses (a-c). ADAS es una prueba de función cognitiva, en la que se considera que el síntoma mejora cuando la puntuación disminuye. VSRAD es inspección de imágenes, en la que se examinan los grados de encogimiento cerebral mediante resonancia magnética, comparados entre contemporáneos, y se puntúan. La flecha en cada figura indica el momento en el que se inicia el tratamiento con hidrógeno.
[Figuras 1d a 1f] Las figuras 1d a 1f muestran cambios en ADAS-cog y VSRAD en un grupo de tratamiento (seis pacientes) después de finalizar un periodo de tratamiento de 6 meses (d-f). ADAS-cog representa una prueba de función cognitiva, en la que se considera que el síntoma mejora cuando la puntuación disminuye. VSRAD es inspección de imágenes, en la que se examinan los grados de encogimiento cerebral mediante resonancia magnética, comparados entre contemporáneos, y se puntúan. La flecha en cada figura indica el momento en el que se inicia el tratamiento con hidrógeno.
[Figura 2] La figura 2 muestra cambios en ADAS-cog y VSRAD de casos de control (dos pacientes) después de finalizar un periodo de observación de 6 meses. La flecha en cada figura indica un momento en el que se aumenta al máximo la cantidad de un agente antidemencia, si no es el máximo, se intensifica el tratamiento no hidrogenado que es la aceleración de la rehabilitación (principalmente la mejora de la marcha mediante el uso de barras paralelas o con la ayuda de un andador, capacitación en el uso del baño o similares).
[Figuras 3a a 3e] Las figuras 3a a 3e son diagramas que muestran los resultados del análisis de las puntuaciones ADAS-cog de 11 pacientes con demencia a los que se administró gas H<2>(primero). Las figuras 3a a 3e muestran cambios en función del tiempo de las puntuaciones ADAS-cog de los pacientes a a e. La línea continua y la línea discontinua representan los periodos de tratamiento con H<2>y tratamiento con Li<2>CO<3>, respectivamente. En el tratamiento con H<2>del paciente b, el tratamiento se suspendió temporalmente y luego se reanudó, por lo que se tuvo en cuenta un efecto al finalizar el primer tratamiento con H<2>.
[Figuras 3f a 3k] Las figuras 3f a 3k son diagramas que muestran los resultados del análisis de las puntuaciones ADAS-cog de 11 pacientes con demencia a los que se administró gas H<2>(f-k). Las figuras 3f a 3k muestran cambios en función del tiempo en las puntuaciones ADAS-cog de los pacientes f a k. La línea continua y la línea discontinua representan los periodos de tratamiento con H<2>y tratamiento con Li<2>CO<3>, respectivamente.
Descripción de realizaciones
La presente invención se describirá en detalle a continuación.
La presente invención proporciona gas hidrógeno para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer, como se define en las reivindicaciones, que también se denomina "el agente terapéutico" de la presente invención.
Con el agente terapéutico de la presente invención, se pueden mejorar las funciones cognitivas en la demencia humana moderada y grave y prevenir o retrasar el avance hacia la demencia.
La demencia es un síntoma o afección causada por la desintegración de células nerviosas en el cerebro debido a una enfermedad. El progreso de la demencia deteriora la comprensión y el juicio, lo que provoca perturbaciones en la vida social y cotidiana. La demencia incluye la demencia de tipo Alzheimer (enfermedad de Alzheimer, como se reivindica), demencia con cuerpos de Lewy (no se reivindica explícitamente) y demencia vascular (no se reivindica explícitamente).
El agente terapéutico de la presente invención se utiliza para hacer que un ser humano inhale gas hidrógeno del 1 al 18,5 % (v/v) durante 1 hora dos o más veces al día. Es eficaz utilizar el agente terapéutico de manera que un ser humano inhale gas hidrógeno del 3 al 4 % (v/v) durante 1 hora dos veces al día.
El caudal de gas hidrógeno inhalado puede ser de 4 a 6 litros/min, y preferiblemente es de 6 a 8 litros/min para pacientes que tienen hiperpnea.
En la administración de gas hidrógeno, se puede hacer que el paciente se ponga una máscara de aspiración e inhale el gas hidrógeno a través de la boca y la nariz. Como alternativa, un paciente puede entrar en un espacio herméticamente cerrado (por ejemplo, una cámara o compartimento herméticamente cerrado) provisto de gas hidrógeno y respirar allí para inhalar el gas hidrógeno.
Preferiblemente, el gas hidrógeno se inhala con aire y/o gas oxígeno añadido al gas hidrógeno. La adición de gas oxígeno reduce el efecto secundario del agente preventivo y/o terapéutico de la presente invención, lo que conduce a una mejora de la seguridad. El gas oxígeno se puede añadir en una cantidad aproximadamente igual a 1/2 veces la cantidad de gas hidrógeno. El gas hidrógeno se puede mezclar con gas distinto del aire y el gas oxígeno (por ejemplo, gas inerte tal como el gas nitrógeno, gas helio o gas argón, o gas anestésico tal como el gas de la risa).
También se divulga, pero no se reivindica explícitamente, un aparato para prevenir y/o tratar la demencia, que comprende un recipiente que comprende gas hidrógeno, una unidad de aspiración de gas y un tubo para suministrar el gas del recipiente a la unidad de aspiración de gas. El recipiente es, por ejemplo, un cilindro de gas hidrógeno. La unidad de aspiración de gas es, por ejemplo, una máscara de aspiración o una cámara o compartimento herméticamente sellado. El aparato puede comprender además un recipiente que comprende gas, tal como gas oxígeno, gas inerte, aire o gas anestésico, y en este caso, el gas hidrógeno y el otro gas (gas oxígeno, gas inerte, aire, gas anestésico o similar) se pueden suministrar a la unidad de aspiración de gas por separado o después de mezclarlos. Por ejemplo, se puede conectar una bolsa de aspiración de gas que contiene gas hidrógeno directamente a la máscara de aspiración y suministrarse con gas hidrógeno desde un cilindro de gas que contiene gas hidrógeno. El gas se suministra a la unidad de aspiración de gas a través de un tubo y se administra a un paciente. Aparatos que comprenden un recipiente que contiene gas hidrógeno, una unidad de aspiración de gas y un tubo para suministrar el gas del recipiente a la unidad de aspiración de gas se describen en las patente japonesas n.° 5091364, n.° 5100911, n.° 5900688 y similares, y se pueden utilizar estos aparatos o modificaciones de los mismos.
La administración de gas hidrógeno disminuye significativamente la puntuación ADAS-cog (Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva). La ADAS-cog, que es un método para evaluar la función cognitiva, evalúa 11 elementos: Tarea de recuerdo inmediato de palabras, Nombrar objetos y dedos, Seguir órdenes, Praxis constructiva, Praxis ideacional, Orientación, Tarea de reconocimiento de palabras, Recordar las instrucciones de la prueba, Lenguaje hablado, Comprensión, Dificultad para encontrar palabras. La puntuación varía de 0 a 70 puntos, y cuanto mayor sea la puntuación, más grave será la demencia de tipo Alzheimer. Se ha notificado que el donepezilo (nombre comercial: Aricept), aprobado farmacéuticamente como agente terapéutico para la enfermedad de Alzheimer, disminuye la puntuación ADAS-cog en 2 a 3 puntos después de 2 a 3 meses tras su administración, y cuando el tratamiento disminuye la puntuación ADAS-cog en 3 o más puntos, se determina que el tratamiento es útil para mejorar la función cognitiva.
Cuando el agente terapéutico para la demencia de acuerdo con la presente invención, que comprende gas hidrógeno como principio activo, se administra durante 3 a 12 meses, por ejemplo 6 meses, la puntuación ADAS-cog se puede reducir en al menos 2 puntos, preferiblemente al menos 3 puntos, más preferiblemente 3,4 puntos, de la que había al inicio de la administración. La puntuación ADAS-cog se puede reducir en al menos 4 puntos, preferiblemente al menos 5 puntos, más preferiblemente al menos 6 puntos, esencialmente preferiblemente 8,5 puntos, de la peor puntuación debido a un cambio en función del tiempo durante el periodo de tratamiento.
Se puede obtener un efecto de mejora sobre la demencia en al menos el 70 %, preferiblemente al menos el 80 %, más preferiblemente al menos el 90 % de los pacientes a los que se les administra el agente terapéutico para la demencia de acuerdo con la presente invención, que comprende gas hidrógeno como principio activo.
La inhalación de gas hidrógeno muestra un efecto de mejora para pacientes con demencia de tipo Alzheimer en los que ya no se puede demanifestar un efecto terapéutico de los inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) aprobados farmacéuticamente como agentes terapéuticos para la demencia de tipo Alzheimer. Por lo tanto, el gas hidrógeno muestra un efecto a través de un mecanismo de acción diferente al del efecto terapéutico de los inhibidores de la colinesterasa y/o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).
Ejemplos
La presente invención se describirá con más detalle a continuación con referencia a los Ejemplos. El alcance de la invención se define por las reivindicaciones. Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y en laDescripción de la invencióndetallada en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[Ejemplo 1]
Casos en cuestión
Pacientes (pacientes ambulatorios en Iryohojin Shadanshinwakai Nishijima Byoin (Numazu-shi, Shizuoka)) en los que se produjo un deterioro rápido (deterioro de 3 o más puntos en 1 año) en una prueba de función cognitiva tal como MMSE o ADAS-cog, a pesar de que se utilizaron cuatro agentes existentes para la demencia durante un largo periodo de tiempo, y no se logra una mejora con otros métodos de tratamiento ordinarios. El uso combinado de fármacos antihipertensivos, medicamentos antilipémicos, agentes terapéuticos para enfermedades cardíacas, anticoagulantes, preparaciones antiplaquetarias, agentes psicotrópicos, agentes hepatoprotectores, agentes renales, diversos suplementos nutricionales, todos los agentes antidemencia aprobados por el gobierno y similares que se han administrado hasta ahora no está limitado.
Casos no aplicables
Pacientes que se considera que tienen dificultades para inhalar repetidamente gas hidrógeno durante un largo periodo de tiempo debido a una enfermedad médica grave, enfermedad torácica crónica (enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma o similares), inflamación de la boca o similares.
Método de tratamiento
Se inhala gas hidrógeno aproximadamente del 3 al 4 % a través de una máscara de inhalación de oxígeno normal o similar durante 1 hora dos veces al día (mañana y noche) mediante una respiración normal. También se examina la seguridad de la inhalación prolongada de aire que incorpora solo hidrógeno, y se añade oxígeno en una cantidad de aproximadamente la mitad (1/2 veces) de la cantidad de hidrógeno, de modo que se suprime el desarrollo de hipoxemia debido a la inhalación únicamente de gas mezclado de hidrógeno y aire para mejorar la seguridad de la inhalación de gas hidrógeno. Además, se minimiza la cantidad de oxígeno activo que se genera al suministrar una cantidad excesiva de oxígeno a los tejidos afectados (por ejemplo, lesiones por infarto cerebral e infarto cardíaco y tejidos enfermos de demencia) que no pueden utilizar oxígeno debido al daño tisular existente. Se han notificado muchos casos en los que el hidrógeno generalmente reduce la cantidad de dichos radicales oxidantes, y el hidrógeno no reacciona con las moléculas de oxígeno en ausencia de un catalizador.
Evaluación del efecto clínico
Prueba de demencia mediante cuestionario cara a cara
a. Casos efectivos
Pacientes en los que se determina, a partir de una puntuación en la prueba de función cognitiva ADAS-cog, que se logra un efecto terapéutico.
(1) Pacientes en los que la tendencia al deterioro en la puntuación ADAS que comenzó antes del tratamiento continuó en la fase inicial durante el periodo de tratamiento, pero la puntuación fue menor al finalizar el tratamiento que al inicio del mismo (= mejora clínica) (Pacientes con mejora tras deterioro temporal).
(2) Pacientes en los que no se produjo deterioro en la puntuación ADAS-cog al finalizar el periodo de tratamiento (= aproximadamente 6 meses después) (pacientes sin deterioro).
b. Casos no efectivos
Pacientes en los que se podría lograr una mejora temporal a corto plazo en la puntuación de la prueba de función cognitiva ADAS antes de finalizar el tratamiento, pero la puntuación fue peor al finalizar el tratamiento que al inicio del mismo.
Resultados del tratamiento
A. Grupo de tratamiento (seis pacientes)
Entre los pacientes en los que se completó el periodo de tratamiento de 6 meses, el tratamiento fue eficaz en los seis pacientes. (1)-seis pacientes. (2)-cero pacientes. Los pacientes se muestran en las figuras 1a a 1c y en las figuras 1d a 1f.
B. Casos de control (dos pacientes)
La tendencia al deterioro continuó en dos pacientes en los que se completó el periodo de observación de 6 meses. Para estos pacientes, se aumentó al máximo la cantidad de un agente antidemencia si no era el máximo, y se aplicó un tratamiento no hidrogenado para acelerar la rehabilitación (principalmente mejora de la marcha mediante el uso de barras paralelas o con la ayuda de un andador, se intensificó la capacitación en el uso del baño o similares. Los pacientes se muestran en la figura 2.
Análisis
La demencia se extiende por todo el mundo. Sólo en Japón, el número de pacientes con demencia es de aproximadamente 4.000.000 y aumentará a aproximadamente 7.000.000 dentro de 6 años, de manera que la morbilidad de las personas mayores de 65 años o más superará el 20 %. Hasta la fecha, muchas compañías farmacéuticas han desarrollado 200 o más agentes terapéuticos para la demencia, y algunos de ellos han sido promocionados y considerados muy prometedores y muy esperados por los expertos médicos, pero en la actualidad, no existen en absoluto agentes farmacéuticos evaluados como eficaces. Hay muchos casos en los que se espera que un agente farmacéutico tenga un efecto en experimentos con animales, pero no hay ningún efecto en los ensayos clínicos. Cabe destacar que el efecto sólo puede verificarse mediante la realización de ensayos clínicos con pacientes. En la actualidad, hay cuatro agentes farmacéuticos aprobados por el gobierno para la demencia, y todos los agentes ellos solo garantizan que en una prueba de función cognitiva llamada MMSE (la puntuación perfecta que indica un estado normal es de 30 puntos), se produzca una mejora de la puntuación de, como mucho, unos 2 o 3 puntos en aproximadamente 1 año. A partir de entonces, no sólo no se puede obtener el efecto, sino que el deterioro se acelera hasta el punto de que la velocidad de deterioro llega a ser mayor que la velocidad de deterioro en un paciente que no ha tomado el agente antidemencia por alguna razón. La razón para esto puede ser la siguiente. Los agentes farmacéuticos actuales son inhibidores de la acetilcolinesterasa, en principio, y están destinados a suprimir la descomposición de la acetilcolina, que es un transmisor en una sinapsis que es un sitio de transmisión de estímulos nerviosos cerebrales, y por lo tanto aumentan artificialmente la concentración de acetilcolina para mejorar la función cognitiva. En consecuencia, disminuye la expresión o similar de genes que producen acetilcolina originalmente presentes en el cerebro y, como resultado, además de la producción y acumulación de sustancias tóxicas que dañan el tejido cerebral debido a, por ejemplo, perfosforilación anormal de células nerviosas, que es una causa original de la demencia, se produce una afección patológica iatrogénica, por lo que la demencia se agrava bastante. Los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) que tienen otro mecanismo de acción son agentes farmacéuticos que suprimen la estimulación excesiva para proteger las células nerviosas. Sin embargo, se han encontrado muchos efectos secundarios (referencia: Yu Nakamura, Japanese Journal of Biological Psychiatry, 22(4), 227-235). Por lo tanto, buscamos una sustancia que pueda tener un mecanismo de acción en sitios completamente diferentes de los de los sistemas de acetilcolinesterasa, etc., y que sea bastante segura para las personas mayores y fácil de administrar, y que sirva como agente farmacéutico que tenga múltiples acciones y se difunda en el cuerpo humano sin ser obstaculizada por barreras, obstáculos y similares, a diferencia de los agentes farmacéuticos convencionales desarrollados con la demencia como único objetivo, que llevan a una serie de fracasos. Como resultado, se descubrió que el litio y el hidrógeno eran candidatos a dicha sustancia. El litio ya se ha utilizado para la demencia en el extranjero y ha mostrado ser eficaz hasta cierto punto, pero tiene el inconveniente de generar efectos secundarios sobre los cuales la PMDA emitió una advertencia, particularmente para personas de edad avanzada. Por otro lado, se ha confirmado que el hidrógeno tiene un alto nivel de seguridad y se ha demostrado que tiene un efecto sobre una diversidad de señales celulares y genes probablemente relacionados con las causas de la demencia y sobre varios factores relacionados con la producción y eliminación de varias sustancias tóxicas en el cerebro en caso de demencia. Sin embargo, aún no se ha notificado ningún tratamiento realizado con hidrógeno en pacientes con demencia grave desde el punto de vista clínico. Se pensaba que una de las causas de esto era que el mecanismo fundamental de acción del hidrógeno, que hace que el hidrógeno sea eficaz para una gran diversidad de enfermedades como las descritas anteriormente, no puede explicarse únicamente con la acción neutralizante convencional sobre los radicales oxidantes y la capacidad preventiva de la reacción en cadena de radicales libres, y además, existe la preocupación de que el hidrógeno sea insuficiente para hacer frente a problemas difíciles en un momento tal como la corrección del plegamiento incorrecto de proteínas, la eliminación de sustancias tóxicas depositadas en el cerebro y la regeneración de tejidos cerebrales destruidos y encogidos por las sustancias tóxicas, que son necesarias para el tratamiento de la demencia. Por lo tanto, por primera vez en el mundo, realizamos un tratamiento mediante inhalación de gas hidrógeno en pacientes con demencia relativamente grave, para los que los agentes antidemencia convencionales ya no eran eficaces y la demencia se agravaba, y en consecuencia se obtuvieron buenos resultados. Se utilizó un método de inhalación teniendo en cuenta lo siguiente: el hidrógeno se descarga de los pulmones antes de llegar al cerebro en el tratamiento con hidrógeno utilizando un método convencional, tal como beber agua hidrogenada o administración intravenosa, y se necesita una gran cantidad de hidrógeno para el tratamiento de enfermedad cerebral, especialmente para el tratamiento de la demencia que requiere acciones en una gran diversidad de regiones. Además, se requería que, durante el tiempo de inhalación, los pacientes estuvieran acompañados por sus familiares, que comprueban con frecuencia la posición de la máscara y cosas similares. Los pacientes cuyos familiares no podían cumplir el requisito fueron excluidos del ensayo clínico.
[Ejemplo 2]
Selección de pacientes
Se seleccionaron pacientes basándose en los siguientes tres criterios.
(1) Se produce un deterioro de la puntuación tal que la puntuación ADAS-cog basada en la fórmula [70 - (MMSE * 2,33)] (j. Caro et al., BMC Neurol 2002;2:6.) o la puntuación ADAS-cog calculada en términos de MMSE (Mini Examen del Estado Mental) supera 10.
(2) Al paciente se le ha diagnosticado demencia de tipo Alzheimer y ya está siendo tratado con un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), pero se produce un deterioro adicional en la puntuación ADAS-cog.
(3) El paciente no tiene una enfermedad grave de las vías respiratorias que pueda dificultar la inhalación adecuada de H<2>, tal como EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), neumonía, bronquitis o asma.
Antes de la prueba, al paciente se le administró carbonato de litio (Li<2>CO<3>) a 400 mg/día durante 1 semana para confirmar que las funciones renales y hepáticas estaban dentro de los rangos normales.
Por último, se seleccionaron 11 pacientes y se les trató con gas H<2>.
Tratamiento
Dado que la probabilidad de sufrir complicaciones aumenta a medida que aumenta la concentración de litio en sangre, se redujo la dosis de carbonato de litio (W.S. Waring, Toxicol Rev 2006;25:221-230.). A los pacientes del grupo de tratamiento se les administró por vía oral un comprimido de 200 mg de carbonato de litio (Li<2>CO<3>) (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) dos veces al día e inhalación de H<2>al 3 % dos veces al día. El periodo de prueba fue de 6 meses. Como gas que contiene H<2>, se generó gas H<2>(3 %) que contenía oxígeno al 21 % utilizando un generador portátil de H<2>(generador de gas hidrógeno Nishijima/Ecore) (H. Ono et al., J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:2587-2594.). Como se informó anteriormente, se confirmó que la concentración sanguínea aumentaba (H. Ono y col., J Stroke Cerebrovasc Dis 2017;26:2587-2594.). Dado que el carbonato de litio se utiliza como agente terapéutico para la depresión y la manía (trastorno bipolar), y se notificó que los pacientes que ingerían carbonato de litio tenían menos probabilidades de desarrollar demencia, en este ejemplo se utilizó carbonato de litio.
Evaluación
Los pacientes se evaluaron mediante un método ciego utilizando la puntuación ADAS-cog.
La prueba ADAS-cog se realizó cada 1 o 2 meses. La eficacia del tratamiento con respecto a la puntuación ADAS-cog se determinó comparando la puntuación ADAS-cog al inicio de la prueba con dos o tres pruebas durante el tratamiento.
Resultados del tratamiento
Las puntuaciones ADAS-cog de la mayoría de los pacientes mejoraron con la terapia con H<2>.
Las figuras 3a a 3e y las figuras 3f a 3k muestran perfiles de cambios en las puntuaciones ADAS-cog de los pacientes sometidos a la terapia con H<2>y la terapia con litio en combinación. Los diagramas a a k muestran los resultados respectivos para 11 pacientes. En los pacientes correspondientes a f y h, se produjo un deterioro de la puntuación poco después de finalizar la terapia combinada. Por otro lado, en los pacientes correspondientes a e e i, se produjo una mejora por H<2>incluso después de suspender la adición de litio. En los pacientes correspondientes a a, b, c, d, g y h, se produjo un deterioro (aumento continuo) en la puntuación después de que se interrumpiera el tratamiento con H<2>. Por lo tanto, se reveló que el efecto primario de la terapia combinada resultó únicamente de la inhalación de H<2>.
Al final del periodo de tratamiento con H<2>, la puntuación de cada uno de siete pacientes (c, d, f, g, h, i y j) mejoró (disminuyó) con respecto a la del inicio. La puntuación al finalizar el tratamiento con H<2>no fue tan buena como el nivel inicial, y en tres pacientes (a, b y e), se produjo un deterioro en la puntuación en una ocasión, seguido de una ligera mejora en la puntuación. Un paciente (k) no respondió. La Tabla 1 muestra los resultados del análisis de las puntuaciones ADAS-cog al inicio de la administración de gas hidrógeno, después del deterioro y tras la finalización de la administración de gas hidrógeno en 11 pacientes con demencia a los que se administró gas H<2>. Como se muestra en la Tabla 1, el promedio de las puntuaciones, incluyendo la puntuación del paciente que no respondió, fue de -3,4 (con respecto a la puntuación inicial) o de -8,5 (con respecto a la peor puntuación) al finalizar el tratamiento con H<2>.
� En cinco controles, no se produjo mejora con el tratamiento. En un hospital en el que se realizó la prueba, se examinaron aproximadamente 200 pacientes y no hubo ningún paciente con demencia de tipo Alzheimer cuya puntuación ADAS-cog mejorara en un plazo de 6 meses cuando no se realizó tratamiento con H<2>. Por lo tanto, el tratamiento con H<2>proporcionó una mejora significativa en la puntuación ADAS-cog.
Análisis
En la terapia combinada con H<2>y litio, se produjo una mejora en la puntuación ADAS-cog en 10 de 11 pacientes con demencia de tipo Alzheimer. La puntuación ADAS-cog (WG Rosen et al., Am J Psychiatry 1984;141:1356-1364.) es un índice de función cognitiva general que se utiliza más ampliamente en ensayos clínicos de EA, y la puntuación ADAS-cog abarca una pluralidad de áreas cognitivas, incluyendo la memoria, el lenguaje, la praxis y el acto de orientarse. En la terapia combinada de acuerdo con la presente invención, había tres posibilidades. La primera posibilidad es que la combinación de H<2>con litio fuera esencial para el efecto sinérgico. La segunda posibilidad es que el principal factor de eficacia fuera el litio y el H<2>redujera los efectos secundarios del litio o reforzara la eficacia del litio. La tercera posibilidad es que el H<2>por sí solo fuera eficaz para el tratamiento.
Los resultados de este ejemplo muestran que el efecto terapéutico se produjo solo por la inhalación de H<2>porque la mejora en la puntuación con H<2>continuaba incluso cuando el litio no estaba presente (e e i). Por el contrario, cuando se interrumpió el tratamiento con H<2>, se produjo un deterioro (aumento continuo) en la puntuación en los pacientes correspondientes a a, b, c, d, g y h. Es decir, cuando no se utilizó H<2>en combinación con litio, es decir, el litio se utilizó solo, la función cognitiva no mejoró, por lo que solo el H<2>mejoró la función cognitiva.
La mejora por inhalación de H<2>es significativa si se compara con el efecto del donepezilo, que se utiliza para la mejora temporal de los síntomas de la demencia de tipo Alzheimer. El donepezilo disminuyó la puntuación ADAS-cog en 3 puntos (-3) después de 6 semanas. Sin embargo, después de 6 meses, se produjo un deterioro en el grupo placebo y la puntuación del grupo al que se le administró donepezilo volvió al valor inicial (K.R. Krishnan et al., Am J psychiatry 2003;160:2003-2011.). En el tratamiento con H<2>de este ejemplo, el promedio de cambios en las puntuaciones de los sujetos, incluyendo los sujetos que no respondieron, fue de -3,4 con respecto a la fase inicial. Además, el promedio de cambios en las puntuaciones desde la peor puntuación hasta la puntuación al final del tratamiento con H<2>fue de -8,5. Es decir, el efecto del gas H<2>se obtuvo con una alta proporción en 10 de los 11 pacientes, y el gas H<2>tuvo un efecto terapéutico significativamente mayor en comparación con el donepezilo.
Además, los pacientes de este ejemplo comenzaron el tratamiento de inhalación de gas hidrógeno después de la eliminación del efecto terapéutico del inhibidor de la acetilcolinesterasa y/o del antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) aprobado farmacéuticamente como agente terapéutico para la demencia de tipo Alzheimer. Por lo tanto, es evidente que el efecto de mejora de la inhalación de gas hidrógeno se mostró a través de un mecanismo de acción diferente al del efecto de los agentes farmacéuticos aprobados. La presente invención también se puede aplicar después de que los agentes convencionales aprobados farmacéuticamente ya no muestren un efecto terapéutico, y por lo tanto la presente invención es extremadamente útil.
Aplicabilidad industrial
La presente invención se puede utilizar para el tratamiento de la demencia.
Claims (6)
1. Gas hidrógeno para su uso en el tratamiento de la demencia de tipo Alzheimer en un paciente en el que ya no se puede manifestar un efecto terapéutico de inhibidores de la colinesterasa y/o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), por inhalación humana de gas hidrógeno del 1 al 18,5 % (v/v) durante 1 hora dos o más veces al día.
2. Gas hidrógeno para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho uso es con aire y/o gas oxígeno añadido al gas hidrógeno.
3. Gas hidrógeno para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el gas oxígeno se añade en una cantidad aproximadamente 1/2 veces la cantidad del gas hidrógeno.
4. Gas hidrógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho uso es para disminuir una puntuación ADAS-cog en al menos 3 puntos con respecto a la del inicio del tratamiento cuando se administra durante 3 a 12 meses.
5. Gas hidrógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho uso es para disminuir la puntuación ADAS-cog en al menos 4 puntos con respecto a la del momento de la peor condición debido a un cambio en función del tiempo cuando se administra durante 3 a 12 meses.
6. Gas hidrógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho tratamiento es mediante un mecanismo de acción diferente al de los inhibidores de la colinesterasa y/o los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017208376 | 2017-10-27 | ||
| PCT/JP2018/018483 WO2019082428A1 (ja) | 2017-10-27 | 2018-05-14 | 認知症の予防及び／又は治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2988478T3 true ES2988478T3 (es) | 2024-11-20 |
Family
ID=66246815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18870872T Active ES2988478T3 (es) | 2017-10-27 | 2018-05-14 | Agente profiláctico y/o terapéutico para la demencia |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200345761A1 (es) |
| EP (1) | EP3701956B8 (es) |
| JP (1) | JPWO2019082428A1 (es) |
| CN (1) | CN111263637A (es) |
| CA (1) | CA3080634A1 (es) |
| DK (1) | DK3701956T3 (es) |
| ES (1) | ES2988478T3 (es) |
| FI (1) | FI3701956T3 (es) |
| HR (1) | HRP20241276T1 (es) |
| HU (1) | HUE068538T2 (es) |
| PL (1) | PL3701956T3 (es) |
| PT (1) | PT3701956T (es) |
| SI (1) | SI3701956T1 (es) |
| WO (1) | WO2019082428A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7019910B2 (ja) * | 2020-07-21 | 2022-02-16 | ＭｉＺ株式会社 | 薬の副作用、薬の副作用に関連する症状、および／または、治療に伴う副作用を予防および／または改善するための組成物 |
| IL318663A (en) * | 2022-07-29 | 2025-03-01 | H2 Global Group S R O | A drug containing hydrogen gas for the causal treatment of Alzheimer's disease (disease-modifying drug) |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51911B1 (es) | 1970-06-12 | 1976-01-12 | ||
| JPS59688B2 (ja) | 1979-06-14 | 1984-01-07 | 本田技研工業株式会社 | ２サイクルエンジンのシリンダ |
| DE4139224A1 (de) * | 1991-11-22 | 1993-05-27 | Berner Peter Dipl Ing | Verfahren zur behandlung von krankheiten und krankheitszustaenden von menschen und saeugetieren in abhaengigkeit vom krankheitsbild |
| WO2007021034A1 (ja) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Shigeo Ohta | 生体内の有害な活性酸素及び／又はフリーラジカル除去剤 |
| CN101287476A (zh) * | 2005-08-19 | 2008-10-15 | 太田成男 | 机体内的有害活性氧类和/或自由基清除剂 |
| JPWO2008026785A1 (ja) * | 2006-08-31 | 2010-01-21 | 太田 成男 | 水素分子を含む脂質代謝改善剤 |
| JP2009114084A (ja) * | 2007-11-02 | 2009-05-28 | Shigeo Ota | 水素分子を含む神経新生を促進する組成物 |
| JP5091364B1 (ja) | 2012-06-04 | 2012-12-05 | ミズ株式会社 | 生体用水素ガス供給装置 |
| CA2821870A1 (en) * | 2013-07-26 | 2015-01-26 | Morris Folke Johnson | Method to use a stable foam composed of bubbles of various food/supplement/cosmetic/pharmaceutical substances to increase the bio-availability of otherwise inert molecular hydrogen gas for medically useful health maintenance, health promotion, anti-aging and generalized disease process interference purposes in biological living systems in a manner which... |
| TWI602585B (zh) * | 2014-03-25 | 2017-10-21 | 林信湧 | 一種用於治療阿茲海默症之吸入式醫藥組成物及其備製方法 |
| CN105267143A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-01-27 | 上海金苇子生物技术有限公司 | 一种注射剂溶剂、其制备方法与用途 |
| JP6799386B2 (ja) | 2016-05-16 | 2020-12-16 | 日本放送協会 | 固体撮像素子及びその製造方法 |
| JP6395774B2 (ja) * | 2016-08-24 | 2018-09-26 | ＭｉＺ株式会社 | 水素ガスからなる認識機能低下抑制剤 |
-
2018
- 2018-05-14 CA CA3080634A patent/CA3080634A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-14 FI FIEP18870872.1T patent/FI3701956T3/fi active
- 2018-05-14 HU HUE18870872A patent/HUE068538T2/hu unknown
- 2018-05-14 CN CN201880068855.4A patent/CN111263637A/zh active Pending
- 2018-05-14 ES ES18870872T patent/ES2988478T3/es active Active
- 2018-05-14 SI SI201831154T patent/SI3701956T1/sl unknown
- 2018-05-14 PT PT188708721T patent/PT3701956T/pt unknown
- 2018-05-14 US US16/758,641 patent/US20200345761A1/en not_active Abandoned
- 2018-05-14 JP JP2019549828A patent/JPWO2019082428A1/ja active Pending
- 2018-05-14 HR HRP20241276TT patent/HRP20241276T1/hr unknown
- 2018-05-14 DK DK18870872.1T patent/DK3701956T3/da active
- 2018-05-14 WO PCT/JP2018/018483 patent/WO2019082428A1/ja not_active Ceased
- 2018-05-14 PL PL18870872.1T patent/PL3701956T3/pl unknown
- 2018-05-14 EP EP18870872.1A patent/EP3701956B8/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200345761A1 (en) | 2020-11-05 |
| EP3701956A1 (en) | 2020-09-02 |
| PL3701956T3 (pl) | 2025-01-20 |
| EP3701956A4 (en) | 2021-07-14 |
| DK3701956T3 (da) | 2024-09-30 |
| CA3080634A1 (en) | 2019-05-02 |
| SI3701956T1 (sl) | 2024-12-31 |
| EP3701956B8 (en) | 2024-07-17 |
| WO2019082428A1 (ja) | 2019-05-02 |
| JPWO2019082428A1 (ja) | 2020-11-05 |
| EP3701956B1 (en) | 2024-06-26 |
| PT3701956T (pt) | 2024-10-02 |
| FI3701956T3 (fi) | 2024-09-27 |
| HRP20241276T1 (hr) | 2024-12-06 |
| HUE068538T2 (hu) | 2025-01-28 |
| CN111263637A (zh) | 2020-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2427976T3 (es) | Composición de sal de fentanilo para administración nasal | |
| ES2715179T3 (es) | Régimen de dosificación para sedación con CNS 7056 (Remimazolam) | |
| ES2202265T3 (es) | Aerosol medicamentoso en el tratamiento o la prevencion del dolor. | |
| ES2959499T3 (es) | Método para administrar agente hipnótico/sedante | |
| ES2604945T3 (es) | Derivados de 1-amino-alquilciclohexano para el tratamiento y prevención de pérdida de audición | |
| KR101900520B1 (ko) | 복합 조성물 | |
| ES2353690T3 (es) | Oxitocina para su uso en el tratamiento del autismo y del trastorno de asperger. | |
| ES2256865T3 (es) | Inhibidores de acetil colina esterasa para tratar y diagnosticar desordenes en la respiracion durante el sueño. | |
| ES3036485T3 (en) | Combination comprising everolimus and amcenestrant | |
| Zhang et al. | Postoperative anticholinergic poisoning: concealed complications of a commonly used medication | |
| JP2022136154A (ja) | 統合失調症治療用組成物 | |
| ES2988478T3 (es) | Agente profiláctico y/o terapéutico para la demencia | |
| US20070142266A1 (en) | Combination comprising a P-gp inhibitor and an anti-epileptic drug | |
| ES2289090T3 (es) | Medicamento para la administracion de amifostina y compuestos relacionados. | |
| ES2374503T3 (es) | Acetil l-carnitina para la prevención y/o el tratamiento de las neuropatías periféricas inducidas por talidomida. | |
| CN100471491C (zh) | 含有甲苯磺胺的抗肿瘤成分及其用法 | |
| JP2021109860A (ja) | 術後回復を促進するための分子状水素含有組成物 | |
| ES2350391T3 (es) | Procedimiento de limpieza intestinal. | |
| PT95857A (pt) | Metodo para o tratamento da depressao utilizando derivados de piperazina | |
| Conard et al. | Delayed recognition of podophyllum toxicity in a patient receiving epidural morphine | |
| Bain et al. | The treatment of essential hypertension with pentolinium tartrate combined with Rauwolfia alkaloids | |
| ES2930974T3 (es) | Compuesto (8ar, 12as, 13as) -5,8,8a, 9,10,11,12,12a,13,13a-decahidro-3-metoxi-12-(etilsulfonil)-6h-isoquino [2,1-g] [1,6] naftiridina para su uso en el tratamiento de psicosis | |
| BR112019027889A2 (pt) | método de tratamento e formas de dosagem do mesmo | |
| ES2261772T3 (es) | Uso de la propionil l-carnitina o de una de sus sales farmacologicamente aceptables para la preparacion de una medicina para el tratamiento de la enfermedad de la peyronie. | |
| Sommer et al. | 118 Curing erectile dysfunction—long term effects of taking PDE-5-inhibitors on a daily basis |