ES2202265T3 - Aerosol medicamentoso en el tratamiento o la prevencion del dolor. - Google Patents

Abstract

Utilización de por lo menos un producto activo seleccionado entre paracetamol, ácido acetilsalicílico, ácido arilcarboxílico, corticosteroides, mineralosteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos y sus derivados, codeína y sus derivados, morfina y agentes morfinomiméticos para la preparación de un medicamento inhalable destinado, en asociación con por lo menos protóxido de nitrógeno (N20) gaseoso, para tratar o para prevenir el dolor en un ser humano o en un animal.

Description

Aerosol medicamentoso en el tratamiento o la prevención del dolor.

La invención se refiere a la utilización de un gas o de una mezcla gaseosa, por una parte, y de un producto o sustancia terapéuticamente activa, por otra parte, para la preparación total o parcial de un medicamento inhalable, en particular un aerosol, destinado a tratar o prevenir el dolor.

Actualmente, para luchar contra el dolor, se administra el medicamento o la sustancia medicamentos antidolorosa, ya sea por vía entérica, o por vía parenteral con el fin de que éste pueda actuar y atenuar completamente o parcialmente la sensación de dolor.

La vía entérica consiste en administrar un producto o una sustancia activa a través de las vía digestivas del paciente, es decir ya sea hacer que se absorba o se ingiera por la boca el medicamento, por ejemplo en forma de un polvo, una píldora, un comprimido o un líquido; o introducir la sustancia activa por el ano, por ejemplo en forma de un supositorio.

Sin embargo, la vía entérica está más adaptada para el tratamiento del dolor crónico que para hacerse cargo del dolor agudo.

Entre las vías de administración de los medicamentos destinados a luchar contra el dolor, especialmente el dolor agudo, la vía parenteral es la más utilizada.

La administración de un medicamento o de una sustancia terapéuticamente activa a un enfermo por vía parenteral consiste habitualmente en inyectar dicho medicamento a dicho paciente por medio de una jeringa provista de una aguja.

Una inyección por vía parenteral puede ser especialmente intradérmica, intravascular, intramuscular, subcutánea, etc.

No obstante, los problemas y riesgos generados por la administración de un medicamento por vía parenteral son de diversos tipos, a saber riesgos para los pacientes, riesgos para el personal asistente y relación eficacia/tolerancia de los productos administrados.

Más exactamente, en cuanto a los riesgos o incomodidades para los pacientes, se comprende fácilmente que la fractura cutánea causada por el sistema de inyección, en particular por la aguja, es considerada con frecuencia como una agresión, en particular en los niños, pero asimismo en los pacientes cuya red venosa es de difícil acceso, tales como los sujetos de edad avanzada, los pacientes aquejados de patologías graves (cáncer, inmunodeficiencia adquirida o congénita, etc.), toxicómanos, etc. Dicho sentimientc está asociado con el dolor repetido, creado por la fractura cutánea en el momento de la inyección.

Aparte de dicha sensación de agresión, el acto en sí mismo es potencialmente peligroso. En realidad, el riesgo de fractura venosa, es decir de deterioro de los vasos sanguíneos, no es despreciable en el momento de una inyección de tipo intramuscular o intradérmico.

Otro riesgo potencial es el de la hemorragia que puede resultar de la inyección y la formación de un hematoma subcutáneo, en particular en los pacientes hemofílicos o sometidos a un tratamiento mediante productos anticoagulantes.

Además, ciertos pacientes se denominan "ininyectables" debido al estado de su red venosa; debido a la edad, esto es lo más frecuente en el caso de niños o de personas mayores; debido al abuso de drogas, por ejemplo, los toxicómanos; debido a las múltiples punciones o inyecciones en el marco de tratamientos severos, tales como pacientes tratados a causa de cánceres o hemopatías malignas, pacientes obesos, etc.

Para todas las poblaciones de enfermos, el riesgo es el de una linfagitis que se puede sobre-infectar en pacientes inmunodeprimidos, especialmente los aquejados de una patología de tipo VIH, cáncer, hemopatías, etc. En dichos pacientes, el riesgo principal a que se exponen está constituido por la infección debida a un catéter, que puede conllevar una septicemia con daños orgánicos al corazón, hígado, riñón, pulmón, etc., que necesita la ablación del catéter, la aplicación de un antibiótico fuerte y no desprovisto de riesgo de toxicidad y sobre todo que retrasa la continuación del tratamiento de la enfermedad inicial.

Es evidente que todos dichos riesgos se multiplican y aumentan con la cronicidad de las enfermedades tales como en los cánceres, las enfermedades inflamatorias crónicas, etc.

Por otro lado, existen asimismo riesgos evidentes para el personal médico asistente (enfermeras, comadronas y médicos), que deben evitar absolutamente todo contacto con la sangre contaminada del enfermo en el momento de la inyección del medicamento.

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Además, se ha demostrado que un medicamento administrado por vía entérica o parenteral se metaboliza en la mayoría de los casos, es lo que se denomina efecto de primer paso hepático.

Para tener en cuenta dicho efecto, es necesario habitualmente ya sea aumentar la dosis inicial del principio activo sabiendo que sólo una pequeña parte de dicho principio activo será realmente eficaz porque no será metabolizado, o utilizar un profármaco cuyo metabolismo dará origen al fármaco activo.

Sin embargo, en todos los casos, la relación de la dosis activa a la dosis administrada es pequeña, lo que aumenta por otro lado los riesgos de toxicidad de los medicamentos disminuyendo la relación beneficios/riesgos.

Dicho de otro modo, el problema que se plantea consiste en proponer una composición terapéuticamente eficaz para luchar contra el dolor, que se pueda administrar de una forma segura tanto para el paciente como para el personal asistente, y que no presente por tanto los problemas y riesgos anteriormente mencionados.

Adicionalmente, dicha composición terapéuticamente eficaz o medicamento debe ser asimismo fácil de producir a escala industrial o farmacéutica.

La solución de dichos problemas aportada por los inventores de la presente invención se basa esencialmente en la utilización de la vía de inhalación para administrar las sustancias activas al enfermo, en lugar de las vías entérica y parenteral habitualmente utilizadas.

La vía de inhalación o aerosolterapia puede permitir, en ciertas condiciones, resolver los problemas asociados con la utilización de la vía parenteral y, en menor medida, de la vía entérica.

En realidad, el interés principal de la vía de inhalación consiste en permitir el paso del fármaco o de la sustancia terapéuticamente activa directamente a la sangre arterial del enfermo, a través de una superficie de paso y de intercambio importante, en particular la membrana alvéolo-capilar del tracto respiratorio, y evitando por lo tanto el metabolismo hepático o renal que origina usualmente la degradación de una parte del medicamento y se necesita entonces aumentar las dosis administradas para tener en cuenta dichas pérdidas de sustancia activa.

La administración del medicamento por la vía de inhalación, en forma de aerosol, permite no solamente minimizar los riesgos que existen con las administraciones por vía parenteral, sin perder eficacia del medicamento, sino también tratar ciertas patologías que no se pueden tratar por vía entérica, cuando los enfermos aquejados de dichas patologías forman parte de poblaciones para las cuales la vía parenteral está mal adaptada o no es utilizable.

Hasta la fecha, la vía de inhalación se utilizaba esencialmente para tratar patologías o afecciones locales del tracto respiratorio, a saber las enfermedades pulmonares y bronquiales, tales como el asma.

A este efecto, se pueden citar los documentos EP-A-680.315, EP-A-655.237, WO-A-98/7.419, EP-A-550.031, EP-A-384.371, EP-A-653.101, EP-A-625.046, EP-A-616.525, EP-A-556.256, EP-A-556.239, EP-A-616.523, EP-A-539.674, EP-A-789.557, EP-A-799.024, EP-A-741.588, WO-A-99/53.901 y WO-A-99/55.319.

Ahora bien, la utilización de aerosoles medicamentosos en el tratamiento del dolor no se ha descrito ni sugerido nunca hasta la fecha, en particular para las patologías no pulmonares y no bronquiales.

La solución de la invención se basa en la utilización de por lo menos un producto activo seleccionado entre paracetamol, ácido acetilsalicílico, ácido arilcarboxílico, corticosteroides, mineralosteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos y sus derivados, codeína y sus derivados, morfina y agentes morfinomiméticos para la preparación de un medicamento inhalable destinado, en asociación con por lo menos protóxido de nitrógeno (N_{2}0) gaseoso, para tratar o para prevenir el dolor en un ser humano o en un animal.

Según el caso, la utilización de la invención puede comprender una o varias de las siguientes características:

- el producto activo se selecciona entre analgésicos,

- el producto activo se selecciona entre compuestos de acción antiinflamatoria,

- el producto activo se selecciona entre agentes antipiréticos,

- el medicamento inhalable se encuentra en forma de un aerosol que comprende dicho gas y dicho producto activo en forma de polvo, de líquido o de una mezcla de polvo/líquido,

- el medicamento inhalable contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de producto activo y en el cual la asociación de dicho por lo menos un gas con dicho por lo menos un producto activo conduce a un efecto sinérgico,

- el medicamento inhalable que comprende N_{2}0 puede comprender, por otro lado, un gas seleccionado entre CO y NO, con preferencia una mezcla gaseosa que contiene NO y CO, y por lo menos un producto activo de acción antiinflamatoria,

- el medicamento inhalable que comprende N_{2}O, puede comprender 0_{2}, con preferencia una mezcla gaseosa que contiene 0_{2} y N_{2}0, y por lo menos un producto activo analgésico o morfínico.

En el marco de la presente invención, la expresión "producto activo" se utiliza en un sentido general para designar cualquier compuesto, cualquier molécula, cual- quier principio activo, cualquier sustancia, cualquier composición, orgánica, mineral o vegetal, o sus mezclas, bajo cualquier forma que sea, a saber líquido, sólido, mezcla de liquido/sólido, suspensión, dilución, emulsión que presente una actividad terapéutica no nula en el tratamiento del dolor y cuya administración al paciente por vía de inhalación, a través de las vías respiratorias del paciente, va a originar una disminución de su percepción o de su sensación de dolor.

Sin embargo, las patologías bronco-pulmonares tales como el asma, están excluidas del campo de protección de la presente invención.

De manera más general, el medicamento inhalable de la invención está formado por una asociación de por lo menos un gas y por lo menos un producto activo de acción analgésica, siendo seleccionado dicho producto activo entre paracetamol, ácido acetilsalicílico, ácido arilcarboxilico, corticosteroides, mineralosteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos y sus derivados, codeína y sus derivados, morfina y agentes morfinomiméticos.

En el marco de la invención, el gas es protóxido de nitrógeno (N_{2}0) pero puede contener asimismo uno o varios otros gases seleccionados entre helio, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, dióxido de carbono, argón, criptón, monóxido de carbono (CO) y monóxido de nitrógeno (NO) y xenón.

La utilización de la vía de inhalación para administrar un medicamento antidoloroso presenta asimismo otras ventajas para el paciente, a saber, se evita un acto doloroso, la vía de inhalación permite reducir el riesgo de infección, de inflamación y de hemorragia.

Además, la vía de inhalación permite reducir la dosis administrada de principio activo, permite asociar formas galénicas diferentes de principios activos sinérgicos y permite comprobar la observancia del tratamiento por el enfermo, especialmente si se utiliza un aparato de aerosolterapia adaptado, tal como el aparato comercializado por AIR LIQUIDE SANTE con la denominación comercial de OPTINEB^{TM}. Sin embargo, se pueden utilizar otros dispositivos, tal como se expone a continuación.

Por otro lado, gracias a la administración del medicamento por la vía de inhalación, es de ahora en adelante posible o más fácil cuidar las poblaciones de enfermos denominadas "de riesgo" o "difíciles", tales como los pacientes inmunodeprimidos, es decir aquejados de cánceres, de hemopatías o de hepatitis B o C, los toxicómanos, los enfermos aquejados del virus VIH, los pacientes hemofílicos o con tratamiento de anticoagulantes, o asimismo los pacientes cuya red venosa es de difícil acceso, tales como los niños, las personas mayores u obesas.

En el marco de la invención, el medicamento puede prepararse en una forma estable y envasarse, por ejemplo, en recipientes a presión, tales como distribuidores de productos de aerosoles con accionamiento por presión digital, tal como se describe especialmente en el documento EP-A-708.805.

Según el caso, el medicamento puede prepararse asimismo inmediatamente antes de su administración al paciente, es decir extemporáneamente.

De manera general, en la puesta en práctica de un tratamiento mediante aerosolterapia según la invención, los gases utilizables se pueden utilizar de diversas maneras, que se pueden combinar entre sí, a saber:

- para realizar la nebulización si se considera un sistema de nebulización neumática,

- como vector del material nebulizado, cualquiera que sea el sistema de nebulización empleado,

- debido a las propiedades terapéuticas de dichos gases sobre el propio objetivo terapéutico o sobre el principio activo nebulizado, en particular cuando el producto activo y el gas actúan de forma sinérgica.

Sin embargo, la nebulización y la vectorización del gas se confunden a veces, es decir que un mismo gas nebuliza el producto activo y lo vectoriza a continuación en el tracto pulmonar del paciente.

A la inversa, cuando es deseable o necesario distinguir bien entre dichas dos funciones, se puede utilizar por ejemplo un sistema tal como el dispositivo OPTI+^{TM} comercializado por la Societé Vitalaire que se puede acopiar, por una parte, a un ventilador médico para proporcionar una presión positiva de un gas respiratorio y, por otra parte, a un sistema de nebulización con oxígeno, por ejemplo.

Se considera que una nebulización eficaz para alcanzar los alvéolos de los pulmones debe generar partículas de aerosol con un tamaño de aproximadamente 1 a 5 \mum.

Por consiguiente, la naturaleza física del gas ha de tenerse en cuenta y se puede considerar, aparte de consideraciones fisiológicas, que cualquier gas de una naturaleza física próxima a la del oxígeno será un buen gas nebulizador. Se pueden considerar el oxígeno o mezclas gaseosas a base de oxígeno, ya que permiten utilizar un mismo gas para la vectorización y la nebulización.

De la misma manera, ciertos gases que modifican los parámetros hemodinámicos cardio-pulmonares (caudal cardiaco, volemia, etc.) son capaces de influir sobre la eficacia de la nebulización.

De manera análoga, ciertos gases que presentan efectos terapéuticos se pueden utilizar como vectores del material nebulizado de producto activo que contiene el o los principios activos, con objeto de aumentar el efecto de dichos principios activos gracias a una acción sinérgica del gas y de dichos principios activos.

Así, las asociaciones indicadas en la siguiente tabla se pueden considerar en el marco del tratamiento del dolor.

TABLA Asociaciones con un efecto sinérgico potencial

Gas	Principios activos
	Agente antiinflamatorio no esteroideo
	Agente antiinflamatorio esteroideo
	Aspirina
N_{2}0	Morfina
	Agentes morfinomiméticos
	Codeína y derivados
	Paracetamol

El principio activo se puede potenciar mediante el gas de nebulización. Por ejemplo, un principio activo almacenado en una forma reducida más estable se puede potenciar por medio de una nebulización mediante un gas más o menos oxidante, tal como 0_{2}, NO, CO o CO_{2}.

Este enfoque presenta por lo menos las ventajas de una mejor estabilidad del principio activo liberado en el organismo y de un acceso más eficaz a las células a las que se dirige el tratamiento.

Este enfoque es válido para cualquier tratamiento del dolor que se quiere hacer actuar de una forma dirigida al objetivo.

Claims (13)

1. Utilización de por lo menos un producto activo seleccionado entre paracetamol, ácido acetilsalicílico, ácido arilcarboxílico, corticosteroides, mineralosteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos y sus derivados, codeína y sus derivados, morfina y agentes morfinomiméticos para la preparación de un medicamento inhalable destinado, en asociación con por lo menos protóxido de nitrógeno (N_{2}0) gaseoso, para tratar o para prevenir el dolor en un ser humano o en un animal.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el producto activo se selecciona entre los analgésicos.

3. Utilización según la reivindicación 1, en la que el producto activo se selecciona entre los compuestos de acción antiinflamatoria.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el producto activo se selecciona entre los agentes antipiréticos.

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el medicamento inhalable se encuentra en forma de un aerosol que comprende dicho gas y dicho producto activo en forma de polvo, de líquido o de una mezcla de polvo/líquido.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento inhalable contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de producto activo.

7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el medicamento comprende, por otro lado, helio, xenón, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, monóxido carbono (CO), dióxido de carbono (CO_{2}), argón, criptón o monóxido de nitrógeno (NO).

8. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el medicamento inhalable contiene, además, por lo menos un gas seleccionado entre CO y NO, con preferencia una mezcla gaseosa que contiene NO y CO, y por lo menos un producto activo de acción antiinflamatoria.

9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el medicamento inhalable contiene oxígeno.

10. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el medicamento inhalable contiene 0_{2} y N_{2}O, y por lo menos un producto activo analgésico o morfínico.

11. Medicamento inhalable formado a partir de una asociación de por lo menos protóxido de nitrógeno (N_{2}O) gaseoso y por lo menos un producto activo de acción analgésica seleccionado entre paracetamol, ácido acetilsalicílico, ácido arilcarboxílico, corticosteroides, mineralosteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos y sus derivados, codeína y sus derivados, morfina y agentes morfinomiméticos.

12. Medicamento según la reivindicación 11, caracterizado porque contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de producto activo.

13. Medicamento según las reivindicación 11, caracterizado porque contiene, además, helio, xenón, oxígeno, nitrógeno, hidrógeno, monóxido de carbono (CO), dióxido de carbono (CO_{2}), argón, criptón o monóxido de nitrógeno (NO).