ES2935684T3

ES2935684T3 - Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades

Info

Publication number: ES2935684T3
Application number: ES19751807T
Authority: ES
Inventors: Richard Lowenthal; Edward T Maggio; Robert G Bell; Pratik Shah
Original assignee: Aegis Therapeutics LLC; ARS Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aegis Therapeutics LLC; ARS Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2018-02-06
Filing date: 2019-02-06
Publication date: 2023-03-09
Anticipated expiration: 2039-02-06
Also published as: KR20220035512A; EP3678649A4; PT3678649T; GB2600026B; KR102375232B1; GB2587934A; LT3678649T; KR102733397B1; CA3088989C; ES2791775B2; EP4483958A2; CN110505873A; MX2020008132A; CA3088989A1; IL276485A; SG11202007527XA; EP3678649B8; SI3678649T1; AU2019217643A1; KR20240165490A

Abstract

Se proporcionan productos farmacológicos adaptados para la administración nasal que comprenden formulaciones con dispositivos Epinefrina y que comprenden tales formulaciones. También se proporcionan métodos para tratar la anafilaxis con productos de Epinefrina.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades

Campo de la invención

La invención se refiere a ciertas formulaciones de epinefrina intranasal (IN) y al uso de dichas formulaciones en el tratamiento de ciertas afecciones o enfermedades.

Antecedentes de la invención

La anafilaxia es una emergencia médica que puede requerir medidas de reanimación como manejo de las vías respiratorias, oxígeno suplementario, grandes volúmenes de fluidos intravenosos y vigilancia estrecha. La administración de epinefrina es el tratamiento de elección. Existe una necesidad de métodos de administración de epinefrina sin agujas y no invasivos. En el presente documento se proporcionan métodos, formulaciones y dispositivos para el tratamiento de la anafilaxia y otras afecciones.

Srisawat et al., Asian Pac J Allergy Immunol, 2016, Vol. 34, págs. 38-43, describe un estudio preliminar de la administración de epinefrina intranasal como una ruta potencial para el tratamiento de la anafilaxia.

El documento US 5369095 A (Kee et al.; 29 de noviembre de 1994) describe el uso de glucósidos sustituidos para mejorar la penetración de fármacos a través de los tejidos epiteliales cubiertos de moco, incluyendo penetraciones mejoradas de fármacos oftálmicos aplicados por vía a través del epitelio corneal.

El documento WO 2015/095389 A1 (Aegis Therapeutics; 25 de junio de 2015) describe ciertas composiciones y métodos para aumentar la biodisponibilidad de agentes terapéuticos, como los compuestos opioides, en un sujeto, en donde las composiciones incluyen al menos un alquilglucósido y al menos un agente terapéutico, como los compuestos opioides.

El documento US 2017/0216199 A1 (Potta et al.; 3 de agosto de 2017) describe ciertas formulaciones en aerosol de epinefrina supuestamente utilizadas para la administración intranasal y en el tratamiento de la anafilaxia.

El documento WO 2011/139838 A2 (Zelos Therapeutics; 10 de noviembre de 2011) describe ciertas composiciones farmacéuticas que comprenden un análogo peptídico relacionado con la PTH y al menos un potenciador de la absorción transmucosa, que supuestamente son adecuados para la administración intranasal y útiles en el tratamiento de un trastorno por déficit óseo.

El documento US 2015/0005356 A1 (Fleming; 1 de enero de 2015) describe ciertas composiciones farmacéuticas combinadas de epinefrina y un inhibidor reversible de la catecol-O-metil transferasa (COMT) y/o un vasodilatador, que supuestamente son adecuados para la administración a la mucosa nasal, y supuestamente útiles en el tratamiento de la anafilaxia.

Nakponeton et al., J. Allergy Clin Immunol, 2010, Vol. 125, N.°2, Resumen 859, describe un estudio de la farmacocinética de la absorción de epinefrina a través de la administración intranasal.

El documento US 2015/0374832 A1 (Surakitbanharn; 31 de diciembre de 2015) describe ciertas composiciones de formulación de epinefrina en una solución acuosa que supuestamente mejoran la estabilidad química de la epinefrina y, en consecuencia, prolongan la vida útil del producto.

Sumario de la invención

La invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier referencia en el presente documento a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

Un primer aspecto de la invención es una formulación farmacéutica de aerosol nasal que comprende entre 0,40 mg y 2,4 mg de epinefrina, o una sal de la misma, en una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal; en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende además un potenciador de la absorción, en donde el potenciador de la absorción es un alquilglucósido;

en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal es una solución acuosa;

en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal tiene un pH entre 3,0 y 5,0; y

en donde la epinefrina, o la sal de la misma, es el único compuesto farmacéuticamente activo en la formulación farmacéutica.

En una realización, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende:

entre 0,5 mg y 2,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma;

entre 0,5 mg y 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma;

entre 0,5 mg y 0,7 mg de epinefrina, o una sal de la misma;

1,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma; o

entre 1,3 mg y 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma.

0,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma.

1.0 mg de epinefrina, o una sal de la misma.

2.0 mg de epinefrina, o una sal de la misma.

En una realización, el alquilglucósido se selecciona del grupo que consiste en undecil maltósido, dodecil maltósido, tridecil maltósido, tetradecil maltósido, monododecanoato de sacarosa, monotridecanoato de sacarosa y monotetradecanoato de sacarosa.

En una realización, el alquilglucósido es dodecil maltósido.

En una realización, la formulación comprende, por dosis, entre 25 y 250 pl de la solución acuosa.

En una realización, la formulación comprende, por dosis, 25 pl, 50 pl, 75 pl, 100 pl, 125 pl, 150 pl, 175 pl, 200 pl o 250 pl de la solución acuosa.

En una realización, la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende:

uno o más agentes seleccionados de agentes de isotonicidad; agentes estabilizantes; conservantes; agentes de enmascaramiento del sabor; modificadores de la viscosidad; antioxidantes; tampones y agentes de ajuste del pH. En una realización:

la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende un agente estabilizante, en donde el agente estabilizante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o una sal del mismo;

la formulación comprende un conservante, en donde el conservante es cloruro de benzalconio; y

la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende un agente de isotonicidad, en donde el agente de isotonicidad es dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio o cloruro de sodio.

En una realización, el agente de isotonicidad es cloruro de sodio.

Un segundo aspecto de la invención es la formulación del primer aspecto para uso en un método de tratamiento de una reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica).

En una realización, la reacción de hipersensibilidad tipo 1 se elige entre asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, anafilaxia, angioedema, urticaria, eosinofilia, alergia a fármacos y alergia alimentaria, opcionalmente, en donde la alergia a fármacos es una alergia a antibióticos.

En una realización, la reacción de hipersensibilidad tipo 1 es la anafilaxia.

En una realización, la reacción de hipersensibilidad tipo 1 es la urticaria.

Un tercer aspecto de la invención es epinefrina, o una sal de la misma, para su uso en un método de tratamiento de la anafilaxia que comprende la administración intranasal de una formulación farmacéutica de aerosol nasal de epinefrina, o una sal de la misma, en una cantidad inferior a 2,0 mg;

en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende además un potenciador de la absorción, en donde el potenciador de la absorción es un alquilglucósido;

En una realización, la formulación farmacéutica nasal comprende:

entre 0,5 mg y 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma; o

entre 0,5 mg y 0,7 mg de epinefrina, o una sal de la misma; o 1,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma; o entre 1,3 mg y 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma.

En una realización, el alquilglucósido es dodecil maltósido.

En una realización, la formulación intranasal comprende:

un agente de isotonicidad;

un agente estabilizante;

un antioxidante opcional;

un agente tampón opcional;

un conservante; y

agentes de ajuste del pH opcionales.

En una realización, la formulación intranasal tiene un pH entre 3,0 y 5,0.

Descripción

En el presente documento se divulgan métodos, formulaciones farmacéuticas de epinefrina y métodos de uso de las mismas en el tratamiento de afecciones tales como reacciones de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica), asma y paro cardíaco.

La anafilaxia es una enfermedad grave, la reacción de hipersensibilidad tipo 1 potencialmente mortal (reacción alérgica sistémica) que afecta a muchos sistemas del cuerpo, tiene un inicio rápido de aproximadamente 5 a 30 minutos como término medio después de la exposición intravenosa a un antígeno y de aproximadamente 2 horas después de la exposición oral. La anafilaxia es el resultado de la liberación de mediadores inflamatorios y citocinas a partir de mastocitos y basófilos, normalmente debido a una reacción inmunológica, pero a veces debido a mecanismos no inmunológicos. Las áreas más frecuentes del cuerpo afectadas incluyen: piel (80-90 %), sistema respiratorio (70 %), tracto gastrointestinal (30-45 %), corazón y vasculatura (10-45 %) y sistema nervioso central (10-15 %) y, por lo general, dos o más están involucrados en un solo episodio.

La anafilaxia es una emergencia médica que puede requerir medidas de reanimación como manejo de las vías respiratorias, oxígeno suplementario, grandes volúmenes de fluidos intravenosos y vigilancia estrecha. La administración de epinefrina es el tratamiento de elección, utilizándose a menudo antihistamínicos y esteroides (por ejemplo, dexametasona) como complementos. Debido a los problemas asociados a la anafilaxia bifásica, a menudo se requiere un período de observación en el hospital de entre 2 y 24 horas de las personas una vez que han vuelto a la normalidad.

La epinefrina (adrenalina, (R)-4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)benceno-1,2-diol) es el principal tratamiento para la anafilaxia sin contraindicación absoluta para su uso. Actualmente, la epinefrina se administra como una solución administrada por inyección, preferentemente en la parte anterolateral media del muslo tan pronto como se sospeche anafilaxia. La inyección puede repetirse cada 5 a 15 minutos si no hay respuesta suficiente. Se necesita una segunda dosis en el 16-35 % de los episodios, pero rara vez se requieren más de dos dosis. Se prefiere la vía intramuscular a la subcutánea porque esta última puede retrasar la absorción de la epinefrina. Sin embargo, aunque solo se notifican efectos adversos menores asociados a la epinefrina (temblores, ansiedad, dolores de cabeza y palpitaciones) ha habido numerosas notificaciones de exposiciones altamente variables a los productos inyectables según la localización de la inyección (intramuscular o subcutánea) y otros factores como el índice de masa corporal (IMC).

Existe una gran necesidad en la comunidad médica de desarrollar productos que ayuden a mejorar el manejo clínico de la anafilaxia en un entorno extrahospitalario. Si bien la epinefrina es eficaz cuando se administra por inyección intramuscular, existe evidencia publicada de que la farmacocinética es muy variable dependiendo del sitio de inyección, ya sea intramuscular o subcutánea. También ha habido problemas significativos de calidad del producto con autoinyectores aprobados que utilizan tecnologías complejas, lo que ha dado como resultado muchas retiradas del mercado de estos productos por parte de la FDA en los Estados Unidos. Los autoinyectores de epinefrina, como EpiPen®, también son engorrosos de llevar y requieren capacitación y tiempo para administrarlos adecuadamente en una situación potencialmente mortal.

La necesidad de métodos sin agujas y no invasivos alternativos para la dosificación de epinefrina están bien documentados, ya que muchos pacientes tienen miedo a la inyección y, como resultado, son reacios a usar un autoinyector de cualquier tipo. Adicionalmente, los autoinyectores son grandes y pesados, de modo que muchos pacientes que lo necesitan no disponen de un inyector de epinefrina en todo momento. También existe una renuencia bien documentada a autoadministrarse una dosis en lugares públicos.

Por lo tanto, existe la necesidad de métodos mejorados o alternativos de administración de epinefrina en una situación de emergencia, así como formulaciones y dispositivos mejorados o alternativos. Las mejoras deseables incluyen: de forma individual y en combinaciones, comodidad (intranasal frente a intramuscular), administración más rápida, más confiable, dosificación más uniforme, sin aguja, más discreta para dosificar en público, y administrable por una persona no capacitada o no profesional.

Por consiguiente, en el presente documento se describen métodos, formulaciones y dispositivos para el tratamiento de la anafilaxia y otras afecciones que comprenden la administración de una formulación intranasal de epinefrina utilizando un dispositivo pulverizador de dosis unitaria pequeño y compacto.

En el presente documento se describe una formulación farmacéutica de aerosol nasal que comprende entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 2,4 mg de epinefrina, o una sal de la misma, en una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal. En una realización, en el presente documento se describe una formulación farmacéutica de aerosol nasal que comprende entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 2,4 mg de epinefrina, o una sal de la misma, en una formulación farmacéutica de aerosol nasal de dosis única. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 2,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 1,8 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 0,7 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende aproximadamente 1,0 mg de epinefrina o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 1,3 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la administración intranasal de una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal a un sujeto proporciona una concentración plasmática de epinefrina que es eficaz para el tratamiento de una reacción de hipersensibilidad aguda. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal es una solución acuosa, suspensión acuosa, emulsión acuosa, solución no acuosa, suspensiones no acuosas, emulsión no acuosa o polvo seco.

Una formulación de aerosol nasal, como se describe en el presente documento, que comprende entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 2,4 mg por dosis de epinefrina, o una sal de la misma, puede dispensarse desde un dispositivo. Una formulación de aerosol nasal, como se describe en el presente documento que comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis, se puede dispensar desde un dispositivo; por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis, se puede dispensar desde el dispositivo; entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 0,7 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis, se puede dispensar desde el dispositivo; aproximadamente 1,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis, se puede dispensar desde el dispositivo; o entre aproximadamente 1,3 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis, se puede dispensar desde el dispositivo. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación de aerosol nasal cuando se administra por vía intranasal proporciona concentraciones plasmáticas de epinefrina que son eficaces para el tratamiento de una reacción de hipersensibilidad aguda. En algunas realizaciones, la epinefrina o sal de la misma está presente en la formulación farmacéutica en una cantidad eficaz para el tratamiento de una reacción de hipersensibilidad aguda. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal es una solución acuosa, suspensión acuosa, emulsión acuosa, solución no acuosa, suspensión no acuosa o emulsión no acuosa.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma, per dosis. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma, per dosis. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma, per dosis. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 20 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma, per dosis. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 15 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma, per dosis. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 11 mg/ml, aproximadamente 12 mg/ml, aproximadamente 13 mg/ml, aproximadamente 14 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 16 mg/ml, aproximadamente 17 mg/ml, aproximadamente 18 mg/ml, aproximadamente 19 mg/ml, o aproximadamente 20 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma, per dosis. En algunas realizaciones, una dosis de la formulación de aerosol nasal comprende aproximadamente 100 pl de la formulación de epinefrina de aerosol nasal descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 18 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 11 mg/ml, aproximadamente 12 mg/ml, aproximadamente 13 mg/ml, aproximadamente 14 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 16 mg/ml, aproximadamente 17 mg/ml, aproximadamente 18 mg/ml, aproximadamente 19 mg/ml, o aproximadamente 20 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 6,5 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 7,5 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 8,5 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 9,5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 10,5 mg/ml, aproximadamente 11 mg/ml, aproximadamente 11,5 mg/ml, aproximadamente 12 mg/ml, aproximadamente 12,5 mg/ml, aproximadamente 13 mg/ml, aproximadamente 13,5 mg/ml, aproximadamente 14 mg/ml, aproximadamente 14,5 mg/ml, o aproximadamente 15 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende aproximadamente 10 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 6 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 13 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis de la formulación de aerosol nasal comprende aproximadamente 100 pl de la formulación de epinefrina de aerosol nasal descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, una dosis de aproximadamente 100 pl de la formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende de 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis de aproximadamente 100 pl de la formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende de 1 mg/ml a 20 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis de aproximadamente 100 pl de la formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento comprende 3 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8 mg/ml, 8,5 mg/ml, 9 mg/ml, 9,5 mg/ml, 10 mg/ml, 10,5 mg/ml, 11 mg/ml, 11,5 mg/ml, 12 mg/ml, 12,5 mg/ml, 13 mg/ml, 13,5 mg/ml, 14 mg/ml, 14,5 mg/ml, o 15 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación de aerosol nasal comprende uno o más potenciadores de la absorción, al menos uno de los cuales es un alquilglucósido.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal proporciona una farmacocinética similar a la inyección intramuscular (IM) cuando la inyección IM se administra en la parte lateral del muslo, o una absorción similar a la subcutánea (SC) o intermedia.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal proporciona una absorción similar a la de una inyección intramuscular (IM).

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal proporciona una absorción similar a la subcutánea (SC) y el perfil farmacocinético SC tiene una Cmáx de al menos 100 pg/ml y un AUCü-²⁴⁰min de 150 h*pg/ml.

En algunas realizaciones, la administración intranasal de una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal a un sujeto proporciona una absorción similar a la inyección intramuscular (IM).

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal cuando se administra a un sujeto produce una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUCü-²⁰min y el AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,3 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,3 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; o absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de administración en el muslo. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal cuando se administra a un sujeto produce una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUCü-²⁰min y el AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,3 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,3 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; y absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de dosificación en el muslo.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal cuando se administra a un sujeto produce una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUCü-²⁰min y el AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,15 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,15 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; o absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de administración en el muslo. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal cuando se administra a un sujeto produce una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUC⁰-²⁰min y el AUC⁰-t medias son al menos el 80 % del AUC⁰-²⁰min y el AUC⁰-t de una inyección intramuscular de 0,15 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,15 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; y absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de dosificación en el muslo.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal cuando se administra a un sujeto produce una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUCü-²⁰min y el AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,5 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,5 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; o absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de administración en el muslo. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal cuando se administra a un sujeto produce una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUC⁰-²⁰min y el AUC⁰-t medias son al menos el 80 % del AUC⁰-²⁰min y el AUC⁰-t de una inyección intramuscular de 0,5 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,5 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; y absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de dosificación en el muslo.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,1 equivalentes molares de ácido por cada mol de epinefrina. En algunas realizaciones, el ácido es ácido adípico, cloruro de amonio, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico o ácido tartárico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, no se añade base a la formulación del aerosol nasal durante su preparación. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal tiene un pH entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 6,0. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal tiene un pH de aproximadamente 4,0.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml por dosis de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,9 mg y aproximadamente 2,40 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,9 mg y aproximadamente 1,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 1,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,45 mg y aproximadamente 1,15 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 1,0 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis dispensada desde el dispositivo. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis dispensada desde el dispositivo. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 0,7 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis dispensada desde el dispositivo. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende aproximadamente 1,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis dispensada desde el dispositivo. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 1,3 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma, por dosis dispensada desde el dispositivo.

La formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende uno o más agentes potenciadores de la absorción, al menos uno de los cuales es un alquilglucósido; y opcionalmente uno o más agentes seleccionados de agentes de isotonicidad; agentes estabilizantes; conservantes; agentes de enmascaramiento del sabor; modificadores de la viscosidad; antioxidantes; tampones y agentes de ajuste del pH; en donde el pH de la formulación farmacéutica de aerosol nasal está entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 5,0.

En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal tiene un pH de aproximadamente 4,0. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende agentes de ajuste del pH. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH es un ácido, una base, un tampón o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el ácido es ácido adípico, cloruro de amonio, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico o ácido tartárico; la base es hidróxido sódico, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio; y el tampón es un tampón fosfato, tampón acetato o tampón citrato. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,1 equivalentes molares de ácido por cada mol de epinefrina. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende uno o más potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) seleccionados de dodecil maltósido, cloruro de benzalconio, ácido oleico, o sal del mismo, polisorbato 20, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio.

En algunas realizaciones, la formulación comprende uno o más potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) seleccionados de alcohol, aprotinina, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, ácido cáprico, ceramidas, cloruro de cetilpiridinio, quitosano, ciclodextrinas, ácido desoxicólico, decanoílo, dimetilsulfóxido, monooleato de glicerilo, glicofurol, glicofurol, esfingosinas glicosiladas, ácido glicirretínico, 2-hidroxipropil-pciclodextrina, laureth-9, ácido láurico, lauroil carnitina, lisofosfatidilcolina, mentol, poloxámero 407 o F68, poli-L-arginina, éter de polioxietileno-9-laurílico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, aceite mineral ligero, ácido linoleico, mentol, ácido mirístico, alcohol miristílico, ácido oleico, o sal del mismo, alcohol oleílico, ácido palmítico, polisorbato 20, polisorbato 80, propilenglicol, polioxietilen alquil éteres, polioxilglicéridos, pirrolidona, saponina de quillaia, ácido salicílico, sal de sodio, p-sitosterol p-D-glucósido, laurilsulfato de sodio, cocoato de sacarosa, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido taurodihidrofusídico, timol, tricaprilina, trioleína y alquilsacáridos.

En algunas realizaciones, la formulación comprende uno o más potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) seleccionados de dodecil maltósido, cloruro de benzalconio, ácido oleico, o sal del mismo, polisorbato 20, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio.

En algunas realizaciones, el uno o más potenciadores de la absorción son: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido; o una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de ácido oleico, o una sal del mismo.

En algunas realizaciones, el uno o más potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) incluyen: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 0,08 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,06 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,04 % (p/v) de cloruro de benzalconio; en donde el cloruro de benzalconio está presente en la formulación con uno o más agentes potenciadores de la absorción adicionales (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido).

En algunas realizaciones, la formulación comprende un conservante. En algunas realizaciones, el conservante es cloruro de benzalconio.

En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende un agente de isotonicidad. En algunas realizaciones, el agente de isotonicidad es la dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio o cloruro de sodio. En algunas realizaciones, el agente de isotonicidad es cloruro de sodio.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal adicionalmente comprende un agente estabilizante. En algunas realizaciones, el agente estabilizante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el EDTA es EDTA disódico. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende de aproximadamente 0,001 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de EDTA disódico.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal adicionalmente comprende un conservante. En algunas realizaciones, el conservante es cloruro de benzalconio.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende uno o más potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) seleccionados de alquilglucósidos, cloruro de benzalconio, ácido oleico, o sal del mismo, polisorbato 20, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, ciclodextrinas, ácidos grasos de cadena media y larga, o sales de los mismos, ácidos grasos saturados e insaturados, o sales de los mismos, alcohol, glicerina, propilenglicol, PEG 300/400 y alcohol bencílico.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende además un antioxidante. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende además un antioxidante seleccionado de alfa tocoferol, ácido araquidónico, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, cloruro de bencetonio, bromuro de bencetonio, cloruro de benzalconio, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido cáprico, ácido caproico, dióxido de carbono, cloruro de cetilpiridio, agentes quelantes, derivados de quitosano, monohidrato de ácido cítrico, dodecil dimetil aminopropionato, ácido enántico, ácido eritórbico, oleato de etilo, ácido fumárico, oleato de glicerol, monoestearato de glicerilo, ácido láurico, limoneno, ácido linolénico, lisina, ácido málico, mentol, metionina, monotioglicerol, ácido mirístico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido pelargónico, aceite de hierbabuena, ácido fosfórico, polisorbatos, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, caprato de sodio, desoxicolato de sodio, desoxiglicolato de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, glicocolato de sodio, hidroxibenzoil amino caprilato de sodio, laurilsulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, taurocolato de sodio, tiosulfato de sodio, ácido esteárico, dióxido de azufre y una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende además sinergistas con los antioxidantes seleccionados de monohidrato de ácido cítrico, ácido tartárico, timol, tocoferol (alfa tocoferol), tocoferasol, vitamina E y succinato de polietilenglicol de vitamina E y una combinación de los mismos.

Además de un alquilglucósido, la formulación de aerosol nasal puede comprender además potenciadores de la permeación seleccionados de alcohol, ácido araquidónico, cloruro de bencetonio, bromuro de bencetonio, cloruro de benzalconio, ácido cáprico, ácido caproico, carvona, cloruro de cetilpiridio, quitosanos, ácido cítrico, 6-ciclohexil-1-hexil-p-D-maltopiranósido, n-decil-p-D-maltopiranósido, dimetilsulfóxido, dodecil dimetil aminopropionato, 1-O-n-Dodecil-p-D-maltopiranósido, dodecilpolietilenglicoléter, edetato disódico dihidrato, ácido enántico, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, glicofurol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido pelargónico, lanolina, ácido láurico, aceite mineral ligero, limoneno, ácido linoleico, lisina, mentol, ácido mirístico, alcohol miristílico, ácido oleico, alcohol oleílico, ácido palmítico, aceite de hierbabuena, polioxietilen alquil éteres, polioxilglicéridos, polisorbatos, pirrolidona, caprato de sodio, desoxicolato de sodio, desoxiglicolato de sodio, glicocolato de sodio, hidroxibenzoil amino caprilato de sodio, laurilsulfato de sodio, taurocolato de sodio, ácido esteárico, timol, tricaprilina, trioleína, ácido undecilénico y una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la formulación del aerosol nasal comprende: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido; una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecilmaltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de ácido oleico, o una sal del mismo.

En algunas realizaciones, la formulación del aerosol nasal comprende: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 0,08 % (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,06 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,04 % (p/v) de cloruro de benzalconio; en donde el cloruro de benzalconio está presente en la formulación con uno o más agentes potenciadores de la absorción adicionales (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido).

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende además: de aproximadamente 0,001 % a 1 % de los antioxidantes descritos en el presente documento, o una combinación de uno cualquiera de los antioxidantes descritos en el presente documento.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende además un agente tampón. Los agentes tampón incluyen, pero no se limitan a, ácido adípico, ácido bórico, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio, monohidrato de ácido cítrico tribásico, fosfato de sodio dibásico, dietanolamina, glicina, ácido maleico, ácido málico, metionina, fosfato de sodio monobásico, monoetanolamina, glutamato monosódico, ácido fosfórico, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato sódico dihidrato, hidróxido de sodio, lactato de sodio y trietanolamina.

Una formulación como se describe en el presente documento puede administrarse por vía intranasal en un método de tratamiento de una reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica). En algunas realizaciones, la reacción de hipersensibilidad tipo 1 se elige entre asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, anafilaxia, angioedema, urticaria, eosinofilia, alergia a fármacos y alergia alimentaria. La alergia a fármacos puede ser una alergia a los antibióticos.

Una formulación de aerosol nasal, como se describe en el presente documento, que comprende epinefrina o una sal de la misma, puede, cuando se administra a un sujeto, producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü.²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUCü.²⁰min y el AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,3 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,3 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; o absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de administración en el muslo. Una formulación de aerosol nasal, como se describe en el presente documento, que comprende epinefrina o una sal de la misma, puede, cuando se administra a un sujeto, producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü.²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUC⁰-²⁰m¡n y el AUC⁰-t de una inyección intramuscular de 0,3 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,3 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; y absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de dosificación en el muslo.

Una formulación de aerosol nasal, como se describe en el presente documento, que comprende epinefrina o una sal de la misma, puede, cuando se administra a un sujeto, producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUC⁰-²⁰min y el AUC⁰-t medias son al menos el 80 % del AUC⁰-²⁰min y el AUC⁰-t de una inyección intramuscular de 0,15 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,15 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; o absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de administración en el muslo. Una formulación de aerosol nasal, como se describe en el presente documento, que comprende epinefrina o una sal de la misma, puede, cuando se administra a un sujeto, producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUC⁰-²⁰min y el AUC⁰-t de una inyección intramuscular de 0,15 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,15 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; y absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de dosificación en el muslo.

Una formulación de aerosol nasal, como se describe en el presente documento, que comprende epinefrina o una sal de la misma, puede, cuando se administra a un sujeto, producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas: el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % del AUCü-²⁰min y el AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,5 mg; una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,5 mg; un tmáx medio de menos de 45 minutos; o absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de administración en el muslo.

La formulación de aerosol nasal es una formulación farmacéutica.

En algunas realizaciones, la epinefrina o sal de la misma está presente en la formulación de aerosol nasal en una cantidad eficaz para el tratamiento de una reacción de hipersensibilidad aguda.

En algunas realizaciones, la administración intranasal de una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal a un sujeto proporciona una concentración plasmática de epinefrina que es eficaz para el tratamiento de una reacción de hipersensibilidad aguda. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 0,7 mg de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende aproximadamente 1,0 mg de epinefrina o una sal de la misma. En algunas realizaciones, una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 1,3 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación de aerosol nasal es una solución acuosa.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal tiene una farmacocinética similar a la inyección intramuscular (IM) cuando la inyección IM se administra en la parte lateral del muslo, o una absorción similar a la subcutánea (SC) o intermedia.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal tiene una absorción similar a la subcutánea (SC) y el perfil farmacocinético SC tiene una Cmáx de al menos 100 pg/ml y un AUC⁰-²⁴⁰m¡n de 150 h*pg/ml.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal tiene una absorción similar a la de una inyección intramuscular (IM).

La formulación de aerosol nasal comprende un potenciador de la absorción (más específicamente, un alquilglucósido).

La formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende además uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido); y opcionalmente uno o más agentes seleccionados de agentes de isotonicidad; agentes estabilizantes; conservantes; agentes de enmascaramiento del sabor; modificadores de la viscosidad; antioxidantes; tampones y agentes de ajuste del pH; en donde el pH de la formulación farmacéutica de aerosol nasal está entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 5,0. En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal tiene un pH de aproximadamente 4,0.

En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende agentes de ajuste del pH. En algunas realizaciones, el agente de ajuste del pH es un ácido, una base, un tampón o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el ácido es ácido adípico, cloruro de amonio, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico o ácido tartárico; la base es hidróxido sódico, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio; y el tampón es un tampón fosfato, tampón acetato o tampón citrato.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,1 equivalentes molares de ácido por cada mol de epinefrina. En algunas realizaciones, el ácido es ácido adípico, cloruro de amonio, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico o ácido tartárico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, no se añade base a la formulación durante su preparación. La formulación de aerosol nasal tiene un pH entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 5,0. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal tiene un pH de aproximadamente 4,0.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml por dosis de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 2,40 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,9 mg y aproximadamente 2,40 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,9 mg y aproximadamente 1,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 1,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,45 mg y aproximadamente 1,15 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 1,0 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende uno o más potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) seleccionados de alcohol, aprotinina, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, ácido cáprico, ceramidas, cloruro de cetilpiridinio, quitosano, ciclodextrinas, ácido desoxicólico, decanoílo, dimetilsulfóxido, monooleato de glicerilo, glicofurol, glicofurol, esfingosinas glicosiladas, ácido glicirretínico, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, laureth-9, ácido láurico, lauroil carnitina, lisofosfatidilcolina, mentol, poloxámero 407 o F68, poli-L-arginina, éter de polioxietileno-9-laurílico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, aceite mineral ligero, ácido linoleico, mentol, ácido mirístico, alcohol miristílico, ácido oleico, alcohol oleílico, ácido palmítico, polisorbato 20, polisorbato 80, propilenglicol, polioxietilen alquil éteres, polioxilglicéridos, pirrolidona, saponina de quillaia, ácido salicílico, sal de sodio, p-sitosterol p-D-glucósido, laurilsulfato de sodio, cocoato de sacarosa, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido taurodihidrofusídico, timol, tricaprilina, trioleína y alquilsacáridos.

En algunas realizaciones, la formulación del aerosol nasal comprende: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido; una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecilmaltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de ácido oleico, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la formulación del aerosol nasal comprende: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido; una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecilmaltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de ácido oleico, o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la formulación del aerosol nasal comprende: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 0,08 % (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,06 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,04 % (p/v) de cloruro de benzalconio; en donde el cloruro de benzalconio está presente en la formulación con uno o más agentes potenciadores de la absorción adicionales (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido).

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal adicionalmente comprende un agente estabilizante. En algunas realizaciones, el agente estabilizante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el EDTA es EDTA disódico. En algunas realizaciones, el EDTA está presente en una cantidad que va de aproximadamente 0,001 % a aproximadamente 1 %.

Una formulación intranasal de epinefrina en una cantidad inferior a aproximadamente 2,0 mg puede administrarse por vía intranasal en un método de tratamiento de la anafilaxia. La formulación farmacéutica nasal puede comprender entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma. La formulación farmacéutica nasal puede comprender entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 0,7 mg de epinefrina, o una sal de la misma. La formulación farmacéutica nasal puede comprender aproximadamente 1,0 mg de epinefrina o una sal de la misma. La formulación farmacéutica nasal puede comprender entre aproximadamente 1,3 mg y aproximadamente 1,5 mg de epinefrina, o una sal de la misma.

Cuando se utiliza en los métodos de tratamiento, la formulación intranasal comprende: uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido); opcionalmente un agente de isotonicidad; opcionalmente un agente estabilizante; opcionalmente un conservante; un antioxidante opcional; y agentes de ajuste del pH opcionales. El uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) pueden seleccionarse de: dodecil maltósido; cloruro de benzalconio; ácido oleico o sal del mismo; laurilsulfato de sodio; una combinación de dodecil maltósido y cloruro de benzalconio; una combinación de dodecil maltósido y ácido oleico, o una sal del mismo;; y una combinación de cloruro de benzalconio y ácido oleico, o una sal del mismo. El uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) pueden seleccionarse de: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido; una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecilmaltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o una combinación de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de ácido oleico, o una sal del mismo. La formulación puede comprender: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 0,08 % (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,06 % (p/v) de cloruro de benzalconio; o de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 0,04 % (p/v) de cloruro de benzalconio; en donde el cloruro de benzalconio está presente en la formulación con uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido). El agente de isotonicidad puede ser cloruro de sodio. El agente estabilizante puede ser EDTA. El agente estabilizante puede ser EDTA en una cantidad de aproximadamente 0,001 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v). El conservante puede ser cloruro de benzalconio. El conservante puede ser cloruro de benzalconio en una cantidad de aproximadamente 0,001 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v).

Los artículos de fabricación relacionados incluyen: material de embalaje, una formulación de aerosol nasal descrita en el presente documento dentro del material de envasado, y una etiqueta que puede indicar que la formulación de aerosol nasal puede usarse para el tratamiento de cualquiera de las afecciones descritas en el presente documento (p. ej., anafilaxia).

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo en el tiempo 0-120 minutos (AUC^0-120min) de absorción de epinefrina con diferentes dosis y vías de administración como se divulga en Srisawat et al., "A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment", Asian Pac J Allergy Immunol, marzo de 2016; 34(1): 38-43, que se analiza a continuación.

La Figura 2 muestra la concentración plasmática de epinefrina frente a los gráficos de tiempo después de las administraciones de solución salina IN, 5 mg de epinefrina IN y 0,3 mg de epinefrina IM, como se divulga en Srisawat et al.

La Figura 3 muestra las curvas de las concentraciones plasmáticas medias de epinefrina por encima del basal (pg/ml) frente al tiempo (min) del primer estudio clínico descrito en el Ejemplo 2A que compara 0,3 mg de epinefrina IM e IN; la curva con cuadrados representa IM, y la curva con círculos, IN.

La Figura 4 muestra las curvas de las concentraciones plasmáticas medias de epinefrina por encima del basal (pg/ml) frente al tiempo (min) del segundo estudio clínico descrito en el Ejemplo 2B que compara 0,5, 1,0 y 2,0 mg de epinefrina IN. La curva con círculos representa 0,5 mg; la curva con triángulos, 1,0 mg, y la curva con cuadrados, 2.0 mg.

La Figura 5 muestra los primeros 30 minutos de las curvas de las concentraciones plasmáticas medias de epinefrina por encima del basal (pg/ml) frente al tiempo (min) del segundo estudio clínico descrito en el Ejemplo 2B que compara 0,5, 1,0 y 2,0 mg de epinefrina IN. La curva con círculos representa 0,5 mg; la curva con triángulos, 1.0 mg, y la curva con cuadrados, 2,0 mg.

La Figura 6 repite los datos de la Figura 4 y los superpone con la curva de concentración plasmática media frente al tiempo para la epinefrina IM del primer estudio clínico descrito en el Ejemplo 2A.

La Figura 7 repite los datos de la Figura 5 y los superpone con los primeros 30 minutos de la curva de concentración plasmática media frente al tiempo para la epinefrina IM del primer estudio clínico descrito en el Ejemplo 2A. La Figura 8 muestra las curvas de las concentraciones plasmáticas medias de epinefrina por encima del basal (pg/ml) frente al tiempo (min) de la parte de biodisponibilidad comparativa del segundo estudio clínico descrito en el Ejemplo 2B, que compara 1,0 mg de epinefrina IN (curva con círculos) con 0,3 mg de epinefrina IM (autoinyector de epinefrina, curva con triángulos).

La Figura 9 muestra los primeros 30 minutos de las curvas de las concentraciones plasmáticas medias de epinefrina por encima del basal (pg/ml) frente al tiempo (min) de la parte de biodisponibilidad comparativa del segundo estudio clínico descrito en el Ejemplo 2B, que compara 1,0 mg de epinefrina IN (curva con círculos) con 0,3 mg de epinefrina IM (EpiPen®, curva con triángulos).

Descripción detallada

En este documento se divulgan métodos y formulaciones útiles para el tratamiento de la anafilaxia y otras afecciones, que comprende administrar una formulación intranasal de epinefrina. También se describen dispositivos adaptados para la administración nasal de una formulación farmacéutica a un paciente, incluyendo la administración de dosis única, dosis doble y múltiple que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

La epinefrina intranasal tiene una larga historia de uso en dosis bajas como descongestionante y vasoconstrictor, combinación a menudo formulada con anestésico, en cirugía nasal y de senos paranasales. Históricamente, la epinefrina ha sido difícil de formular como una solución intranasal para la administración sistémica. Véase, p. ej., Srisawat C et al., "A preliminary study of intranasal epinephrine administration as a potential route for anaphylaxis treatment", Asian Pac J Allergy Immunol, Marzo de 2016; 34 (1):38-43. Srisawat demostró que la absorción sistémica significativa de epinefrina a través de la vía IN se observaba solo con 5 mg (véase Figura 1) y los parámetros farmacocinéticos de la epinefrina IN, incluso con 5 mg, tampoco fueron significativamente diferentes de los del grupo de epinefrina IM (véase Tabla 1, a continuación).

T l 1. A mini r i n in r m l r in r n l in frin ri w 2 1 .

La Figura 1 es una reproducción de Srisawat C et al. y demuestra que en Srisawat et al. no se observó ningún nivel de epinefrina en la sangre con el nivel de dosis intranasal de 2,5 mg e inferior.

Asimismo, la Figura 2 muestra que incluso con una dosis de 5 mg, Srisawat no pudo obtener una formulación intranasal que pudiera alcanzar una concentración plasmática más alta que la epinefrina intramuscular administrada por autoinyector en ningún momento antes de los 60 minutos, por lo tanto, la absorción durante los primeros puntos temporales críticos se retrasaba, que es cuando se necesita una absorción rápida para detener la reacción alérgica sistémica (anafilaxia). Esto es potencialmente perjudicial en condiciones graves como la anafilaxia donde el tratamiento inmediato y, por lo tanto, la farmacocinética similar a la inyección, son deseables. El perfil FC de la inyección IM en el muslo se considera el método de administración óptimo según la bibliografía, dado que la mayor vascularización del músculo de la pierna permite una absorción y distribución más rápida de la epinefrina, lo que proporciona un aumento rápido de los niveles plasmáticos para detener la reacción de anafilaxia mucho antes que otras vías de administración. La Figura 2 también muestra que la formulación de 5 mg de Srisawat, a diferencia de la epinefrina intramuscular administrada por autoinyector, se elimina del plasma casi por completo en unas dos horas. Por último, se sabe que la epinefrina está asociada con efectos secundarios cardíacos relacionados con la dosis, incluido el infarto de miocardio, en dosis tan bajas como de 0,3 a 0,5 mg por vía intramuscular; por consiguiente, dosis tan altas como 5 mg probablemente serían de riesgo en la población general si existieran condiciones nasales que pudieran permitir una absorción excesiva. Por lo tanto, se prefieren preparaciones de dosis más bajas que evitarían tales riesgos como una preparación nasal más segura.

En el presente documento se divulgan formulaciones intranasales de epinefrina y dispositivos de aerosol nasal que comprenden las formulaciones, que resuelven los problemas de intentos anteriores. Varios aspectos pueden contribuir al éxito de las formulaciones, dispositivos y métodos de uso divulgados en el presente documento.

Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la formulación de epinefrina en una solución acuosa con la adición apropiada de equivalentes molares de ácido a cada mol de dicha epinefrina ayuda a solubilizar y estabilizar la epinefrina. Esto permite que la formulación evite el uso de agentes tampón comúnmente utilizados en composiciones farmacéuticas acuosas para inyección, incluyendo tampones fosfato, acetato y citrato, que a veces se evitan en las formulaciones nasales divulgadas en el presente documento. Otras sales de epinefrina, como el acetato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, tartrato de epinefrina, bitartrato de epinefrina, hidrógeno tartrato de epinefrina y borato de epinefrina también se pueden usar para formular soluciones acuosas de epinefrina.

Las formulaciones, dispositivos y métodos de uso divulgados en el presente documento ofrecen ventajas sobre la epinefrina formulada de otras formas. La epinefrina se considera un fármaco de índice terapéutico estrecho. Como catecolamina simpaticomimética, la epinefrina tiene un índice terapéutico estrecho y su uso se puede asociar a reacciones adversas graves, incluidas reacciones cardiovasculares y cerebrovasculares. Aun así, el uso de epinefrina para esta indicación salva vidas y los beneficios de usarla superan los posibles riesgos de seguridad. La administración y la formulación intranasales son adecuadas para la administración segura, indolora de fármacos como la epinefrina gracias a la uniformidad de contenido constante, cantidad administrada y absorción, minimizando de este modo las reacciones adversas graves, incluidas las reacciones cardiovasculares y cerebrovasculares que pueden estar asociadas con su uso mediante mecanismos de inyección. Las inyecciones tienen una baja variabilidad y suministran siempre la dosis indicada.

En el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende: a) epinefrina; y b) un alquilglucósido; en donde la composición farmacéutica es un líquido acuoso formulado para administración intranasal.

En algunas realizaciones, el alquilglucósido tiene una cadena de alquilo que incluye entre 8 y 20 carbonos. En algunas realizaciones, el alquilglucósido se selecciona del grupo que consiste en undecil maltósido, dodecil maltósido, tridecil maltósido, tetradecil maltósido, monododecanoato de sacarosa, monotridecanoato de sacarosa y monotetradecanoato de sacarosa. En algunas realizaciones, el alquilglucósido es dodecil-beta-D-maltósido. En algunas realizaciones, la concentración de alquilglucósido está entre aproximadamente 0,001 % y 10,0 % (p/v). En algunas realizaciones, la concentración de alquilglucósido está entre aproximadamente 0,05 % y 0,5 % (p/v).

En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente potenciador de la penetración de la membrana. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la penetración de la membrana es un tensioactivo, una sal biliar, un fosfolípido, un alcohol, una enamina, una molécula anfipática de cadena larga, una pequeña molécula hidrófoba, sodio o un derivado del ácido salicílico, un éster de glicerol de ácido acetoacético, una ciclodextrina, ácidos grasos de cadena media o cadena larga, un agente quelante, un aminoácido o una sal del mismo, una enzima o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la penetración de la membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de sodio, propilenglicol, glicerina, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) disódico, cloruro de benzalconio, hidroxiquinolona, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la penetración de la membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de sodio, propilenglicol, glicerina, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) disódico, cloruro de benzalconio, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la penetración de la membrana es cloruro de benzalconio, EDTA o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición proporciona una Cmáx para la epinefrina en un sujeto que es aproximadamente 2 veces o más en comparación con la administración sin alquilglucósido.

En algunas realizaciones, la composición proporciona un Tmáx para la epinefrina en un sujeto que es aproximadamente 2 veces o menos en comparación con la administración sin alquilglucósido.

En algunas realizaciones, la composición proporciona un Tmáx para la epinefrina de aproximadamente 0,3 horas o menos en un sujeto.

En algunas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 2,0 a 6,0. En algunas realizaciones, la composición tiene un pH de aproximadamente 2,0 a 5,0.

Una composición farmacéutica que comprende epinefrina y un alquilglucósido se puede administrar a un sujeto en un método para aumentar la biodisponibilidad de la epinefrina en el sujeto, aumentando de este modo la biodisponibilidad de la epinefrina en el sujeto; en donde la composición farmacéutica se formula para la administración en el sistema circulatorio de un sujeto mediante la vía de administración intranasal, inhalatoria o pulmonar. Una composición farmacéutica que comprende epinefrina y un alquilglucósido se puede administrar a un sujeto en un método para aumentar la biodisponibilidad de la epinefrina en el sujeto, aumentando de este modo la biodisponibilidad de la epinefrina en el sujeto; en donde la composición farmacéutica es una solución acuosa formulada para administración intranasal.

En algunas realizaciones, el aumento de la biodisponibilidad de la epinefrina permite que se administren cantidades de dosis más bajas de epinefrina por vía intranasal y sean eficaces para tratar la anafilaxia. En algunas realizaciones, la exposición a dosis mayores de epinefrina puede dar como resultado una sobredosis de epinefrina. Existe un mayor interés y necesidad de desarrollar formas farmacéuticas de epinefrina no invasivas alternativas que proporcionen concentraciones plasmáticas de epinefrina equivalentes a las obtenidas por los autoinyectores de epinefrina, que estén disponibles en varias dosis, que tengan una vida útil larga y no estén asociadas al temor a las agujas, a la posibilidad de error de administración, a la inyección no intencional y a lesiones. Las formas farmacéuticas nasales de epinefrina descritas en el presente documento ofrecen el potencial de ser alternativas fáciles de usar, no invasivas para el tratamiento de emergencia de primeros auxilios de la anafilaxia en entornos comunitarios.

En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente potenciador de la penetración de la membrana. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la penetración de la membrana es un tensioactivo, una sal biliar, un fosfolípido, un alcohol, una enamina, moléculas anfipáticas de cadena media y/o larga, una pequeña molécula hidrófoba, sodio o un derivado del ácido salicílico, un éster de glicerol de ácido acetoacético, una ciclodextrina, ácidos grasos de cadena media o cadena larga, un agente quelante, un aminoácido o una sal del mismo, una enzima o una combinación de las mismas. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la penetración de la membrana se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato de sodio, propilenglicol, glicerina, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) disódico, cloruro de benzalconio, hidróxido de sodio y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente potenciador de la penetración de la membrana es cloruro de benzalconio, EDTA o una combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, la composición proporciona una Cmáx para la epinefrina en el sujeto que es aproximadamente 2 veces o más en comparación con la administración sin alquilglucósido.

En algunas realizaciones, la composición proporciona un Tmáx para la epinefrina en el sujeto que es aproximadamente 2 veces o menos en comparación con la administración sin alquilglucósido.

En algunas realizaciones, la composición proporciona un Tmáx para la epinefrina de aproximadamente 0,3 horas o menos en el sujeto.

Las composiciones descritas aquí son composiciones de solución acuosa adecuadas para administración intranasal.

Una composición que comprende: (a) epinefrina; (b) una cantidad creciente de absorción de un alquilglucósido no tóxico no iónico adecuado que tiene un grupo alquilo hidrófobo unido por un enlace a un sacárido hidrófilo; y (c) un agente potenciador de la liberación en la mucosa se puede administrar, a través de la vía de administración nasal, en un método para aumentar la absorción de epinefrina en el sistema circulatorio de un sujeto.

El término, "agente potenciador de la liberación en la mucosa" incluye agentes que potencian la liberación o la solubilidad (p. ej., de un vehículo de administración de la formulación), tasa de difusión, capacidad de penetración y tiempo, captación, tiempo de permanencia, estabilidad, semivida efectiva, niveles de concentración máximos o sostenidos, aclaramiento y otras características deseadas de administración en la mucosa (p. ej., medidas en el sitio de administración o en un sitio objetivo seleccionado de actividad, como el torrente sanguíneo o el sistema nervioso central) de un compuesto (p. ej., un compuesto biológicamente activo). La mejor liberación en la mucosa puede ocurrir por cualquiera de varios mecanismos, incluidos, por ejemplo, aumento de la difusión, transporte, persistencia o estabilidad del compuesto, aumento de la fluidez de la membrana, modulación de la disponibilidad o la acción del calcio y otros iones que regulan la permeación intracelular o paracelular, solubilización de los componentes de la membrana mucosa (p. ej., lípidos), cambio en los niveles de sulfhidrilo no proteico y proteico en los tejidos de la mucosa, aumento del flujo de agua a través de la superficie de la mucosa, modulación de la fisiología de la unión epitelial, reducción de la viscosidad del moco que recubre el epitelio de la mucosa, reducción de las tasas de aclaramiento mucociliar y otros mecanismos.

Los ejemplos de agentes potenciadores de la liberación en la mucosa incluyen los siguientes agentes y cualquier combinación de los mismos:

(a) un agente inhibidor de la agregación;

(b) un agente modificador de la carga;

(c) un agente de control del pH;

(d) un agente inhibidor de enzima degradante;

(e) un agente mucolítico o de limpieza de mucosidad;

(f) un agente ciliostático;

(g) un agente potenciador de la penetración de la membrana seleccionado de:

(i) un tensioactivo;

(ii) una sal biliar;

(ii) un aditivo de fosfolípidos, micela mixta, liposoma o portador;

(iii) un alcohol;

(iv) una enamina;

(v) un compuesto donante de NO;

(vi) una molécula anfipática de cadena larga;

(vii) un potenciador de penetración hidrófobo pequeño;

(viii) sodio o un derivado de ácido salicílico;

(ix) un éster de glicerol de ácido acetoacético;

(x) un derivado de ciclodextrina o beta-ciclodextrina;

(xi) un ácido graso de cadena media;

(xii) un agente quelante;

(xiii) un aminoácido o una sal del mismo;

(xiv) un N-acetilaminoácido o una sal del mismo;

(xv) una enzima que degrada un componente de membrana seleccionado;

(ix) un inhibidor de la síntesis de ácidos grasos;

(x) un inhibidor de la síntesis de colesterol; y

(xi) cualquier combinación de los agentes potenciadores de la penetración de la membrana citados en (i)-(x);

(h) un agente modulador de la fisiología de la unión epitelial;

(i) un agente vasodilatador;

(j) un agente potenciador del transporte selectivo; y

(k) un vehículo de administración estabilizante, portador, mucoadhesivo, especies de soporte o formadoras de complejos con las que el compuesto eficazmente se combina, asocia, está contenido, encapsulado o unido, dando como resultado la estabilización del compuesto para mejorar la liberación en la mucosa nasal, en donde la formulación del compuesto con los agentes potenciadores de la liberación intranasal proporciona una mayor biodisponibilidad del compuesto en el plasma sanguíneo de un sujeto.

Los agentes potenciadores de la liberación en la mucosa adicionales incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, propilenglicol, glicerina, ácido ascórbico (p. ej., ácido L-ascórbico), metabisulfito de sodio, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) disódico, cloruro de benzalconio, hidróxido de sodio y mezclas de los mismos. Por ejemplo, EDTA o sus sales (p. ej., sodio o potasio) se emplean en cantidades que varían de aproximadamente 0,01 % a 2 % en peso de la composición que contiene conservante alquilsacárido.

Varias características de la formulación de aerosol nasal incluyen:

La formulación de aerosol nasal comprende entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 2,40 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma. La formulación de aerosol nasal puede comprender entre aproximadamente 0,40 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación es una formulación farmacéutica.

La epinefrina o sal de la misma puede estar presente en la formulación farmacéutica en una cantidad eficaz para el tratamiento de una reacción aguda de hipersensibilidad.

La formulación es acuosa.

La formulación comprende un alquilglucósido como potenciador de la absorción. La formulación puede comprender uno o más potenciadores de la absorción, al menos uno de los cuales es un alquilglucósido.

La formulación puede tener una absorción similar a la de una inyección intramuscular (IM) o similar a la subcutánea (SC), o intermedia.

La formulación puede tener una absorción similar a la de una inyección intramuscular (IM).

La formulación puede tener una absorción similar a la subcutánea (SC).

El perfil farmacocinético SC puede tener una Cmáx de al menos 100 pg/ml y un AUCü.²⁴⁰min de 150 h*pg/ml.

La formulación, cuando se administra a un sujeto, puede producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas:

• el AUC⁰-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % de las AUCü.²⁰min y AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,3 mg;

• una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,3 mg;

• un tmáx medio de menos de 45 minutos; y

• absorción similar a la inyección IM en condiciones óptimas de administración en el muslo.

• el AUC⁰-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % de las AUCü-²⁰min y AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,15 mg;

• una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,15 mg;

• un tmáx medio de menos de 45 minutos; y

• el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % de las AUCü-²⁰min y AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,5 mg;

• una Cmáx media que es al menos el 80 % de la Cmáx y no más del 150 % de la Cmáx que produce una inyección intramuscular de 0,5 mg;

• un tmáx medio de menos de 45 minutos; y

La formulación, cuando se administra a un sujeto, puede tener un tmáx de menos de 40 minutos, un tmáx de menos de 35 minutos, un tmáx de entre 30 y 45 minutos, un tmáx de entre 30 y 40 minutos, o un tmáx de entre 30 y 35 minutos. La formulación, cuando se administra a un sujeto, puede tener un tmáx de menos de 40 minutos, un tmáx de menos de 35 minutos, un tmáx de entre 15 y 45 minutos, un tmáx de entre 20 y 45 minutos, un tmáx de entre 25 y 45 minutos, un tmáx de entre 30 y 45 minutos, un tmáx de entre 30 y 40 minutos, un tmáx de entre 30 y 35 minutos, un tmáx de entre 15 y 20 minutos, un tmáx de entre 15 y 25 minutos, o un tmáx de entre 15 y 30 minutos.

La formulación puede comprender menos de un equivalente molar de ácido por cada mol de epinefrina.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,1 equivalentes molares de ácido por cada mol de epinefrina.

El ácido puede ser ácido clorhídrico. El ácido puede ser ácido acético, ácido adípico, cloruro de amonio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido sulfúrico o ácido tartárico.

La formulación tiene un pH entre aproximadamente 3,0 y aproximadamente 5,0.

La formulación tiene un pH entre aproximadamente 3,5 y aproximadamente 5,0.

La formulación tiene un pH entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 4,5.

La formulación puede tener un pH de aproximadamente 4,5.

La formulación puede tener un pH de aproximadamente 4,0.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 5 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma. La formulación puede comprender entre aproximadamente 3 mg/ml y aproximadamente 40 mg/ml de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,9 mg y aproximadamente 2,4 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 1,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,9 mg y aproximadamente 1,15 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender aproximadamente 1,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,45 mg y aproximadamente 1,15 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 1,0 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender adicionalmente un agente estabilizante.

El agente estabilizante puede ser ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o una sal de la misma.

El EDTA puede ser EDTA disódico.

El EDTA puede estar presente en una cantidad que va del 5 % al 15 % de la cantidad de epinefrina, ambas medidas en mmol. El EDTA puede estar presente en una cantidad que va del 0,001 % (p/v) al 1 % (p/v).

El mmol de EDTA puede ser aproximadamente el 10 % del mmol de epinefrina.

La formulación puede comprender adicionalmente un conservante.

El conservante puede ser cloruro de benzalconio.

La formulación puede comprender adicionalmente un potenciador de la absorción.

El potenciador de la absorción puede ser un alquilsacárido.

El potenciador de la absorción puede ser dodecil maltósido.

La formulación puede comprender de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 2,5% (p/v) de dodecil maltósido.

La formulación puede comprender de aproximadamente 0,1 % (p/v) a aproximadamente 0,5% (p/v) de dodecil maltósido.

La formulación puede comprender aproximadamente 0,25 % (p/v) de dodecil maltósido. La formulación puede comprender aproximadamente 0,25 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio. La formulación puede comprender aproximadamente 0,25 % (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,001 (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de ácido oleico, o una sal de la misma. La formulación puede comprender aproximadamente 0,25 % (p/v) de dodecil maltósido, de aproximadamente 0,001 a 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio y de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 % (p/v) de ácido oleico, o sal del mismo.

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 1,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma, y cuando se administra como un aerosol nasal a un sujeto puede producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas:

• el AUCü-²⁰min y el AUCü-t medias son al menos el 80 % de las AUCü-²⁰min y AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,3 mg;

• un tmáx medio de menos de 45 minutos; y

La formulación puede comprender entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1,15 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma, y cuando se administra como un aerosol nasal a un sujeto puede producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas:

• El AUC⁰-²⁰min y el AUCü-t medias es al menos el 80 % del AUCü-²⁰min y el AUCü-t de una inyección intramuscular de 0,15 mg;

• Un tmáx medio de menos de 45 minutos

La formulación puede comprender entre aproximadamente 1,0 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma, y cuando se administra como un aerosol nasal a un sujeto puede producir una o más de las siguientes características farmacocinéticas: •

• el AUC⁰-²⁰m¡n y el AUC⁰-t medias son al menos el 80 % de las AUC⁰-²⁰m¡n y AUC⁰-t de una inyección intramuscular de 0,5 mg;

• un tmáx medio de menos de 45 minutos; y

La formulación puede comprender aproximadamente 0,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender aproximadamente 0,75 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

La formulación puede comprender aproximadamente 1,5 mg por dosis dispensada desde el dispositivo de epinefrina, o una sal de la misma.

El ácido puede ser un ácido fuerte. Los ácidos fuertes incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. El ácido puede ser ácido clorhídrico.

Puede ser que no se añada base a la formulación durante su preparación.

El potenciador de la absorción puede ser dodecil maltósido. El potenciador de la absorción es dodecil maltósido o una combinación de dodecil maltósido y cloruro de bencilalconio. La formulación puede usarse en un método de tratamiento de una afección mediada por receptores adrenérgicos, comprendiendo el método la administración intranasal de la formulación.

La afección es una reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica).

La reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica) puede elegirse entre asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, anafilaxia, angioedema, urticaria, eosinofilia, alergia a fármacos y alergia alimentaria.

La alergia a fármacos puede ser una alergia a los antibióticos.

El alquilglucósido puede tener una cadena de alquilo que incluya entre 8 y 20 carbonos.

El alquilglucósido se puede seleccionar del grupo que consiste en undecil maltósido, dodecil maltósido, tridecil maltósido, tetradecil maltósido, monododecanoato de sacarosa, monotridecanoato de sacarosa y monotetradecanoato de sacarosa.

El alquilglucósido puede ser dodecil-beta-D-maltósido.

La concentración de alquilglucósido puede estar entre aproximadamente 0,001 % y 10,0 % (p/v).

La concentración de alquilglucósido puede estar entre aproximadamente 0,05 % y 0,5 % (p/v).

La composición puede comprender además un agente potenciador de la penetración de la membrana, modificador del pH, agentes tampón, agente de isotonicidad, antioxidante, quelante, conservante o una combinación de los mismos. La composición puede proporcionar una Cmáx para la epinefrina en un sujeto que es aproximadamente 2 veces o más en comparación con la administración sin alquilglucósido.

La composición puede proporcionar un Tmáx para la epinefrina en un sujeto que es aproximadamente 2 veces o menos en comparación con la administración sin alquilglucósido.

La composición puede proporcionar un Tmáx para la epinefrina de aproximadamente 0,3 horas o menos en un sujeto.

Definiciones

Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los significados indicados.

Cuando se divulgan intervalos de valores, y se usa la notación "de ni ... a n / o "entre ni ... y n²", donde ni y n²son los números, entonces, a menos que se indique otra cosa, esta notación pretende incluir los propios números y el intervalo de números entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre e incluye los valores finales. Como ejemplo, el intervalo "de 2 a 6 carbonos" pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, ya que los carbonos vienen en unidades enteras. Compárese, como ejemplo, el intervalo "de 1 a 3 pM (micromolar)", que está destinado a incluir 1 pM, 3 pM, y todo lo que hay entre ellos hasta cualquier número de cifras significativas (p. ej., 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).

El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento, pretende calificar los valores numéricos que modifica, que denota tal valor como variable dentro de un intervalo. Cuando no se cita un intervalo, como un margen de error o una desviación típica de un valor medio dado en un gráfico o tabla de datos, el término "aproximadamente" debe entenderse como el mayor del intervalo que abarcaría el valor mencionado y el intervalo que estaría incluido redondeando hacia arriba o hacia abajo esa cifra también, considerando cifras significativas, y el intervalo que abarcaría el valor indicado más o menos el 20 %.

"Peso por volumen" o "p/v" se refiere a la masa en gramos de un soluto disuelto dividida por el volumen en mililitros de la solución completa. Habitualmente, el peso por volumen se expresa como un porcentaje.

El término "potenciador de la absorción", como se usa en el presente documento, se refiere a un excipiente funcional incluido en formulaciones para mejorar la absorción de un agente activo como un fármaco farmacológicamente activo. Este término generalmente se refiere a un agente cuya función es aumentar la absorción aumentando la permeación de la membrana mucosa nasal, en lugar de aumentar la solubilidad. Como tal, tales agentes a veces se denominan potenciadores de la permeación o potenciadores de la penetración. En concreto, los potenciadores de la absorción descritos en el presente documento pueden mejorar el transporte paracelular (es decir, el paso a través de espacios intercelulares y uniones estrechas), transporte transcelular (es decir, difusión pasiva o transporte activo a través de las membranas celulares), o transcitosis (es decir, captación vesicular celular). Ozsoy et al., Molecules 14:3754-79, 2009.

Los ejemplos de potenciadores de la absorción incluyen alcohol, aprotinina, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, ácido cáprico, ceramidas, cloruro de cetilpiridinio, quitosano, ciclodextrinas, ácido desoxicólico, decanoílo, dimetilsulfóxido, monooleato de glicerilo, glicofurol, glicofurol, esfingosinas glicosiladas, ácido glicirretínico, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, laureth-9, ácido láurico, lauroil carnitina, laurilsulfato de sodio, lisofosfatidilcolina, mentol, poloxámero 407 o F68, poli-L-arginina, éter de polioxietileno-9-laurílico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lanolina, aceite mineral ligero, ácido linoleico, mentol, ácido mirístico, alcohol miristílico, ácido oleico, o sal del mismo, alcohol oleílico, ácido palmítico, polisorbato 80, propilenglicol, polioxietilen alquil éteres, polioxilglicéridos, pirrolidona, saponina de quillaia, ácido salicílico, sal de sodio, p-sitosterol p-D-glucósido, cocoato de sacarosa, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido taurodihidrofusídico, timol, tricaprilina, trioleína y alquilsacáridos, y combinaciones de los mismos, incluyendo pero sin limitarse a dodecil maltósido, dodecil-p-D-maltósido, tetradecil maltósido, tetradecilp-D-maltósido y dodecanoato de sacarosa. Alquilsacáridos (p. ej., tensioactivos de alquilsacáridos no iónicos como alquilglucósidos y ésteres de sacarosa de ácidos grasos que consisten en una cadena de hidrocarburo alifático acoplada a un resto de azúcar mediante un enlace glucosídico o éster, respectivamente), ciclodextrinas (oligosacáridos cíclicos compuestos por seis o más unidades de monosacáridos con una cavidad central, que forman complejos de inclusión con moléculas hidrófobas y se han utilizado principalmente para aumentar la solubilidad y disolución de fármacos y para aumentar la absorción de fármacos de bajo peso molecular), quitosanos (polisacáridos catiónicos lineales producidos a partir de la desacetilación de quitina) y sales biliares y sus derivados (como glicocolato de sodio, taurocolato de sodio y taurodihidrofusidato de sodio) tienden a estar entre los potenciadores de la absorción mejor tolerados. Véase, p. ej., Aungst BJ, AAPS Journal 14(1): 10-8, 2011; y Maggio, ET, Excipients and Food Chem. 5(2): 100-12, 2014. Por sus propiedades químicas, ciertos potenciadores de la absorción pueden funcionar como conservantes y/o tensioactivos catiónicos en determinadas circunstancias, dependiendo de la concentración en la formulación y otros factores.

En el presente documento se describen composiciones que comprenden epinefrina y al menos un potenciador de la absorción y/o conservante y/o tensioactivo, en donde el al menos un potenciador de la absorción y/o conservante y/o tensioactivo comprende al menos un alquilglucósido y/o al menos un éster alquílico de sacárido.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilsacárido" (también denominado en el presente documento "alquilglucósido") se refiere a un tipo de potenciador de la absorción. Como se usa en el presente documento, un alquilsacárido se refiere a cualquier azúcar unido por un enlace a cualquier alquilo hidrófobo, como se conoce en la técnica. Los alquilsacáridos incluyen, pero no se limitan a: alquilsacáridos, como octil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, y octadecil-a- o p-D-maltósido, -glucósido o -sucrósido; tiomaltósidos de alquilo, tales como heptil-, octil-, dodecil-, tridecil- y tetradecil-p-D-tiomaltósido; tioglucósidos de alquilo, tales como heptil- u octil 1-tio a- o p-D-glucopiranósido; tiosacarosas de alquilo; maltotriósidos de alquilo; amidas de ácido carbónico alifático de cadena larga de éteres p-aminoalquílicos de sacarosa; derivados de palatinosa e isomaltamina unidos por enlace amida a una cadena de alquilo; derivados de isomaltamina unidos por urea a una cadena de alquilo; ureidos de ácido carbónico alifático de cadena larga de éteres p-aminoalquílicos de sacarosa; y amidas de ácido carbónico alifático de cadena larga de éteres p-aminoalquílicos de sacarosa. El alquilo hidrófobo se puede elegir de cualquier tamaño deseado, dependiendo de la hidrofobicidad deseada y la hidrofilia del resto sacárido. Por ejemplo, un intervalo preferido de cadenas de alquilo es de aproximadamente 9 a aproximadamente 24 átomos de carbono. Un intervalo aún más preferido es de aproximadamente 9 a aproximadamente 16 o aproximadamente 14 átomos de carbono. De manera análoga, algunos sacáridos preferidos incluyen maltosa, sacarosa y glucosa unidas por enlace glucosídico a una cadena de alquilo de 9, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 20, 22 o 24 átomos de carbono, p. ej., nonil-, decil-, dodecil- y tetradecil sucrosido, glucósido y maltósido, etc. La cadena de alquilo de un alquilsacárido a menudo se une al sacárido a través de un enlace glucosídico y, en consecuencia, los alquilsacáridos a menudo se denominan indistintamente alquilglucósidos.

Cualquier alquilglucósido "adecuado" significa uno que cumple con las características contempladas en el presente documento, es decir, que el alquilglucósido no sea tóxico ni iónico, y que aumente la absorción de un compuesto (p. ej., epinefrina) cuando se administre con el compuesto por vía nasal.

Como se usa en el presente documento, un "sacárido" incluye monosacáridos, oligosacáridos o polisacáridos en forma de cadena lineal o de anillo, o una combinación de los mismos para formar una cadena de sacárido. Los oligosacáridos son sacáridos que tienen dos o más residuos de monosacáridos. El sacárido se puede elegir, por ejemplo, a partir de cualquier especie de sacárido comercializado en la actualidad o puede sintetizarse. Algunos ejemplos de los muchos sacáridos posibles para usar incluyen glucosa, maltosa, maltotriosa, maltotetraosa, sacarosa y trehalosa. Los sacáridos preferibles incluyen maltosa, sacarosa y glucosa.

En algunas realizaciones, los alquilsacáridos contemplados tienen un grupo alquilo hidrófobo unido a un sacárido hidrófilo. El enlace entre el grupo alquilo hidrófobo y el sacárido hidrófilo puede incluir, entre otras posibilidades, una amida glucosídica, tioglucosídica (Horton), (Carbohydrates as Organic Raw Materials, F. W. Lichtenthaler ed., VCH Publishers, Nueva York, 1991), ureido (patente austriaca 386.414 (1988); Chem. Abstr. 110:137536p (1989); véase Gruber, H. and Greber, G., "Reactive Sucrose Derivatives" in Carbohydrates as Organic Raw Materials, pp. 95-116) o enlace éster (Sugar Esters: Preparation and Application, J. C. Colbert ed., (Noyes Data Corp., New Jersey), (1974)). Adicionalmente, los glucósidos preferidos pueden incluir maltosa, sacarosa y glucosa unidas por enlace glucosídico a una cadena de alquilo de aproximadamente 9-16 átomos de carbono, p. ej., nonil-, decil-, dodecil- y tetradecil sucrosido, glucósido y maltósido. Estas composiciones son anfipáticas y no tóxicas, porque se degradan a un alcohol y un oligosacárido.

Los ejemplos anteriores son ilustrativos de los tipos de glucósidos contemplados, pero la lista no es exhaustiva. Los derivados de los compuestos anteriores que se ajustan a los criterios descritos en el presente documento también se contemplan cuando se elige un alquilsacárido.

En algunas realizaciones, los agentes potenciadores de la penetración de la membrana contemplados sirven como agentes antibacterianos. Un agente es un agente o sustancia "antibacteriano" si el agente o su equivalente destruye bacterias o suprime el crecimiento o la reproducción bacteriana.

La expresión "principio activo" o "compuesto farmacéuticamente activo" se define en el contexto de una "formulación" y se pretende que signifique un componente de una formulación farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, al contrario que un "principio inactivo" que se reconocerá generalmente que no proporciona ningún beneficio terapéutico.

El término "accionamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al funcionamiento del dispositivo de manera que la formulación farmacéutica se administra desde el mismo.

La expresión "conservante antimicrobiano", como se usa en el presente documento, se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable con propiedades antimicrobianas que se agrega a una formulación farmacéutica para mantener la estabilidad microbiológica. Los conservantes antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, antioxidantes y conservantes.

El término "AUC", como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco-tiempo. El término "AUCo-t", como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco-tiempo desde t = 0 hasta la última concentración medida o medible. El término "AUCo-~", o de forma equivalente, "AUCo-inf", como se usa en el presente documento, se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática del fármaco-tiempo extrapolada al infinito (~).

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cloruro de benzalconio" ("BZK") se refiere a un miembro de la clase de compuestos de amonio cuaternario que tiene la siguiente estructura:

en la cual n es un número entero. El cloruro de benzalconio es una mezcla de cloruros de alquilbencildimetilamonio, donde se usa una mezcla de más de una n. En determinadas realizaciones, n es 8, 10, 12, 14, 16 o 18. En otras realizaciones, n es 10, 12 o 14. En algunas realizaciones, una mezcla de n 10, 12 y/o 14 es la predominante. En algunas realizaciones, una mezcla de n es 10, 12, 14 y/o 16 es la predominante. En algunas realizaciones, el cloruro de benzalconio funciona como un conservante (incluso en pequeñas cantidades), un antiséptico, un desinfectante, un agente solubilizante y humectante, y/o un tensioactivo catiónico. En algunos casos, el cloruro de benzalconio se refiere a un tipo de potenciador de la absorción.

El término "biodisponibilidad (F)", como se usa en el presente documento, se refiere a la fracción de una dosis de fármaco que se absorbe desde su sitio de administración y alcanza, en forma inalterable, la circulación sistémica. La expresión "biodisponibilidad absoluta" se utiliza cuando la fracción de fármaco absorbido está relacionada con su biodisponibilidad IV. Puede calcularse usando la siguiente fórmula:

^{p — A U C e x tra v a s c u la r}w DosÍS¡ngravenosa

AUC¡ntravenosa DosÍsextravascu]ar

La expresión "biodisponibilidad relativa (Frel)" se utiliza para comparar dos vías extravasculares diferentes de administración de fármacos y se puede calcular mediante la siguiente fórmula:

^{a v a s c u la r l}^ PosÍsextravascu]ar2

Frel _ ^{A U C e x tr}

^ U C e x gra v a s c u ] ar2 DosÍsextravascu]arl

El término "aclaramiento (CL)", como se usa en el presente documento, se refiere a la velocidad a la que se elimina un fármaco dividida por su concentración plasmática, dando un volumen de plasma del que se elimina completamente el fármaco por unidad de tiempo. CL es igual a la constante de velocidad de eliminación (A) multiplicada por el volumen de distribución (Vd), en donde "Vd" es el volumen de líquido que sería necesario para contener la cantidad de fármaco presente en el organismo a la misma concentración que en el plasma. La expresión "aclaramiento aparente (CL/F)", como se usa en el presente documento, se refiere al aclaramiento que no tiene en cuenta la biodisponibilidad del fármaco. Es la relación de la dosis respecto al AUC.

El término "Cmáx", como se usa en el presente documento, se refiere a la concentración plasmática máxima observada.

La expresión "coeficiente de variación (CV)", como se usa en el presente documento, se refiere a la relación entre la desviación típica de la muestra y la media de la muestra. A menudo se expresa como un porcentaje.

La expresión "intervalo de confianza", como se usa en el presente documento, se refiere a un intervalo de valores que incluirá el verdadero valor promedio de un parámetro en un porcentaje específico del tiempo.

El término "dispositivo", como se usa en el presente documento, se refiere a un aparato capaz de administrar un fármaco a un paciente que lo necesite.

La expresión "tiempo de administración", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de tiempo que transcurre entre la determinación hecha por un profesional de la salud o una persona no capacitada, para una persona que necesita administración nasal de epinefrina, y la finalización de la administración.

El término "enfermedad", como se usa en el presente documento, tiene la intención de ser generalmente sinónimo, y se usa indistintamente con, los términos "trastorno", "síndrome", y "afección" (como en afección médica), en que todos reflejan una afección anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que altera el funcionamiento normal, se manifiesta normalmente por signos y síntomas distintivos, y hace que el ser humano o el animal tengan una duración o calidad de vida reducida.

Como se usa en el presente documento, la "dosis dispensada desde el dispositivo" normalmente se mide en el ajuste de aerosol nasal por la diferencia de peso de un dispositivo antes y después de la activación para liberar una dosis de la formulación contenida en el mismo. El volumen de formulación líquida y el peso en miligramos del resto activo contenido en el mismo se pueden determinar mediante cálculos estándar.

La expresión "constante de tasa de eliminación (A)" como se usa en el presente documento, se refiere a la tasa fraccionaria de eliminación del fármaco del cuerpo. Esta tasa es constante en la cinética de primer orden y es independiente de la concentración del fármaco en el cuerpo. A es la pendiente de la línea de concentración plasmáticatiempo (en una escala logarítmica y). El término "Az", como se usa en el presente documento, se refiere a la constante de tasa de eliminación de fase terminal, en donde la "fase terminal" de la curva de concentración plasmática de fármaco-tiempo es una línea recta cuando se traza en un gráfico semilogarítmico. La fase terminal a menudo se denomina "fase de eliminación" porque el mecanismo principal para disminuir la concentración del fármaco durante la fase terminal es la eliminación del fármaco del organismo. La característica distintiva de la fase de eliminación terminal es que la proporción relativa de fármaco en el plasma y los volúmenes de distribución periféricos permanece constante. Durante esta "fase terminal", el fármaco vuelve desde los volúmenes de distribución rápida y lenta al plasma, y se elimina permanentemente del plasma por metabolismo o excreción renal.

El término "igual", como se usa en el presente documento, significa esencialmente lo mismo que (es decir, insignificantemente diferente de) en cantidad, número, valor, grado o tamaño. El término "igual" puede, en determinadas realizaciones, incluir "bioequivalente", pero los términos no son coincidentes.

El término "bioequivalente", como se usa en el presente documento, describe la relación entre una referencia y un supuesto equivalente o fármaco alternativo, y según el 21 C.F.R. § 320.1, significa que no hay una diferencia significativa en la tasa y el grado en el que el principio activo o el resto activo en los equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas llega a estar disponible en el sitio de acción del fármaco cuando se administra la misma dosis molar en condiciones similares en un estudio apropiadamente diseñado. La tasa y el grado de la absorción pueden determinarse a partir de, o expresarse, mediante, la Cmáx y el AUC, respectivamente. En determinadas realizaciones, pueden utilizarse criterios estadísticos, p. ej., entre el 80 % y el 125 % de un valor de referencia, o IC del 90 %.

La expresión "equivalente molar", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de epinefrina que es equimolar a una cantidad específica de ácido.

El término "excipiente", como se usa en el presente documento, se refiere a una sustancia natural o sintética formulada junto con el principio activo de un medicamento. Un excipiente se incluye en una formulación por varias razones tales como, pero no se limita a, la estabilización a largo plazo, el aumento del volumen de formulaciones sólidas, o para conferir una mejora terapéutica al ingrediente activo en la forma de dosificación final, como facilitar la absorción de fármacos, reduciendo la viscosidad o aumentando la solubilidad.

El término "lleno", como se usa en el presente documento, se refiere a una asociación entre un dispositivo y una formulación farmacéutica, por ejemplo, cuando una formulación farmacéutica descrita en el presente documento que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina está presente dentro de un depósito que forma parte de un dispositivo descrito en el presente documento.

El término "formulación", con o sin el modificador "farmacéutico", como se usa en el presente documento, se refiere a una composición que comprende al menos un ingrediente fisiológicamente activo (p. ej., un fármaco); que incluye, pero sin limitación, sales, solvatos e hidratos de epinefrina y compuestos relacionados descritos en el presente documento, de modo que la formulación es susceptible de ser utilizada para un resultado eficaz específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano).

La expresión "formulación farmacéutica", como se usa en el presente documento, sola o en combinación, se refiere a una formulación que es adecuada para su uso en el tratamiento (o en determinadas realizaciones, la prevención) de una enfermedad en un sujeto.

El término "hidrato", como se usa en el presente documento, se refiere a la epinefrina descrita en el presente documento o una sal de la misma que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.

La expresión "que necesita tratamiento" y la expresión "que lo necesita" cuando se hace referencia al tratamiento se usan indistintamente y se refieren a una decisión realizada por un cuidador (por ejemplo, médico, personal de enfermería, enfermera practicante, de que un paciente se beneficiará del tratamiento.

Como se usa en el presente documento, una "inyección intramuscular (IM)" de epinefrina generalmente se administra a través de una epinefrina IM administrada por un autoinyector en el muslo, p. ej., en el músculo vestus lateralis (denominado aquí como "condiciones de administración óptimas en el muslo"). Como tal, al comparar los parámetros farmacocinéticos producidos por la inyección de epinefrina IM con los obtenidos por la administración de epinefrina IN, se debe suponer que la comparación es como si la inyección IM fuera en el muslo, que es el método de administración óptimo para la epinefrina. En una realización, la inyección de epinefrina IM se logra con el Auto-Inyector EpiPen® (0,3 mg/0,3 ml de inyección de epinefrina, USP, autoinyector precargado; Mylan Specialty L.P.).

Como se usa en el presente documento, una "inyección subcutánea (SC)" de epinefrina generalmente se administra mediante una inyección en la capa subcutánea de la región deltoidea en la parte superior del brazo. Simons et al. Epinephrine absorption in adults: Intramuscular versus subcutaneous injection. J Allergy. Clin. Immunol. 2001;108:871-3.

Como se usa en el presente documento, dos realizaciones son "mutuamente excluyentes" cuando una se define como algo que es diferente de la otra. Por ejemplo, una realización en donde se especifica que la concentración de epinefrina es de 5 mg/ml es mutuamente excluyente con una realización en donde se especifica que la cantidad de epinefrina es de 10 mg/ml. Sin embargo, una realización en donde se especifica que la cantidad de epinefrina es de 5 mg/ml no es mutuamente excluyente con una realización en donde menos del 10 % de la formulación farmacéutica sale de la cavidad nasal a través del drenaje hacia la nasofaringe o externamente.

La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un componente de una formulación, a menudo denominado portador o excipiente, que sea compatible con los demás ingredientes de la formulación y no demasiado perjudicial para el receptor de la misma.

El término "preimprimado", como se usa en el presente documento, se refiere a un dispositivo, como un aerosol nasal que puede administrar una formulación a un paciente que lo necesite con el primer accionamiento de la bomba de aerosol, es decir, sin necesidad de cebar la bomba antes de la administración, como accionando la bomba una o más veces hasta que aparezca un aerosol.

El término "prono", como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente que está acostado boca abajo.

Como se usa en el presente documento, la expresión "embalaje protector" se refiere al envoltorio.

El término "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a la epinefrina descrita en el presente documento o una sal de la misma, que además incluye una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de un disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Los disolventes preferidos son volátiles, no tóxicos y/o aceptables para la administración a seres humanos en cantidades insignificantes.

La expresión "estable durante el almacenamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a una formulación en la que al menos aproximadamente del 90 % al 115 % del principio activo permanece dentro de las especificaciones reglamentarias aceptables después del almacenamiento de la formulación a la temperatura y humedad especificadas durante un tiempo específico, por ejemplo, durante al menos 12 meses a 25 °C y un 60 % de humedad relativa y unos seis meses a aproximadamente 40 °C y un 75 % de humedad relativa.

El término "sujeto", como se usa en el presente documento, pretende ser sinónimo de "paciente", y se refiere a cualquier mamífero (preferiblemente humano) aquejado de una afección que probablemente se beneficie del tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina, p. ej., un sujeto que experimente una reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica) tal como anafilaxia.

El término "supino", como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente que está acostado boca arriba.

La expresión "fosa nasal", como se usa en el presente documento, es sinónimo de "nariz".

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad o dosis de compuesto activo o agente farmacéutico que estimula la respuesta biológica o farmacéutica en un tejido, sistema o individuo que busca un investigador, profesional de la salud o individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede, aunque no necesariamente, eliminar uno, más, o todos los síntomas de una enfermedad, trastorno o afección que se está tratando. Una cantidad terapéuticamente eficaz también puede prevenir la progresión de la enfermedad o la aparición de otros síntomas.

La expresión " W o "semivida", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de tiempo requerida para que la mitad de un fármaco u otro analito de interés (por ejemplo, un agonista de los receptores adrenérgicos) se elimine del cuerpo o el tiempo requerido para que la concentración de un fármaco disminuya a la mitad.

La expresión "agente de tonicidad", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto que modifica la osmolalidad de una formulación, por ejemplo, para convertirla en isotónica. Los agentes de tonicidad incluyen, dextrosa, lactosa, cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sorbitol, sacarosa, manitol, trehalosa, rafinosa, polietilenglicol, hidroxietilalmidón, glicina y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones contempladas en el presente documento incluyen uno o más agentes de tonicidad seleccionados de dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio y cloruro de sodio. En algunas realizaciones, las formulaciones contempladas en el presente documento incluyen cloruro de sodio como agente de tonicidad.

El término "tomografía", como se usa en el presente documento, se refiere a un proceso de formación de imágenes por secciones. Las imágenes pueden ser observadas individualmente, como una serie de cortes bidimensionales o juntos, como una representación tridimensional generada por ordenador.

El término "Tmáx", como se usa en el presente documento, se refiere al tiempo, desde la administración, para que un fármaco u otro analito alcance la concentración plasmática máxima del fármaco (Cmáx).

Epinefrina

El término "epinefrina", como se usa en el presente documento, se refiere al compuesto (R)-4-(1-hidroxi-2-(metilamino)etil)benceno-1,2-diol, también conocida como adrenalina, que se muestra a continuación y que tiene la siguiente estructura, composición elemental, peso molecular y número de registro CAS:

Número de registro CAS: 51-43-4 El término incluye cualquier metabolito, sal, éster, hidrato, anhídrido, solvato, isómero, isótopo, enantiómero, forma de ácido libre, forma de base libre, forma cristalina, forma cocristalina, complejos, forma amorfa, forma de profármaco (incluido éster de profármaco), racemato, polimorfo, quelato, isómero, tautómero, o forma ópticamente activa del mismo, o mezcla de cualquiera de los dos o más de los anteriores.

También se describen en el presente documento productos farmacéuticos adaptados para la administración nasal de epinefrina, incluyendo formulaciones y dispositivos. La epinefrina actúa uniéndose a varios receptores adrenérgicos. La epinefrina es un agonista no selectivo de todos los receptores adrenérgicos, incluidos los principales subtipos a l, a2, p1, p2 y p3. Sus acciones varían según el tipo de tejido y la expresión tisular de los receptores adrenérgicos. Por ejemplo, los altos niveles de epinefrina provocan la relajación del músculo liso en las vías respiratorias, pero provocan la contracción del músculo liso que recubre la mayoría de las arteriolas.

También se describen en el presente documento formulaciones, dispositivos adaptados para la administración nasal de una formulación a un paciente, kits que comprenden lo anterior, y métodos de uso de los mismos en el tratamiento, comprendiendo cada uno una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina.

La epinefrina puede estar presente en las formulaciones administradas en el presente documento en concentraciones entre 1 mg/ml y 40 mg/ml, por ejemplo, en concentraciones de aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, o aproximadamente 20 mg/ml.

La epinefrina puede estar presente en las formulaciones administradas en el presente documento en dosis entre 0,1 mg y 4 mg, por ejemplo, a dosis de aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1,0 mg o aproximadamente 2,0 mg. Estas dosis se pueden escalar en función del peso molecular de un contraión si se usa una sal para preparar la formulación.

La epinefrina opcionalmente puede existir en forma de una sal farmacéuticamente aceptable que incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a, acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, ptoluenosulfónico y similares, tales como las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas por Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Las sales de adición de ácidos se pueden obtener como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación del disolvente o separar de otro modo la sal y el disolvente. Debido a la insolubilidad percibida de la base de epinefrina, las formas farmacéuticas terminadas de epinefrina utilizadas en el cuidado de la salud (soluciones, aerosoles, etc.) son normalmente sales, p. ej., sales clorhidrato, bitartrato o borato. En determinadas realizaciones, las formulaciones contempladas en el presente documento incluyen una forma de sal de epinefrina que es acetato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, tartrato de epinefrina, bitartrato de epinefrina, hidrogenotartrato de epinefrina o borato de epinefrina.

Por consiguiente, en el presente documento se describen formulaciones farmacéuticas para administración intranasal que comprenden epinefrina. En determinadas realizaciones, la formulación es una solución acuosa. En determinadas realizaciones, la formulación comprende, por dosis, entre aproximadamente 25 y aproximadamente 250 pl de la solución acuosa. En determinadas realizaciones, la formulación comprende, por dosis, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 250 pl de la solución acuosa. En determinadas realizaciones, la formulación comprende, por dosis, entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 pl de la solución acuosa. En determinadas realizaciones, la formulación comprende, por dosis, no más de aproximadamente 140 pl. En determinadas realizaciones, la formulación comprende, por dosis, no más de aproximadamente 100 pl. En determinadas realizaciones, la formulación comprende, por dosis, aproximadamente 100 pl. La formulación puede comprender, por dosis, aproximadamente 25 pl, aproximadamente 50 pl, aproximadamente 75 pl, aproximadamente 100 pl, aproximadamente 125 pl, aproximadamente 150 pl, aproximadamente 175 pl, aproximadamente 200 pl o aproximadamente 250 pl de la solución acuosa.

Las formulaciones farmacéuticas para administración intranasal que comprenden epinefrina descritas en el presente documento evitan la conversión metabólica potencial en el tracto gastrointestinal y el metabolismo de primer paso hepático, y llegan a la circulación sistémica en una forma farmacológicamente activa. La epinefrina se metaboliza ampliamente después de la administración oral por la catecol-O-metiltransferasa en el tracto gastrointestinal y por la monoaminooxidasa en el tracto gastrointestinal y en el hígado. Evitar el aclaramiento de primer paso asegura que más epinefrina que se administre estará disponible para tratar la anafilaxia. Al evitar el aclaramiento hepático de primer paso, aumenta la biodisponibilidad de la epinefrina.

Formulaciones

En el presente documento se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden epinefrina. También se describen métodos para producir una formulación que comprende mezclar epinefrina y un portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas se pueden aplicar directamente a la cavidad nasal usando los dispositivos descritos en el presente documento. En el caso de un aerosol, esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante una bomba atomizadora dosificadora del aerosol, p.ej., un dispositivo de aerosol de dosis única, bidosis o multiuso, con o sin propulsor.

Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua, o soluciones de aguaetanol, o agua-propilenglicol. Habitualmente, la formulación es una solución líquida acuosa. Los ingredientes adicionales en las preparaciones líquidas pueden incluir conservantes, agentes estabilizantes, agentes de tonicidad, potenciadores de la absorción, agentes de ajuste del pH, antioxidantes, tampones, edulcorantes/agentes aromatizantes/agentes de enmascaramiento del sabor y, opcionalmente, otros ingredientes. Los ingredientes de las preparaciones líquidas pueden tener diferentes funciones. La función o funciones de un ingrediente en particular dependerá de una serie de factores que incluyen, pero no se limita a, presencia o ausencia de otros ingredientes, concentración(es) y otros factores.

Los conservantes incluyen: cloruro de benzalconio, metilparabeno, benzoato sódico, ácido benzoico, alcohol feniletílico y similares, y mezclas de los mismos. Por sus propiedades químicas, ciertos conservantes pueden funcionar como tensioactivos y/o potenciadores de la absorción en determinadas circunstancias, dependiendo de la concentración en la formulación y otros factores.

Otros conservantes incluyen: alcohol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, ácido bórico, bronopol, hidroxianisol butilado (BHA), butilenglicol, butilparabeno, acetato de calcio, cloruro de calcio, lactato de calcio, dióxido de carbono, bentonita, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, monohidrato de ácido cítrico, cresol, éter de dimetilo, etilparabeno, glicerina, hexetidina, imidurea, trisilicato de magnesio, alcohol isopropílico, ácido láctico, metilparabeno, monotioglicerol, parabenos (metil, etil y propil), ácido pentético, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potasio, metabisulfito de potasio, sorbato de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, propilenglicol, propilparabeno, propilparabeno sódico, acetato de sodio, benzoato sódico, borato de sodio, lactato de sodio, metabisulfito de sodio, propionato de sodio, sulfito de sodio, ácido sórbico, sulfobutileterbciclodextrina, dióxido de azufre, ácido edético, timerosal y xilitol.

En algunas realizaciones, los conservantes incluyen, pero no se limitan a, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos y antioxidantes.

Los agentes antibacterianos incluyen, pero no se limitan a, clorocresol, diazolidinil urea, dimetilsulfóxido, ácido acético glacial, imidurea, yodo/ácido edético, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, hidróxido de fenilmercurio, sorbato de potasio, hidróxido de sodio, ácido sórbico, timol, antisépticos y desinfectantes.

Los agentes antifúngicos incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilenglicol, butilparabeno, clorocresol, aceite de coco, dimetilsulfóxido, etilparabeno, ácido acético glacial, imidurea, metilparabenos, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, hidróxido de fenilmercurio, sorbato de potasio, propilparabeno, propionato de sodio, tiosulfato de sodio, timol y vainillina.

Los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a: Polisorbato 80 NF, monolaurato de polioxietilen 20 sorbitán, monolaurato de polioxietilen (4) sorbitán, monopalmitato de polioxietilen 20 sorbitán, monoestearato de polioxietilen 20 sorbitán, monoestearato de polioxietilen (4) sorbitán, triestearato de polioxietilen 20 sorbitán, monooleato de polioxietilen (5) sorbitán, trioleato de polioxietilen 20 sorbitán, monoisoestearato de polioxietilen 20 sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, trilaurato de sorbitán, trioleato de sorbitán, triestearato de sorbitán, y similares, y mezclas de los mismos. Por sus propiedades químicas, ciertos tensioactivos pueden funcionar como conservantes y/o potenciadores de la absorción en determinadas circunstancias, dependiendo de la concentración en la formulación y otros factores.

Los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a: tensioactivos catiónicos, aniónicos, no iónicos y zwitteriónicos.

Los tensioactivos también incluyen: tensioactivos aniónicos (p. ej., carboxilatos sulfonatos, sulfonatos de petróleo, alquilbencenosulfonatos, naftalenosulfonatos, sulfonatos de olefina, sulfatos de alquilo, sulfatos, aceites y grasas naturales sulfatados, ésteres sulfatados, alcanolamidas sulfatadas, alquilfenoles, etoxilados y sulfatados), tensioactivos no iónicos (p. ej., alcohol alifático etoxilado, tensioactivos de polioxietileno, ésteres carboxílicos, ésteres de polietilenglicol, éster de anhidrosorbitol y sus derivados etoxilados, glicolésteres de ácidos grasos, amidas carboxílicas, condensados de monoalcanolamina, amidas de ácido graso de polioxietileno), tensioactivos catiónicos (p. ej., sales de amonio cuaternario, aminas con enlaces amida, polioxietilen alquilo y aminas alicíclicas, etilendiaminas sustituidas con 4.n,n,n',n' tetrakis, 2-alquil 1-hidroxietil 2-imidazolinas), tensioactivos anfóteros (los tensioactivos anfóteros contienen un resto hidrófilo tanto ácido como básico en su superficie, por ejemplo, ácido n-coco 3-aminopropiónico/sal sódica, n-sebo 3-iminodipropionato, sal disódica, hidróxido de n-carboximetil n dimetil n-9 octadecenilamonio, n-cocoamidetil n hidroxietilglicina, sal de sodio, etc.).

Los antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, ácido araquidónico, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, cloruro de bencetonio, bromuro de bencetonio, cloruro de benzalconio, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido cáprico, ácido caproico, dióxido de carbono, cloruro de cetilpiridio, agentes quelantes, derivados de quitosano, monohidrato de ácido cítrico, dodecil dimetil aminopropionato, ácido enántico, ácido eritórbico, oleato de etilo, ácido fumárico, oleato de glicerol, monoestearato de glicerilo, ácido láurico, limoneno, ácido linolénico, lisina, ácido málico, mentol, metionina, monotioglicerol, ácido mirístico, ácido oleico, o sal del mismo, ácido palmítico, ácido pelargónico, aceite de hierbabuena, ácido fosfórico, polisorbatos, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, caprato de sodio, desoxicolato de sodio, desoxiglicolato de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, glicocolato de sodio, hidroxibenzoil amino caprilato de sodio, laurilsulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, taurocolato de sodio, tiosulfato de sodio, ácido esteárico, dióxido de azufre y una combinación de los mismos.

Los tampones incluyen, pero no se limitan a, tampones fosfato, tampones acetato y tampones citrato.

En algunas realizaciones, la formulación de aerosol nasal comprende un agente tampón. Los agentes tampón incluyen, pero no se limitan a, ácido adípico, ácido bórico, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, fosfato de calcio, monohidrato de ácido cítrico tribásico, fosfato de sodio dibásico, dietanolamina, glicina, ácido maleico, ácido málico, metionina, fosfato de sodio monobásico, monoetanolamina, glutamato monosódico, ácido fosfórico, citrato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, citrato sódico dihidrato, hidróxido de sodio, lactato de sodio y trietanolamina.

Los agentes de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, sorbitol, sacarosa, dextrosa, lactosa, manitol, trehalosa, rafinosa, polietilenglicol, hidroxietilalmidón, glicerina, glicina, y similares y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, el agente de isotonicidad se elige de dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio y cloruro de sodio. En determinadas realizaciones, el agente de isotonicidad es cloruro de sodio. En determinadas realizaciones, las formulaciones divulgadas en el presente documento contienen cloruro de sodio en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolalidad nasalmente aceptable, preferentemente 240-350 mOsm/kg. En determinadas realizaciones, las formulaciones contienen 0,3-1,9 % de cloruro de sodio.

Los edulcorantes/agentes aromatizantes/agentes de enmascaramiento del sabor incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, dextrosa, lactosa, sucralosa, acesulfamo-K, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, ácido cítrico, ácido aspártico, eucaliptol, manitol, glicerina, xilitol, mentol, ácido glicirrícico, aceites de canela, aceite de gaulteria, aceites de hierbabuena, aceite de trébol, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, vainilla, aceite de cítricos tales como aceite de limón, aceite de naranja, aceite de uva y pomelo, esencias de frutas, incluida la manzana, melocotón, pera, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, las formulaciones contienen de aproximadamente 0,0001 por ciento a aproximadamente 1 por ciento de un edulcorante/agente aromatizante/agente enmascarador del sabor y pueden estar presentes en cantidades mayores o menores como un factor de uno o más de la potencia del efecto sobre el sabor, solubilidad del saborizante, efectos del aromatizante sobre la solubilidad u otras propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas de otros componentes de la formulación, u otros factores.

En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica adicionalmente comprende un agente de isotonicidad. La formulación intranasal puede comprender entre aproximadamente 0,2% (p/v) y aproximadamente 1,2% (p/v) de agente de isotonicidad, tal como aproximadamente 0,2 % (p/v), aproximadamente 0,3 % (p/v), aproximadamente 0,4 % (p/v), aproximadamente 0,5 % (p/v), aproximadamente 0,6 % (p/v), aproximadamente 0,7 % (p/v), aproximadamente 0,8% (p/v), aproximadamente 0,9% (p/v), aproximadamente 1,0% (p/v), aproximadamente 1,1% (p/v), o aproximadamente 1,2 % (p/v). La formulación intranasal puede comprender más de aproximadamente 0,1 % (p/v) de agente de isotonicidad. La formulación intranasal puede comprender menos de aproximadamente 1,2% (p/v) de agente de isotonicidad. En otras realizaciones, la formulación intranasal puede comprender entre aproximadamente 0,2 % (p/v) y aproximadamente 1,9 % (p/v) de agente de isotonicidad, tal como aproximadamente 0,2% (p/v), aproximadamente 0,3 % (p/v), aproximadamente 0,4 % (p/v), aproximadamente 0,5 % (p/v), aproximadamente 0,6 % (p/v), aproximadamente 0,7 % (p/v), aproximadamente 0,8 % (p/v), aproximadamente 0,9 % (p/v), aproximadamente 1,0% (p/v), aproximadamente 1,1% (p/v), aproximadamente 1,2% (p/v), aproximadamente 1,3% (p/v), aproximadamente 1,4 % (p/v), aproximadamente 1,5 % (p/v), aproximadamente 1,6 % (p/v), aproximadamente 1,7 % (p/v), aproximadamente 1,8% (p/v), o aproximadamente 1,9% (p/v). La formulación intranasal puede comprender menos de aproximadamente 1,9 % (p/v) de agente de isotonicidad.

La formulación comprende además un potenciador de la absorción, que incluye al menos un alquilglucósido. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 0,005 % (p/v) y aproximadamente 2,5 % (p/v) del potenciador de la absorción. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 0,05 % (p/v) y aproximadamente 2,5 % (p/v) del potenciador de la absorción. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 0,1 % (p/v) y aproximadamente 0,5% (p/v) del potenciador de la absorción. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 0,25 % (p/v) del potenciador de la absorción. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende aproximadamente 0,18 % (p/v) del potenciador de la absorción.

En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción (que incluye al menos un alquilglucósido) se selecciona de cloruro de benzalconio, ciclodextrinas, quitosano, ácido desoxicólico, un alquilsacárido (p. ej., un tensioactivo de alquilsacárido no iónico como un alquilglucósido y un éster de sacarosa de ácidos grasos que consiste en una cadena de hidrocarburo alifático acoplada a un resto de azúcar mediante un enlace glucosídico o éster, respectivamente), derivados del ácido fusídico, ácido glicocólico, laureth-9, fosfatidilcolinas, ácido taurocólico, ácido taurodihidrofusídico, microesferas y liposomas, y sales biliares.

En determinadas realizaciones, y además de un alquilglucósido, la formulación farmacéutica comprende cloruro de benzalconio en una cantidad entre aproximadamente 0,001 % (p/v) y aproximadamente 1 % (p/v). En otras determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende cloruro de benzalconio en una cantidad entre aproximadamente 0,001 % (p/v) y aproximadamente 0,5 % (p/v). En otras determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende cloruro de benzalconio en una cantidad entre aproximadamente 0,001 % (p/v) y aproximadamente 0,2 % (p/v). En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende cloruro de benzalconio al 0,001 % (p/v), 0,003 % (p/v), 0,005 % (p/v), 0,007 % (p/v), 0,009 % (p/v), 0,01 % (p/v), 0,02 % (p/v), 0,03 % (p/v), 0,04 % (p/v), 0,05 % (p/v), 0,06 % (p/v), 0,07 % (p/v), 0,08 % (p/v), 0,09 % (p/v), 0,1 % (p/v), 0,11 % (p/v), 0,12 % (p/v), 0,13 % (p/v), 0,14 % (p/v), 0,15 % (p/v), 0,16 % (p/v), 0,17 % (p/v), 0,18 % (p/v), 0,19 % (p/v), 0,2 % (p/v), 0,31 % (p/v), 0,22 % (p/v), 0,23 % (p/v), 0,24 % (p/v), 0,25 % (p/v), 0,26 % (p/v), 0,27 % (p/v), 0,28 % (p/v), 0,29 % (p/v), 0,3 % (p/v), 0,31 % (p/v), 0,32 % (p/v), 0,33 % (p/v), 0,34 % (p/v), 0,35 % (p/v), 0,36 % (p/v), 0,37 % (p/v), 0,38 % (p/v), 0,39 % (p/v), 0,4 % (p/v), 0,41 % (p/v), 0,42 % (p/v), 0,43 % (p/v), 0,44 % (p/v), 0,45 % (p/v), 0,46 % (p/v), 0,47 % (p/v), 0,48 % (p/v), 0,49 % (p/v), 0,5 % (p/v), 0,51 % (p/v), 0,52 % (p/v), 0,53 % (p/v), 0,54 % (p/v), 0,55 % (p/v), 0,56 % (p/v), 0,57 % (p/v), 0,58 % (p/v), 0,59 % (p/v), 0,6 % (p/v), 0,61 % (p/v), 0,62 % (p/v), 0,63 % (p/v), 0,64 % (p/v), 0,65 % (p/v), 0,66 % (p/v), 0,67 % (p/v), 0,68 % (p/v), 0,69 % (p/v), 0,7 % (p/v), 0,71 % (p/v), 0,72 % (p/v), 0,73 % (p/v), 0,74 % (p/v), 0,75 % (p/v), 0,76 % (p/v), 0,77 % (p/v), 0,78 % (p/v), 0,79 % (p/v), 0,8 % (p/v), 0,81 % (p/v), 0,82 % (p/v), 0,83 % (p/v), 0,84 % (p/v), 0,85 % (p/v), 0,86 % (p/v), 0,87 % (p/v), 0,88 % (p/v), 0,89 % (p/v), 0,9 % (p/v), 0,91 % (p/v), 0,92 % (p/v), 0,93 % (p/v), 0,94 % (p/v), 0,95 % (p/v), 0,96 % (p/v), 0,97 % (p/v), 0,98 % (p/v), 0,99 % (p/v) o al 1 % (p/v).

En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción se elige de dodecil maltósido y tetradecil maltósido (TDM).

En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción es dodecil maltósido (el alquilglucósido 1-O-n-dodecilp-D-maltopiranósido, denominado como alternativa como lauril-p-D-maltopiranósido, dodecil maltopiranósido y DDM; C²⁴H⁴⁶Q¹¹, a menudo referido por el nombre comercial Intravail®). Los alquilsacáridos, incluidos los alquilglucósidos, se utilizan en alimentos comerciales y productos para el cuidado personal y han sido designados como sustancias generalmente reconocidas como seguras (GRAS) para aplicaciones alimentarias. Son potenciadores no irritantes de la absorción transmucosa que son inodoros, insípidos, no tóxicos, no mutagénicos y no sensibilizantes en la prueba de Draize hasta una concentración del 25 %. Los alquilsacáridos aumentan la absorción al aumentar la permeabilidad paracelular, como lo indica una disminución en la resistencia eléctrica transepitelial; también pueden aumentar la transcitosis. El efecto es de corta duración. Otros alquilsacáridos incluyen tetradecil maltósido (TDM) y dodecanoato de sacarosa.

En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende entre aproximadamente 0,05 % (p/v) y aproximadamente 2,5% (p/v) de Intravail®. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende entre aproximadamente 0,1 % (p/v) y aproximadamente 0,5 % (p/v) de Intravail®. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende entre aproximadamente 0,15 % (p/v) y aproximadamente 0,35 % (p/v) de Intravail®. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende entre aproximadamente 0,15% (p/v) y aproximadamente 0,2 % (p/v) de Intravail®. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende aproximadamente 0,18% (p/v) de Intravail®. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende de aproximadamente 0,2 % (p/v) a aproximadamente 0,3 % (p/v) de Intravail®. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende aproximadamente 0,25 % (p/v) de Intravail®.

En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción es Intravail® (dodecil maltósido).

En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción en la formulación intranasal es una combinación de dodecil maltósido y cloruro de benzalconio. La combinación de dodecil maltósido y cloruro de benzalconio como potenciadores de la absorción en las formulaciones intranasales descritas en el presente documento proporciona una farmacocinética que coincide estrechamente con la farmacocinética obtenida mediante la inyección intramuscular de epinefrina.

En determinadas realizaciones, cada dosis dispensada desde el dispositivo de la formulación farmacéutica comprende entre aproximadamente 0,4 mg y aproximadamente 2,40 mg por dosis de epinefrina, o una sal de la misma, y entre 0,1 y 0,50 mg de Intravail® (dodecil maltósido).

En determinadas realizaciones, cada dosis dispensada desde el dispositivo de la formulación comprende entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 2,0 mg por dosis de epinefrina, o una sal de la misma, y aproximadamente entre 0,1 y 0,50 mg de Intravail® (dodecil maltósido).

En determinadas realizaciones, cada dosis dispensada desde el dispositivo de la formulación comprende entre aproximadamente 0,75 mg y aproximadamente 1,5 mg por dosis de epinefrina, o una sal de la misma, y entre 0,1 y 0,50 mg de Intravail® (dodecil maltósido).

En determinadas realizaciones, cada dosis dispensada desde el dispositivo de la formulación comprende entre aproximadamente 0,9 mg y aproximadamente 1,15 mg por dosis de epinefrina, o una sal de la misma, y aproximadamente 0,25 mg de Intravail® (dodecil maltósido).

En determinadas realizaciones, cada dosis dispensada desde el dispositivo de la formulación comprende aproximadamente 1,0 mg por dosis de epinefrina, o una sal de la misma, y aproximadamente 0,25 mg de Intravail® (dodecil maltósido).

En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica adicionalmente comprende un agente quelante o antioxidante (agente estabilizante) para mejorar la estabilidad. En determinadas realizaciones, el agente quelante/estabilizante es EDTA.

Los ejemplos de agentes estabilizantes adicionales incluyen: goma arábiga, agar, albúmina, ácido algínico, estearato de aluminio, alginato de amonio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, bentonita, hidroxitolueno butilado (BHT), alginato de calcio, estearato de calcio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, carragenina, celulosa, microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, ceratonia, dióxido de silicio coloidal, ciclodextrinas, dietanolamina, edetatos, etilcelulosa, palmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerina, goma guar, hectorita, hidroxipropil betadex, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, inulina, azúcar invertido, ácido láurico, lecitina, silicato de aluminio y magnesio, aceite mineral y alcoholes de lanolina, monoetanolamina, pectina, ácido pentético, fosfolípidos, polacrilina potásica, poloxámero, poli(alcohol vinílico), alginato de potasio, cloruro de potasio, povidona, galato de propilo, propilenglicol, alginato de propilenglicol, rafinosa, acetato de sodio, alginato de sodio, borato de sodio, estearilfumarato de sodio, sorbitol, alcohol estearílico, sulfobutiléter b-ciclodextrina, tagatosa, trehalosa, trietanolamina, cera blanca, goma xantana, xilitol, cera amarilla y acetato de zinc.

Los ejemplos de agentes quelantes adicionales incluyen: monohidrato de ácido cítrico, edetato de disodio, edetato cálcico disódico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, maltol, ácido pentético, edetato de sodio y edetato de trisodio.

En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende cloruro de benzalconio. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio.

En su calidad de tensioactivo, el cloruro de benzalconio puede afectar a la tensión superficial de las gotitas de un penacho de aerosol nasal administrado, produciendo partículas esféricas o sustancialmente esféricas que tienen una distribución del tamaño de las gotitas (DSD) estrecha, así como a la viscosidad de una formulación líquida.

En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción es un alquilmaltósido (p. ej., un tetradecilmaltósido (TDM), un dodecil maltósido (DDM), etc.). Los alquilsacáridos, incluidos los alquilglucósidos, se utilizan en alimentos comerciales y productos para el cuidado personal y han sido designados como sustancias generalmente reconocidas como seguras (GRAS) para aplicaciones alimentarias. Son potenciadores no irritantes de la absorción transmucosa que son inodoros, insípidos, no tóxicos, no mutagénicos y no sensibilizantes en la prueba de Draize hasta una concentración del 25 %. Sin quedar ligados a teoría alguna, se cree que los alquilsacáridos aumentan la absorción al aumentar la permeabilidad paracelular, como lo indica una disminución en la resistencia eléctrica transepitelial; también pueden aumentar la transcitosis. El efecto puede ser de corta duración. En su calidad como potenciador de la absorción, los alquilmaltósidos (p. ej., un tetradecil maltósido (TDM), un dodecil maltósido (DDM), etc.) puede afectar a la tensión superficial de las gotitas de un penacho de aerosol nasal administrado, produciendo partículas esféricas o sustancialmente esféricas que tienen una distribución del tamaño de las gotitas (DSD) estrecha, así como a la viscosidad de una formulación líquida.

En determinadas realizaciones, el potenciador de la absorción es el alquilsacárido 1-O-n-dodecil-p-D-maltopiranósido (denominado como alternativa lauril-p-D-maltopiranósido, dodecil maltopiranósido, dodecil maltósido y DDM; C²⁴H⁴⁶Q¹¹; a menudo referido por el nombre comercial Intravail®). En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende de aproximadamente 0,01 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de DDM. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende de aproximadamente 0,1 % (p/v) a aproximadamente 0,5 % (p/v) de DDM. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende de aproximadamente 0,15 % (p/v) a aproximadamente 0,35 % (p/v) de DDM. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende de aproximadamente 0,15% (p/v) a aproximadamente 0,2% (p/v) de DDM. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende aproximadamente 0,18% (p/v) de DDM. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende de aproximadamente 0,2 % (p/v) a aproximadamente 0,3 % (p/v) de DDM. En determinadas realizaciones, una formulación intranasal comprende aproximadamente 0,25 % (p/v) de DDM.

En la química del azúcar, un anómero es cualquiera de un par de estereoisómeros cíclicos (designados como a o p) de un azúcar o glucósido, que difieren solo en la configuración del carbono hemiacetal (o hemicetal), también llamado carbono anomérico o carbono reductor. Si la estructura es análoga a una con el grupo hidroxilo en el carbono anomérico en la posición axial de la glucosa, entonces el azúcar es un anómero alfa. Si, sin embargo, ese hidroxilo es ecuatorial, el azúcar es un anómero beta. Por ejemplo, la a-D-glucopiranosa y la p-D-glucopiranosa, las dos formas cíclicas de la glucosa, son anómeros. Igualmente, los alquilglucósidos se presentan como anómeros. Por ejemplo, el dodecil p-D-maltósido y el dodecil a-D-maltósido son dos formas cíclicas de dodecil maltósido. Los dos anómeros diferentes son dos estructuras químicas distintas y, por lo tanto, tienen diferentes propiedades físicas y químicas. El alquilglucósido de la presente invención puede ser un anómero p. El alquilglucósido puede ser un anómero p de un alquilmaltósido, tal como tetradecil-p-D-maltósido (TDM).

En algunas realizaciones, el alquilglucósido usado es un alquilglucósido sustancialmente puro. Como se usa en el presente documento, un alquilglucósido "sustancialmente puro" se refiere a una forma anomérica del alquilglucósido (ya sea la forma anomérica a o p) con menos de aproximadamente el 2 % de la otra forma anomérica, preferentemente menos de aproximadamente el 1,5 % de la otra forma anomérica, y más preferentemente menos de aproximadamente el 1 % de la otra forma anomérica. Un alquilglucósido sustancialmente puro puede contener más del 98 % del anómero a o p. Un alquilglucósido sustancialmente puro puede contener más del 99 % del anómero a o p. Un alquilglucósido sustancialmente puro puede contener más del 99,5 % del anómero a o p. Un alquilglucósido sustancialmente puro puede contener más del 99,9 % del anómero a o p.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; un alquilglucósido; y uno o más ingredientes seleccionados de potenciadores de la absorción, agentes quelantes, antioxidantes, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes de isotonicidad y agentes de ajuste del pH.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; un alquilglucósido; y uno o más ingredientes seleccionados de quitosano, alquilciclodextrinas, cloruro de benzalconio, cloruro de sodio y EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; un alquilglucósido seleccionado de dodecil maltósido (DDM) y tetradecil maltósido (TDM); y uno o más ingredientes seleccionados de cloruro de benzalconio, cloruro de sodio, ácido clorhídrico y EDTA. En otras determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; dodecil maltósido (DDM); y uno o más ingredientes seleccionados de cloruro de benzalconio, cloruro de sodio y EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; dodecil maltósido (DDM); y uno o más ingredientes seleccionados de cloruro de benzalconio, cloruro de sodio, agentes de ajuste del pH y EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; dodecil maltósido (DDM); cloruro de benzalconio; y uno o más ingredientes seleccionados de cloruro de sodio, agentes de ajuste del pH y EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; dodecil maltósido (DDM) o una combinación de dodecil maltósido (DDM) y cloruro de benzalconio; y uno o más ingredientes adicionales seleccionados de cloruro de sodio, agentes de ajuste del pH y EDTA.

Los agentes de ajuste del pH incluyen los ácidos descritos en el presente documento (p. ej., ácido clorhídrico, ácido cítrico), tampones (p. ej., tampones fosfato, acetato y citrato) y bases (por ejemplo, hidróxido de sodio, citrato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio).

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: de aproximadamente 0,5 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de epinefrina; agua; de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido (DDM); y uno o más ingredientes seleccionados de: de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente 0,2 % (p/v) a aproximadamente 1,2 % (p/v) de cloruro de sodio, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio opcional en una cantidad suficiente para ajustar el pH a un pH final de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0; y de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,0 % (p/v) de EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: i) de aproximadamente 0,5% (p/v) a aproximadamente 2,5% (p/v) de epinefrina; ii) agua; iii) de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido (DDM) o una combinación de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido (DDM) y de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; y iv) uno o más ingredientes seleccionados de a) de aproximadamente 0,2 % (p/v) a aproximadamente 1,2 % (p/v) de cloruro de sodio; b) ácido clorhídrico o hidróxido de sodio opcional en una cantidad suficiente para ajustar el pH a un pH final de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0; y c) de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,0 % (p/v) de EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: i) de aproximadamente 0,9% (p/v) a aproximadamente 2,0% (p/v) de epinefrina; ii) agua; iii) de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido (DDM), o una combinación de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido (DDM) y de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; y iv) uno o más ingredientes seleccionados de a) de aproximadamente 0,2 % (p/v) a aproximadamente 1,2 % (p/v) de cloruro de sodio; b) ácido clorhídrico o hidróxido de sodio opcional en una cantidad suficiente para ajustar el pH a un pH final de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0; y c) de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,0 % (p/v) de EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: de aproximadamente 0,5 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de epinefrina; agua; de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido (d Dm ); de aproximadamente 0,005 % (p/v) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente 0,2 % (p/v) a aproximadamente 1,2 % (p/v) de cloruro de sodio, ácido clorhídrico en una cantidad suficiente para ajustar el pH a un pH final de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0; y de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,0 % (p/v) de EDTA.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido); un agente de isotonicidad; un agente estabilizante; un conservante; y agentes de ajuste del pH opcionales para ajustar el pH a pH 3 a 5. En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) (p. ej., dodecil maltósido; o una combinación de dodecil maltósido y cloruro de benzalconio); un agente de isotonicidad (p. ej., cloruro de sodio); un agente estabilizante (p. ej., EDTA o EDTA disódico); un conservante (por ejemplo, cloruro de benzalconio); y agentes de ajuste del pH opcionales para ajustar el pH a pH 3 a 5. En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; uno o más agentes potenciadores de la absorción (al menos uno de los cuales es un alquilglucósido) (p. ej., dodecil maltósido; o una combinación de dodecil maltósido y cloruro de benzalconio); un agente de isotonicidad (p. ej., cloruro de sodio); un agente estabilizante (p. ej., EDTA o EDTA disódico); un conservante (por ejemplo, cloruro de benzalconio); un antioxidante; un agente tampón; y agentes de ajuste del pH opcionales para ajustar el pH a pH 3 a 5.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: epinefrina; agua; dodecil maltósido o una combinación de dodecil maltósido y cloruro de benzalconio; cloruro de sodio; EDTA o EDTA disódico; y agentes de ajuste del pH opcionales para ajustar el pH a pH 3 a 6.

En determinadas realizaciones, se describe en el presente documento una formulación acuosa adecuada para la administración intranasal que comprende: de aproximadamente 0,5 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de epinefrina; agua; de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,5 % (p/v) de dodecil maltósido o una combinación de aproximadamente 0,05% (p/v) a aproximadamente 2,5% (p/v) de dodecil maltósido y de aproximadamente 0,005 % (p/v) ) a aproximadamente 1 % (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente 0,2 % (p/v) a aproximadamente 1,2 % (p/v) de cloruro de sodio; de aproximadamente 0,05 % (p/v) a aproximadamente 2,0 % (p/v) de EDTA o EDTA disódico; y agentes de ajuste del pH opcionales para ajustar el pH a pH 3 a 6.

En algunas realizaciones, una muestra de 100 pl de la formulación acuosa adecuada para administración intranasal comprende aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,1 mg, aproximadamente 1,2 m aproximadamente 1,3 mg, aproximadamente 1,4 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,6 m aproximadamente 1,7 mg, aproximadamente 1,8 mg, aproximadamente 1,9 mg, aproximadamente 2,0 m aproximadamente 2,1 mg, aproximadamente 2,2 mg, aproximadamente 2,3 mg o aproximadamente 2,4 mg de epinefrina.

Dispositivos y kits de administración nasal de fármacos

Se pueden usar dispositivos de administración nasal de fármacos que comprenden una formulación descrita en el presente documento. En determinadas realizaciones, el dispositivo está precebado. En determinadas realizaciones, el dispositivo se puede cebar antes de su uso. En determinadas realizaciones, el dispositivo se puede accionar con una mano.

La administración nasal se considera una vía atractiva, segura y fácil de administrar para la administración sistémica de fármacos sin agujas, especialmente cuando se desea una rápida absorción y efecto. Además, la administración nasal puede ayudar a abordar los problemas relacionados con una mala biodisponibilidad, absorción lenta, degradación del fármaco y acontecimientos adversos (AA) en el tracto gastrointestinal y evita el metabolismo de primer paso en el hígado.

Las formulaciones nasales líquidas son principalmente soluciones acuosas, pero también se pueden administrar suspensiones, emulsiones, liposomas y microesferas. Otras formulaciones líquidas pueden comprender liposomas, microesferas, formulaciones mixtas acuoso-orgánicas, formulaciones no acuosas, polvo seco y formulaciones retentivas (geles). En los sistemas tradicionales de bombas de aerosol, normalmente se requieren conservantes antimicrobianos para mantener la estabilidad microbiológica en formulaciones líquidas. Las bombas de aerosol con dosificador han dominado el mercado de administración nasal de fármacos desde que se introdujeron. Las bombas normalmente administran 100 j l (25-250 j l) por pulverización y ofrecen una alta reproducibilidad de la dosis emitida y la geometría de la pluma en las pruebas in vitro.

Los ejemplos de bombas de aerosol con dosificador estándar incluyen las que ofrece Aptar Pharma, Inc., como los dispositivos de aerosol nasal de "plataforma de tecnología clásica" multidosis, y BD Medical-Pharmaceutical Systems, como el sistema Accuspray™. Dichos dispositivos comprenden un depósito que contiene múltiples dosis de la formulación de aerosol nasal (p. ej., 50, 100, 150, 200, 60 o 120 dosis), un cierre (p. ej., roscado, precinto o a presión) y un accionador que suministra entre 45 y 1000 j l (p. ej., 50, 100, 140, 150 o 200 j l ) de fluido por accionamiento para comprender una dosis única. El accionador se puede configurar para contar dosis, administrar formulaciones de gel, administrar una configuración boca abajo, etc.

En los sistemas tradicionales de bombas de aerosol multiuso, normalmente se requieren conservantes antimicrobianos para mantener la estabilidad microbiológica en formulaciones líquidas. Sin embargo, también existen sistemas sin conservantes, p.ej. el sistema Advanced Preservative Free (APF) de Aptar, que está ventilado, contiene una membrana de filtro para el flujo de aire que evita la contaminación, tiene una vía de fluido exenta de metales para formulaciones oxidantes y se puede usar en cualquier orientación. Los dispositivos de aerosol nasal adicionales de Aptar y otros están optimizados con puntas dispensadoras que evitan la obstrucción (útil para formulaciones de alta viscosidad y alta volatilidad), accionadores que no necesitan volver a cebarse después de largos períodos de desuso, etc. Los dispositivos de aerosol nasal adicionales funcionan con propulsor. Incluso, los dispositivos de aerosol nasal adicionales incluyen inhaladores de polvo seco.

El tamaño de las partículas y la geometría de la pluma pueden variar dentro de ciertos límites y dependen de las propiedades de la bomba, la formulación, el orificio del accionador y la fuerza aplicada. La distribución del tamaño de las gotitas de un aerosol nasal es un parámetro crítico, ya que influye significativamente en la deposición in vivo del fármaco en la cavidad nasal. El tamaño de la gotita está influenciado por los parámetros de accionamiento del dispositivo y la formulación. El tamaño medio predominante de las gotitas debe estar entre aproximadamente 30 y aproximadamente 100 jm . Si las gotitas son demasiado grandes (> aproximadamente 120 jm ), la deposición tiene lugar principalmente en las partes anteriores de la nariz, y si las gotitas son demasiado pequeñas (< aproximadamente

10 jm ), es posible que se inhalen y alcancen los pulmones y cavidad oral, que debe evitarse por razones de seguridad.

En su calidad de tensioactivo, el cloruro de benzalconio y los alquilmaltósidos (p. ej., tetradecil maltósido (TDM), un dodecil maltósido (DDM), etc.) puede afectar a la tensión superficial de las gotitas de un penacho de aerosol nasal administrado, produciendo partículas esféricas o sustancialmente esféricas que tienen una distribución del tamaño de las gotitas (DSD) estrecha, así como a la viscosidad de una formulación líquida.

La geometría de la pluma, el tamaño de las gotitas y la DSD del penacho administrado después de la pulverización pueden medirse en condiciones experimentales e instrumentales específicas mediante procedimientos analíticos apropiados, validados y/o calibrados conocidos en la técnica. Estos incluyen fotografía, difracción láser y sistemas de impactación (impactación en cascada, NGI). La geometría de la pluma, el tamaño de las gotitas y la DSD pueden afectar a los resultados farmacocinéticos como la Cmáx, el Tmáxy la proporcionalidad de la dosis.

La distribución del tamaño de las gotitas se puede controlar en términos de intervalos para el espectro D10, D50, D90, [(D90-D10)/D50], y el porcentaje de las gotitas de menos de 10 mm. En determinadas realizaciones, la formulación tendrá una DSD estrecha. En determinadas realizaciones, la formulación tendrá una D(v,50) de 30-70 pm y una D(v, 90) < 100 pm.

En determinadas realizaciones, el porcentaje de gotitas de menos de 10 pm será inferior al 10 %. En determinadas realizaciones, el porcentaje de gotitas de menos de 10 pm será inferior al 5%. En determinadas realizaciones, el porcentaje de gotitas de menos de 10 pm será inferior al 2 %. En determinadas realizaciones, el porcentaje de gotitas de menos de ¹⁰pm será inferior al ¹%.

En determinadas realizaciones, la formulación, cuando se dispensa por accionamiento desde el dispositivo, producirá una pluma circular uniforme con una proporción de ovalidad cercana a 1. La relación de ovalidad se calcula como el cociente del diámetro máximo (Dmáx) y el diámetro mínimo (Dmín) de un patrón de aerosol tomado ortogonalmente a la dirección del flujo de rociado (por ejemplo, desde la "parte superior"). En determinadas realizaciones, la relación de ovalidad es inferior a ± 2,0. En determinadas realizaciones, la relación de ovalidad es inferior a ± 1,5. En determinadas realizaciones, la relación de ovalidad es inferior a ± 1,3. En determinadas realizaciones, la relación de ovalidad es inferior a ± 1,2. En determinadas realizaciones, la relación de ovalidad es inferior a ± 1,1.

Se han descrito los detalles y principios mecánicos de la generación de partículas para diferentes tipos de dispositivos de aerosol nasal. Véase, Vidgren y Kublik, Adv. Drug Deliv. Rev. 29: 157-77, 1998. Las bombas de aerosol tradicionales reemplazan el líquido emitido con aire y, por lo tanto, se requieren conservantes para evitar la contaminación. Sin embargo, impulsado por los estudios que sugieren posibles efectos negativos de los conservantes, los fabricantes de bombas han desarrollado diferentes sistemas de aerosol que evitan la necesidad de conservantes. Estos sistemas utilizan una bolsa plegable, un pistón móvil o un gas comprimido para compensar el volumen de líquido emitido (en la World Wide Web en aptar.com y en la World Wide Web en rexam.com). Las soluciones con bolsa plegable y pistón móvil que compensa el volumen de líquido emitido ofrecen la ventaja adicional de que pueden emitirse boca abajo, sin el riesgo de aspirar aire en el tubo de inmersión y comprometer la pulverización posterior. Esto puede ser útil para algunos productos en los que los pacientes están postrados en cama y en los que se recomienda una aplicación con la cabeza hacia abajo. Otro método utilizado para evitar los conservantes es que el aire que reemplaza al líquido emitido se filtra a través de un filtro de aire aséptico. Además, algunos sistemas tienen una válvula de bola en la punta para evitar la contaminación del líquido dentro de la punta del aplicador. Más recientemente, las bombas han sido diseñadas con accionamiento lateral. La bomba se diseñó con una punta más corta para evitar el contacto con las superficies mucosas sensibles. Están disponibles nuevos diseños para reducir la necesidad de cebado y recebado, y bombas que incorporan funciones de punto de presión para mejorar la reproducibilidad de la dosis y contadores de dosis y mecanismos de bloqueo para mejorar el control de la dosis y la seguridad (en la World Wide Web en rexam.com y en la World Wide Web en aptar.com).

Las bombas de aerosol tradicionales, sencillas, bidosis y multiuso de dosis medida requieren cebado y cierto grado de sobrellenado para mantener la conformidad de la dosis para el número de dosis indicado en la etiqueta. Son muy adecuadas para fármacos que se administran diariamente durante un período prolongado, pero debido al procedimiento de cebado y al control limitado de la administración, a menos que se seleccione un dispositivo especial, son menos adecuadas para fármacos con una estrecha ventana terapéutica de tiempo en la cual usar el dispositivo, particularmente si no se usan con frecuencia. Para fármacos costosos y fármacos destinados a una sola administración o uso esporádico y donde es importante un estricto control de la dosis y la formulación, se prefieren los dispositivos de dosis única (UDS) o aerosol bidosis (BDS) (en la World Wide Web en aptar.com). LMA ofrece una variante simple de un dispositivo de aerosol de dosis única (Ma D™) (LMA, Salt Lake City, UT, e E. UU.; en la World Wide Web en lmana.com). Una pieza nasal con una punta de aerosol se ajusta a una jeringa estándar. El fármaco líquido que se va a administrar se introduce primero en la jeringa y luego se coloca la punta de pulverización en la jeringa. Este dispositivo se ha utilizado en estudios científicos para administrar, por ejemplo, un esteroide tópico en pacientes con rinosinusitis crónica y en un estudio de vacuna. Un dispositivo precargado basado en el mismo principio para una o dos dosis (Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, EE. UU.; en la World Wide Web en bdpharma.com) se utiliza para administrar la vacuna contra la gripe FluMist™ (en la World Wide Web en flumist.com), aprobado tanto para adultos como para niños en el mercado estadounidense. Una empresa suiza comercializó un dispositivo similar para dos dosis para la administración de otra vacuna contra la gripe hace una década.

También hay disponibles dispositivos precebados monodosis y bidosis, que consisten en un depósito, un pistón y una cámara de turbulencia (véase p. ej., los dispositivos UDS UnitDose™ y BDS BiDose™ de Aptar, anteriormente Pfeiffer). El aerosol se forma cuando el líquido es forzado a salir a través de la cámara de turbulencia. Estos dispositivos se sostienen entre el segundo y el tercer dedo con el pulgar en el accionador. Un mecanismo de punto de presión incorporado en algunos dispositivos asegura la reproducibilidad de la fuerza de accionamiento y las características del penacho emitido. Los fármacos nasales para la migraña actualmente, comercializados como Imitrex® (en la World Wide Web en gsk.com) y Zomig® (en la World Wide Web en az.com); dispositivo monodosis Pfeiffer/Aptar), la vacuna contra la gripe comercializada Flu-Mist (en la World Wide Web en flumist.com); el dispositivo de aerosol de dosis única de Becton Dickinson), y la formulación intranasal de naloxona para el rescate de sobredosis de opioides, Narcan Nasal® (en la World Wide Web en narcan.com; Adapt Pharma) se administran con este tipo de dispositivo.

En determinadas realizaciones, el intervalo de confianza del 90 % para la dosis administrada por activación es de ± aproximadamente el 2 %. En determinadas realizaciones, el intervalo de confianza del 95 % para la dosis administrada por activación es de ± aproximadamente el 2,5 %.

Históricamente, la administración intranasal de fármacos en gran volumen, como de jeringas adaptadas con dispositivos atomizadores de mucosas (MAD), se ha topado con dificultades debido a la tendencia de parte de la formulación a gotear por la fosa nasal o por la nasofaringe. Por consiguiente, en determinadas realizaciones, tras la administración nasal de dicha formulación farmacéutica a dicho paciente, menos de aproximadamente el 20 % de dicha formulación farmacéutica sale de la cavidad nasal a través del drenaje hacia la nasofaringe o externamente. En determinadas realizaciones, tras la administración nasal de dicha formulación farmacéutica a dicho paciente, menos de aproximadamente el 10 % de dicha formulación farmacéutica sale de la cavidad nasal a través del drenaje hacia la nasofaringe o externamente. En determinadas realizaciones, tras la administración nasal de dicha formulación farmacéutica a dicho paciente, menos de aproximadamente el 5 % de dicha formulación farmacéutica sale de la cavidad nasal a través del drenaje hacia la nasofaringe o externamente.

Los diseños actuales de sistemas de cierre de recipientes para productos farmacéuticos de pulverización por inhalación incluyen presentaciones premedidas y medidas por dispositivos que usan asistencia mecánica o eléctrica y/o energía de la inspiración del paciente para la producción de la pluma de pulverización. Las presentaciones premedidas contienen dosis previamente medidas o una fracción de dosis en algún tipo de unidades (p. ej., blísteres únicos o múltiples u otras cavidades) que posteriormente se insertan en el dispositivo durante la fabricación o por el paciente antes de su uso. Las unidades típicas con dispositivo dosificador tienen un depósito que contiene una formulación suficiente para dosis múltiples que el propio dispositivo administra como pulverizaciones medidas cuando el paciente lo activa.

Con técnicas asépticas, el uso de conservantes puede no ser requerido en dispositivos precebados, pero se requiere un sobrellenado que da como resultado una fracción de desecho similar a la de los aerosoles multidosis de dosis medida. Para emitir 100 pl, se llena un volumen de 125 pl en el dispositivo (dispositivo de dosis única Pfeiffer/Aptar) utilizado para los medicamentos intranasales para la migraña Imitrex™ (sumatriptán) y Zomig™ (zolmitriptán) y aproximadamente la mitad de esa cantidad para un diseño bidosis. Los productos farmacéuticos estériles se pueden producir mediante procesamiento aséptico o esterilización terminal. La esterilización terminal suele implicar el llenado y sellado de envases de productos en condiciones ambientales de alta calidad. Los productos se llenan y sellan en este tipo de entorno para minimizar el contenido microbiano y de partículas del producto en proceso y para ayudar a garantizar que el proceso de esterilización posterior sea exitoso. En la mayoría de los casos, el producto, el recipiente y el cierre tienen una carga biológica baja, pero no son estériles. El producto en su recipiente final se somete a continuación a un proceso de esterilización como calor, irradiación, o química (gas). En un proceso aséptico, el producto farmacéutico, el recipiente y el cierre se someten primero a métodos de esterilización por separado, según corresponda, y luego se juntan. Debido a que no existe un proceso para esterilizar el producto en su recipiente final, es fundamental que los recipientes se llenen y sellen en un entorno de calidad eficiente. El procesamiento aséptico implica más variables que la esterilización terminal. Antes del ensamblaje aséptico en un producto final, las partes individuales del producto final generalmente pueden someterse a varios procesos de esterilización. Por ejemplo, los recipientes de vidrio se someten a calor seco; los cierres de goma se someten a calor húmedo; y las formas de dosificación líquidas se someten a filtración. Cada uno de estos procesos de fabricación requiere validación y control.

Los dispositivos enumerados en el presente documento pueden emplear cualquiera de las formulaciones farmacéuticas y son útiles en los métodos divulgados en el presente documento.

Los dispositivos se pueden adaptar para la administración nasal de una formulación farmacéutica a un paciente y comprenden un depósito con una cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina.

En determinadas realizaciones, la epinefrina es el único compuesto farmacéuticamente activo en la formulación farmacéutica.

En determinadas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en el depósito no es superior a aproximadamente 140 pl.

En determinadas realizaciones, el volumen de la formulación farmacéutica en el depósito es superior a aproximadamente 125 pl e inferior a 140 pl.

En determinadas realizaciones, en un solo accionamiento se administran al paciente aproximadamente 100 pl de la formulación farmacéutica del depósito.

En algunas realizaciones, en un solo accionamiento se administran al paciente aproximadamente 100 pl de la formulación farmacéutica del depósito y comprende menos de aproximadamente 2,5 mg de epinefrina. En algunas realizaciones, en un solo accionamiento se administran al paciente aproximadamente 100 pl de la formulación farmacéutica del depósito y comprende aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2,5 mg de epinefrina. En algunas realizaciones, en un solo accionamiento se administran al paciente aproximadamente ¹⁰⁰|jl de la formulación farmacéutica del depósito y comprende aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 0,6 mg, aproximadamente 0,7 mg, aproximadamente 0,8 mg, aproximadamente 0,9 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,1 mg, aproximadamente 1,2 mg, aproximadamente 1,3 mg, aproximadamente 1,4 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 1,6 mg, aproximadamente 1,7 mg, aproximadamente 1,8 mg, aproximadamente 1,9 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 2,1 mg, aproximadamente 2,2 mg, aproximadamente 2,3 mg, aproximadamente 2,4 mg, o aproximadamente 2,5 mg de epinefrina.

En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende además uno o más excipientes seleccionados de agua, EDTA y cloruro de sodio. En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende además cloruro de benzalconio.

En algunas realizaciones, en un solo accionamiento se administran al paciente aproximadamente 100 j l de la formulación farmacéutica acuosa del depósito y comprende epinefrina, dodecilmaltósido o una combinación de dodecilmaltósido y cloruro de benzalconio, EDTA y NaCl.

En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica está sustancialmente exenta de conservantes antimicrobianos.

En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica comprende además un compuesto que actúa como conservante, potenciador de la absorción y/o un tensioactivo catiónico; un agente de isotonicidad; un agente estabilizante; y una cantidad de ácido o base suficiente para lograr un pH de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5,0. El uso de potenciadores de la absorción, como los alquilsacáridos, las ciclodextrinas y los quitosanos pueden aumentar la velocidad a la que se absorbe la epinefrina. En general, los potenciadores de la absorción proporcionan resultados farmacocinéticos mejorados, como un aumento de la Cmáx, un Tmáx reducido y la proporcionalidad de la dosis en comparación con las formulaciones intramusculares y las formulaciones intranasales que no contienen un potenciador de la absorción. Sin quedar ligados a teoría alguna, estos potenciadores de la absorción normalmente funcionan al afectar a dos mecanismos principales para la absorción nasal: transporte paracelular a través de la apertura de uniones estrechas entre células y transporte transcelular o transcitosis a través de células mediante portadores de vesículas.

Algunos excipientes que mejoran la absorción pueden alterar las vías paracelulares y/o transcelulares, otros pueden ampliar el tiempo de residencia en la cavidad nasal o prevenir cambios metabólicos. Sin un potenciador de la absorción, el límite de peso molecular para la absorción nasal es de aproximadamente 1 kDa, mientras que la administración de fármacos junto con potenciadores de la absorción puede permitir la absorción de moléculas de ¹a 30 kDa. La administración intranasal de la mayoría de los potenciadores de la absorción, sin embargo, puede causar daño a la mucosa nasal. Maggio, J. Excipients and Food Chem. 5 (2): 100-12, 2014. Los ejemplos de potenciadores de la absorción incluyen aprotinina, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, ácido cáprico, ceramidas, cloruro de cetilpiridinio, quitosano, ciclodextrinas, ácido desoxicólico, decanoil carnitina, EDTA, ácido glicocólico, ácido glicodesoxicólico, glicofurol, esfingosinas glicosiladas, ácido glicirretínico, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, laureth-9, ácido láurico, lauroil carnitina, lauril sulfato, lisofosfatidilcolina, mentol, poloxámero 407, poloxámero F^{6 8}, poli-L-arginina, éter de polioxietileno-9-laurílico, polisorbato 80, propilenglicol, saponina de quillaia, ácido salicílico, psitosterol-p-D-glucósido, cocoato de sacarosa, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico, ácido taurodihidrofusídico y alquilsacáridos, como dodecil maltósido, tetradecil maltósido y dodecanoato de sacarosa.

La epinefrina opcionalmente puede existir en forma de sales farmacéuticamente aceptables que incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero no se limitan a, acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Las sales de adición de ácidos se pueden obtener como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación del disolvente o separar de otro modo la sal y el disolvente. La sal puede formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular usando métodos conocidos por los expertos en la materia.

El dispositivo se puede llenar con la formulación farmacéutica utilizando un relleno estéril.

En determinadas realizaciones, la formulación farmacéutica es químicamente estable durante el almacenamiento durante aproximadamente doce meses a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % de humedad relativa y aproximadamente seis meses a aproximadamente 40 °C y aproximadamente 75 % de humedad relativa.

La epinefrina intranasal se administra como una solución acuosa. En algunas realizaciones, las formulaciones acuosas se pulverizan en la fosa nasal. En algunas realizaciones, las formulaciones acuosas se aerosolizan mediante nebulizadores líquidos que emplean

atomización hidráulica o ultrasónica. Los sistemas basados en propulsores pueden utilizar inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI) adecuados.

Los propulsores normalmente usados incluyen clorofluorocarbonos, hidroclorofluorocarbonos, hidrofluorocarburos, hidrocarburos y gases comprimidos.

En algunas realizaciones, la epinefrina intranasal se administra como un aerosol nasal producido por inhaladores nasales presurizados de dosis medida (pMDI). En algunas realizaciones, el pMDI es un pMDI a base de hidrofluoroalcano (HFA) para uso nasal. Como bombas de aerosol, los pMDI nasales producen una deposición localizada en el epitelio anterior no ciliado del vestíbulo nasal y en las partes anteriores de la válvula nasal estrecha, pero debido a la rápida evaporación del aerosol administrado con un pMDI, el notable "goteo" puede ser un problema menor.

En algunas realizaciones, la epinefrina se administra con un nebulizador. Los nebulizadores utilizan gases comprimidos (aire, oxígeno y nitrógeno) o energía ultrasónica o mecánica para descomponer las soluciones y suspensiones médicas en pequeñas gotitas de aerosol que se pueden inhalar directamente en la nariz. Las partículas más pequeñas y la velocidad lenta del aerosol nebulizado aumentan la penetración en los sitios objetivo en los meatos medio y superior y los senos paranasales.

En algunas realizaciones, la epinefrina se administra con un aerosol pulsante generado a través de una membrana vibratoria perforada. En algunas realizaciones, el nebulizador de membrana de pulsación es VibrENT (PARI Pharma GmbH). En algunas realizaciones, la epinefrina se administra con un aerosol pulsante en combinación con técnicas de respiración.

En algunas realizaciones, la epinefrina se administra con la tecnología de administración Bi-Directional™ (p. ej., Bi-Directional™ Exhalation Delivery Systems (EDS); OptiNose).

En algunas realizaciones, la epinefrina se administra con un atomizador. En algunas realizaciones, el atomizador es un atomizador portátil a pilas diseñado para la administración nasal de fármacos. En algunas realizaciones, el atomizador atomiza líquidos al producir un flujo de vórtice en las gotitas a medida que salen del dispositivo. Dichos dispositivos incluyen el atomizador ViaNase™ (de Kurve Technology Inc., Lynwood, WA, EE. u U.). En algunas realizaciones, el atomizador es un atomizador nasal impulsado por gas nitrógeno altamente presurizado.

Dispositivos de dosis única

En determinadas realizaciones, el dispositivo es un dispositivo de dosis única, en donde la formulación farmacéutica está presente en un depósito, y en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de epinefrina se administra esencialmente mediante un accionamiento del dispositivo.

También se describe en el presente documento un dispositivo de un solo uso, precebado adaptado para la administración nasal de una formulación farmacéutica a un paciente mediante un accionamiento del dispositivo en una fosa nasal del paciente, que tiene un único depósito que comprende aproximadamente 100 pl de una formulación farmacéutica como se divulga en el presente documento.

En determinadas realizaciones, el dispositivo es accionable con una mano.

En determinadas realizaciones, el tiempo de administración es inferior a aproximadamente 30 segundos. En determinadas realizaciones, el tiempo de administración es inferior a aproximadamente 25 segundos. En determinadas realizaciones, el tiempo de administración es inferior a aproximadamente 20 segundos. En determinadas realizaciones, el tiempo de administración es inferior a aproximadamente 15 segundos.

En determinadas realizaciones, el intervalo de confianza del 90 % para la dosis administrada por activación es de ± aproximadamente el 2 %. En determinadas realizaciones, el intervalo de confianza del 95 % para la dosis administrada por activación es de ± aproximadamente el 2,5 %.

En determinadas realizaciones, tras la administración nasal de la formulación al paciente, menos de aproximadamente un 20 %, menos de aproximadamente un 15 %, menos de aproximadamente un 10 % o menos de aproximadamente un 5 %, de la formulación sale de la cavidad nasal a través del drenaje en la nasofaringe o externamente, como se ha descrito anteriormente.

En determinadas realizaciones, dicha formulación es químicamente estable durante el almacenamiento durante aproximadamente doce meses a aproximadamente 25 °C y aproximadamente 60 % de humedad relativa y/o aproximadamente seis meses a aproximadamente 40 °C y aproximadamente 75 % de humedad relativa.

Dispositivos bidosis

En determinadas realizaciones, dicho dispositivo es un dispositivo bidosis, en donde un primer volumen de dicha formulación está presente en un primer depósito y un segundo volumen de dicha formulación está presente en un segundo depósito, y en donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz se administra esencialmente mediante un primer accionamiento de dicho dispositivo en una primera fosa nasal de dicho paciente y un segundo accionamiento de dicho dispositivo en una segunda fosa nasal de dicho paciente.

En determinadas realizaciones, dicho primer volumen y dicho segundo volumen combinados es igual a no más de aproximadamente 380 pl.

En determinadas realizaciones, aproximadamente 100 pl de dicho primer volumen de dicha formulación se administran mediante dicho primer accionamiento.

En determinadas realizaciones, aproximadamente 100 pl de dicho segundo volumen de dicha formulación se administran mediante dicho segundo accionamiento.

En determinadas realizaciones, dicho dispositivo bidosis se puede accionar con una mano.

En determinadas realizaciones, tras la administración nasal de la formulación al paciente, menos de aproximadamente un 20 %, menos de aproximadamente un 15 %, menos de aproximadamente un 10 % o menos de aproximadamente un 5 %, de la formulación sale de la cavidad nasal a través del drenaje hacia la nasofaringe o externamente.

También se describen realizaciones en donde cualquier realización anterior puede combinarse con una cualquiera o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente.

Indicaciones

Las formulaciones y los dispositivos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar afecciones mediadas por receptores adrenérgicos, y/o uno o más síntomas de los mismos, y en métodos de tratamiento de tales afecciones que comprenden administrar las formulaciones y usar los dispositivos divulgados en el presente documento.

El tratamiento puede ser (1) tratamiento de la hipersensibilidad aguda, como una reacción de hipersensibilidad tipo 1 (por ejemplo, como una reacción anafilactoide (reacción alérgica sistémica) a los alimentos, fármacos, sueros animales, mordeduras y picaduras de insectos y otros alérgenos, véase más abajo), (2) tratamiento de episodios asmáticos agudos para aliviar el broncoespasmo no controlado por inhalación o administración subcutánea de otras soluciones del fármaco, (3) tratamiento y profilaxis de un paro cardíaco y/o episodios de bloqueo cardíaco auriculoventricular (A-V) transitorio con convulsiones sincopales (síndrome de Stokes-Adams), (4) para aumentar la presión arterial media en pacientes adultos con hipotensión asociada con choque séptico, (5) para la inducción y el mantenimiento de la midriasis durante la cirugía intraocular.

La reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica) puede elegirse entre asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica (fiebre del heno), anafilaxia, angioedema, urticaria (ronchas), eosinofilia, alergia a los antibióticos (p. ej., a la penicilina o cefalosporina) y alergia a los alimentos (p. ej., a los cacahuetes o el marisco). En determinadas realizaciones, la reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica) es la anafilaxia. Los síntomas de la anafilaxia incluyen urticaria, picor generalizado, congestión nasal, respiración sibilante, dificultad para respirar, tos, cianosis, aturdimiento, mareo, confusión, dificultad para hablar, pulso rápido, palpitaciones, náuseas y vómitos, dolor o calambres abdominales, enrojecimiento o inflamación de la piel, aleteo nasal y retracciones intercostales.

El síntoma de la reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica) puede elegirse entre ronchas generalizadas (urticaria), picor (prurito), enrojecimiento, hinchazón (angioedema) de los tejidos afectados, una sensación de ardor en la piel (común en personas con angioedema), hinchazón de la lengua o la garganta, síntomas respiratorios como dificultad para respirar, sibilancias o estridor dificultad para respirar, espasmo de la arteria coronaria, infarto de miocardio, arritmia o paro cardíaco (aquellos con enfermedad coronaria subyacente tienen un mayor riesgo de efectos cardíacos), taquicardia, bradicardia y reflejo de Bezold-Jarisch.

La reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica) puede ser causada por insectos que pican (por ejemplo, orden himenópteros, lo que incluye abejas, avispas, avispones, avispas chaquetas amarillas y hormigas de fuego), insectos que muerden (p. ej., triatoma, mosquitos), inmunoterapia con alérgenos, alimentos, fármacos, sustancias de prueba de diagnóstico (por ejemplo, medios de radiocontraste) y otros alérgenos, así como anafilaxia idiopática o anafilaxia inducida por el ejercicio.

El paro cardíaco puede ser un paro cardíaco extrahospitalario.

Ejemplos

Los ejemplos a continuación se proporcionan con fines únicamente ilustrativos.

Ejemplo 1. Formulaciones de epinefrina para uso clínico

Se describe un procedimiento representativo para la preparación de formulaciones para uso clínico. La solución de excipientes de formulación (FES) se puede preparar con anticipación (hasta 7 días) y almacenar a temperatura ambiente. La solución madre de epinefrina (ESS) debe prepararse nuevamente dentro de las 72 horas posteriores a la dosificación, protegida de la luz y la oxidación excesiva y almacenada a 2-8 °C hasta 2 horas antes de su uso. Una mezcla de volúmenes iguales de FES y ESS filtradas estériles dará como resultado una solución de epinefrina, dodecilmaltósido (DDM), EDTA, cloruro de benzalconio (BZK) en solución salina para uso en los protocolos clínicos a continuación.

Se prepara un lote de 200 ml de solución de excipiente de formulación (FES) pesando 0,80 g (0,75-0,85 g) de EDTA en un matraz volumétrico de 200 ml y disolviéndolos en ~150 ml de solución salina estéril; con un peso de 1,00 g (0,95-1,05 g) de Intravail® DDM, transfiriendo cuantitativamente a la solución de EDTA y mezclando hasta que se disuelva (la solución debe ser transparente e incolora); si fuera necesario, usando una solución auxiliar de calentamiento suave (40-60 °C), enfriando a continuación a temperatura ambiente una vez disuelto; añadiendo la cantidad deseada de una solución de BZK (o añadiendo BZK como un sólido) y añadiendo a toda la mezcla una mezcla de Intravail®/EDTA; añadiendo la cantidad apropiada de HCl 1 N para obtener un pH de 4 (por ejemplo, aproximadamente 20 ml), y diluyendo CS al volumen con solución salina estéril, y agitando hasta que la mezcla sea uniforme. El pH de la solución de FES se puede medir y registrar.

La solución madre de epinefrina (ESS) 10 mg/ml debe estar recién preparada, protegida de la luz (por ejemplo, con papel de aluminio, usando luces de color marrón, etc.), y se debe utilizar dentro de las 72 horas posteriores a la dosificación. Para formular un lote de 100 ml de producto final de 10 mg/ml: asegurarse de que el matraz volumétrico de 100 ml esté envuelto en papel de aluminio antes de añadir la solución FES; añadir 50 ml de solución FES a cada uno de los dos matraces de 100 ml envueltos en papel de aluminio (50 ml por matraz); pesar y añadir 1,0 g (0,95-1,05 g) de epinefrina (E4250 Sigma Aldrich) en cada uno de los dos matraces de 100 ml; mezclar cada uno hasta que quede uniforme; medir el pH de cada matraz y registrar.

Las formulaciones de dosificación final (FDF, por sus siglas en inglés) se preparan llenando aerosoles apropiados capaces de administrar 100 pl por pulverización con cantidades apropiadas de ESS (p. ej., aproximadamente 5,0 ml para los dispositivos de aerosol multidosis Aptar o aproximadamente 125 pl de ESS para los dispositivos de aerosol monodosis.

Las formulaciones de epinefrina representativas para uso clínico se presentan en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4.

T l 2. F rm l i n r r n iv in frin r líni .

continuación

T l . F rm l i n r r n iv in frin r líni .

T l 4. F rm l i n r r n iv in frin r líni .

continuación

Ejemplo 2: Protocolos clínicos

Los siguientes protocolos clínicos se llevaron a cabo, o pueden llevarse a cabo, en voluntarios humanos sanos para evaluar la seguridad, dosificación óptima y farmacocinética de la epinefrina intranasal.

Ejemplo 2A: Primer estudio clínico.

Objetivo. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la biodisponibilidad comparativa de la epinefrina después de la administración intranasal y la administración intramuscular como epinefrina intramuscular administrada por autoinyector en voluntarios sanos en ayunas. Un objetivo secundario fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la epinefrina intranasal (IN) en voluntarios sanos.

Diseño del estudio. Se llevó a cabo un estudio Fase 1, abierto, aleatorizado, de dosis única, dos tratamientos, transversal, que consistió en un periodo de selección, período basal y un período de tratamiento abierto. En el período de selección, los sujetos se sometieron a una selección dentro de los 21 días anteriores a la entrada en la fase de tratamiento abierto del estudio. En el período basal, dentro de las 24 horas previas a la administración, se realizaron evaluaciones iniciales; en algunos casos, las visitas de selección y del basal se podían combinar si todas las evaluaciones se realizaban dentro de las 24 horas previas a la administración.

En el Período de tratamiento abierto, doce (12) sujetos elegibles fueron aleatorizados después de un ayuno nocturno para recibir dosis únicas de 0,3 mg de epinefrina intranasal y epinefrina intramuscular administradas por autoinyector. Se recogieron muestras de sangre durante 360 minutos después de la administración. Los tratamientos se separaron por un período de lavado mínimo de 24 horas. Se realizaron evaluaciones de seguridad en cada día del estudio y los sujetos fueron dados de alta después de las evaluaciones de alta el día 1. Los sujetos fueron seguidos durante 6 horas después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.

Se analizaron muestras de plasma de todos los sujetos que completaron dos períodos del estudio. Se recogieron muestras de sangre para la medición de las concentraciones plasmáticas de epinefrina, norepinefrina y dihidroxifenilglicol (DHPG) (metabolito) se recolectaron antes (0, antes de la dosis) y a los 2, 4, 6, 8, 10, 12,5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 y 360 minutos después de la dosificación. Los tiempos reales de recogida de sangre pueden variar de la siguiente manera: 1) ± 1 minuto para las muestras de 2 a 20 minutos, 2) ± 2 minutos para las muestras de 25 a 90 minutos y 3) ± 5 minutos para las muestras de 120 a 360 minutos. Se registraron los tiempos de muestreo reales.

Fármacos del estudio y Administración. Cada dosis IN de 100 pl de formulación de epinefrina intranasal contenía, además de 0,3 mg de epinefrina, dodecilmaltósido al 0,25 % (p/v) (0,25 mg), cloruro de benzalconio (BZK) al 0,04 % (p/v) (0,04 mg), ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en tampón acetato 10 mM pH 4,0. La epinefrina intramuscular administrada por autoinyector suministró 0,3 mg de epinefrina mediante inyección intramuscular.

Los sujetos estuvieron en ayunas antes de la administración de epinefrina IN o IM. Cada pulverización de 100 |jl se administró en la fosa nasal izquierda a través de un dispositivo de aerosol nasal de dosis múltiple disponible en el mercado comercializado por Aptar Pharma. El cebado del dispositivo (activación 5 veces) se realizó en una campana o caja de cebado dentro de los 30 minutos anteriores a la administración del sujeto.

Participantes. El estudio incluyó voluntarios adultos varones sanos (hasta 12) entre las edades de 18 y 55 años, ambos inclusive, que otorgaron por escrito su consentimiento informado. Otros criterios de inclusión incluyeron: peso corporal superior a 50 kg; índice de masa entre 18 y 28 kg/(altura en m)²(IMC), inclusive; sin antecedentes médicos de hipertensión y enfermedad cardiovascular; presión arterial y frecuencia cardíaca dentro del intervalo normal en la selección y en el basal; sin hallazgos anormales clínicamente significativos en el historial médico, exploración física, electrocardiograma (QTcF<450 ms), o resultados de laboratorio clínico durante la selección; y acuerdo de permanecer confinado en casa hasta el final del estudio y disposición a cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos.

Los criterios de exclusión incluían: antecedentes clínicamente significativos de enfermedad gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, hematológica, endocrina, oncológica, respiratoria, inmunológica, psiquiátrica o cardiovascular, alergias graves estacionales o no estacionales, pólipos nasales, ninguna perforación nasal, o cualquier anormalidad en el conducto nasal que pueda interferir con la administración del aerosol nasal, o cualquier otra condición que, en opinión del investigador principal, pondría en peligro la seguridad del sujeto o afectaría a la validez de los resultados del estudio; haber fumado en los 6 meses anteriores a la selección; lesión traumática significativa, cirugía mayor o biopsia abierta dentro de los 30 días anteriores a la selección del estudio; antecedentes de reacciones alérgicas o adversas a la epinefrina o cualquier producto comparable o similar; una dieta anormal (como una que restringe severamente grupos de alimentos básicos específicos [por ejemplo, dieta cetogénica], limita las calorías [por ejemplo, ayuno], y/o requiere el uso de suplementos diarios como sustituto de los alimentos que se consumen habitualmente en las comidas), durante las cuatro (4) semanas anteriores al estudio; donación de sangre o plasma dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (ensayo no intervencionista aceptable); acceso venoso inadecuado o difícil que podría poner en peligro la calidad o el momento de las muestras FC; análisis de sangre positivo para el VIH, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HbSAg), o hepatitis C, o una prueba de orina positiva para alcohol (se puede utilizar una prueba de saliva en el basal), uso de drogas o cotinina.

De manera adicional, durante el estudio, no estaba permitido para los sujetos: tomar productos de venta sin receta, incluyendo vitaminas y suplementos, durante los siete (7) días anteriores al estudio; usar cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el estudio, a menos que lo apruebe el investigador principal y el monitor médico; usar descongestionantes orales y/o nasales dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el estudio; fumar o usar productos de tabaco durante los seis (6) meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio; o participar en ejercicio extenuante durante el período de confinamiento del estudio.

Seguridad. Se recogieron los acontecimientos adversos y se revisaron para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la epinefrina intranasal (IN). Otras medidas de seguridad incluyeron la medición de constantes vitales. Se evaluaron evaluaciones objetivas de la irritación nasal después de cada administración del fármaco del estudio utilizando una puntuación de 6 puntos (0 ^ 5). La puntuación fue realizada por un observador capacitado sobre la base de una evaluación de la mucosa nasal antes de la administración (basal) y a los 30 (± 5 min) minutos, y 1 (± 10 min), 2 (± 15 minutos), 4 (± 30 min) y 6 (± 30 min) horas después de la dosis. La irritación se evaluó evaluando el grado de inflamación y sangrado de la mucosa. Se pidió a los sujetos que notificaran cualquier incidente de sangrado o inflamación entre los puntos temporales de evaluación reales.

Se utilizó una escala analógica visual (VAS) sin restricciones que consiste en una línea recta horizontal de 10 cm (100 mm) para evaluar el dolor agudo después de cada administración del fármaco epinefrina intranasal (IN). Los extremos de la escala se definieron como límites extremos de la sensación de dolor: 0 = sin dolor, 10 = dolor extremo. Se pidió a los sujetos que marcaran un punto en la escala que mejor describiera la intensidad del dolor y la incomodidad justo antes de la administración (basal) y a los 15 (± 2 min) y 30 (± 5 min) minutos, y 1 (± 10 m in)) hora después de la dosis. Se midió la ubicación de la marca en cada punto temporal y se anotó como la puntuación notificada.

Análisis farmacocinético. Los parámetros farmacocinéticos para la epinefrina, la norepinefrina y el DHPG se calcularán utilizando análisis no compartimentales: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta Cmáx (tmáx), área bajo la curva hasta el tiempo final con una concentración igual o mayor que el límite inferior de cuantificación [AUC(ü-t)] y hasta el infinito [AUC(inf)], constante de tasa de eliminación (Az) y semivida (t1^ ), y, solo para la epinefrina, aclaramiento (CL/F) y volumen de distribución (Vz/F) sin corregir por biodisponibilidad (F).

El análisis farmacocinético sin GCP se realizó con WinNonlin versión 7.0. El límite inferior de cuantificación bioanalítica fue de 20 pg/ml. A la concentración de plasma designada como BLQ se le dio un valor de 20 pg/ml. Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, AUC(ü-t) y AUC(inf) para la epinefrina, la norepinefrina y el DHPG se compararon entre tratamientos utilizando un modelo de análisis de la varianza (ANOVA) con el tratamiento, periodo, secuencia y sujeto dentro de la secuencia como las variables de clasificación utilizando los logaritmos naturales de los datos. La Cmáx corregida basal se calculó a partir de la Cmáx no corregida - Concentración predosis. El AUCü-t corregida basal se calculó a partir del AUCü-t no corregida - Concentración predosis x túitimo. Se construyeron intervalos de confianza (90 %) para las razones de las medias geométricas, epinefrina intranasal a intramuscular de los tres parámetros utilizando los datos transformados logarítmicamente y el procedimiento de dos pruebas t unilaterales. Las estimaciones puntuales y los límites de confianza se exponenciarán de nuevo a la escala original. La comparabilidad entre la epinefrina intranasal (IN) y la epinefrina intramuscular se evaluó a partir de las razones de las medias geométricas y los intervalos de confianza del 90 % para los tres parámetros.

Resultados. La concentración plasmática media de epinefrina de la administración IN se mantuvo significativamente por debajo de la epinefrina de la epinefrina intramuscular administrada por autoinyector durante todo el estudio, como se muestra en la Figura 3. La administración intranasal de epinefrina usando la formulación de epinefrina intranasal anterior tuvo como resultado una exposición significativamente menor (Cmáx y AUCü-t) del compuesto original epinefrina en comparación con la epinefrina intramuscular administrada por autoinyector, tal como se muestra a continuación en la Tabla 5. No se notificaron acontecimientos adversos relacionados. El pH estaba entre 3 y 4.

Tabla 5. Administración intramuscular e intranasal de E inefrina.

Ejemplo 2B: Segundo estudio clínico.

Objetivo. Los objetivos principales de este estudio fueron determinar la dosis óptima de una formulación de epinefrina intranasal (IN-Epi) para ser utilizada en un estudio de, y en ese estudio evaluar, la biodisponibilidad comparativa de la epinefrina después de la administración intranasal y la administración intramuscular por inyección (EpiPen®) en voluntarios sanos en ayunas. Un objetivo secundario fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de la formulación de epinefrina intranasal en voluntarios sanos.

Diseño del estudio. Se llevó a cabo un estudio Fase 1, de aumento de la dosis seguido de un estudio abierto transversal de ¹²sujetos, aleatorizado, de dosis única, dos tratamientos, dos periodos, como sigue.

Se realizó un aumento de la dosis en tres sujetos para determinar la dosis óptima de epinefrina. En el Período de selección, los sujetos se sometieron a selección dentro de los 28 días anteriores a la entrada en el estudio. Posteriormente se reclutó a tres (3) sujetos y recibieron dosis de IN-Epi de 0,5 mg, 1,0 mg y 2,0 mg de epinefrina por administración IN (formulada a pH 5,5 a 6,0) después de una noche de ayuno. Se recogieron muestras de sangre durante 360 minutos después de la administración. Los tratamientos estaban separados por un período de lavado mínimo de 24 horas.

Después de ello, se evaluó la biodisponibilidad comparativa de la formulación intranasal con la inyección intramuscular en doce sujetos en un estudio abierto, aleatorizado, de dosis única, dos tratamientos, dos periodos, transversal que consistió en un período de selección, período basal y un período de tratamiento abierto. En el Período de selección, los sujetos se sometieron a selección dentro de los 28 días anteriores a la entrada en el estudio. En el Período de tratamiento abierto, doce (12) sujetos elegibles fueron aleatorizados para recibir 1,0 mg de IN-Epi o una dosis de 0,3 mg de epinefrina inyectable por administración IM (EpiPen®) después de una noche en ayunas para recibir dosis únicas. Las muestras de sangre se recogen durante 360 minutos después de la administración. Los tratamientos están separados por un período de lavado mínimo de 24 horas.

Se realizaron evaluaciones de seguridad en cada uno de los días de estudio y los sujetos pudieron ser dados de alta después de la evaluación del alta. Los sujetos fueron seguidos durante ⁶horas después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio.

El estudio se llevó a cabo en parte como se ha divulgado anteriormente. Para todas las partes del estudio, los siguientes procedimientos se realizaron como sigue.

Fármacos del estudio y Administración. Cada dosis IN de 100 j l de formulación de epinefrina contenía, además de 0,5 mg, 1,0 mg o 2,0 mg (5 mg/ml, 10 mg/ml, o 20 mg/ml) de IN-Epi, dodecilmaltósido al 0,25 % (p/v) (0,25 mg), cloruro de benzalconio (BZK) al 0,04 % (p/v) (0,04 mg) y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en solución salina al 0,9 % (p/v), a pH 4,5 (3,5 a 5,0). El EpiPen® comercializado administra 0,3 mg de epinefrina mediante inyección intramuscular.

Los sujetos estuvieron en ayunas antes de la administración de epinefrina IN o IM. Cada pulverización de 100 j l se administró en la fosa nasal izquierda a través de un dispositivo de aerosol nasal de dosis múltiple disponible en el mercado comercializado por Aptar Pharma. El cebado del dispositivo (activación 5 veces) se realizó en una campana o caja de cebado dentro de los 30 minutos anteriores a la administración del sujeto.

Participantes. En el estudio se reclutó a un total de quince (15) hombres. Se analizaron muestras de plasma de todos los sujetos que completaron el estudio. Se recogieron muestras de sangre para la medición de las concentraciones plasmáticas de epinefrina antes (0, antes de la dosis) y a los 2, 4, 6, 8, 10, 12,5, 15, 20, 25, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240 y 360 minutos después de la administración. Los tiempos reales de recogida de sangre podían variar de la siguiente manera: 1) ± 1 minuto para las muestras de 2 a 20 minutos, 2) ± 2 minutos para las muestras de 25 a 90 minutos y 3) ± 5 minutos para las muestras de 120 a 360 minutos.

Criterios de inclusión. Participantes: hombres, entre 18 y 30 años, inclusive; que dieron su consentimiento informado por escrito; con un peso corporal superior a 50 kg y un índice de masa entre 18 y 28 kg/m2, inclusive; sin antecedentes familiares/médicos de hipertensión y enfermedad cardiovascular en los últimos 10 años; con presión arterial dentro del intervalo normal (es decir, < 140/90 mmHg) en la selección; sin hallazgos anormales clínicamente significativos en el historial médico, exploración física, electrocardiograma (QTcF<450 ms), o resultados de laboratorio clínico durante la selección; y aceptación de permanecer confinado en casa durante los tiempos de estudio apropiados y disposición a cumplir con todos los procedimientos de estudio requeridos.

Criterios de exclusión. Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de enfermedad gastrointestinal, renal, hepática, neurológica, hematológica, endocrina, oncológica, pulmonar, inmunológica, psiquiátrica o cardiovascular, alergias graves estacionales o no estacionales, pólipos nasales, o cualquier anormalidad en las fosas nasales que pudiera interferir con la administración del aerosol nasal, o cualquier otra condición que, en opinión del investigador principal, pondría en peligro la seguridad del sujeto o afectaría a la validez de los resultados del estudio; haber fumado en los 6 meses anteriores a la selección; lesión traumática significativa, cirugía mayor o biopsia abierta dentro de los 30 días anteriores a la selección del estudio; antecedentes de reacciones alérgicas o adversas a la epinefrina o cualquier producto comparable o similar; haber seguido una dieta anormal (como una que restringe severamente grupos de alimentos básicos específicos [por ejemplo, dieta cetogénica], limita las calorías [por ejemplo, ayuno], y/o requirieron el uso de suplementos diarios como sustituto de los alimentos que se consumen normalmente en las comidas), durante las cuatro (4) semanas anteriores al estudio; haber donado sangre o plasma dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; acceso venoso inadecuado o difícil que puede poner en peligro la calidad o el momento de las muestras FC; análisis de sangre positivo para el VIH, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HbSAg), o la hepatitis C, o una prueba de orina positiva para alcohol, uso de drogas o cotinina.

Seguridad. Se recogieron los acontecimientos adversos y se revisaron o se revisarán para evaluar la seguridad y tolerabilidad de IN-Epi. Otras medidas de seguridad incluirán mediciones de constantes vitales.

Se evaluaron evaluaciones objetivas de la irritación nasal después de cada administración del fármaco del estudio utilizando una puntuación de 6 puntos (0 ^ 5). La puntuación la realizó un observador con formación médica basada en una evaluación de la mucosa nasal antes de la administración (basal) y a los 30 (± 5 min) minutos, y 1 (± 10 min), 2 (± 15 minutos), 4 (± 30 min) y 6 (± 30 min) horas después de la dosis. La irritación se evaluó evaluando el grado de inflamación y sangrado de la mucosa. También se pidió a los sujetos que notificaran cualquier incidente de sangrado o inflamación entre los puntos temporales de evaluación reales.

Se utilizó una escala analógica visual (VAS) sin restricciones que consiste en una línea recta horizontal de 10 cm (100 mm) para evaluar el dolor agudo después de cada administración del fármaco IN-Epi. Los extremos de la escala se definieron como límites extremos de la sensación de dolor: 0 = sin dolor, 10 = dolor extremo. Se pidió a los sujetos que marcaran un punto en la escala que mejor describiera la intensidad del dolor y la incomodidad justo antes de la dosificación (línea de base) y a los 15 (± 2 min) y 30 (± 5 min) minutos, y 1 (± 10 min) hora después de la dosis. Se midió la ubicación de la marca en cada punto temporal y se anotó como la puntuación notificada.

Análisis farmacocinético. Los parámetros farmacocinéticos de la epinefrina se calcularon mediante un análisis no compartimental: concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo hasta Cmáx (tmáx), área bajo la curva hasta el tiempo final con una concentración igual o mayor que el límite inferior de cuantificación [AUC(⁰-t)] y hasta el infinito [AUC(inf)], constante de tasa de eliminación (Az) y semivida (t-io), y, solo para la epinefrina, aclaramiento (CL/F) y volumen de distribución (Vz/F) sin corregir por biodisponibilidad (F).

Los parámetros farmacocinéticos Cmáx, AUC(⁰-t)y AUC(inf) para la epinefrina se compararon entre los tratamientos utilizando un modelo de análisis de la varianza (ANOVA) con el tratamiento, periodo, secuencia y sujeto dentro de la secuencia como las variables de clasificación utilizando los logaritmos naturales de los datos. Se construyeron intervalos de confianza (90 %) para las razones de las medias geométricas, IN-Epi-a-EpiPen®, de los tres parámetros utilizando los datos transformados logarítmicamente y el procedimiento de pruebas t bilateral. Las estimaciones puntuales y los límites de confianza se exponenciaron de nuevo a la escala original. La comparabilidad entre la epinefrina IN e IM se evaluó a partir de las razones de la media geométrica y los intervalos de confianza del 90 % para los tres parámetros.

Resultados. Los resultados para la parte de aumento de dosis del estudio se dan a continuación en la Tabla ⁶y en las Figuras 4, 5, ⁶y 7. Se administraron a tres sujetos formulaciones intranasales de epinefrina formuladas como se ha descrito anteriormente en dosis de 0,5, 1,0 y 2,0 mg en solución salina a pH 4,0 (3,5-5,0 aceptable). La Tabla ⁶a continuación proporciona los parámetros farmacocinéticos medios para las tres dosis.

T l . P r m r f rm in i m i r r i in frin in r n l.

Como puede verse, el Tmáx fue menor, y la Cmáx y el AUC mayor, para todas las dosis de epinefrina intranasal que en el estudio anterior. Estas tendencias fueron más marcadas con el aumento de la dosis. En concreto, las formulaciones de ^{1 , 0}y ^{2 , 0}mg mostraron cada una un Tmáx que fue menor que la epinefrina intramuscular administrada por autoinyector como se usó en el estudio anterior, y una Cmáx que era mayor. El AUC para todas las formulaciones intranasales fue mayor que para la epinefrina intramuscular administrada por autoinyector para todas las dosis.

Las Figuras 4 y 5 muestran las curvas medias de tiempo frente a concentración para las formulaciones intranasales de epinefrina de 0,5, 1,0 y 2,0 mg. Las Figuras ⁶y 7 duplican los datos en las Figuras 4 y 5, pero superpuestas a los datos del autoinyector de epinefrina del Estudio 2A para ilustrar las diferencias farmacocinéticas entre, por ejemplo, las dosis intranasales de 1,0 y 2,0 mg de epinefrina y el autoinyector de epinefrina intramuscular. Estas cifras también proporcionan un contraste relevante con la Figura 3 , donde se formuló epinefrina intranasal en tampón acetato a pH 3-4.

Los resultados de la parte de aumento de la dosis del estudio muestran, a diferencia de estudios previos, que la epinefrina se puede formular para lograr una biodisponibilidad significativa. A ciertas dosis, la farmacocinética de la epinefrina intranasal así formulada parece superior a la de la epinefrina intramuscular administrada por autoinyector, logrando una rápida, tasa de absorción similar a la de una inyección IM en los primeros 20 minutos.

Los resultados de la parte del estudio que compara la biodisponibilidad de la inyección IN con la IM se proporcionan a continuación en las Tablas 7-9c y en las Figuras ⁸y 9. Se administró epinefrina intranasal formulada como se ha descrito anteriormente a una dosis de 1,0 mg en solución salina a un pH de aproximadamente 4,0 a doce sujetos; a otros doce se les administró epinefrina intramuscular administrada por autoinyector (0,3 mg) en el muslo. La Tabla 7 a continuación muestra los parámetros FC medios para epinefrina IN e IM formulada como se ha descrito anteriormente.

T l 7. P r m r F m i r in frin IN IM.

Las Figuras 8 y 9 también demuestran que la curva de tiempo frente a concentración plasmática para epinefrina IN 1,0 mg es muy similar a la de epinefrina IM 0,3 mg (EpiPen®) administrada en el muslo.

La Tabla 8 a continuación muestra los datos de Cmáx y AUC parcial que comparan las vías IM e IN. Se da la proporción de intranasal como porcentaje de referencia para las AUC. Los datos a continuación demuestran que se puede formular 1,0 mg de epinefrina intranasal para que sea muy similar o mejor que una inyección intramuscular de 0,3 mg de epinefrina.

Tabla 8. Comparación de parámetros farmacocinéticos clave entre la administración intranasal e inr m l r: r r i n fini m inr n linr m l r n n in rv l nfi nz l .

Las tablas 9a - 9c a continuación muestran comparaciones de 9a) la mediana de tmáx, 9b) la distribución de los valores tmáx, y 9c) porcentaje de sujetos con tmáx que satisface la condición establecida entre epinefrina intranasal e intramuscular.

Tabla 9a. Distribución de los valores de tmax resultantes después de la administración intranasal e intramuscular.

Tabla 9b. Valores de tmax enumerados en orden ascendente después de la administración intranasal e intramuscular.

continuación

Tabla 9c: Porcentaje de sujetos con tmax que satisface la condición establecida después de la administración intranasal e intramuscular.

IN-Epi parecía ser seguro y bien tolerado, y mostró que los parámetros FC equivalentes y en algunos aspectos (p. ej., Cmax) son mejores que los del autoinyector de epinefrina.

De manera adicional, a lo largo del estudio, no se observaron diferencias FC significativas entre 1,0 mg de epinefrina IN y 0,3 mg de epinefrina IM.

Otras realizaciones

También se describen realizaciones en donde cualquier realización anterior se puede combinar con una cualquiera o más de estas realizaciones, siempre que la combinación no sea mutuamente excluyente. También se describen en el presente usos en el tratamiento de indicaciones o uno o más síntomas de las mismas como se divulga en el presente documento, y usos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de indicaciones o uno o más síntomas de las mismas como se divulga en el presente documento, equivalentes en alcance a cualquier realización divulgada anteriormente, o cualquier combinación de las mismas que no sea mutuamente excluyente. Los métodos y usos pueden emplear cualquiera de los dispositivos divulgados en el presente documento, o cualquier combinación de los mismos que no sea mutuamente excluyente, o cualquiera de las formulaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, o cualquier combinación de las mismas que no sea mutuamente excluyente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica de aerosol nasal que comprende entre 0,40 mg y 2,4 mg de epinefrina, o de una sal de la misma, en una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal;

en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal tiene un pH de entre 3,0 y 5,0; y

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende:

entre 0,5 mg y 2,0 mg de epinefrina, o de una sal de la misma;

entre 0,5 mg y 1,5 mg de epinefrina, o de una sal de la misma;

entre 0,5 mg y 0,7 mg de epinefrina, o de una sal de la misma;

1.0 mg de epinefrina, o de una sal de la misma; o

entre 1,3 mg y 1,5 mg de epinefrina, o de una sal de la misma.

3. La formulación de la reivindicación 1, en donde una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende:

0,5 mg de epinefrina, o de una sal de la misma.

4. La formulación de la reivindicación 1, en donde una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende:

1.0 mg de epinefrina, o de una sal de la misma.

5. La formulación de la reivindicación 1, en donde una dosis única de la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende:

2.0 mg de epinefrina, o de una sal de la misma.

6. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el alquilglucósido se selecciona del grupo que consiste en undecil maltósido, dodecil maltósido, tridecil maltósido, tetradecil maltósido, monododecanoato de sacarosa, monotridecanoato de sacarosa y monotetradecanoato de sacarosa.

7. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el alquilglucósido es dodecil maltósido.

8. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la formulación comprende, por dosis, entre 25 y 250 |jl de la solución acuosa.

9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la formulación comprende, por dosis, 25 jl, 50 jl, 75 jl, 100 jl, 125 jl, 150 jl, 175 jl, 200 j l o 250 j l de la solución acuosa.

10. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende:

uno o más agentes seleccionados de agentes de isotonicidad; agentes estabilizantes; conservantes; agentes de enmascaramiento del sabor; modificadores de la viscosidad; antioxidantes; tampones y agentes de ajuste del pH.

11. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10,

en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende un agente estabilizante, en donde el agente estabilizante es ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) o una sal del mismo;

en donde la formulación comprende un conservante, en donde el conservante es cloruro de benzalconio; y en donde la formulación farmacéutica de aerosol nasal comprende un agente de isotonicidad, en donde el agente de isotonicidad es dextrosa, glicerina, manitol, cloruro de potasio o cloruro de sodio.

12. La formulación de la reivindicación 11, en donde el agente de isotonicidad es cloruro de sodio.

13. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para su uso en un método de tratamiento de una reacción de hipersensibilidad tipo 1 (reacción alérgica sistémica).

14. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la reacción de hipersensibilidad tipo 1 se elige entre asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, anafilaxia, angioedema, urticaria, eosinofilia, alergia a fármacos y alergia alimentaria, opcionalmente, en donde la alergia a fármacos es una alergia a antibióticos.

15. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la reacción de hipersensibilidad tipo 1 es anafilaxia.

16. La formulación para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la reacción de hipersensibilidad tipo 1 es urticaria.

17. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso en un método de tratamiento de la anafilaxia que comprende la administración intranasal de una formulación farmacéutica de aerosol nasal de epinefrina, o de una sal de la misma, en una cantidad inferior a 2,0 mg;

18. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la formulación farmacéutica nasal comprende:

entre 0,5 mg y 1,5 mg de epinefrina, o de una sal de la misma; o

entre 0,5 mg y 0,7 mg de epinefrina, o de una sal de la misma; o

1,0 mg de epinefrina, o de una sal de la misma; o

entre 1,3 mg y 1,5 mg de epinefrina, o de una sal de la misma.

19. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18, en donde el alquilglucósido se selecciona del grupo que consiste en undecil maltósido, dodecil maltósido, tridecil maltósido, tetradecil maltósido, monododecanoato de sacarosa, monotridecanoato de sacarosa y monotetradecanoato de sacarosa.

20. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso de acuerdo con la reivindicación 17 o 18, en donde el alquilglucósido es dodecil maltósido.

21. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en donde la formulación comprende, por dosis, entre 25 y 250 pl de la solución acuosa.

22. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-20, en donde la formulación comprende, por dosis, 25 pl, 50 pl, 75 pl, 100 pl, 125 pl, 150 pl, 175 pl, 200 pl o 250 pl de la solución acuosa.

23. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-22, en donde la formulación intranasal comprende:

un agente de isotonicidad;

un agente estabilizante;

un antioxidante opcional;

un agente tampón opcional;

un conservante; y

agentes de ajuste del pH opcionales.

24. Epinefrina, o una sal de la misma, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-23, en donde la formulación intranasal tiene un pH de entre 3,0 y 5,0.