KR20010101992A

KR20010101992A - 마취의 조정

Info

Publication number: KR20010101992A
Application number: KR1020017009855A
Authority: KR
Inventors: 크리스토버 존 더글라스 폼프레트; 마이클 알키레; 리챠드 에어; 짐 휄론
Original assignee: 에스.엠.리틀우드; 빅토리아유니버시티오브맨체스터
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-02-01
Publication date: 2001-11-15
Also published as: BR0008046A; NO20013795D0; WO2000045832A2; ID30518A; NO20013795L; AP2001002245A0; OA11758A; CN1346278A; TR200102265T2; CA2360124A1; JP2002536337A; EP1148887A2; IL144572A0; AU2445900A; WO2000045832A3; MXPA01007949A

Abstract

본 발명은 마취의 조정 및 환자의 마취제의 필요량을 평가하는 방법에 관한 것으로서, 좀 더 상세하게는 DSIP(Delta-Sleep Inducing Peptide) 자체 또는 DSIP의 활성을 조절하는 화합물을 이용하여 마취를 조절하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 DSIP를 이용한 마취의 조절 방법은 마취시간을 연장시키고 마취를 유도하기 위한 마취제의 양을 줄일 수 있어 기존의 마취제의 부작용을 줄이는데 이용할 수 있다.

Description

마취의 조정{Regulation of anaesthesia}

뇌의 대사 활동은 여러 가지 다양한 임상 상황에 따라 다르게 변한다. 예를 들면, 간질 발작이 일어나는 동안과 빠른 눈 움직이기 수면(REM 수면, rapid eye movement sleep)시에는 뇌의 대사활동이 증가하고, 반면에 생물체가 동면을 하거나 일반적인 마취 하에서는 뇌의 대사활동은 감소한다.

마취란 감각이 없는 상태 혹은 외부 자극을 감지하지 못하는 상태를 뜻한다. 마취는 지역적(어느 특정 세포조직에서의 감각 상실)인 경우와 일반적(전반적으로 의식이 없는 상태)인 경우로 나뉜다. 일반적인 마취 상태에서는 뇌의 대사가 약 47%가량 감소되는 것으로 알려져 있다. 마취제를 과다 투여하게 되면 매우 심한 상태의 마취가 일어나면서 대사 활동이 극도로 저하되고 심각한 부작용을 일으킬 위험성이 높다. 그러므로 임상의가 마취를 적절하게 조정하여서 뇌의 활동을 민감하면서도 신뢰성 있게 조절하는 것이 매우 중요한 일이라 하겠다.

마취 상태란 생리학적으로 잠자는 상태와는 다른 것이다. 예를 들면, 잠자고 있는 생명체는 쉽게 깨어날 수 있으며, 따라서 외부의 자극에 대해 여전히 민감한 상태라 할 수 있는 반면, 일반적으로 마취상태에 있는 생명체는 외부 자극에 의해서도 쉽게 깨어나지 않으며 이를 감지할 수도 없다. 게다가, 잠자는 동안 반드시 뇌의 활동이 감소하는 것은 아닌 반면(e.g. 빠른 눈 움직이기(Rapid Eye Movement) 수면시 뇌의 활동은 보통상태와 같이 높다), 일반적인 마취 상태는 뇌의 활동감소와 관련이 있다. 잠과 마취 사이의 차이점들을 고려해볼 때 마취제들이 필연적으로 수면제(hypnotics)의 역할을 하는 것은 아니며 반대로 수면제가 마취제의 역할을 하는 것도 아님을 쉽게 알 수 있다.

마취를 일으키는 작고도 변하기 쉬운(불안정한) 분자들(alcohols, halothane, ether 등)은 오래 동안 잘 알려져 왔으며 전기수술(elective surgery)전에 마취를 유도하고 또 수술동안 마취를 유지하는데 널리 사용되고 있다. 그러나 전통적인 마취제들은 다음과 같은 많은 단점들을 가지고 있다:

(1) 마취제가 효력을 발휘하는 집중 지역이 좁다(너무 작게 쓰면 생명체가 외부 자극에 대해 감각을 쉽게 되찾고, 반대로 너무 많이 쓰면 혼수상태에 빠지거나 죽음에 이르기도 한다);

(2) 마취 후에 회복이 느리다;

(3) 호흡 장애, 심장 혈관의 불안정(cardiovascular instability) 및 구토 등 일반적인 부작용이 있을 수 있고;

(4) 악성 이상고열(malignant hyperpyrexia) 같은 일반적이지는 않지만 생명을 위협하는 부작용이 발생할 수도 있다.

따라서, 위에서 열거한 부작용들을 제거하거나 줄일 수 있는 마취제 혹은 마취제와 함께 사용할 수 있는 화합물들(compounds)을 제공할 필요가 제기되어 왔다.

본 발명은 마취의 조정 및 환자의 마취제의 필요량을 평가하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 첫 단계에서는 마취를 조정할 수 있는 약제를 제조하기 위해 DSIP(Delta-Sleep Inducing Peptide) 활성을 조절하는 화합물의 사용이 제시되었다.

DSIP는서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 가진 노나펩타이드(nonapeptide, 선형(linear) 혹은 고리형의 형태(cyclic form)로 존재할 수 있다)이다.

DSIP는 1970년대에 발견되어서 잠의 유도를 위해 그 사용이 제안되어왔고(그러나 단지 제한적인 성공만 거두었다) 마약사용을 중지한 마약 중독자들의 치료를 위해 그 사용이 제안되었었다. 그러나, 이전까지는 마취와는 상관이 없는 것으로 알고 있었는데 본 발명자들이 DSIP 활성을 조절하는 화합물이 마취를 조절할 수 있음을 발견하였다.

DSIP는 의식수준의 변화와 관련이 있는 뇌의 대사활동의 감소를 가져올 수 있다. 본 발명자들은 마취 시에 보여지는 뇌의 대사활동 감소가 보통 수면의 유형과는 다른 의식의 변화를 유도함을 확인하였다. 사실, DSIP 처치 이후에는 빠른 눈 움직이기 수면의 감소가 나타나고 델타파(delta wave) 활성의 증가가 이루어진다. 본 발명자들은 이러한 변화들을 마취 상태와 연관지어 연구하여 본 발명의 DSIP 활성을 조절하는 화합물을 합성하였다. 나아가 본 발명자들은 DSIP가 동면을 유도하는데에도 매우 중요하며, 동면이나 기타 이와 유사한 상태 동안 뇌의 대사활동의 감소를 유도하는데 아주 중요하다고 믿는 바이다.

DSIP는 내생적인, 마취제와 흡사한 물질(endogenous anaesthetic- like substance)로서 신경전달(neurotransmission) 및 뇌 활동을 조절하는 것으로 믿어진다. 이는 전통적인 마취 물질로 마취를 했을 때 뇌의 다양한 영역에서 일어나는 대사활동의 변화를 측정하기 위해 PET를 이용하여 연구 관찰해 본 결과 얻어진 사실이다. 전통적인 마취제에 반응하여 대사활동의 변화를 보이는 뇌의 영역들은 면역조직학적 기법(immunohistology technique)을 이용하여 DSIP가 나타나는 지역으로 확인된 지역과 동일하다는 사실에서 본 발명은 시작되었다.

본 발명자들은 어느 한가지 가설에 제한 받고 싶지는 않지만, 우리가 DSIP 활성을 조절하는 화합물이 효과적이라고 믿는 이유는 이들 화합물이 마취의 조절과 관련이 있는 신경수용체(neuroreceptors)의 신경조절 결합부위(neuromodulatory binding site)와 더불어 리간드(ligands)의 부착(binding)을 조절하기 때문이다(e.g. the site described by Mihicet al.(1997) Nature 389 p385-389 on GABAa receptors and glycine receptors). 본 발명자들은 DSIP가 이들 수용체에 결합함으로써 이들 수용체들로부터 나오는 신호(signalling)를 조절하고 그것에 의해 뇌의 대사와 마취의 정도를 조절한다고 생각한다.

DSIP가 마취제로서의 역할을 한다는 본 발명자들의 가설은 DSIP를 투여하면 마취를 유도할 수 있고 다른 마취제에 의해 유도된 마취 상태를 연장시킬 수 있음을 증명한 실험들을 통해 사실로 확인되었다. 예를 들면, 프로포폴(propofol)을 7 ㎎/㎏ 로 정맥주사(iv injection)하여 실험동물을 마취시킬 때, DSIP를 우선 처리한 동물들의 경우(1 ㎎/㎏ IP, 프로포폴 처리 15분전) 프로포폴을 단독으로 처리한 동물들에 비해 약 28% 정도 길게 마취가 계속되었다. 더욱 많은 실험 데이터를 통해서 DSIP와 이에 연관된 화합물의 효능은 잘 설명이 되고 있으며 이는 하기의 예에 나와 있다.

보다 구체적으로, 본 발명자들은 DSIP 활성을 증가시키는 화합물이 마취를 유도하거나 마취상태를 계속 유지하기 위해 단독으로 사용될 수도 있는데, 이보다는 다른 마취체와 함께 사용될 시에 더욱 효과적임을 발견하였다. 마취를 유도하는 장치의 일환으로 사용될 때, 이들 DSIP 활성을 증가시키는 화합물은 마취유도 시점에서 사용되거나 이 보다 앞서서 예비 마취의의 일환으로 사용될 수 있다.

DSIP 활성을 증가시킬 수 있는 몇 가지 종류의 화합물들이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이들 화합물에는 DSIP 신경조절 결합부위(neuromodulatory binding sites)의 작동물질(agonists) 또는 부분적 작동물질(partial agonists)들이 포함되는데, 이들에는 DSIP 신경조절 결합부위의 내생적 작동물질(endogenous agonists)의 방출을 높이는 작용제(agents), DSIP 신경조절 결합부위의 내생적 작동물질의 합성을 증가시키는 작용제, 내생적인 DSIP 작동무질의 파괴(혹은 제거/격리)를 감소시키는 작용제, DSIP 발현 혹은 활성을 증가시키는 작용제, 그리고 DSIP 결합부위(binding site)와 결합되어있는 리간드(ligand)와 효과기(effector systems) 사이의 신호전달(signal transduction)에 관여하는 기작을 높이는 작용제 등이 있다.

DSIP 활성을 증가시키는 바람직한 화합물들(preferred compounds)은 DSIP 작동물질 자체(per se)와 그 유도체(derivatives) 그리고/혹은 약제로 허용되는 염(salts) 등이다.

본 발명의 첫 번째 구체예(first embodiment)에 따라 사용될 수 있는 바람직한 DSIP 작용물질은 영국 특허 No. 2 000 511(참고문헌으로 포함됨)에서 나타난 인산화된 노나펩타이드(phosphorylated nonapeptides)를 포함한다.

생물학적으로 활성을 보이는 DSIP의 단편(biologically active fragments of DSIP)들과 생물학적으로 활성인 DSIP 유도체들(derivatives), 그리고 노나펩타이드(혹은 생물학적으로 활성인 단편들 및 그 유도체들)를 구성하는 보다 큰 펩타이드들이 본 발명의 첫 번째 구체예에 따라 사용가능한 바람직한 화합물들이다. 예를 들어, 한가지 바람직한 DSIP 유도체는 Nekraov 등(Biochem. Mol. Biol. Int. 1996:38 p739-745)에 의해 언급된 고리형(-GLY-DSIP)를 들 수 있다. 이 유도체는 DSIP 보다 친유성(lipophilic)이 크고, 혈관-뇌장벽(blood brain barrier)을 보다 쉽게 넘나들 수 있다. 고리형 (-GLY-DSIP)는 급속 마취 유도에 특히 유용하다.

DSIP 작동물질의 활성을 지닌 모방 펩타이드(mimic peptide)인 비-펩타이드 화합물(non-peptide compounds, 천연에서 분리되거나 또는 인위적으로 합성된)들도 또한 사용 가능하다.

DSIP 활성을 조절하는 화합물들은 마취를 유도하는 과정에 이용될 수 있는데, 환자를 마취시키기 위해, 적어도 적정수준의 마취를 유도하는데 일조가 되게끔 DSIP 활성을 증진시키는 화합물을 적당량 환자에게 투여함으로써 마취의 유도를 도울 수 있다.

본 발명자들은 DSIP(및 그와 기능상 동류인 것들)가 본 발명의 첫 번째 구체예에 따라 마취를 유도하거나 유지할 수 있다고 믿으며 그 이유는 하기와 같다:

(1) 이 물질은 신경조절물질(neuromodulator)이나, 반드시 신경전달물질일 필요는 없다. 상기 신경조절물질은 에탄올 부위(ethanol site) 및/또는 엔플루란 마취부위(enflurane anaesthetic site)와 같은 지역에서 작용하는 조절자(modulator)와 같은 방법으로 GABAa, 글리신(glycine) 및 다른 가능한 수용체 상에서 막횡단 결합부위(transmembrane binding site)에 영향을 주는 것으로 믿어진다.

(2) 이 물질은 경련억제제(anticonvulsant)이다.

(3) 이 물질은 진통효과(analgesic property)를 가진다. 본 발명자들은 DSIP가 뇌에서 생기는 진통성 물질인 메트엔케팔린(met-enkephalin)의 방출을 증가시킨다는 점에서 DSIP가 진통제로서의 역할을 한다고 본다.

(4) DSIP가 수면촉진에 어떤 영향을 미치는 지 연구한 결과, 이 물질이 정상적인 수면단계를 유도하지는 않지만 다른 많은 마취제들처럼 델타파 활성(delta wave activity)을 증가시킨다는 것을 뇌파전위기록장치(electroencephalograph)를 통해 확인하였다. 마취 동안에는 뇌파전위기록장치가 복잡한 패턴을 나타내는데 여기에는 델타 파 성분이 포함되기는 하나 이 때의 패턴은 자연적인 수면 상태에서 보여지는 패턴과는 뚜렷한 차이가 있다.

(5) 이 물질은 뇌에서 흥분(excitation)과 억제(inhibition)를 조절한다.또한, 이 물질은 다른 일반적인 마취제들처럼 체온을 조절하는 역할을 하기도 한다.

이 화합물의 진통효과(상기 예 3번)는 본 발명의 첫 번째 구체예에서 사용된 화합물들의 장점들 중 특이할 만 한 것이다. 경우에 따라서는 이 화합물의 진통제로서의 효과가 마취제로서의 효과보다 앞서기도 한다. 이 점은 수술 후 회복기동안 환자의 고통을 덜어주는데 큰 이점이 된다. 더구나, 이 화합물에 의해 증대된 진통효과는 몰핀(morphine)과 같은 기존의 마취제에서 나타나는 일반적인 부작용(side-effect)인 호흡장애(respiratory depression)와는 무관함을 확인하였다.

DSIP 활성을 증가시키는 이 화합물들은 중환자실에서 인공 호흡기 등에 의지하여 장기간 치료를 요하는 환자들에게 특히 유용하다. 이런 환자들이 가진 문제점들은 적절한 마취 상태를 오래 유지하는데 따른 것으로 환자들이 고통이 없고 혈액에 신선한 공기의 순환이 계속될 수 있는 상태를 유지하는 것이 중요하다. 광범위한 임상 경험으로 볼 때 마취제의 사용량이 증가하고 있음을 알 수 있다. 일반적으로, 마취 가스는 지역환경을 오염시키는 등의 중요 결점들을 가지고 있어서 잘 사용되지 않는다. 프로포폴(propofol)을 정맥 주사하는 마취 방법이 계속적으로 흔히 사용되는 방법이다. 그러나, 프로포폴의 성분들이 계속 축적이 되면 바람직하지 못한 여러 부작용을 낳는다. 주요 문제 중 하나는 프로포폴의 마취 효과에 대한 내성이 점차 커져서(어떤 경우는 내성이 매우 급격하게 커지기도 한다) 환자의 마취상태를 유지하기 위해서 점점 더 많은 양의 마취제가 필요하다는 것이다.이런 경우, 환자로부터 인공호흡기를 떼고 마취상태에서 벗어나는 때가 오면 일반적으로 사용되는 전통적인 마취제의 문제인 호흡장애가 일어나게 되는 것이다. 이러한 임상적 상황(clinical setting)에서 DSIP 활성을 증가시키는 화합물을 사용하면 큰 이점이 있는데, 그 이유는 증대된 DSIP 활성이 호흡장애를 일으키지는 않기 때문이다. 더욱이 자연적으로 증가된 호르몬의 효과에 대하여 내성 또한 생기지 않았음을 관찰하였다. 또한, DSIP의 활성에는 하기와 같은 전통적인 마취제를 능가하는 많은 장점들이 있다:

(1) DSIP는 그 스스로가 진통효과르 가지고 있는데 아마도 이는 메트엔케팔린(met-enkephalin)의 분비를 일으키기 때문으로 생각된다(장기간 호흡기에 의지하는 환자에게 있어서 통증은 흔히 가장 중요한 문제가 된다);

(2) DSIP는 스트레스에 적절히 대응하도록 하는 장점을 가지고 있는 것으로 나타났다(중한자실의 환경은 환자에게 매우 큰 스트레스를 준다).

본 발명자들은 DSIP 활성을 증가시키는 화합물은 다른 마취제의 부가제(adjunct)로서 특히 유용하다는 것을 확인하였다. 다른 마취제와 함께 사용될 경우 이들 DSIP 활성을 증가시키는 화합물들은 마취 지속기간을 연장시켜준다. 이 화합물이 본 발명의 첫 번째 구체예에 따라 마취제의 부가제로 사용이 되면 마취제를 적게 사용하고도 마취제를 단독으로 사용했을 때 보다 더 충분한 마취 상태에 도달할 수 있음을 알 수 있었다. 이는 부작용의 위험을 감소시키며 점점 더 많은 양의 마취제를 사용함에 따라 생기는 불편함을 완화시켜주는 장점을 지닌다. 예를 들어, 기존의 마취제는 호흡장애를 일으켜 환자가 자발적으로 호흡할 수 없게될 수도 있으나, DSIP는 이러한 호흡장애와는 아무 상관이 없다. 따라서, 기존의 마취제의 양을 줄이고 대신 DSIP를 함께 사용한다면 호흡장애를 일으키지 않을 정도의 적은 양의 마취제로도 충분한 효과를 거둘 수 있다.

본 발명의 첫 번째 구체예에 따라 DSIP와 다른 화합물들을 사용한다면 심장혈관 불안정의 위험을 최소화시킬 수 있으며, 이 외에도 다음과 같은 장점이 있다:

(ⅰ) 생체내에서 DSIP의 동력학(kinetics)은 불포화성(non-saturable)이다. 즉, 대사(metabolism)가 플라스마(plasma) 및 다른 불특정 에스테라아제(non-specific esterase)에 의해 이루어진다;

(ⅱ) DSIP와 같은 펩타이드 화합물은 독성이 없으며 가스 형태로 사용될 필요도 없다. 따라서, 제조와 사용, 폐기시에도 환경오염을 줄일 수 있다; 그리고

(ⅲ) DSIP 활성을 증가시키는 화합물들은 일반적인 마취상태의 즉각 반전(instantaneous reversal) 혹은 적어도 빠른 반전을 가능케 하여서 마취로부터 회복되는데 걸리는 시간을 단축하고 마취의 안전성을 높일 수 있다(즉, DSIP를 마취 부가제로서 프로포폴과 함께 사용하면 프로포폴에 의해 유도된 마취를 고르게(smooth) 하고 수술중의 부작용(intraoperative side-effects)을 줄일 수 있다).

DSIP는 ACE(Angiotensin Converting Enzyme)를 포함한 다수의 불특정 단백질 분해효소(non-specific peptidase)에 의해 분해된다. 따라서, DSIP의 활성이 그 효력을 더하기 위해서는 본 발명의 첫 번째 구체예에 나타난 화합물들을 ACE 저해제와 함께 사용하는 것이 보다 바람직하다. 이는 특히 DSIP가 상대적으로 장시간에 걸쳐 사용될 필요가 있을 때(즉 마취 시 및 집중치료(intensive care) 기간 동안 진통완화가 필요할 때) 바람직하다.

본 발명의 두 번째 구체 예에 따르면 화합물들이 DSIP 활성을 감소시키는 용도로 사용될 수 있다.

본 발명의 두 번째 구체 예에 의하면 이들 화합물들은 마취로부터 회복을 유도하기 위하여 뇌 활동을 증가시키는데 사용될 수 있다.

본 발명의 두 번째 구체 예에서 사용될 수 있는, DSIP 활성을 감소시킬 수 있는 몇몇 종류의 화합물들로는 DSIP 신경조절 결합부위(neuromodulatory binding sites)의 길항자(antagonists) 또는 부분적 작동물질(partial agonists)이 포함되는데, 이들에는 DSIP 신경조절 결합부위의 내생적인 작동물질의 분비를 저해하는 작용제, DSIP 신경조절 결합부위의 내생적 작동물질의 합성을 저해하는 작용제, 내생적 DSIP 작동물질의 파괴(제거 혹은 격리)를 돕는 작용제, DSIP 발현이나 활성을 감소시키는 작용제, 그리고 리간드와 결합된 DSIP 결합부위와 효과기(effector systems)간의 신호전달기작(signal transduction mechanisms)을 억제하는 작용제 등이 있다.

DSIP 활성을 감소시키는 화합물들 중 바람직한 것으로는 DSIP 길항자(antagonists)이며 멜라토닌(melatonin), 달라진(dalargin) 및 네오키오토핀(neokyotorphin) 등이 이에 속한다.

DSIP 활성을 감소시키는 화합물들은 마취로부터 회복을 촉진시키는데 사용되는 것이 바람직하다. 따라서, 수술직전에는 본 발명의 첫 번째 구체 예에 나타난화합물들을 환자를 마취시키기 위해(단독으로 혹은 다른 마취제와 함께)사용하고 수술 절차가 끝나고 나면 본 발명의 두 번째 구체 예에서 나타난 화합물들을 마취로부터 회복을 촉진시키기 위해 사용함이 바람직하다.

본 발명의 첫 번째와 두 번째 구체 예에 의거하여 DSIP 활성을 조절하는 화합물들은 단독으로 혹은 다른 작용제와 더불어 사용함으로써 뇌의 활동을 조절할 수 있다. 다시 말해서, 본 발명의 첫 번째 구체 예에 나타난 화합물들은 단독으로(monotherapy) 혹은 다른 기존의 마취제와 함께 사용하여서 마취를 일으킬 수 있다(즉 예를 들어 프로포폴이나 가스로 마취를할 때 MAC를 감소시키기 위해 DSIP 작용물질을 공동 마취 물질로 함께 사용할 수 있다. MAC이란 Minimum Alveolar Concentration of anaesthesia를 가리키는 말로 50%정도의 환자들에게서 나타나는 유해한 자극에 대한 움직임을 없애기 위해 필요한 것이다.).

상기 화합물들이 다른 마취제와 함께 사용될 때에는 마취제의 양을 평소보다 적게 사용해야 한다. 이로써 일반 마취제에 의해 야기되는 것으로 알려진 부작용의 발생을 줄이고 그 정도를 완화할 수 있다. 마취제의 사용량은 사용된 조합 방법에 따라 대개 20%-50% 까지 감소된다.

본 발명의 첫 번째 구체 예에서 사용된 화합물들은 그 구성 방법에 따라 여러 가지 다른 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 합성물의 형태를 보면 파우더(powder), 정제(tablet), 캡슐(capsule), 액체(liquid), 연고(ointment), 크림(cream), 젤(gel), 하이드로젤(hydrogel), 연무제(aerosol), 스프레이(spray), 교질 입자(micelle), 리포좀(liposome) 등의 형태로 사용될 수 있으며 기타 사람이나 동물에게 투여할 수 있는 다른 적당한 형태로도 제조될 수도 있다. 본 발명의 합성물의 운반 매체는 이를 받아들이는 환자가 견디기 쉬운 것이어야 하며 목표가 되는 조직까지 이 합성물을 잘 전달할 수 있는 것이어야 한다.

주사를 위해서는 멸균된 등장액(sterile, isotonic solution) 형태가 바람직하고 입으로 흡입하려면 부형제(excipients)와 함께 미분된 파우더(micronised powder)의 형태가 바람직하다.

상기 화합물들은 여러 가지 다양한 방법으로 사용이 가능하다. 예를 들면, 주사에 의해 혈류 속으로 투여되는 합성물 내에 그 화합물이 포함되어 있는 경우는 전신에 영향을 미친다. 주사방법으로는 정맥주사(intravenous) 혹은 피하주사(subcutaneous)가 모두 가능하다. 이 화합물은 또한 구강 투여(inhalation) 할 수도 있다. 이 화합물은 정제 혹은 캡슐의 형태로 또는 액체상태로 입을 통해 섭취할 수도 있다.

DSIP 활성을 조절하는 화합물들은 대뇌(intracerebral)와 대뇌의 뇌실(intracerebroventricular) 혹은 포막(intrathecal) 안으로 운반되어 작용한다.

화합물의 필요량은 생물학적 활성과 약물의 생체이용률에 의해 결정이 되는데 이는 또다시 투여 방법에 따라, 사용된 화합물의 물리화학적 능력에 따라, 그리고 그 화합물이 단독 투여되었는지 혹은 다른 마취제와 함께 사용되었는지에 따라서 달라진다. 투여 빈도 및/혹은 속도도 위에서 언급한 요소들에 의해 영향을 받는데 특히 환자에게 이미 투여된 합성물의 반감기(half-life)에 의해서도 영향을받는다. 또한, 마취의(anaesthetist)들은 마취동안 환자의 마취 정도(깊이)를 모니터하여 상기 화합물의 투여량을 조절하여야 한다.

제약업계에서 전통적으로 사용 중인 기존의 절차들(즉 생체 실험, 임상 실험 등)이 특정 형태의 합성물을 만들고 정확한 치료 범위를 결정하기 위해 이용될 수 있다.

일반적으로 뇌 활동을 조절하기 위해 사용되는 DSIP 활성을 조절하는 화합물의 투여량은 체중 1 ㎏ 당 0.01 ㎍-1.0 g 사이가 적당한데 이것 역시도 어떤 특정 합성물이 사용되는지와 뇌 활동 조절을 하는 이유가 무엇인지에 따라 달라진다. 예를 들어 DSIP 길항자의 경우 적당한 사용량은 1.0 ㎍/㎏-1.0 ㎎/㎏(20-400 ㎍/㎏이 바람직하다)이다. 마취시에 DSIP를 프로포폴(7 ㎎/㎏ I.V.bolus)과 함께 사용할 경우의 적당량을 단순히 예로서 보자면 0.01 ㎎/㎏-100 ㎎/㎏ 사이가 되며 0.02 ㎎/㎏-100 ㎎/㎏이 더욱 바람직하다.

투여는 마취의의 요구에 따라 종종 혹은 계속적으로 이루어져야 한다. 마취를 유지하기 위해서 필요한 DSIP의 양은 1 ㎍/㎏/hr-1g/㎏/hr 정도인데, 특히 10 ㎍/㎏/hr-100 ㎎/㎏/hr 까지가 더욱 바람직하다.

본 발명의 두 번째 구체 예에서, 본 발명은 환자의 치료를 위해 DSIP(Delta-Sleep Inducing Peptide)의 활동을 조절하는 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하여 마취를 조절하는 방법을 제공한다.

본 발명의 첫 번째 구체 예에서 설명된 DSIP의 활동을 조절하는 상기에서 언급한 화합물들은 본 발명의 두 번째 구체 예의 방법에 따라 사용이 가능하다.

본 발명의 세 번째 구체 예에서, 본 발명은 환자로부터 표본을 추출하여 DSIP(Delta-Sleep Inducing Peptide)의 존재를 분석하는 것을 포함하여 환자의 마취를 위해 필요한 필요마취제(anaesthetic needs)를 평가하는 방법을 제공한다.

본 발명자들이 상기에서 사용한 “필요마취제(anaesthetic needs)” 라 함은 적정 수준의 마취를 유도 혹은 유지하기 위해 요구되는 표준량의 마취제를 의미한다.

본 발명자들은 마취제의 요구량은 DSIP의 내생적인 수준(endogenous level)과 직접적으로 관련이 있음을 발견하였다. 따라서, 환자의 DSIP 수준을 수술 전에 미리 평가하여서(간단한 소변검사나 혈액검사를 통해 DSIP 수준을 측정) 마취를 위해 필요한 마취제의 용량을 결정하는데 참고로 사용할 수 있다. 표본 검사를 통해 볼 때 DSIP의 내생적인 수준이 평균보다 높을수록 환자에게 필요한 마취제 용량은 평균보다 적어진다. 반대로, 검사결과 DSIP의 내생적인 수준이 평균보다 낮을수록 환자는 평균보다 더 많은 양의 마취제를 필요로 한다.

내생적인 DSIP의 정상 범위는 사용된 분석방법과 대상이 된 개체군에 따라 달라진다. 세이프리츠(Seifritz) 등(Peptides 1995;16(8); p1475-1481)에 의해 설명되고있는 분석방법을 이용하여 단지 예로서 DSIP의 수준을 정해볼 수 있는데, 이 분석방법에 의한 혈액내의 DSIP 범위는 대략 0.1-11 ng/㎖이다. 그러므로 DSIP 수준이 약 5.0 ng/㎖ 이상인 환자들은 평균보다 적은 마취제를 사용해야 하고 반면에 5.0 ng/㎖ 이하의 DSIP 수준을 가진 환자들은 평균보다 많은 마취제를 필요로 한다.

표본의 DSIP 수준을 측정하는 적당한 방법으로는 DSIP에 대항하는 항체의 증가된 양을 조사하는 정량 면역분석법(quantitative immunoassay)이 있다. 예를 들어, 가토(Kato, Neuroendocrinology 1984;39:p39-44) 등이 언급한 효소면역분석(enzyme immunoassay)법은 마취제의 필요량을 계산하기 위한 수술 전 검사로서 이용될 수 있다. 본 발명의 세 번째 구체 예에 따라 사용 가능한 다른 대안으로는 방사면역분석법(radioimmunoassay, Seifritzet al. Supra)이 있다. 눈으로 혹은 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 분석이 가능한 색 변화(colourmetric change)를 고려한 평가방법이 바람직한 것이라 하겠다.

표본 검사를 위해 가장 적당한 것은 혈액표본 혹은 소변 샘플이다.

이러한 방법은 환자가 수술을 받기 전에 마취제의 필요량을 결정하기 위해 수술 전 테스트의 방법으로 이용 가능하다.

본 발명의 세 번째 구체 예에서 보듯이 마취의, 간호사 혹은 기사가 그 환자에게 적당한 마취제의 필요량을 결정하기 위해 마취 직전에(대략 마취 전 30분 이내) 환자로부터 혈액이나 소변 샘플을 받아 테스트를 할 수 있다. 이 때 테스트 방법은 얻어진 샘플에 긴 종이막대를 집어넣어 색의 변화를 관찰하는 것이다(이 막대는 샘플내의 DSIP 수준에 따라 색이 변하게 고안된 것이다). 그러면 마취의는 측정된 수준을 분석하여 그에 따라 마취제의 용량을 결정하게 된다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

본 발명자들은 프로포폴에 의해 유도된 마취에 DSIP가 미치는 영향을 분석하기 위하여 설치류(rodents)를 이용하여 하기의 실험들을 수행하였다.

방법

체중이 230-287 g인 스프라그-다우리(Sprague-Dawley)종 래트(rat) 9마리를 물과 사료(rat Purina chow)를 자유 섭취하도록 하였다. 모든 동물들은 IACUC 동물 이용 방침에 따라 유지되고 다루어졌다. 이들 동물들을 두 그룹으로 나우어서 DSIP와 정맥주사용 마취제인 프로포폴(n=5) 혹은 흡입용 마취제인 이소플루란(isoflurane, n=4) 사이의 상관관계를 조사하였다. 프로포폴 실험을 위해 래트들을 임의로 선택하여 3 ㎖의 멸균수(sterile water) 에 DSIP(Peninsula Lab, CA) 1 ㎎/㎏ 이 들어있는 용액이나 3 ㎖의 멸균수(placebo) 둘 중 하나를 투여하였다. 15분 후, 상기 래트들의 꼬리정맥에 7 ㎎/㎏의 프로포폴(Trademarks: Diprivan or Rapinoivet)을 약 10초에 걸쳐 정맥주사하고 라이팅 반사(righting reflex)의 손실을 조사하였다. 라이팅 반사의 손실로 인해 동물들은 바닥이 평평한 커다란 볼의 중심에 옆으로 눕는 것을 관찰할 수 있었다. 이들의 수면시간을 기록하고 네 발 모두를 바닥에 대고 다시 설 수 있을 만큼 라이팅을 회복하기 까지의 시간을 기록하였다. 그 다음 주에, DSIP를 주입하였던 동물들에게는 위약(placebo)을 주입하고 위약을 주입하였던 동물들에게는 이번에는 DSIP를 주입하였다. 그전 주에 투여했던 프로포폴의 양과 동일한 양의 프로포폴을 각각의 래트에게 투여하고 이들 각 각의 래트들의 수면시간을 다시 기록하였다.

흡입시의 경우를 알아보기 위해, 래트들을 마취실 중간에 놓여있는 회전막대(rotating rod)위에 두고 래트들이 회전막대 위에서 더 이상 앞으로 걸어나갈 수 없을 때까지 매 10-15분 마다 0.05%씩 흡입용 마취제의 양을 천천히 높였다. 실험 첫 주에, 래트들을 임의로 선택하여 테스트 15분 전에 DSIP 0.1 ㎎/㎏ 이나 위약 둘 중 하나를 투여하였다. 둘째 주에는 쥐들에게 그 반대의 처지를 하였다(즉 위약을 주입한 쥐에게는 DSIP를, DSIP를 투여했던 쥐에게는 위약을 교차 투여하였다).

모든 결과는 t-테스트(paired two-tailed t-test)를 통하여 통계분석 하였다.

결과

1 ㎎/㎏의 DSIP를 복막 내에 주입 받은 래트들은 어느 것도 의식을 잃지는 않았다. 그러나 DSIP를 복막 내에 주사한 직후에 래트들에게서 약간의 움직임을 볼 수 있었다. 래트들은 DSIP 선처리에 따르는 약물학적 효과에 영향을 받는 것으로 나타났는데, 래트들은 방해받지 않은 채 내버려둔다면 그저“멍하니”바라본다, 멍한 표정을 짓는다 라고 표현하면 아마 그들의 상태에 대한 가장 적절한 표현이 될 것이다. 그러나 래트들은 누군가 접근하면 적당히 움직이지만 다시 혼자 내버려둔다면 곧바로 웅크린 자세로 되돌아 가는 것을 볼 수 있었다.

각각의 래트들에게 7 ㎎/㎏의 프로포폴을 정맥주사한 후 수면시간을 측정한 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

표 1

실험동물	수면시간(초)DSIP 1 ㎎/㎏	수면시간(초)위약(placebo)
1	406	242
2	527	446
3	748	577
4	637	581
5	737	689

각각의 래트는 DSIP로 선처리했을 때 수면시간이 길어짐을 알 수 있었고, 래트들에게 프로포폴 만을 투여했을 때 평균 수면시간은 477+/-158초였으며, DSIP를 선처리한 후 프로포폴을 투여했을 때의 평균 수면시간은 611+/-145초였다. 이 차이는 p<0.01 수준으로 유의성이 있는 정도의 상당한 것이며 평균 28%의 수면시간의 증가를 나타내었다.

각각의 래트가 회전막대위에서 앞으로 걸어갈 수 없을 정도가 되는데 필요한 마취제 이소플루란(isoflurane, chamber ISO%)의 양을 표 2 에 나타내었다.

표 2

실험동물	이소플루란(Chamber iso%)DSIP 1 ㎎/㎏ ip	이소플루란(Chamber iso%)위약(placebo)
1	406	242
2	527	446
3	748	577
4	637	581

위약(placebo)만 투입받은 래트들이 회전막대 위에서 걸을 수 없을 정도가 되는데 필요한 이소플루란의 평균농도(+/- SD)는 0.26 +/- 0.06% 였으며, DSIP를 선처리한 경우에는 이 농도가 0.20 +/- 0.06%로 23%의 감소를 나타냈다. 이 수치는 통계학적으로 볼 때 p=0.01 수준의 상당히 뚜렷한 감소를 보인 것이다.

상기의 결과들을 종합해볼 때 DSIP는 프로포폴 및 이소플루란의 부가제로 함께 사용될 때 특히 효과가 있는 것으로 나타났다. 표 1에서 나타난 바와 같이,DSIP가 마취시간을 연장시킴을 확인하였고, 표 2에서 나타난 바와 같이, DSIP가 마취를 유도하기 위해 필요한 마취제의 양을(농도를) 낮출 수 있다는 것을 확인하였다.

상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 DSIP를 이용한 마취의 조절 방법은 마취시간을 연장시키고 마취를 유도하기 위한 마취제의 양을 줄일 수 있어 기존의 마취제의 부작용을 줄이는데 이용할 수 있다.

Claims

DSIP(Delta-Sleep Inducing Peptide) 활성을 조절하는 화합물을 마취를 조절하는 약제의 제조에 이용하는 용도.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 DSIP 활성을 증진시키거나 또는 모방하는 것을 특징으로 하고, 약제는 마취를 유도하거나 그 효과를 증대시키는 것을 특징으로 하는 용도.
제 2항에 있어서, 상기 화합물을 다른 마취제와 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
DSIP 활성을 증진시키는 화합물을 진정작용(sedation)을 유도하거나 그 효과를 증대시키는 약제를 제조하는데 이용하는 용도.
제 2항 내지 제 4항에 있어서, 화합물은 DSIP 이거나 또는 생물학적 활성을 지닌 그의 유도체인 것을 특징으로 하는 용도.
제 5항에 있어서, 화합물은 하기서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열을 가지는 노나펩타이드(nonapeptide)인 것을 특징으로 하는 용도:

서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열

또는 생물학적 활성을 지닌 그의 유도체.
제 6항에 있어서, 노나펩타이드는 적어도 하나의 아미노산 또는 그 유도체가 인산화되어(phosphorylated) 있는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1항에 있어서, 화합물은 DSIP 활성을 억제하는 것을 특징으로 하고, 약제는 마취로부터의 회복을 유도하거나 그 효과를 증대시키는 것을 특징으로 하는 용도.
DSIP 활성을 조절하는 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 마취의 조절 방법.
DSIP의 존재를 환자의 시료에서 검사하여 마취에 필요한 적정량의 마취제를 결정하는 방법.
제 10항에 있어서, 시료는 혈액이나 뇨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항 또는 제 11항에 있어서, 환자의 시료 검사 결과 DSIP의 내생적인 수준이 평균보다 높을 경우 평균보다 적은 양의 마취제를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항 또는 제 11항에 있어서, 환자의 시료 검사 결과 DSIP의 내생적인 수준이 평균보다 낮을 경우 평균보다 많은 양의 마취제를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.