DD291924A5 - Verfahren zur herstellung einer waessrigen loesung eines pentamidinsalzes - Google Patents
Verfahren zur herstellung einer waessrigen loesung eines pentamidinsalzes Download PDFInfo
- Publication number
- DD291924A5 DD291924A5 DD90337851A DD33785190A DD291924A5 DD 291924 A5 DD291924 A5 DD 291924A5 DD 90337851 A DD90337851 A DD 90337851A DD 33785190 A DD33785190 A DD 33785190A DD 291924 A5 DD291924 A5 DD 291924A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- acetate
- solution
- aqueous solution
- pentamidine
- water
- Prior art date
Links
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical class C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- -1 alkali metal acetate Chemical class 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 16
- 229960001624 pentamidine isethionate Drugs 0.000 description 9
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000000654 trypanocidal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer waeszrigen Loesung eines wasserloeslichen Pentamidinsalzes mit einem Acetatpuffer, die eine Gesamtacetatkonzentration von 0,01 bis 0,06 mol und einen p H-Wert von 4,0 bis 5,0 bei Zimmertemperatur hat, wobei dieses Verfahren die Zubereitung des Pentamidinsalzes und eines Acetatpuffers oder - als Bestandteile des Puffers - von Essigsaeure und einem Acetat als eine waeszrige Loesung umfaszt. Die erfindungsgemaesze stabile waeszrige Loesung ist als pharmazeutisches Praeparat fuer den Einsatz in einem Verneblungsgeraet besonders geeignet.{Pentamidinsalzloesung, stabil; Herstellung; Acetatpuffer; Pharmazeutika; Einsatz Verneblungsgeraet}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Herstellung einor stabilisierten wäßrigen Lösung eines Pentamidinsalzes, z. B. des Isethionats, die als pharmazeutisches Präparat für den Einsatz in einem Vernebelungsgerät besonders geeignet ist.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Pentamidin (1,5-bis(4-Amidinophenoxy)-pentan) ist eine trypanozide Verbindung, die besonders bei Leishmaniose wirksam ist. Leider hat es zahlreiche Nebenwirkungen und wurde inzwischen zum großen Teil durch andere Arzneimittel ersetzt. Es ist jedoch auch bei Pneumocystis-carinil-Pneumonie (PCP) wirksam - einer tödlich verlaufenden, opportunistischen Infektion, die bei AIDS-Patienten zu den am häufigsten auftretenden zählt-wo es sowohl als Heil· wie auch als prophylaktisches Mittel von Nutzen ist.
Aufgrund der Instabilität wäßriger Pentamidinlösungen wird det Stoff gewöhnlich in Form seines Isethionats (2-Hydroxyethansulphonat) als eine pulverisierte Substanz bereitgestellt, die unmittelbar vor Verabreichung (Injektion oder Infusion) mit Wasser zur ursprünglichen Konzentration gelöst werden muß. Das bedeutet, daß der Patient noch immer unter den Nebenwirungsn leidet. Obwohl diese bei der Behandlung von Infektionen mit potentiell tödlichem Ausgang eher tolerierbar sind als sonst, ist es trotzdem wünschenswert, sie - wenn irgend möglich - zu beseitigen. Danach ist es eindeutig vorteilhaft, das Heilmittel bei seiner Verabreichung direkt auf den Infektionsherd, d. h. auf die Lungen, zu richten. Deshalb wird gegenwärtig Pentamidinisethionat in Lösung in Vernebelungsgeräten zur Verabreichung durch Inhalation verwendet. Das führt nicht nur zu direkter Behandlung des Infektionsherdes, auch die Absorption von den Lungen ist relativ begrenzt, so daß die Nebenwirkungen erheblich reduziert werden.
-2- 2S1924
Wegen der oben erwähnten Instabilität der Läsung ist es dennoch notwendig, die Substanz in fester Form in Ampullen bereitzustellen; sie wird dann vor Anwendung in Wasser gelöst. Das ist ein relativ aufwendiges Verfahren und erfordert die Verwendung von Kanülen und Spritzen (was für viele AIDS-Patienten eindeutig nicht wünschenswert ist). Es wäre deshalb sehr erstrebenswert, Pentamidin in Form einer stabilisierten Lösung herzustellen, die bei Bedarf direkt in ein Vernebelungsgerät eingebracht werden kann.
Ziel der Erfindung
Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden stabile wäßrige Pentamidinlösungen, die wertvolle pharmazeutische Präparate darstellen, insbesondere zur lokalen Anwendung mittels Vernebelungsgerät, zur Verfügung gestellt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von stabilen wäßrigen Pentamidinlösungen zur Verfügung zu stellen.
Man hat festgestellt, daß Pentamidin in saurem stabiler als in basischem wäßrigem Medium ist. Allerdings schien die Herstellung verwendbarer Lösungen nicht möglich zu sein, da vordem festgestellt wurde, daß Pentamidin in Pufferlösungen, dis in den gewöhnlich verwendeten Konzentrationen auch pharmazeutisch und pharmakologisch akzeptabel sind, nicht löslich ist bzw. von ihnen ausgefällt oder ausgesalzt wird. In Hinblick auf das bekannte Probleme, Pentamidin löslich zu machen, und die Notwendigkeit solch ungewöhnliche Anionen wie Isethionat zu verwenden, venn eine wasserlösliche Form von Pentamidin gebraucht wird, kaum das nicht überraschend.
Es wurde jedoch herausgefunden, daß bei Verwendung einer verdünnten Acetatpufferlösung die Bildung einer stabilisierten Lösung von wasserlöslichen Pentamidinsalzen wie dem Mesylat (Methansulphonat), Gluconat, Laktat oder Isethionat doch möglich ist.
Die vorliegende Erfindung bietet demnach eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Pentamidinsalzes, z. B. des Mesylats, Gluconats, Laktats oder vorzugsweise Isethionats, einschließlich einer Acetatpuffelösung und mit einer Gesamtacetatkonzentration von 0,01 bis 0,06mol, vorzugsweise 0,02mol, und einem pH-Wert von 4,0 bis 5,0 bei Zimmertemperatur, wobei die Lösung vorzugsweise steril sein soll. Der bevorzugte pH-Wert ist etwa 4,6.
Die Lösung kann durch Mischen bereits vorhandener Lösungen oder durch Auflösen der festen Substanz in dem Puffer gebildet und beispielsweise durch Filtration durch ein bakteriendichtes Filter sterilisiert werden.
Der Puffer ist von üblicher Form und besteht aus einer wäßrigen Essigsäurelösung und einem pharmazeutisch akzeptablen Acetatsalz, z.B. einem Alkalimetallacetat-wie Natrium- oder Kaliumacetat-oder Ammoniumacetat in dem zur Einstellung des geforderten pH-Wertes entsprechenden Verhältnis. Natriumacetat wird bevorzugt.
Im typischen Fall hat der Puffer zu Beginn einen pH-Wert von 4,6 bis 5,0 und enthält 0,1 mol Acetat, und wenn die Lösung hergestellt ist, wird sie um das 2- bis 10fache, vorzugsweise um das etwa 5fache verdünnt, um die endgültige Acetatkonzentration zu erhalten.
Die in der Erfindung verwendeten Pentamidinsalze haben vorzugsweise eine Löslichkeit von mehr als 40mg/l in Wasser bei Umgebungstemperatur.
Die maximal erreichbare Konzentration an Pentamidinsalz, z. B. Isethionat, in erfindungsgemäßen Zusammensetzungen variiert in Abhängigkeit von der verwendeten Acetatkonzentration. In 0,04mol Acetat beträgt die maximale Konzentration an Pentamidinsalz, z.B. Isethionat, etwa 6 Masseanteile in %, wohingegen bei einer auf 0,02mol reduzierten Acetatkonzentration Werte bis zu etwa 10 Masseanteilen in % Dosierung an Pentamidinsalz, z. B. Isethionat, (entsprechend seiner Sättigungskonzentration in Wasser) erreicht werden können. Die Pentamidinsalzkonzentration wird im allgemeinen zwischen 1 Massenanteil in % und 10 Massenanteilen in % liegen, vorzugsweise zwischen 1,2 Masseanteilen in % und 6 Masseanteilen
Da die Lösung für pulmonale Verabreichung gedacht ist, sollte sie möglichst isotonisch sein, damit eine Bronchokonstriktion vermieden wird. Außerdem besteht die Auffassung, daß Isotonie die Tröpfchengrößenveränderung während der Vernebelung
einschränkt, was für das Überwachen bzw. Steuern der Verabreichung eindeutig hilfreich wäre.
Normale Tonizitätsdeinstellmittel wie Natriumchlorid sind nicht geeignet, so wie die meisten ionischen Arten nicht in dem stabilisierenden Puffer verwendet werden können. Wir haben jedoch festgestellt, daß nichtionische Tonizitätseinstellmittel wie Zucker und Zuckeralkohole verwendet werden können, und dabei werden Dextrose, Glucose, Sorbitol, Mannitol bzw. Xylitol besonders bevorzugt.
Die Erfindung bietet auch eine Methode für die Behandlung eines an Pneumocystis-carlnll-Pneumonie leidenden oder dafür empfänglichen Menschen, die in der Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen wäßrigen Lösung in Form eines Aerosols an den Patienten durch Inhalation besteht.
Bei prophylaktischer Behandlung liegen die typischen Dosierungen zwischen 30mg und 600mg Pentamidinisethionat und die Häufigkeit der Verabreichung zwischen einmal monatlich und dreimal pro Woche (obgleich gelegentlich nur eine einzige Dosis verabreicht wird). Als Dosis bevorzugt werdet 300mg Pentamidinisethionat aller vier Wochen oder 150 mg aller zwei Wochen.
Bei Behandlung einer bestehenden Infektion liegen die typischen Dosierungen zwischen 300mg und 1000mg Pentamidinisethionat und die Häufigkeit der Verabreichung zwischen dreimal pro Woche und einmal täglich, typischerweise bis zu drei Wochen oder bis die Infektion erfolgreich behandelt ist. Die bevorzugte Dosierung ist 600 mg täglich.
Wenn ein anderes wasserlösliches Salz als Pentamidin verwendet wird, sollt die verabreichte Menge das nleiche Quantum des Hauptbestandteils Pentamidin enthalten.
Es versteht sich, daß die oben genannten Dosierungen typisch sind oder bevorzugt werden. Da die Verabreichung von Pentamidin mittels Inhalation bekannt ist, werden Fachleute die für die einzelnen Patienten geeigneten Dosierungen kennen bzw. diese leicht bestimmen können.
Die Erfindung bietet auch eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Pentamidinsalzes, z. B. Mesylat, Gluconat, Laktat oder vorzugsweise Isethionat, einschließlich einer Acetatpufferlösung und mit einer Gesamtacetatkonzentration von 0,01 bis 0,06 mol, vorzugsweise 0,02 mol, und einem pH-Wert von 4,0 bis 5,0, vorzugsweise etwa 4,6, bei Zimmertemperatur, und vorzugsweise steril zur Verwendung als ein Medikament bei der Behandlung der Pneumocyetlt-carlnll-Pneumonie, wie vorstehend beschrieben.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfindung.
Bei Lagerstabilitätsprüfungen ist die relative Feuchte - wenn nicht anders angegeben - die relative Feuchte der Umgebung.
Bespiel 1
Es wurde eine Lösung gebildet aus:
Pentamidinisethionat 300 Masseteile
Dextrosemonohydrat 80 Masseteile
•0,1 mol Acetatpufferlösung (pH-Wert 4,6) 1 000 Masseteile Vollentsalztes Wasser 4 000 Masseteüe
(' enthält 0,29 Volumenanteile in % Essigsäure und 0,667 Masseanteile in % Natriumacetat.)
Das Ganze wurde durch einen O,45-pm-Filter in sterile Ampullen gefüllt, der anfängliche pH-Wert betrug 4,57 und der gemessene Ausgangsgehalt an Pentamidinsethionat 55,3mg/ml.
Folgende Stabilitätswerte wurden ermittelt:
Lagerdauer Lagerbedingungen
(Monate) 22°C/55%R.F. 30°C
pH P. I. pH P. I.
| 1 | 4,61 | 55,5 | 4,50 | 55,7 | P. I. |
| 2 | 4,48 | 55,4 | 4,47 | 55,1 | |
| 3 | 4,48 | 55,4 | 4,48 | 56,2 | |
| 7 | 4,71 | 56,2 | 4,78 | 57,2 | |
| 11,5 | 4,53 | 55,6 | 4,56 | 57,8 | |
| Lagerdauer | Lagerbedingungen | ||||
| (Monate) | 37 0C | 450C | |||
| pH | P. I. | pH | |||
1 4,45 55,0 4,47 55,5
2 4,47 55,4 4,48 56,7
3 4,48 56,7 4,48 57,2 7 4,76 57,5
11,5 4,51 59,2
(R. F. = relative Feuchte
P.I. = Konzentration von Pentamidinsethionat in mg/ml)
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 wurde eine Lösung gebildete aus:
Pentamidinisetionat 60 Masseteile
Dextrosemonchydrat 240 Masseteile 0,1 mol Acetatpafferlösung (pH-Wert 4,6)
(wie in Beispiel 1) 1 000 Masseteile
Steriles Wasser 4 000 Masseteile
Diese Lösung wurde sterilisiert, indem sie durch einen 0,22-pm-Filter geleitet und in sterile Medizinfläschchen gefüllt wurde.
Es wurde eine Lösung gebildet, bestehend aus:
Pentamidinisethionat 5,58 Massenanteilen in %
Glucose B. P.T") 1,49 Massenanteilen in %
Acetatpufferlösung (wie in Beispiel 1) 18,58 Massenanteilen in %
Wasser für Injektionen 74,35 Massenantailen in %
*) British Pharmacopoeia - Britische Pharmakopöe (Anm. d. Ll.)
Der pH-Wert dieser Lösung betrug 4,60.
Proben von 5ml dieser Lösung/Nenngehalt an Pentamidinisethionat:
300mg (58mg/ml - gemessener Ausgangsgfihalt58,0mg/ml) wurden in Flaschen aus Hochdruckpolyethylen und in Glasampullen aufbewahrt.
| Lagerdauer (Monat) | 22°C/55%R. PH | H. P.l. | Beispiel^ Es wurde eine Lösung gebildet aus: | pH | Lagerbedingungen 3O0C P.l. pH | 4,61 4,58 4,55 | 370C P.l. |
| 1 3 6 | 4,63 4,63 4,64 | 57,1 57,7 57,4 | 4,58 4,62 4,55 | 57,0 58,0 | 57,6 57,3 58,8 | ||
Pentamidinsethionat
Glucose B.P.
Acetatpufferlösung (wie in Beispiel 1) Wasser für Injektionen
Der pH-Wert der Lösung war wieder 4,60.
1,13 Massenanteilen in %
4,62 Massenanteilen in %
18,85 Massenanteilen in %
75,40 Massenanteilen in %
Proben von 5ml dieser Lösung/Nenngehalt an Pentamidinisethionat:
60mg (12mg/ml-gemessener Ausgangsgehalt 11,8mg/ml) wurden in Flaschen aus Hochdruckpolyethylen und in Glasampullen gefüllt.
Folgende Stabilitätswerte wurden ermittelt:
| Lagerdauer | P.l. | pH | Lagerbedingungen | pH | 370C |
| (Monate) 22°C/55%R.H. | 11,6 | 4,60 | 3O0C | 4,61 | P.l. |
| pH | 11,4 | 4,57 | P.l. | 4,56 | 11,7 |
| 1 4,60 | 11,7 | 4,62 | 11,6 | 4,60 | 11,7 |
| 3 4,58 | - | 11,9 | |||
| 6 4,61 | 11,9 | ||||
| Vergleichsbeispiel 1 | 300 mg | ||||
| Es wurde eine Mixtur gebildet aus: | 10mg | ||||
| Pentamidinsethionat | 5 ml | ||||
| "Natriumchlorid | |||||
| Vollentsalztes Wasser | |||||
| (** theoretisch für Isotonie ausreichend) | |||||
Das Ergebnis war eine sofortige Fällung. Der pH-Wert der Mixtur betrug 5,86.
Vergleichsbeispiel 2
Es wurde eine Mixturgebildet aus:
Pantamidinisethionat
•Natriumeitrat
•Citronensäure
Vollentsalztes Wasser
300 mg 0,397 mg 0,221 mg 5ml
(* entspricht einer lOOfachen Verdünnung eines konventionellen Puffers mit pH-Wert 4,6 und etwa 0,54 mmol in Citrat) Es bildete sich ein starker Niederschlag, der pH-Wert der Mixtur konnte nicht gemessen werden.
Vergleichsbeispiel 3
Es wurde eine Mixtur gebildet aus:
Pentamidinisethionat
Vollentsalztes Wasser
0,1molHCI
300 mg 5ml q. s. pH-Wert 4,6
Das wurde verglichen mit einer erfindungsgemäßen Lösung, bestehend aus:
Pentamidinisethionat 300 mg
0,1 mol Acetatpuffer 1ml
(wie in Beispiel 1 verwendet)
Vollentsalztes Wasser 4 ml
(mit einem anfänglichen pH-Wert von 4,31) in einer beschleunigten Stabilitätsprüfüng.
Nach 84 Stunden bei 60°C wies die Vergleichslösung einen Zerfall von 2,1 % und einen pH-Wert von 6,3 auf, wohingegen die erfindungsgemäße Lösung nur einen Zerfall von 0,2% und einen pH-Wert von 4,17 aufwies.
Claims (14)
1. Verfahren zur Herstellung einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Pentamidinsalzes einschließlich eines Acetatpuffers und mit einer Gesamtacetatkonzentration von 0,01 bis 0,06mol und einem pH-Wert von 4,0 bis 5,0 bei Zimmertemperatur, gekennzeichnet dadurch, daß dieses Verfahren die Zubereitung des Pentamidinsalzes und eines Acetatpuffers oder-als Bestandteile des Puffers - von Essigsäure und einem Acetat als eine wäßrige Lösung umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekonnzeichnet dadurch, daß das wasserlösliche Pentamidinsalz das Mesylat, Gluconat, Laktat oder Isethionat ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1,gekei nzeichnet dadurch, daß das wasserlösliche Pentamidinsalz das Isethionat ist.
4. Verfahren nach einem vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die Gesamtacetatkonzentration in der wäßrigen Lösung 0,02 mol beträgt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert der wäßrigen Lösung bei 4,6 liegt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Lösung steril ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß der Puffer aus einer wäßrigen Essigsäurelösung und einem Alkalimetallacetat oder Ammoniumacetat besteht.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß der Puffer aus einer wäßrigen Essigsäurelösung und Natriumacetat besteht.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die Pentamidinsalzkonzentration zwischen 1 Masseanteilen in % und 10 Masseanteilen in % liegt.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die Pentamidinsalzkonzentration zwischen 1,2 Masseanteilen in % und 6 Masseanteilen in % liegt.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Lösung isotonisch ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß die wäßrige Lösung als ein nichtionisches Tonizitätseinstellmittel einen Zucker oder Zuckeralkohol enthält.
13. Verfahren nach Anspruch 12, gekennzeichnet dadurch, daß der Zucker oder Zuckeralkohol Dextrose, Glucose, Sorbitol, Mannitol oder Xylitol ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines Aerosols mit einem wasserlöslichen Pentamidinsalz, gekennzeichnet dadurch, daß dieses Verfahren die Vernebelung einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Pentamidinsalzes mit einem Acetatpuffer und einer Gesamtacetatkonzentration von 0,01 bis 0,06mol und einem pH-Wert von 4,0 bis 5,0 bei Zimmertemperatur umfaßt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898903438A GB8903438D0 (en) | 1989-02-15 | 1989-02-15 | New compositions of matter |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD291924A5 true DD291924A5 (de) | 1991-07-18 |
Family
ID=10651746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90337851A DD291924A5 (de) | 1989-02-15 | 1990-02-14 | Verfahren zur herstellung einer waessrigen loesung eines pentamidinsalzes |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5089527A (de) |
| EP (1) | EP0383680B1 (de) |
| JP (1) | JP2835123B2 (de) |
| KR (1) | KR0156929B1 (de) |
| AT (1) | ATE83656T1 (de) |
| AU (1) | AU637997B2 (de) |
| CA (1) | CA2010085C (de) |
| DD (1) | DD291924A5 (de) |
| DE (1) | DE69000621T2 (de) |
| DK (1) | DK0383680T3 (de) |
| ES (1) | ES2054281T3 (de) |
| FI (1) | FI92147C (de) |
| GB (2) | GB8903438D0 (de) |
| GR (1) | GR3006654T3 (de) |
| HU (1) | HU208071B (de) |
| IE (1) | IE63090B1 (de) |
| IL (1) | IL93371A (de) |
| NO (1) | NO175734C (de) |
| NZ (1) | NZ232511A (de) |
| PT (1) | PT93154B (de) |
| RU (1) | RU2021257C1 (de) |
| YU (1) | YU47341B (de) |
| ZA (1) | ZA901087B (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2180206A1 (en) * | 1995-06-30 | 1996-12-31 | Motoya Ohshika | Freeze-dried preparation for pharmaceutical use |
| PT1231910E (pt) * | 1999-11-16 | 2009-08-06 | Oncozyme Pharma Inc | Pentamidina para tratar o cancro |
| US7115665B1 (en) | 2000-11-16 | 2006-10-03 | Onocozyme Pharma, Inc. | Inhibitors of endo-exonuclease activity for treating cancer |
| EP1732527A2 (de) * | 2004-03-17 | 2006-12-20 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Verwendung und verabreichung von bakteriellen ausfluss-pumpenhemmern |
| US7994225B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59140636U (ja) * | 1983-03-11 | 1984-09-20 | 株式会社日本アルミ | 内装材 |
| JPS61120841U (de) * | 1985-01-16 | 1986-07-30 | ||
| US4696812A (en) * | 1985-10-28 | 1987-09-29 | Warner-Lambert Company | Thrombin preparations |
| AU620025B2 (en) * | 1987-03-26 | 1992-02-13 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of preventing pneumocystis carinii pneumonia using pentamidine in an aerosol form |
| IN168530B (de) * | 1987-11-06 | 1991-04-20 | Lyphomed Inc | |
| US4853416A (en) * | 1988-04-25 | 1989-08-01 | Fisons Corporation | Solutions of pentamidine |
-
1989
- 1989-02-15 GB GB898903438A patent/GB8903438D0/en active Pending
- 1989-10-09 GB GB898922707A patent/GB8922707D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-12 US US07/478,488 patent/US5089527A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-12 YU YU26790A patent/YU47341B/sh unknown
- 1990-02-13 ZA ZA901087A patent/ZA901087B/xx unknown
- 1990-02-13 IL IL9337190A patent/IL93371A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 AU AU49354/90A patent/AU637997B2/en not_active Expired
- 1990-02-13 KR KR1019900001763A patent/KR0156929B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-13 JP JP2029775A patent/JP2835123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-13 NZ NZ232511A patent/NZ232511A/xx unknown
- 1990-02-13 IE IE51290A patent/IE63090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 NO NO900706A patent/NO175734C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 DD DD90337851A patent/DD291924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 ES ES90400398T patent/ES2054281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 RU SU904743178A patent/RU2021257C1/ru active
- 1990-02-14 HU HU90804A patent/HU208071B/hu unknown
- 1990-02-14 DK DK90400398.5T patent/DK0383680T3/da active
- 1990-02-14 FI FI900727A patent/FI92147C/fi active IP Right Grant
- 1990-02-14 DE DE9090400398T patent/DE69000621T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 AT AT90400398T patent/ATE83656T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-14 EP EP90400398A patent/EP0383680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-14 CA CA002010085A patent/CA2010085C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-15 PT PT93154A patent/PT93154B/pt active IP Right Grant
-
1992
- 1992-12-24 GR GR920401767T patent/GR3006654T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69721766T2 (de) | Neue arzneiformulierung | |
| DE60209511T2 (de) | Zusammensetzungen zur behandlung des schnupfens, welche ipratropium und xylometazolin enthalten | |
| EP1121112B1 (de) | Lagerfähiges wirkstoffkonzentrat mit formoterol | |
| DE69001088T2 (de) | Oral zur verabreichendes arzneimittel zur gastrointestinalen waesche, insbesondere zur diagnostischen verwendung oder als kathartisches laxans. | |
| DE69404675T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung zur intranasalen verabreichung von hydroxocobalamin | |
| EP0876140B1 (de) | Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung | |
| DE1492015A1 (de) | Verbesserte Verabreichungsform pharmazeutischer Praeparate | |
| EP1255557B1 (de) | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung enthaltend desmopressin | |
| DE60002885T2 (de) | Wässrige formulierung zur nasalen verabreichung | |
| DE60017175T2 (de) | Ciclesonidhaltige arzneizusammensetzung zur verabreichung auf die schleimhäute | |
| DE602005002495T2 (de) | Injizierbare Formulierung mit Natriumdiclofenac, Beta-Cyclodextrin und einem Polysorbat | |
| DE68902300T2 (de) | Pharmazeutische loesung enthaltend salbutamol und cromoglycinsaeure. | |
| DE1915798C3 (de) | Antacidum-Präparat in Form einer wäßrigen Suspension | |
| EP0277462B1 (de) | Verfahren zur Herstellung nasaler Lösungen enthaltend synthetisches Human calcitonin. | |
| DE69636393T2 (de) | Montirelin zur verhinderung der schlafapnoe | |
| DD291924A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer waessrigen loesung eines pentamidinsalzes | |
| DE69722610T2 (de) | Neue Inhalationspräparate enthaltend CR 2039 (Andolast) | |
| DE60003183T2 (de) | Formulierungen von steroidlösungen zur inhalativen verabreichung | |
| DD244292A5 (de) | Trockensubstanzen und stabile suspensionen | |
| DE3852717T2 (de) | Zusammensetzung für die Prophylaxe von Pneumocystis-carinii-Pneumonie. | |
| DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
| DE68917727T2 (de) | Verfahren zum regeln der absorptionsrate von arzneimitteln sowie arzneimittelformulierung. | |
| EP2581082B1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Status asthmaticus | |
| DE3040042A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung des tiaramids oder seiner pharmazeutisch vertraeglichen salze | |
| DE69307197T2 (de) | Verwendung von 24,25-Dihydroxyvitamin-D3 zur Herstellung eines Arzneimittel zur Behandlung der Rachitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |