DE69328792T2 - Behandlung von migräne - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf den Einsatz eines β- adrenergischen Blockers bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Migräneanfalls. Der β-adrenergische Blocker wird in einer Form zur Verabreichung bei einer Person unmittelbar nach Auftreten der Aura und bis zu zwei Stunden danach dargereicht. Die therapeutische Dosis ist zur Injektion oder zur nasalen Verabreichung vorgesehen.
Beschreibung des bekannten Standes der Technik
• Migräne ist ein allgemeines Syndrom, gekennzeichnet durch wiederkehrende krampfartige Anfälle von Kopfschmerzen, häufig hämmernd in ihrer Art und manchmal, jedoch nicht immer, einseitig im Auftreten. Die Anfälle dauern of mehrere Stunden, weniger häufig mehrere Tage. Diese Kopfschmerzen sind stark und können recht behindernd sein. Die Schmerzen gehen häufig mit Lichtempfindlichkeit, Übelkeit, Erbrechen und Niedergeschlagenheit einher.
• β-adrenergische Blocker sind bei der Prophylaxe von Migräne wohlbekannt. Allerdings wurden diese Blocker nicht als allgemein wirksam bei der Bekämpfung der Symptome eines akuten Migräneanfalls genannt. Sobald der Anfall eingesetzt hat, sei es zu spät für die Verabreichung dieser Blocker, so wurde allgemein berichtet. Unter diesen Umständen erfolgt eine bevorzugte Behandlung durch ein Medikament, wie zum Beispiel ein Ergotamin.
• Als Ergebnis der obigen Tatsachen beinhaltet das normale Verfahren für migräneanfällige Patienten die tägliche Verabreichung einer prophylaktischen Dosis eines β-adrenergischen Blockers, wie zum Beispiel Propranolol. Dies bedeutet im wesentlichen die langfristige Aufrechterhaltung eines therapeutischen Niveaus oder einer therapeutischen Konzentration des Blockers in der Blutbahn eines Patienten, was über Monate hinweg dauern kann.
• Dieses Verfahren hat sich als wirksam bei der Verringerung der Häufigkeit und der Schwere der Migräneanfälle beim Menschen erwiesen. Ein Nachteil allerdings liegt in der Notwendigkeit einer tatsächlich ständigen medikamentösen Therapie. Es sind verschiedene Gegenreaktionen auf β- adrenergische Blocker bekannt. Bei hohen prophylaktisch eingesetzten Dosierungen besteht insbesondere die Möglichkeit von Nebenwirkungen wie Bradykardie, Bluthochdruck und Schwindelgefühlen. Weiterhin hat das unvermittelte Absetzen des Medikaments noch andere Nebenwirkungen, darunter die Präzipitation oder die Verschlechterung von Angina, Myokardinfarkt and kammerbezügliche Dysrhythmie.
• Ein weiterer Nachteil jenes Verfahrens besteht in bestimmten gesundheitlichen Störungen der Patienten. Zum Beispiel können diejenigen, die schwanger sind oder an Leberschäden, Bronchitis oder einem Emphysem leiden, dieser langfristigen, tatsächlich ständigen medikamentösen Behandlung nur unter strenger Überwachung, wenn überhaupt, ausgesetzt werden. Folglich sind viele potentielle Patienten von vornherein von den Vorteilen dieses Verfahrens ausgeschlossen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Im Hinblick auf die vorgenannten Umstände ist es offensichtlich, daß ein echter Bedarf für einen verbesserten Einsatz von β-adrenergischen Blockern zur Kontrolle von Migräne besteht. Somit ist ein Gegenstand der Erfindung, ein Medikament darzubieten, durch das der Bedarf einer ständigen Verabreichung des Blockers vermieden werden kann. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung beinhaltet die Verringerung der gesamten Dosierungsmenge, um die Gegenreaktionen auf diese medikamentöse Therapie zu mimieren.
• Es wurde festgestellt, daß die vorgenannter Aufgaben bei der Behandlungen bestimmter Migränetypen durch die selektive und akute Verabreichung von β-adrenergischen Blockern erreicht werden kann. Genauer gesagt, wird ein Blocker einem Patienten in einer therapeutisch wirksamen Dosis unverzüglich nach Einsetzen der Aura und bis zu zwei Stunden danach verabreicht.
• Es wurde festgestellt, daß der β-adrenergische Blocker in einer Zusammensetzung verabreicht wird, die für die nasale Verabreichung oder per Injektion geeignet ist. Dieses Verfahren gewährleistet eine unverzügliche und wirksame Freisetzung des Blockers an die den Migräneanfall steuernden Stellen innerhalb des für einen wirksamen Einsatz vorgegebenen Zeitrahmens.
• Es wurde weiterhin festgestellt, daß β-adrenergische Blocker bei Verabereichung der oben genannten Mittel nicht nur prophylaktisch wirken. Erfindungsgemäß behandeln diese Blocker erfolgreich und unterdrücken sogar klassische Migränekopfschmerzen im Anfangsstadium.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
• Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der Vergleichsergebnisse von Übelkeit bei unter Migräne leidenden Patienten, die mit β-adrenergischen Blockern behandelt wurden, im Gegensatz zu mit einem Placebo behandelten Patienten.
• Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der Vergleichsergebnisse von Lichtempfindlichkeit bei unter Migräne leidenden Patienten, die mit β- adrenergischen Blockern behandelt wurden, im Gegensatz zu mit einem Placebo behandelten Patienten.
• Fig. 3 ist eine graphische Darstellung der Vergleichsergebnisse von Schmerzen bei unter Migräne leidenden Patienten, die mit β-adrenergischen Blockern behandelt wurden, im Gegensatz zu mit einem Placebo behandelten Patienten.
• Fig. 4 ist eine graphische Darstellung des Plasmagehalts, gemessen als eine Zeitfunktion des β-aderenergischen Blockers, der im Anschluß an verschiedene Mittel verabreicht wurde.
• Fig. 5 ist ein Graph des Plasmagehalts der β-adrenergischen Blockers im Anschluß an eine Reihe nasaler Verabreichungen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• Unter einem klassischen Migräneanfall leidende Patienten spüren eine Art Warnung der bevorstehenden Schmerzen: Dieser Vorbote oder diese "Aura" kann verschiedene Formen annehmen, doch meistens besteht er 1 sie aus visuellen oder sensorischen Phänomenen (Verlust eines Teils Gesichtsfeldes, helles oder farbiges Licht und geometrische Figuren, das sogenannte "Verstärkungsspektrum" oder ein Kribbeln und das Gefühl von Nadelstichen in Lippen oder Händen). In anderen Fällen kann die Warnung geradezu unterschwellig erfolgen; einem Patienten wird ganz einfach bewußt, daß ein Anfall in Vorbereitung ist, bevor die Symptome auftauchen. Normalerweise setzt die Aura einer Migräne 15 bis 60 Minuten vor dem Beginn solcher Symptome wie Schmerzen auf.
• Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß β-adrenergische Blocker bei der Behandlung von Migräne wirksam sind, wenn sie unverzüglich nach Eintreten der Aura verabreicht werden. Wenn der Blocker während des Beginns eines klassischen Migräneanfalls biologisch verfügbar ist, kann er die damit verbundenen Schmerzen und/oder andere nachteilige Symptome wirksam behandeln.
• Es ist wünschenswert, daß die Verabreichung des β-adrenergischen Blockers während eines Migräneanfalls so schnell wie möglich erfolgt. Wenn die Symptome fortbestehen und/oder während des Anfalls stärker werden, sind die Blocker für die Behandlung weniger geeignet. Folglich ist es wünschenswert, die Verabreichung zu beginnen, bevor die Migräne sich voll entwickelt, und zwar insbesondere innerhalb von 30, weniger bevorzugt innerhalb von 10 Minuten nach Einsetzen der Aura.
• Im Gegensatz zum Verfahren des Standes der Technik, das häufige, rein prophylaktische Verabreichungen des Blockers beinhaltete, umfaßt die Erfindung eine gezielte Verabreichung. Das Medikament wird akut verabreicht, nur wenn die Indikation besteht, daß ein Migräneanfall begonnen hat. Das erlaubt einen weitaus direkteren und weniger intrusiven Einsatz von β- adrenergischen Blockern. Sie brauchen nur bei Bedarf und in verringerten Dosierungen im Vergleich zu einem prophylaktischen Verfahren verabreicht zu werden. Folglich ist das Auftreten von Gegenreaktionen, Überdosierungen und/ oder der Reaktionen auf das Absetzen deutlich verringert. Die Verfügbarkeit dieser Therapieform für viele Kategorien von an Migräne leidenden Patienten wird somit erhöht.
• Die erforderlichen Dosen der β-adrenergischen Blocker sind erfindungsgemäß stark verringert. Bei dem bisherigen Stand der Technik war es üblich, eine ausreichende Menge Blocker zu verabreichen, um einen wirksamen Gehalt in der Blutbahn über einen längeren Zeitraum hinweg aufrechtzuerhalten. Die Dosierungen wurden ständig verabreicht, täglich, über Wochen oder sogar Monate hinweg. Die vorliegende Erfindung erfordert im Gegensatz dazu einen wirksamen Gehalt im Blut über einen sehr viel kürzeren Zeitraum hinweg. Die Verabreichung erfolgt spezifisch bei einem Migräneanfall, der bereits eingesetzt hat, und das Medikament soll unverzüglich wirken. Folglich ist eine sehr viel geringere Blockermenge erforderlich.
• Gemäß dem Verfahren des Standes der Technik der Verabreichung prophylaktischer Dosen von β-adrenergischen Blockern zum Beispiel ist es üblich, nicht weniger als ungefähr 80 mg und bis zu ungefähr 240 mg Propranolol-Hydrochlorid pro Tag zu verabreichen. Gemäß dem zielgerichteten erfindungsgemäßen Verfahren jedoch beträgt die bevorzugte Dosis normalerweise zwischen 5 und 60 mg, bevorzugt zwischen 10 und 40 mg β-adrenergischer Blocker. Diese Verringerung setzt einen Menschen sehr viel geringeren Gefahren einer Gegenreaktion auf das Medikament aus.
• Es ist wichtig, das unverzügliche Eindringen des β-adrenergischen Blockers in die Blutbahn sicherzustellen. Aus diesem Grund wird der Blocker injiziert und parenteral oder nasal verabreicht. Eine bevorzugte systemische Technik der nasalen Verabreichung wird zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 4.394.390 und 4.428.883 von Anwar A. Hussain et al. beschrieben.
• Gemäß der obigen Beschreibung umfassen die bevorzugten Dosierungsformen der Erfindung einen β-adrenergischen Blocker in einem pharmazeutisch akzeptablen nasalen Träger. Jeder Blocker kann in einem derartigen Träger auf angemessene Weise verabreicht werden. Diese Komponenten umfassen eine systemische, therapeutisch wirksame Menge des gewünschten Medikaments zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen nasalen Träger.
• Dem Fachmann für pharmazeutische nasale Mischungen sind für die Erfindung geeignete nasale Träger bekannt. Zu den Beispielen für nasale Träger gehören Wasser, Salzlösungen oder Glykole wie zum Beispiel Propylenglykole oder Glykoläthere wie Propylethylen-Glykole und Verbindungen der oben genannten Stoffe mit Wasser und / oder einem anderen Stoff. Bezüglich weiterer Beispiele wird auf den Text "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES", 14. Ausgabe, 1970 verwiesen.
• Die Auswahl eines geeigneten Trägers gemäß der Erfindung hängt von der genauen Art der erforderlichen besonderen nasalen Dosierung ab. Ein therapeutisches Mittel kann zum Beispiel in einer nasalen Lösung (zur Verwendung als Tropfen oder Spray), einer nasalen Suspension, einer nasalen Salbe, einem nasalen Gel oder jeder anderen nasalen Form formuliert sein. Bevorzugte nasale Verabreichungsformen sind Lösungen, Suspensionen oder Gele. Diese enthalten normalerweise eine größere Menge Wasser (bevorzugt gereinigtes Wasser) zusätzlich zu dem Wirkstoff. Diese Komponenten umfassen bevorzugt wenigstens 60% Wasser auf das Gesamtgewicht.
• Es können auch geringe Mengen anderer Bestandteile wie zum Beispiel Stärkungsmittel (zum Beispiel NaCl), ph-Regler (zum Beispiel eine Basis wie NaOH, Säuren wie Zitronensäure), Emulgatoren oder Dispergiermittel, Puffer, Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Verdickungsmittel (zum Beispiel Polyvinyl-Alkohol) und Gelmittel (zum Beispiel Polaxamar) vorhanden sein. Besonders bevorzugte Komponenten umfassen ausreichende Mengen der oben genannten und/oder andere Wirkstoffe, die einen deutlich isotonischen ph-Wert haben und / oder auf einen physiologisch akzeptablen ph-Wert gepuffert sind.
• Wie bereits oben erwähnt, hängt die Wirksamkeit eines β- adrenergischen Blockers von seinem Vorhandensein an dem gewünschten Situs der Aktivität des Medikaments ab. Dies wird im allgemeinen durch seinen Gehalt im Blut des behandelten Patienten widergespiegelt. Daher ist es besonders wichtig, daß diese nasale Verabreichung des β-adrenergischen Blockers im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren der oralen Verabreichung durch einen echten unverzüglichen und deutlichen Gehalt im Blut gekennzeichnet ist.
• Zur Maximierung seiner Wirksamkeit ist es wünschenswert, daß das Vorhandensein des β-adrenergischen Blockers in einer therapeutisch wirksamen Mange über einen wesentlichen Zeitraum hinweg aufrechterhalten wird. Somit wird bevorzugt ein geeigneten Gehalt des Blockers im Blut während eines Zeitraums von wenigstens zwei Stunden nach Einsetzen der Aura aufrechterhalten. Dies kann durch Wiederholung der ersten Verabreichung, im allgemeinen wenigstens zweimal, über voneinander getrennte Zeiträume hinweg über diesen oder jeden anderen ausgewählten längeren Zeitraum erreicht werden.
• Dem Fachmann ist bekannt, daß eine therapeutisch wirksame Menge eines bestimmten β-adrenergischen Blockers von dem besonderen Medikament ebenso wie von dem Typ, dem Alter, der Größe, dem Gewicht und der allgemeinen körperlichen Kondition des Patienten abhängt. Die Menge hängt auch von der besonderen gewünschten therapeutischen Wirkung ab. Allerdings ist die Dosis im typischen Fall bedeutend geringer als die, die derzeitig bei analogen prophylaktischen Behandlungen angewendet wird.
• Erfindungsgemäß kann jeder der dem Fachmann bekannten β- adrenergischen Blocker eingesetzt werden. Dazu gehören auch Blocker in ihrem Basisstadium oder in Form ihrer Säurezusatzsalze. Jedoch werden bestimmte β-adrenergische Blocker bevorzugt. Dazu gehören Propranolol, Nadolol, Timolol, Metoprolol, Atenolol, Labetolol, Pindolol, Oxprenolol und ihre Salze. Davon werden Timolol und besonders Propranolol (oder ihre Salze) besonders bevorzugt.
• In Mischungen der vorliegenden Komponenten wird üblicherweise eine relativ wasserlösliche Form des β-adrenergischen Blockers verwendet. Der Einsatz eines völlig gelösten oder löslichen Blockers maximiert seine unverzügliche Wirkung. Dies gewährleistet eine im wesentlichen sofortige, erhöhte Wirkung. Eine teilweise lösliche und verzögerte freigesetzte Form kann ebenfalls inbegriffen sein, um bei der Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Menge des Blockers aus den oben erwähnten Gründen mitzuwirken.
BEISPIEL
• Eine Testgruppe von Personen, die unter häufigen und schweren Migräneanfällen litten, wurde nach den Zufallsprinzip zur Durchführung einer doppelten Blindstudie in zwei Gruppen aufgeteilt. Eine Gruppe erhielt ein Placebo und die andere eine wirksame Lösung aus 50 mg Propranolol- Hydrochlorid pro Milliliter eines wasserhaltigen Trägers.
• Beide Gruppen der Testpersonen wurden angewiesen, mit der Verwendung von Sprays ihrer ihnen zugewiesenen Versuchsmedikamente unverzüglich einzusetzen, sobald die Aura eines Migräneanfalls spürbar wurde. Die 0,1 ml Sprays wurden zum Zeitpunkt 0 verabreicht, gefolgt von einem einzigen 0,1 ml Spray in halbstündigen Abständen von ¹/&sub2;, 1, 1¹/&sub2; und 2 Stunden nach Einsetzen der Aura. Somit erhielten die Personen in der Gruppe mit einem wirksamen Medikament eine maximale Gesamtdosis von 30 mg Propranolol pro Person.
• Während der Behandlung bewertete jede Person zwei der Gruppen die relative Schwere der Kopfschmerzsymptome in den Kategorien Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und Schmerzen. Dann wurden die Daten einer Reihe von zwei Kopfschmerzanfällen pro Person den Ergebnissen für diese Kategorien zum Zeitpunkt des Einsetzens der Migränekopfschmerzen gegenübergestellt.
• Bei der Gegenüberstellung dieser Daten wurden die Durchschnittsergebnisse jeder Gruppe bei Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und Schmerzen zum Zeitpunkt der Aura von den jeweiligen Ergebnissen zu jedem einzelnen Zeitpunkt der Feststellung abgezogen. Dies ergab ein normalisiertes Maß der relativen Wirkungen der zwei Arten von Sprays. Einem Anstieg oberhalb der Symptome der Grundlinie bei der Aura wurden positive Werte zugeordnet, einem Abfall (oder einer Gesundung / Verbesserung) negative Werte.
• Die Ergebnisse dieser Berechnungen werden in den Fig. 1-3 graphisch dargestellt. Die straffierten Säulen stellen die Testergebnisse des Placebos dar, die dunklen Säulen die des Propranolols. Diese Ergebnisse werden graphisch gegen Zeit dargestellt, wobei sie vom Zeitpunkt (0) der ersten Verabreichung des Sprays in halbstündigen Abständen gemessen wurden. Zu jedem Zeitpunkt verschlimmerten sich die Kopfschmerzsymptome der Placebo-Gruppe kontinuierlich über die Zeit hinweg. Im Gegensatz dazu berichteten die Testpersonen, denen Propranolol verabreicht worden war, von bedeutenden Verbesserungen in jeder der Kategorien Übelkeit, Lichtempfindlichkeit und Schmerzen.
• Diese Graphiken zeigen deutlich, daß, im Gegensatz zu früheren Annahmen, Propranolol zur Kontrolle von Migräne auf andere Weise als prophylaktisch angewendet werden kann. Wenn Propranolol unverzüglich nach der Aura verabreicht wird, wird der normale Anstieg in der Schwere der Symptome nicht nur unterbrochen, sondern es findet auch eine bedeutende Erholung von dem Migräneanfall statt. Folglich kann ein β-adrenergischer Blocker bei richtiger Verabreichung erfolgreich zur Behandlung dieser Kopfschmerzsymptome verwendet werden.
• Bei weiterführenden Forschungen zu diesen überraschenden Ergebnissen wurde Propranolol Testpersonen an einzelnen Tagen auf drei verschiedene Weisen verabreicht. Es wurde oral eingenommen, injiziert und nasal per Spray aufgenommen. Das Blut jeder Testperson wurde vor und nach jeder Verabreichung auf seinen Gehalt an Propranolol untersucht. Dann wurden die Ergebnisse dieser Untersuchung in Fig. 4 graphisch dargestellt.
• In dieser Graphik stellt die Y-Achse den Plasma-Propranololgehalt in Nanogramm pro Milliliter (ng/ml) dar; die x-Achse die Zeit gemessen in Stunden nach der Verabreichung. Die Diagrammpunkte für die verschiedenen Verabreichungsformen werden jeweils folgendermaßen bezeichnet: oral, Kästchen und Dreiecke; Injektion, Plus-Zeichen; und nasal, Kreise. Die oralen Dosierungen wurden in Form einer Tablette verabreicht, die jede jeweils 20 oder 80 mg enthielt, während die Injektion und die nasale Dosierung jeweils 5 mg Propranolol enthielt.
• Wie in Fig. 4 dargestellt, wird ein maximaler Propranololgehalt im Blut beinahe unverzüglich sowohl durch Injektion als auch durch nasale Verabreichung erreicht. In beiden Fällen erreichen diese Konzentrationen innerhalb von fünf Minuten ungefähr 47 ng/ml (Injektion) und 32 ng/ml (nasal). Bei oraler Verabreichung steigt jedoch der Plasmagehalt des Propranolols sehr viel langsamer an. Selbst bei einer Dosierung von 80 mg, das Sechszehnfache der für die Injektion oder die nasale Verabreichung verwendete Dosis, wird eine ganze Stunde benötigt, bis durch eine orale Verabreichung ein vergleichbarer Gehalt erreicht wird. Bei einer oralen Verabreichung von 20 mg wird der Höchstwert der Konzentration in zwei Stunden erreicht und erreicht nur einen Bruchteil von dem Gehalt, der durch Injektion oder nasale Verabreichung bei sehr viel geringeren Dosen erreicht wird. Somit kann ein Patient nur durch sehr viel schnellere Mittel als die orale Verabreichung eine therapeutisch wirksame Menge des Medikaments unverzüglich nach Einsetzen eines Migräneanfalls erreichen.
• Die Ergebnisse einer weiteren Untersuchung sind in Fig. 5 graphisch dargestellt. Auf dieser Graphik sind die Achsen wie vorher beschrieben. Die Diagrammpunkte werden auf die vorher beschriebene Weise für die nasale Verabreichung erreicht, mit der Ausnahme, daß nach einer anfänglichen Menge von 10 mg Propranolol die Dosierung weitere vier Male in halbstündigen Abständen mit zusätzlichen 5 mg Propranololspray wiederholt wurde.
• Wie in Fig. 5 dargestellt, kann bei einer Reihe nasaler Verabreichungen von Propranolol, die in angemessenen Zeitabständen erfolgen, ein hoher Plasmagehalt an Propranolol über einen bedeutenden Zeitraum hinweg aufrechterhalten werden (oder, wie hier, bei jeder Wiederholungsdosis tatsächlich erhöht werden). Bei einem Vergleich mit den Kurven der Fig. 4 wird ersichtlich, daß diese Ausbildungsart der Erfindung das gewünschte Ziel einer fast unverzüglichen, therapeutischen Konzentration des Medikaments unter gleichzeitigem weiterem Aufbau eines Dauerniveaus bewahrt wird, das sich dem annähert, das durch eine orale Verabreichung erreicht wird. Dies geschieht sogar durch Einsatz nur eines Bruchteils der Gesamtmenge an Propranolol, die für eine gleichwertige orale Verabreichung notwendig ist.
• Diese Untersuchungen deuten darauf hin, daß die Einschätzung in der Vergangenheit, nach der β-adrenergische Blocker nur zur Migräneprophylaxe wirksam sein könnten, aus einer Kombination von Faktoren herrühren kann. Erstens scheint der bisherige Stand der Technik nicht die Notwendigkeit der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Blockermenge unverzüglich nach Beginn eines klassischen Migräneanfalls anzuerkennen. Zweitens hätte es ihr Vertrauen auf herkömmliche orale Wege der Verabreichung praktisch von vornherein ausgeschlossen, dieses Ziel innerhalb der kurzen Zeit zu erreichen, die zur wirksamen Behandlung des Anfalls notwendig ist (wie dies zum Beispiel durch seinen Gehalt im Blut widergespiegelt wird).

Claims (16)

1. Der Einsatz eines β-adrenergischen Blockers bei der Herstellung einer pharmazeutischen Verbindung für die Injektion oder nasale Verabreichung für die Behandlung eines akuten Migräneanfalls, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Verbindung für die Verabreichung unmittelbar nach Auftreten der Aura und bis zu zwei Stunden danach ist.

2. Einsatz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Blocker aus der Gruppe bestehend aus Propranolol, Nadolol, Timolol, Metoprolol, Atenolol, Labetolol, Pindolol, Oxprenolol und einem Salz daraus ausgewählt ist.

3. Einsatz gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung besagter Verbindung innerhalb von zehn Minuten nach Auftreten der Aura beginnt.

4. Einsatz gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die besagte Verabreichung nasal erfolgt und innerhalb eines Zeitraums von zwei Stunden in Abständen wenigstens zweimal nach der erstmaligen Verabreichung des Blockers zu wiederholen ist.

5. Einsatz gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Blocker Propranolol und ein Salz davon umfaßt.

6. Einsatz gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung zusätzlich zu dem Blocker einen akzeptablen nicht toxischen nasalen Träger umfaßt.

7. Einsatz gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Form ist, die aus der aus Lösung, Suspension, Salbe + Gel bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

8. Einsatz gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger wenigstens 60 Prozent Wasser des Gesamtgewichts umfaßt.

9. Einsatz gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung im wesentlichen isotonisch und auf den ph-Wert des Blutserums gepuffert ist.

10. Einsatz gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Blocker in der Verbindung im wesentlichen aufgeschlossen ist.

11. Einsatz gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Blocker 5 bis 50 mg Propranolol oder ein Salz davon umfaßt.

12. Einsatz gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Blocker in einer Form für nasale Verabreichung ist, die innerhalb eines Zeitraums von zwei Stunden in Abständen wenigstens zweimal nach der erstmaligen Verabreichung des Blockers zu wiederholen ist.

13. Einsatz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die therapeutisch wirksame Menge des Blockers 2 Stunden nach Auftreten der Aura beizubehalten ist.

14. Einsatz gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Blocker für die nasale Verabreichung ist.

15. Einsatz gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die nasale Verabreichung innerhalb eines Zeitraums von zwei Stunden in Abständen wenigstens zweimal nach der erstmaligen Verabreichung des Blockers zu wiederholen ist.

16. Einsatz gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 5 bis 60 mg einen aus der Gruppe bestehend aus Propranolol, Nadolol, Timolol, Atenolol, Labetolol, Pindolol, Oxprenolol und einem Salz davon ausgewählten Blocker umfaßt.