DE69431986T2 - Verwendung von granisetron zur behandlung von postoperativer übelkeit und erbrechen - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft die Vorbeugung und Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV) und Arzneimittel dafür.
• PONV ist ein wichtiges Problem von Patienten und eines, das Patienten sogar vor Schmerz als belastensten Gesichtspunkt des Operationsverfahrens einschätzen. Demzufolge ist aus Sicht der Patienten der Bedarf nach einem wirksamen Antiemetikum auf diesem Gebiet hoch. Als klinisches Problem ist PONV lästig und macht die Anwesenheit von Personal erforderlich, um sicherzustellen, dass das Erbrochene nicht in den Rachenraum zurückfließt, was sehr ernsthafte klinische Komplikationen haben kann. Es gibt bestimmte operative Vorgänge, bei welchen es klinisch wichtig ist, dass Patienten nicht erbrechen. Zum Beispiel kann bei einem operativen Augeneingriff intracranialer/okkularer Druck zu einem Grad ansteigen, bei welchem Nähte reißen, wodurch der Erfolg des operativen Vorgangs zu einem merklichen Grad vermindert wird.
• Folglich ist die Kontrolle von PONV aus der Sicht der Patienten und der Ärzte wichtig.
• Auch finanziell ist die Kontrolle von PONV wichtig. In Regionen wie den USA werden viele operative Eingriffe in ambulanten Einrichtungen durchgeführt und die Bedeutung, Patienten ohne einen Übernachtungsaufenthalt nach Hause schicken zu können, ist finanziell attraktiv. In anderen Länden nimmt die Popularität von ambulanten Eingriffen zu und kann in 5-10 Jahren über 50% erreichen.
• Die Anzahl der in der westlichen Welt und Japan pro Jahr durchgeführten Operationen beträgt um die 65 Millionen. Viele Anästhesisten verwenden gegenwärtig vor oder während der Operation ein prophylaktisches Antiemetikum, wie niedrigdosiertes Metoclopramid (10 der Operation ein prophylaktisches Antiemetikum, wie niedrigdosiertes Metoclopramid (10 mg), und viele verwenden aufgrund der geringen Wirksamkeit von derzeit erhältlichen Mitteln, die mit unangenehmen Nebenwirkungen, wie dystonischen Reaktionen und Benommenheit, verbunden sind überhaupt keine prophylaktischen Antiemetika. Folglich besteht Bedarf an einem sichereren und wirksamen Antiemetikum für PONV.
• Beispiel 6 von EP-A-200444 (Beecham Group p.l.c.) beschreibt die Herstellung der Verbindung Granisetron (oder BRL43694 Monohydrochlorid), das in Großbritannien als KYTRIL [Eingetragene Marke von SmithKlineBeecham p.l.c], ein Arzneimittel zur Behandlung von durch cytotoxische Mittel induziertrer Übelkeit und Erbrechen, erhältlich ist.
• Wir haben nun festgestellt, dass Granisetron möglicherweise bei der Verhütung und Behandlung von PONV verwendbar ist.
• Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Granisetron bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von PONV bereit.
• Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung von Granisetron zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von PONV bei Säugern, einschließlich dem Menschen, bereit durch Verabreichen von Granisetron an den Säuger der dessen bedarf.
• Die Verabreichung von Granisetron kann über verschiedene bekannte Verfahren, wie orale oder parenterale Verabreichung, erfolgen.
• Die zur Behandlung der vorstehend beschriebenen Störung wirksame Menge hängt von den üblichen Faktoren, wie ihrer Art und Schwere und dem Gewicht des Säugers, ab. Jedoch enthält eine Dosierungseinheit gewöhnlich 0,5 bis 10 mg, z. B. 1 bis 3 mg Granisetron. Eine Dosierungseinheit wird gewöhnlich vor der Operation, wie vor dem Einführen eines Anästhetikums, oder während der Operation und/oder nach der Operation verabreicht.
• Zur oralen oder parenteralen Verabreichung wird es stark bevorzugt, dass Granisetron in Form einer Einheitsdosiszusammensetzung, wie einer oralen oder parenteralen Einheitsdosiszusammensetzung verabreicht wird.
• Solche Zusammensetzungen werden durch Mischen hergestellt und werden geeignet der oralen oder parenteralen Verabreichung angepasst, und können somit in Form von Tabletten, Kapseln, oralen Flüssigpräparaten, Pulvern, Granulaten, Pastillen, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infusionierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien vorliegen.
• Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosis dargereicht und enthalten herkömmliche Exzipienten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbmittel, Geschmackstoffe und Netzmittel. Die Tabletten können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren überzogen werden.
• Geeignete Füllstoffe zur Verwendung schließen Cellulose, Mannit, Lactose und andere ähnliche Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate, wie Natriumstärkeglycollat ein. Geeignete Gleitmittel schließen z. B. Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Netzmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein.
• Diese festen oralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Misch-, Füll oder Tablettierverfahren hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zum Verteilen des Wirkstoffs in Zusammensetzungen verwendet werden, die große Füllstoffmengen einsetzen. Solche Vorgänge sind natürlich auf dem Fachgebiet üblich.
• Orale Flüssigpräparate können z. B. in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukt zur Wiederauflösen mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargereicht werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusatzstoffe, wie Suspensionsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette, Emulgatoren, z. B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akaziengum; nicht-wässrige Träger (die essbare Öle einschließen können), z. B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z. B. Methyl- oder Propylp-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, falls gewünscht, herkömmliche Geschmackstoffe oder Farbmittel enthalten.
• Orale Formulierungen schließen auch herkömmliche Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, wie Tabletten oder Granulate mit einem magensaftresistenten Überzug ein.
• Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die Granisetron und einen sterilen Träger enthalten. Die Verbindung kann, abhängig von dem Träger und der Konzentration, entweder suspendiert oder gelöst werden. Parenterale Lösungen werden gewöhnlich durch Lösen der Verbindung in einem Träger und Filtersterilisieren vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine geeignete Ampulle und Verschließen hergestellt. Vorteilhafterweise werden auch Hilfsstoffe, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffermittel in dem Träger gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in das Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
• Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in derselben Weise hergestellt, außer dass die Verbindung in dem Träger suspendiert statt gelöst und vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger mit Ethylenoxid behandelt wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel in die Zusammensetzung eingeschlossen, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung der Erfindung zu erleichtern.
• Wie es in der Praxis üblich ist, werden den Zusammensetzungen gewöhnlich geschriebene oder gedruckte Vorschriften zur Verwendung bei der betreffenden Behandlung beigelegt.
• Die vorliegende Erfindung verwendet ein Arzneimittel zur Behandlung (einschließlich Prophylaxe) von PONV, das Granisetron und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst. Solche Arzneimittel können in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt werden.
• Die folgenden klinischen Studienergebnisse veranschaulichen die Erfindung.
Überblick über die klinische Studie
• Titel: Doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie unter Dosisvariation von intravenösem Granisetron bei der Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen bei Patienten, die einem offenen operativen Eingriff unterzogen werden.
• Indikation: Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.
• Aufgabe: Bestimmung der optimalen Dosis von intravenösem Granisetron zur Vorbeugung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen.
• Studienpopulation: 480 bewertungsfähige Patienten (120 pro Gruppe), bei welchen eine Totalanästhesie bei einem ausgewählten offenen operativen Eingriff im Rahmen gynäkologischer Verfahren oder Cholezystektomie geplant war.
• Wirksamkeitsparameter: Die Bewertung der primären Wirksamkeit bezieht sich auf das Ausbleiben von Erbrechen über 0-6 Stunden und 0-24 Stunden. Die Bewertung der sekundären Wirksamkeit schließt die Zeitanalyse ein für
• i) den Anteil mit vollständiger Kontrolle (keine Übelkeit, kein Erbrechen/Würgen, kein Antiemetikum als Ausweichmedikament und kein Herausnehmen).
• ii) Weniger als die vollständige Kontrolle.
• iii) den ersten Erbrechensvorfall.
• iv) den ersten Übelkeitsvorfall.
• v) Übelkeit und Erbrechen während Tag 0-6.
• Sicherheitsparameter: Die Sicherheit wird bewertet durch Aufzeichnen von
• a) Vitalfunktionen
• b) Laborvariablen
• c) Unerwünschten Ereignisse
• d) Gleichzeitige Medikation
• Dosierungsplan: Die Patienten werden randomisiert, um Placebo, 0,1 mg, 1,0 mg oder 3,0 mg IV-Granisetron, verabreicht als 30-sekündige Injektion bei der Induktion der Anästhesie zu erhalten.
• Wirksamkeitsbewertung: Am Tag 0 erfolgt nach 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden die Bewertung von Übelkeit (keine, leicht, mäßig oder schwer) und Erbrechen (kein, 1, 2, 3, 4 oder > 4 Vorfälle) im CRF. An den Tagen 1-6 werden tägliche Bewertungen von Übelkeit und Erbrechen auf einem Merkblatt verzeichnet. ERGEBNISSE DOSISVARIATIONSSTUDIE (PONV) PLACEBO gegen 0,1 MG gegen 1,0 MG gegen 3,0 MG I.V.
Konfidenzintervalle
• Nahezu paarweise Konfidenzintervalle für den Unterschied im Verhältnis von Erbrechensreaktionen, bezogen auf eine quadratische Anpassung an die log- Wahrscheinlichkeit, wurden für jede Behandlungsgruppe unter Verwendung der Bonferroni- Korrektur (zum Beibehalten des zweiseitigen Signifikanzniveaus von 5%) berechnet. 0-6 Stunden 0-24 Stunden
• * Signifikanz unter Verwendung von modifizierter Bonferroni-Korrektur PLACEBO gegen 0,1 MG gegen 3,0 MG LV
Konfidenzintervalle
• Nahezu paarweise Konfidenzintervalle für den Unterschied im Verhältnis von Erbrechungsreaktionen, bezogen auf eine quadratische Anpassung an die log- Wahrscheinlichkeit, wurden für jede Behandlungsgruppe unter Verwendung der Bonferroni- Korrektur (zum. Beibehalten des zweiseitigen Signifikanzniveaus von 5%) berechnet. 0-6 Stunden 0-24 Stunden
• * Signifikanz unter Verwendung von modifizierter Bonferroni-Korrektur PLACEBO gegen 0,1 MG gegen 3,0 MG LV
Konfidenzintervalle
• Nahezu paarweise Konfidenzintervalle für den Unterschied im Verhältnis von Erbrechungsreaktionen, bezogen auf eine quadratische Anpassung an die log- Wahrscheinlichkeit, wurden für jede Behandlungsgruppe unter Verwendung der Bonferroni- Korrektur (zum Beibehalten des zweiseitigen Signifikanzniveaus von 5%) berechnet. 0-6 Stunden 0-24 Stunden
• * Signifikanz unter Verwendung von modifizierter Bonferroni-Korrektur
Zeit bis zum ersten Erbrechen (24-stündige Dauer)
• 54 Patienten (33,83%) in der Placebo-Gruppe, 59 (44,70%) in der Gruppe mit 0,1 mg, 85 (63,43%) in der Gruppe mit 1,0 mg und 79 (61,72%) in der Gruppe mit 3,0 mg litten über den Zeitraum von 24 h nicht an Erbrechen. Es gab Hinweise, die auf einen Unterschied in den Überlebensverteilungen bis zum Zeitpunkt des ersten Erbrechens hindeuteten (&chi;² = 36,1544, df = 3, p < 0,001).
• Unter Verwendung der modifizierten Bonferroni-Korrektur für die drei paarweisen Vergleiche ergaben sich nur unzureichende Hinweise für die Annahme eine signifikanten Unterschieds zwischen Placebo und 0,1 mg (&chi;² = 3,0313, df = 1, p = 0,082), jedoch bestand ein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und 1,0 mg (&chi;² = 25,9298, df = 1, p < 0,001) und zwischen Placebo und 3,0 mg (&chi;² = 21,9885, df = 1, p < 0,001) in den Überlebensverteilungen bis zum Zeitpunkt des ersten Erbrechens.
Zeit bis zur ersten Übelkeit (24-stündige Dauer)
• 29 Patienten (21,80%) in der Placebo-Gruppe, 37 Patienten (28,03%) in der Gruppe mit 0,1 mg, 67 Patienten (50,00%) in der Gruppe mit 1,0 mg und 54 Patienten (42,19%) in der Gruppe mit 3,0 mg litten über den Zeitraum von 24 Stunden nicht an Übelkeit. Es gab Hinweise, die auf einen Unterschied in den Überlebensverteilungen bis zum Zeitpunkt der ersten Übelkeit hindeuteten (&chi;² = 30,1666, df = 3, p < 0,001).
• Unter Verwendung der modifizierten Bonferroni-Korrektur für die drei paarweisen Vergleiche ergaben sich nur unzureichende Hinweise für die Annahme eines signifikanten Unterschieds zwischen Placebo und 0,1 mg (&chi;² = 1,5899, df = 1, p = 0,2073), jedoch bestand ein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und 1,0 mg (&chi;² = 233685, df = 1, p < 0,001) und zwischen Placebo und 3,0 mg (&chi;² = 13,9814, df = 1, p < 0,001) in den Überlebensverteilungen bis zum Zeitpunkt des ersten Übelkeitsvorfalls.
Zeit bis weniger als die vollständige Kontrolle (24-stündige Dauer)
• 24 Patienten (18,05%) in der Placebo-Gruppe, 35 Patienten (26,52%) in der Gruppe mit 0,1 mg, 66 Patienten (49,25%) in der Gruppe mit 1,0 mg und 54 Patienten (42,19%) in der Gruppe mit 3,0 mg behielten über die 24-stündige Dauer die vollständige Kontrolle. Es gab Hinweise, die auf einen Unterschied in den Überlebensverteilungen bis zu dem Zeitpunkt hindeuteten, an dem weniger als die vollständige Kontrolle vorlag (&chi;² = 37,0051, df = 3, p < 0,001).
• Unter Verwendung der modifizierten Bonferroni-Korrektur für die drei paarweisen Vergleiche ergaben sich nur unzureichende Hinweise für die Annahme eines signifikanten Unterschieds zwischen Placebo und 0,1 mg (&chi;² = 2,7620, df = 1, p = 0,097), jedoch bestand ein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und 1,0 mg (&chi;² = 29,5533, df = 1, p < 0,001) und zwischen Placebo und 3,0 mg (&chi;² = 18,2882, df = 1, p < 0,001) in den Überlebensverteilungen bis zum Zeitpunkt, an dem weniger als die vollständige Kontrolle vorlag.
Zeit bis zur ersten Verwendung von Ausweichmedikamenten (24-stündige Dauer)
• 80 Patienten (60,15%) in der Placebo-Gruppe, 89 Patienten (67,42%) in der Gruppe mit 0,1 mg, 101 Patienten (75,37%) in der Gruppe mit 1,0 mg und 99 Patienten (77,34%) in der Gruppe mit 3,0 mg benötigten über einen Zeitraum von 24 Stunden keine Ausweichmedikation. Es gab Hinweise, die auf einen signifikanten Unterschied in den Überlebensverteilungen bis zum Zeitpunkt der Verwendung einer Antiemetikum-Therapie hindeuteten (&chi;² = 12,1904, df = 3, p < 0,007).
• Unter Verwendung der modifizierten Bonferroni-Korrektur für die drei paarweisen Vergleiche ergaben sich nur unzureichende Hinweise für die Annahme eines signifikanten Unterschieds zwischen Placebo und 0,1 mg (&chi;² = 1,4836, df = 1, p = 0,223), jedoch bestand ein signifikanter Unterschied zwischen Placebo und 1,0 mg (&chi;² = 7,3467, df = 1, p = 0,007) und zwischen Placebo und 3,0 mg (&chi;² = 9,0949, df = 1, p = 0,003) in den Überlebensverteilungen bis zum Zeitpunkt des ersten Einsatzes der Ausweichmedikation.

Claims (5)

1. Verwendung von Granisetron zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV).

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Medikament zur intravenösen Verabreichung angepasst ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Granisetron zur Verabreichung in einer 1 mg bis 3 mg Dosierungseinheit bestimmt ist.

4. Verwendung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei Granisetron zur Verabreichung vor der Operation, während der Operation oder nach der Operation bestimmt ist.

5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei Granisetron zur Verabreichung vor der Operation bestimmt ist.