DE60034344T2

DE60034344T2 - Methode zur behandlung der symptome hormoneller veränderungen, einschliesslich hitzewallungen

Info

Publication number: DE60034344T2
Application number: DE60034344T
Authority: DE
Inventors: Thomas J. Guttoso
Original assignee: University of Rochester
Current assignee: University of Rochester
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 2000-07-21
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2020-07-22
Also published as: EP1202725A4; US6310098B1; DE60034344D1; EP1202725B1; AU767119B2; ES2287021T3; CY1107623T1; ATE359068T1; AU6233000A; DK1202725T3; PT1202725E; EP1202725A1; WO2001007037A1; CA2378918C; NZ517044A; CA2378918A1

Description

BEREICH DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Verfahren zur Behandlung von Symptomen von hormonellen Veränderungen, einschließlich Hitzewallungen, sowie zur Behandlung von Fieber, Erbrechen und Übelkeit.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Hitzewallungen treten allgemein bei Frauen in der Menopause auf. Sie sind gekennzeichnet durch das plötzliche Einsetzen von Wärme im Gesicht und Nacken, die häufig zur Brust fortschreitet. Eine solche Episode dauert im Allgemeinen einige Minuten und offenbart sich durch ein sichtbares Rotwerden der Haut. Häufig werden solche Episoden durch Schweißausbrüche, Schwindel, Übelkeit, Herzklopfen und Diaphorese begleitet. Solche Symptome können den Schlaf unterbrechen und die Lebensqualität beeinträchtigen. Obwohl die Ursache für die Hitzewallungen nicht völlig verstanden wird, nimmt man an, dass es sich bei ihnen um eine Störung der Wärmeregelung handelt, die sich aus einer vorübergehenden Absenkung des hypothalmischen Temperatur-Regel-Einstellpunktes ergibt (Kronenberg et al., „Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review, „Can. J. Physiol. Pharmacol., 65: 1312–1324 (1987). Bei Frauen, die die Menopause hinter sich haben, wird als Ursache für solche Hitzewallungen angenommen, dass sie eine Folge von abnehmenden Östrogen-Pegeln sind. Somit ist es auch nicht überraschend, dass Hitzewallungen auch bei einem großen Prozentsatz von Frauen auftreten, welche das Anti-Östrogen-Medikament Tamoxifen einnehmen.
Auch bei Männern können infolge einer Androgen-Verminderungs-Therapie (in Form einer beidseitigen Hodenentfernung oder einer Behandlung mit einem Agonisten für ein Gonadotrophin freisetzendes Hormon) bei metastatisierendem Prostatakrebs Hitzewallungen auftreten.
Obwohl eine Östrogen-Ersatztherapie die direkteste und wirksamste Behandlung von Hitzewallungen bei Frauen ist, gibt es Frauen, bei denen für eine solche Therapie eine Kontraindikation vorliegt, d.h. Frauen mit Brustkrebs oder einer Familiengeschichte mit häufigem Brustkrebs, einer Blutgerinnungs-Vorgeschichte, schwerer Migräne oder Frauen, die Hemmungen besitzen, das Medikament einzunehmen.
Für diese Frauen gibt es alternative Medikamente, um die ernsten Folgen der Menopause, wie z.B. Osteoporose und erhöhte Lipid-Serumpegel zu verhindern oder zu behandeln. Zu dieser Kategorie gehören die selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs), wie z.B. Raloxifen (siehe das US-Patent 5,534526 für Cullinan), die sich selektiv an die Östrogen-Rezeptoren bestimmter Gewebe, wie z.B. der Knochen binden und diese aktivieren, aber die Rezeptoren anderer Gewebe, wie z.B. der Brust und der Gebärmutter blockieren. Dadurch fehlt ihnen der negative Einfluss, den eine langzeitige Östrogentherapie auf diese Organe haben kann. Im Gegensatz zu Östrogen sind aber die SERMs bei der Verhinderung von Hitzewallungen nicht so stark wirksam.
Außer den Östrogen-Ersatz-Therapien gibt es keine anderen wirksamen Mittel, um Hitzewallungen zu lindern. Es wurde in einer Kurzzeitstudie gezeigt, dass niedrig dosiertes, oral verabreichtes Megestrol-Acetat, ein Progestativum, die Häufigkeit von Hitzewallungen sowohl bei Männern als auch bei Frauen vermindert (Loprinzi et al., „Megestrol Acetate fort he Prevention of Hot Flashes, „N. Engl. J. Med. 331: Seiten 347–351 (1994)). Wenn Megestrol-Acetat in geringen Dosen über lange Zeiträume hinweg eingenommen wird, kann jedoch eine chronische Adrenal-Insuffizienz ein Nebeneffekt sein. Transdermales Clonidin, ein zentral aktiver α-Agonist, hatte auf die Häufigkeit und Stärke von Hitzewallungen bei Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, nur einen mäßigen Einfluss (Goldberg et al., „Transdermal Clonidine for Ameliorating Tamoxifen-induced Hot Flashes", „J. Clin. Onc. 12, S. 155–158 (1994)).
Demgemäß besteht ein Bedarf für ein alternatives Verfahren zur Behandlung von Symptomen hormoneller Veränderung, einschließlich von Hitzewallungen, welches die Nachteile des betreffenden Standes der Technik überwindet.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Medikamente für die Behandlung von Hitzewallungen bei einem Patienten, die dadurch durchgeführt wird, dass ein γ-Aminobuttersäure-Analog bei der Herstellung eines Medikamentes verwendet und dass die Verbindung einem unter Hitzewallungen leidenden Patienten unter Bedingungen verabreicht wird, die für die Behandlung von Hitzewallungen wirksam sind.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Medikamente für die Behandlung von Symptomen von hormonellen Veränderungen bei einem Patienten, die dadurch durchgeführt wird, dass bei der Herstellung eines Medikamentes ein γ-Aminobuttersäure-Analog vorgesehen wird und dass die Verbindung einem Patienten, der unter den Symptomen einer hormonellen Veränderung leidet, unter Bedingungen verabreicht wird, die wirksam sind, um das Symptom der hormonellen Veränderung zu behandeln.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Medikamente für die Behandlung von Fieber bei einem Patienten, die dadurch durchgeführt wird, dass für die Herstellung eines Medikamentes ein γ-Aminobuttersäure-Analog vorgesehen wird, und dass die Verbindung einem unter Fieber leidenden Patienten unter Bedingungen verabreicht wird, die für die Behandlung von Fieber wirksam sind.
Die vorliegende Erfindung schafft eine verbesserte Behandlung von Symptomen von hormonellen Veränderungen, einschließlich Hitzewallungen, die sehr unangenehm sein und die Lebensqualität eines Patienten ernstlich beeinträchtigen können. Verbindungen, die an der α₂δ-Untereinheit eines spannungsgesteuerten Kalziumkanals aktiv sind, können auf eine Weise verabreicht werden, die wirksam ist, um das Auftreten oder die Schwere von Hitzewallungen zu vermindern oder im Wesentlichen zu beseitigen. Auch wird die therapeutische Verwendung von solchen Verbindungen als Wirkstoff gegen Fieber und Erbrechen ins Auge gefasst. Gemäß bevorzugten Gesichtspunkten der vorliegenden Erfindung können zwei bekannte Verbindungen – Gabapentin und Pregabalin – verabreicht werden, um solche Behandlungen durchzuführen. Darüber hinaus wird deswegen, weil Gabapentin gut verträglich ist, bei seiner Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht angenommen, dass dies zu irgendwelchen neuen gesundheitlichen Bedenken führt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Medikamente für die Behandlung von Hitzewallungen bei einem Patienten, die in der Weise durchgeführt wird, dass bei der Herstellung eines Medikamentes ein γ-Aminobuttersäure-Analog vorgesehen und die Verbindung einem unter Hitzewallungen leidenden Patienten unter Bedingungen verabreicht wird, die wirksam sind, die Hitzewallungen zu behandeln.
Ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft Medikamente für die Behandlung von Symptomen von hormonellen Veränderungen bei einem Patienten, die in der Weise durchgeführt wird, dass ein γ-Aminobuttersäure-Analog bei der Herstellung eines Medikamentes vorgesehen und die Verbindung einem Patienten unter Bedingungen verabreicht wird, die für die Behandlung des Symptoms der hormonellen Veränderungen wirksam sind. Ein Symptom einer hormonellen Veränderung, das gemäß der vorliegenden Erfindung gut behandelt werden kann, sind Hitzewallungen, ohne dass dies jedoch einschränkend zu verstehen ist.
Geeignete Verbindungen, die an der α₂δ-Untereinheit von VGCC wirksam sind, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, γ-Aminobuttersäure-Analoge („GABA")-Analoge sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Geeignete Salze können nach bekannten Verfahren zubereitet werden.
GABA-Analoge sind Verbindungen, die auf GABA basieren bzw. hiervon abgeleitet sind. GABA-Analoge stehen entweder ohne weiteres zur Verfügung oder können ohne weiteres unter Verwendung von Verfahren synthetisiert werden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielhafte GABA-Analoge und ihre Salze wurden in dem US-Patent Nr. 4,024,175 für Satzinger et al., dem US-Patent Nr. 5,563,175 für Silverman et al., sowie von Bryans et al. in dem Artikel „Identification of Novel Ligands fort he Gabapentin Binding Site an the α₂δ Subunit of a Calcium Channel and Their Evaluation as Anticonvulsant Agents", J. Med. Chem. 41: Seiten 1838–1845 (1998), und von Bryans et al in dem Artikel „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review „Med. Res. Rev. 19: Seiten 149–177 (1999) beschrieben; diese Veröffentlichungen werden hier durch Bezugnahme mit aufgenommen. GABA-Analoge, die für eine Verwendung gemäß den Verfahren der vorliegenden Erfindung bevorzugt eingesetzt werden, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Gabapentin und Pregabalin.
Gabapentin (1-Aminomethyl)cyclohexan-Essigsaure ist ein GABA-Analog, das früher für die Behandlung von Epilepsie, neurogenen Schmerzen, unruhigen Beinen (restless legs)-Syndrom, heftigem Zittern, manisch-depressiver Erkrankung und Migräne verwendet wurde (Magnus, „Nonepileptic Uses of Gabapentin, „Epilepsia, 40: Seiten 66–72 (1999), dessen Inhalt hier durch Bezugnahme mit aufgenommen wird). Es wurde gezeigt, dass Gabapentin sich an eine einzelne Stelle im Gehirn mit hoher Affinität, nämlich die α₂δ-Untereinheit von VGCC bindet (Bryans et al., „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review," Med. Res. Rev. 19: Seiten 149–177 (1999)).
Pregabalin, (S)-(3-Aminomethyl)-5-methylhexansäure oder (S)-Isobutyl-GABA ist ein weiteres GABA-Analog, dessen Verwendung als Antikonvulsivum untersucht wurde (Bryans et al., „Identification of Novel Ligands fort he Gabapentin Einding Site an the α₂δ Subunit of a Calcium Channel and Their Evaluation as Anticonvulsant Agents", J. Med. Chem., 41: Seiten 1838–1845 (1998). Es wurde gezeigt, dass Pregabalin eine noch höhere Bindungsaffinität für die α₂δ-Untereinheit von VGCC besitzt als Gabapentin (Bryans et al., „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" Med. Res. Rev., 19: Seiten 149–177 (1999)).
Weitere GABA-Analoge, die eine Bindungsaffinität zur α₂δ-Untereinheit von VGCC aufweisen, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, cis-(1S,3R)-(1-(Aminomethyl)-3-methylcyclohexan)-Essigsäure, cis-(1R,3S)-(1-(Aminomethyl)-3-methylcyclohexan)-Essigsäure, 1α,3α,5α-(1-Aminomethyl)-(3,5-dimethylcyclohexan)-Essigsäure, (9-(Aminomethyl)bicyclo[3.3.1]non-9-yl)-Essigsäure und (7-(Aminomethyl)bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-Essigsäure (Bryans et al., „Identification of Novel Ligands fort he Gabapentin Einding Site an the α₂δ Subunit of a Calcium Channel and Their Evaluation as Anticonvulsant Agents" J. Med. Chem. 41: Seiten 1838–1845 (1998); Bryans et al., „3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review", „Med. Res. Rev. 19: Seiten 149–177 (1999)).
Die Identifizierung von weiteren Verbindungen einschließlich anderer GABA-Analoge, die eine Bindungsaffinität für die α₂δ-Untereinheit von VGCC besitzen, kann durch die Durchführung von α₂δ-Bindungsaffinitäts-Studien erzielt werden, wie sie von Gee et al. beschrieben werden („The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurotonin), Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem. 271 (10): Seiten 5768–5776 (1996)), die Radioligand-Bindungs-Untersuchungen zeigen, bei denen eine rekombinante α₂δ-Untereinheit exprimiert in HEK293 oder COS-7-Zellen verwendet wurde.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Verabreichung einer Verbindung, welche sich an die α₂δ-Untereinheit von VGCC bindet, an einen Patienten unter Bedingungen, die für eine Behandlung entweder eines Symptoms einer hormonellen Veränderung oder genauer für die Behandlung von Hitzewallungen wirksam sind (letztere unabhängig davon, ob sie hormonell, durch einen operativen Eingriff, durch ein Medikament oder auf andere Weise verursacht sind). Die wirksamen Bedingungen umfassen typischerweise die Verabreichung einer Menge einer solchen Verbindung, die für die gewünschte Behandlung wirksam ist. Durch die Behandlung des Symptoms der hormonellen Veränderung ein schließlich von Hitzewallungen erzielt die vorliegende Erfindung entweder die Verminderung der Anzahl von symptomatischen Ereignissen oder die Verminderung der Schwere der symptomatischen Ereignisse oder beides.
Wirksame Mengen der Verbindung, die sich an die α₂δ-Untereinheit von VGCC bindet, hängen von der Art der Verabreichung, der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ab, die verwendet wird, um die Verbindung einem Patienten zuzuführen. Allgemein gesprochen sind wirksame Mengen solcher Verbindungen ungefähr 0,01 bis ungefähr 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag, in stärker bevorzugter Weise ungefähr 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Typische tägliche Dosen liegen in einem Bereich von ungefähr 10 bis 5000 mg pro Tag für einen mittleren erwachsenen Patienten mit normalen Gewicht. Zwar sind die individuellen Bedürfnisse unterschiedlich, doch liegt die Ermittlung von optimalen Bereichen von wirksamen Mengen einer jeden Verbindung im Rahmen der Fähigkeiten des einschlägigen Fachmanns.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können allein oder als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, welche die Verbindung oder Verbindungen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch geeignete Hilfsstoffe bzw. Bindemittel oder Stabilisatoren umfassen und kann in fester oder flüssiger Form, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Typischerweise enthält die Verbindung zwischen ungefähr 0,01 bis 99%, vorzugsweise zwischen ungefähr 5 bis 95% der aktiven Verbindung bzw. Verbindungen zusammen mit dem Träger.
Die Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann kombiniert mit pharmazeutisch oder physiologisch akzeptablen Trägern, Bindemitteln oder Hilfsstoffen oder Stabilisatoren entweder in fester oder flüssiger Form wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen oral, parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch intranasale Einträufelung, durch Implantation, durch intrakavitäre oder intravesikale Einträufelung, intraokular, intraarteriell, in Verletzungen oder durch das Aufbringen auf Schleimhautmembranen, wie z.B. die der Nase, des Rachens und der Bronchien (d.h. durch Inhalation) verabreicht werden.
Für die meisten therapeutischen Zwecke kann die Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, oral als Feststoff oder als Lösung oder Suspension in flüssiger Form, über eine Injektion als Lösung oder Suspension in flüssiger Form oder durch Inhalation einer zerstäubten Lösung oder Suspension verabreicht werden.
Die Feststoff-Einheits-Dosierungsformen können herkömmlicher Art sein. Der Feststoff kann die Form einer Kapsel, wie z.B. einer gewöhnlichen, aus Gelatine bestehenden Kapsel aufweisen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen Träger, beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie z.B. Laktose, Suchrose oder Maisstärke enthält. Bei einer anderen Ausführungsform sind diese Verbindungen zu Tabletten, mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie z.B. Laktose, Suchrose oder Maisstärke in Verbindung mit Bindemitteln wie Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, mit sich zersetzenden Bestandteilen, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, einem Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat zu Tabletten verarbeitet.
Für injizierbare Dosierungsformen können Lösungen oder Suspensionen dieser Materialien in einem physiologisch akzeptablen Lösemittel mit einem pharmazeutischen Träger zubereitet werden. Zu solchen Trägern gehören sterile Flüssigkeiten, wie z.B. Wasser und Öle mit oder ohne die Zugabe oberflächenaktiver Stoffe bzw. Benetzungsmittel und anderer pharmazeutisch und physiologisch akzeptabler Träger, einschließlich von Bindemitteln bzw. Hilfsstoffen oder Stabilisatoren. Typische Öle sind solche, die aus Petroleum gewonnen werden, oder Öle, die tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs sind, beispielsweise Erdnussöl, Sojaöl oder Mineralöl. Im Allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässrige Dextrose- und entsprechende Zuckerlösungen und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Bei einer Verwendung als Aerosole kann die Verbindung in Lösung oder Suspension in einem unter Druck stehenden Aerosol-Behälter zusammen mit geeigneten Treibgasen, beispielsweise Kohlewasserstoff-Treibgasen, wie Propan, Butan oder Isobutan mit herkömmlichen Hilfsstoffen verpackt sein. Die Materialien der vorliegenden Erfindung können auch in einer Form verabreicht werden, in der sie nicht unter Druck stehen, wie z.B. in einem Verdampfer oder Zerstäuber.
Es ist auch vorgesehen, dass die Verabreichung der Verbindung, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, in Kombination mit anderen geeigneten therapeutischen Behandlungen durchgeführt werden kann, die geeignet sind, Symptome von hormonellen Veränderungen, einschließlich Hitzewallungen zu behandeln.
Bei den zu behandelnden Patienten handelt es sich um irgendeinen Säugetier-Patienten, vorzugsweise um einen menschlichen Patienten. Der Patient kann entweder weiblich oder männlich sein, obwohl die eigentliche Ursache von Hitzewallungen für diese beiden Gruppen von Patienten natürlich deutlich unterschiedlich sein kann. Beispielsweise ist bei weiblichen Patienten die Hitzewallung ein primäres Symptom, das sich aus einer menopausalen oder postmenopausalen hormonalen Veränderung ergibt. Die Hitzewallung kann aber auch durch Medikamente wie z.B. Anti-Östrogen-Verbindungen induziert sein (beispielsweise Tamoxifen, Leuprolidacetat usw.), oder durch chirurgische Eingriffe verursacht sein, bei denen Östrogen erzeugende Gewebe entfernt werden (beispielsweise totale Gebärmutterentfernung durch die Bauchhöhle, beidseitige Salpingo-Elerstockentfernung usw.). Bei männlichen Patienten treten die Hitzewallungen typischerweise als Nebeneffekte einer androgen abhängigen Therapie bei metastatisierendem Prostatakrebs auf. Sie können entweder durch operative Eingriffe (beispielsweise beidseitige Hodenentfernung) oder durch Medikamente verursacht sein (beispielsweise durch eine Behandlung mit einem Agonisten für Gonadotrophin freisetzendes Hormon, Leuprolidacetat usw.).
Es wird auch angenommen, dass Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, als gegen Fieber wirkende Stoffe verwendet werden können, wodurch die Wärmeregelung eines Patienten moderiert wird. Somit beschreibt ein weiterer Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Fieber bei einem Patienten, das in der Weise durchgeführt wird, dass eine Verbindung vorgesehen wird, die an eine α₂δ-Untereinheit eines spannungsgesteuerten Kalziumkanals bindet, und dass diese Verbindung einem Patienten, der unter Fieber leidet, unter Bedingungen verabreicht wird, die zur Behandlung dieses Fiebers wirksam sind. Unter dem Ausdruck „Behandlung des Fiebers" wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine Verminderung oder Beseitigung des Fiebers entweder vollständig oder für eine begrenzte Zeitdauer (d.h. bis zu 24 Stunden) verstanden. Bevorzugte Verbindungen umfassen GABA-Analoge des oben beschriebenen Typs, in stärker bevorzugter Weise Gabapentin und Pregabalin, die entweder alleine oder als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung der oben beschriebenen Art verabreicht werden können. Die Behandlung kann auch in Kombination mit anderen geeigneten therapeutischen Behandlungen durchgeführt werden, die nützlich sind, um Fieber zu kontrollieren oder auf andere Weise abzuschwächen.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele sollen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erläutern, sind aber nicht einschränkend zu verstehen.
Beispiel 1 – Verabreichung von Gabapentin an Patienten, die unter Hitzewallungen und anderen Symptomen einer hormonellen Veränderung leiden

Sechs Patienten erhielten Gabapentin-Behandlungen entweder zum Zweck einer Verminderung des Auftretens von Hitzewallungen oder von anderen Symptomen einer hormonellen Veränderung. Die relevanten Daten für die Patienten 1 bis 6 sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Bei diesen sechs Patienten geht die Gabapentin-Behandlung mit einer im Mittel 87% betragenden Verminderung der Häufigkeit von Hitzewallungen einher. Tabelle 1: Zusammenfassung der Gabapentin-Behandlung für Patienten 1 bis 6

Patient	Ursache der Hitzewallungen	Ursprüngliche Anzahl von Hitzewallungen (in 24 h)	Gabapentin-Dosis (mg·Dosen)	Anzahl der Tage bis zum Ansprechen	Nach der Behandlung auftretende Anzahl von Hitzewallungen (in 24 h)
1	TAH/BSO	10–15	300 3	2	0
2	TAH/BSO	15–20	300·3	2	1
3	Tamoxifen	4	300·3	2	1
4	Leuprolidacetat	15	300·1	1	5
5	TAH/BSO	8	200·1	1	0
6	TAH/BSO	40	400·5	3	5

TAH = totale Gebärmutterentfernung durch den Bauchraum; BSO = beidseitige Salpingo-Eierstockentfernung

Patientin 1:
Die Patientin 1 ist eine 52-jährige Frau, bei der 1993 wegen Gebärmutter-Fibroiden eine vollständige Entfernung der Gebärmutter durch den Bauchraum und eine beidseitige Salpingo-Eierstockentfernung vorgenommen worden war und die oral Östrogen erhielt. 1995 begann die Patientin normale Migräne-Kopfschmerzen zu entwickeln, die gut auf Sumatriptan ansprachen. Im September 1998 wurde das Östrogen abgesetzt, um zu versuchen, die Häufigkeit ihrer Migräne-Kopfschmerzen zu vermindern. Einen Monat später begann sie, typische Hitzewallungen zu entwickeln, die anhielten, bis sie im nachfolgenden Dezember eine neurologische Beratung suchte. Zu diesem Zeitpunkt hatte die Patienten 10 bis 15 Hitzewallungen pro Tag und 2 Migräne-Kopfschmerzanfälle pro Woche. Es wurde mit Gabapentin 300 mg 3 mal täglich als Migräne-Prophylaxe begonnen; die Patientin erwähnte bei ihrem ersten Besuch die Hitzewallungen nicht. Danach berichtete die Patientin, dass die Kopfschmerzen ungefähr gleichgeblieben waren, dass aber erstaunlicher Weise ihre Hitzewallungen zwei Tage, nachdem mit der Gabapentin-Behandlung begonnen worden war, vollständig verschwunden waren. Die Dosis wurde verdoppelt, um die Migräne-Prophylaxe zu maximieren.
Um eine ursächliche Beziehung zwischen der Gabapentin-Behandlung und dem Verschwinden der Hitzewallungen zu bestätigen, wurde die Gabapentin-Behandlung über fünf Tage hinweg vermindert. Am ersten Tag, an dem die Behandlung vollständig beendet war, hatte die Patientin 11 mal am Tag Hitzewallungen sowie sechs weitere während der Nacht, die sie am Schlafen hinderten. Am nächsten Morgen wurde Gabapentin mit 300 mg 3 mal täglich wieder verabreicht und die Patientin erlitt keine weitere Hitzewallung.
Patientin 2:
Die Patientin 2 ist eine 49-jährige Frau, die 1994 eine vollständige Gebärmutterentfernung und eine beidseitige Salpingo-Eierstockentfernung aufgrund eines gerissenen Eileiters erhalten hatte. Kurz danach begann sie, 15 bis 20 Hitzewallungen pro Tag zu erleiden. Eine Hormon-Austauschtherapie war wegen einer Vorgeschichte von Hepatitis A nicht angezeigt. Die Hitzewallungen weckten die Patientin 2 häufig aus dem Schlaf. Die Patientin 2 beschrieb auch ein beständiges „klammes Gefühl" an ihrem ganzen Körper während des Tages sowohl während als auch zwischen den Hitzewallungen. Innerhalb von zwei Tagen nach dem Beginn der Behandlung mit Gabapentin 300 mg 3 mal täglich berichtete die Patientin 2 ein Verschwinden des „klammen" dysphorischen Gefühls sowie auch aller Hitzewallungen mit Ausnahme von einer am Tag. Alle nächtlichen Hitzewallungen waren verschwunden. Wegen einer permanenten Schläfrigkeit wurde die Gabapentin-Behandlung auf 300 mg 2 mal täglich vermindert, ohne dass hinsichtlich der Wirksamkeit irgendwelche Beeinträchtigungen auftraten.
Patientin 3:
Die Patientin 3 ist eine 62-jährige Frau, die wegen Brustkrebs Tamoxifen erhielt. Unmittelbar nach dem Beginn der Tamoxifen-Behandlung begann sie, 3 bis 4 Hitzewallungen pro Tag zu entwickeln, wobei die schlimmste Hitzewallung typischerweise auftrat, nachdem sie die Abenddosis des Tamoxifens eingenommen hatte. Hitzewallungen sind als Nebeneffekt einer Tamoxifen-Behandlung bekannt; Tamoxifen wirkt als Anti-Östrogen und erzeugt eine chemische Menopause. Die Patientin 3 erhielt Gabapentin mit 300 mg 3 mal täglich. Zwei Tage später waren alle Hitzewallungen mit Ausnahme von einer pro Tag verschwunden, die kurz nach der Einnahme von Tamoxifen auftrat. Die Patientin 3 berichtete, dass das weiterhin auftretende Hitzewallungs-Ereignis hinsichtlich seiner Stärke stark vermindert war.
Patient 4:
Patient 4 ist ein 58-jähriger Mann, bei dem zuvor Prostatakrebs der Stufe I diagnostiziert worden war. 10 Tage nachdem er die Hormon veränderte Standard-Behandlung von 7,5 mg Leuprolidacetat-Depot-Injektion erhalten hatte, begann der Patient 4 unter den bei Leuprolidacetat üblichen Nebeneffekts-Hitzewallungen zu leiden. Er erlitt ungefähr 15 Hitzewallungen pro Tag, von denen 10 während der Nacht auftraten und ihn am Schlafen hinderten. Eine Gabapentin-Behandlung einer einzigen 300 mg Dosis vor dem Zubettgehen beseitigte alle nächtlichen Hitzewallungen vollständig und auch die sich aus diesen ergebende Schläfrigkeit am Tag. Da der Patient mit schweren Geräten arbeitete und es bevorzugte, nicht irgendwelche möglicherweise sedierenden Medikamente während des Tages einzunehmen, hielten die am Tag auftretenden Hitzewallungen an. Der Patient vergaß mehrere Male, das Gabapentin am Abend einzunehmen und er berichtete später, dass er jedes Mal ungefähr 10 Hitzewallungen erlitten hatte. Der Patient hatte niemals nächtliche Hitzewallungen erlitten, wenn er das Gabapentin am Abend eingenommen hatte.
Patientin 5:
Die Patientin 5 ist eine 55-jährige Frau, die aufgrund von Gebärmutter-Fibroiden 1992 eine vollständige durch den Bauchraum erfolgende Gebärmutterentfernung und eine beidseitige Salpingo-Eierstockentfernung erhalten hatte. Sie wurde vier Jahre lang mit PREMARIN^® behandelt und erlitt keinerlei Hitzewallungen. 1996 setzte die Patientin 5 das PREMARIN^® aufgrund von Nebeneffekten der Gewichtszunahme und anhaltender menstrualer Schmierblutungen ab. Nach dem Absetzen der PREMARIN^®-Behandlungen erlitt die Patientin 5 ungefähr acht nächtliche Hitzewallungen, die mit einem nächtlichen Erwachen und folglich während des Tages auftretender Schläfrigkeit verbunden waren. Es wurde eine Gabapentin-Behandlung mit einer einzigen 200 mg Dosis am Abend eingeleitet, wodurch alle nächtlichen Hitzewallungen vollständig verschwanden und sich die während des Tages auftretende Schläfrigkeit stark verbesserte.
Patientin 6:
Die Patientin 6 ist eine 60-jährige Frau, die aufgrund von Gebärmutter-Fibroiden 1990 eine vollständige Gebärmutterentfernung durch den Bauchraum und eine beidseitige Salpingo-Eierstockentfernung erhalten hatte. Trotz der Einnahme von PREMARIN^® 0,625 mg pro Tag über sieben Jahre hinweg, hatte die Patientin 6 ständig ungefähr 40 Hitzewallungen während des Tages und sechs während der Nacht. Das PREMARIN^® wurde 1997 abgesetzt. Die Patientin 6 hatte keinerlei Besserung, wenn sie 300 mg Gabapentin 4 mal pro Tag einnahm; sie reagierte aber auf 400 mg Gabapentin 5 mal täglich. Die Patientin 6 hat nunmehr ungefähr vier Hitzewallungen während des Tages und eine während der Nacht.
Beispiel 2 – Verabreichung von Gabapentin an einen Patienten, der eine hypothalamische Dysfunktion hatte
Der Patient 7 ist ein 38-jähriger Mann mit einer Vorgeschichte von einer in der Kindheit aufgetretenen Tuberkulose-Meningitis, die zu einer starken mentalen Retardierung, Anfallsstörungen und einer hypothalamischen Dysfunktion führte, die sich in Episoden einer Hypothermie ungefähr alle zwei Jahre manifestierte. Seinen antikonvulsivischen Medikamentengaben von Phenobarbital und Carbamazepin zur Kontrolle der Anfälle wurde Gabapentin hinzugefügt. In den folgenden sechs Monaten hatte der Patient 23 Episoden von Hypothermie häufig mit gleichzeitig auftretender Unempfänglichkeit. Die niedrigste aufgezeichnete Temperatur betrug 35°C, wobei die mittlere hypothermische Temperatur 35,9°C beträgt. Alle Temperaturen wurden rektal aufgezeichnet. Blutzucker- und Thyroid-Funktionstest blieben während dieser Ereignisse normal. Nach sechs Monaten einer Gabapentin-Behandlung wurde kein weiteres Gabapentin verabreicht. Die nächste hypothermische Episode des Patienten trat ungefähr eineinhalb Jahre später auf. Der Patient 7 hat zwei weitere hypothermische Episoden erlitten, doch war die Häufigkeit dieser Episoden beträchtlich kleiner als während der sechs Monate der Behandlung. Es wurde von keiner anderen Medikamentengabe in der Geschichte des Patienten berichtet, dass sie die Frequenz seiner hypothermischen Episoden erhöht hat.
Der Patient 7 erlitt eine ungefähr 100-fache Erhöhung der Häufigkeit der hypothermischen Episoden während der sechs Monate der Gabapentin-Behandlung. Sobald die Gabapentin-Verabreichung abgesetzt wurde, kehrten die hypothermischen Episoden im Wesentlichen auf ihre ursprüngliche Häufigkeit zurück.
Diskussion
Obwohl der tatsächliche Mechanismus der Wirkung von Gabapentin nicht bekannt ist, wurde gezeigt, dass einzigartige Bindungsstellen für [³H]-Gabapentin sich im Cortex, dem Hippocampus, den basalen Ganglien und im Kleinhirn von männlichen Ratten konzentrieren (Thurlow et al., „Comparison of the Autoradiographic Einding Distribution of [³H-]-Gabapentin with Excitatory Amino Acid Receptor and Amino Acid Uptake Site Distributions in Rat Brain", Br. J. Pharmacol., 118: Seiten 457–465 (1996). Es ist jetzt bekannt, dass sich diese Bindungsstellen an der α₂δ-Untereinheit von VGCC befinden (Gee et al., „The Novel Anticonvulsant Drug, Gabapentin (Neurontin), Binds to the α₂δ Subunit of a Calcium Channel", J. Biol. Chem. 271: Seiten 5768–5776 (1996)). Die hypothalmische Kalziumkanal-Aktivität wurde als Mediator der Temperaturregelung bezeichnet (Pillai et al. „Activation of Diyhydropyridine Receptors Differentially Regulates Temperature Responses in Rat, „Pharmacol. Biochem. Behau., 25: Seiten 549–554 (1986)). VGCC vom N-Typ sind im Gehirnkortex von männlichen und weiblichen Kaninchen, in basalen Ganglien, dem Hippocampus und in ventromedialen Hypothalamus (VMH) konzentriert (Whorlow et al., „Distribution of N-Type Ca₂₊ Channel Einding Sites in Rabbit Brain Following Central Administration of Omega-Conotoxin GVIA", Eur. J. Pharmacol., 315: Seiten 11–18 (1996). Die Hemmung von Ratten-VMH in vivo verursacht eine Hypothermie (Shiraishi et al., „Hypothermia Following Injection of 2-deoxy-D-glucose Into Selected Hypothalamic Sites", Am. J. Physiol. 239: Seiten R265–R269 (1980)). Das VMH beherbergt auch den größten Substanz-P-Vorsprung zu einem hauptsächlichen hypothalmischen Abkühlungszentrum, den medialen praeoptischen Bereich (Yamano et al., „A Substance P-Containing Pathway from the Hypothalamic Ventromedial Nucleus to the Medial Preoptic Area of the Rat: An Immunohistochemical Analysis, „Neuroscience, 18: Seiten 395–402 (1986)). Ohne durch diese Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass das VMH die Gabapentin-Wirkungsstelle bei der Behandlung von Hitzewallungen und der Verschlimmerung der hypothermischen Episoden beim Patienten 7 darstellt.

Claims

Verwendung eines γ-Aminobuttersäure-Analogs bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hitzewallungen eines Patienten oder einer Patientin.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung Gabapentin ist und in einer Menge von 300 mg bis 900 mg pro Tag verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Medikament zur Behandlung einer Patientin dient.
Verwendung nach Anspruch 3, bei der die Patientin post-menopausal ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Menopause durch ein Medikament induziert ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Medikament eine Anti-Östrogen-Verbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Anti-Östrogen-Verbindung Tamoxifen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Medikament zur Behandlung eines männlichen Patienten dient.
Verwendung nach Anspruch 8, bei der der männliche Patient unter durch Medikamente induzierten Hitzewallungen leidet.
Verwendung eines γ-Aminobuttersäure-Analogs bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Symptoms einer hormonellen Veränderung bei einer Patientin.
Verwendung nach Anspruch 10, bei der die Patientin eine post-menopausale Patientin ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Menopause durch ein Medikament oder durch eine Operation induziert ist oder natürlicher Weise auftritt.
Verwendung eines γ-Aminobuttersäure-Analogs bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Fieber bei einem Patienten oder einer Patientin.
Verwendung nach Anspruch 10 oder 13, bei der das γ-Aminobuttersäure-Analog Gabapentin oder Pregabalin ist.
Verwendung nach Anspruch 14, bei der das γ-Aminobuttersäure-Analog Gabapentin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 10 oder 13, bei der das Medikament zur oralen, parenteralen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen Verabreichung oder zur Verabreichung durch intranasales Eintröpfeln, durch Implantation, durch Eintröpfeln in einen Körperhohlraum oder in ein Gefäß, oder zur intraokkularen, intraarteriellen, intraläsionären Verabreichung oder zur Verabreichung durch eine Aufbringung auf Schleimhäute dient.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 10 und 13, wobei das Medikament in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden ist, die die Verbindung und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.