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DE60129562T2 - Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten - Google Patents

Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten Download PDF

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DE60129562T2
DE60129562T2 DE60129562T DE60129562T DE60129562T2 DE 60129562 T2 DE60129562 T2 DE 60129562T2 DE 60129562 T DE60129562 T DE 60129562T DE 60129562 T DE60129562 T DE 60129562T DE 60129562 T2 DE60129562 T2 DE 60129562T2
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University of Rochester
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Description

  • Diese Anmeldung basiert auf der prioritätsbegründenden US-Patentanmeldung mit der Serial-Number 60/211,116 vom 12. Juni 2000.
  • BEREICH DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Zubereitung von Medikamenten zur Behandlung von Symptomen von hormonellen Veränderungen, einschließlich Hitzewallungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Hitzewallungen treten allgemein bei Frauen in der Menopause auf. Sie sind gekennzeichnet durch das plötzliche Einsetzen von Wärme im Gesicht und Nacken, die häufig zur Brust fortschreitet. Eine solche Episode dauert im Allgemeinen einige Minuten und offenbart sich durch ein sichtbares Rotwerden der Haut. Häufig werden solche Episoden durch Schweißausbrüche, Schwindel, Übelkeit, Herzklopfen und Diaphorese begleitet. Solche Symptome können den Schlaf unterbrechen und die Lebensqualität beeinträchtigen. Obwohl die Ursache für die Hitzewallungen nicht völlig verstanden wird, nimmt man an, dass es sich bei ihnen um eine Störung der Wärmeregelung handelt, die sich aus einer vorübergehenden Absenkung des hypothalmischen Temperatur-Regel-Einstellpunktes ergibt (Kronenberg et al., „Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review, „Can. J. Physiol. Pharmacol., 65:1312-1324 (1987)). Bei Frauen, die die Menopause hinter sich haben, wird als Ursache für solche Hitzewallungen angenommen, dass sie eine Folge von abnehmenden Östrogen-Pegeln sind. Somit ist es auch nicht überraschend, dass Hitzewallungen auch bei einem großen Prozentsatz von Frauen auftreten, welche das Anti-Östrogen-Medikament Tamoxifen einnehmen.
  • Auch bei Männern können infolge einer Androgen-Verminderungs-Therapie (in Form einer beidseitigen Hodenentfernung oder einer Behandlung mit einem Agonisten für ein Gonadotrophin freisetzendes Hormon) bei metastatisierendem Prostatakrebs Hitzewallungen auftreten.
  • Obwohl eine Östrogen-Ersatztherapie die direkteste und wirksamste Behandlung von Hitzewallungen bei Frauen ist, gibt es Frauen, bei denen für eine solche Therapie eine Kontraindikation vorliegt, d.h. Frauen mit Brustkrebs oder einer Familiengeschichte mit häufigem Brustkrebs, einer Blutgerinnungs-Vorgeschichte, schwerer Migräne oder Frauen, die Hemmungen besitzen, das Medikament einzunehmen.
  • Für diese Frauen gibt es alternative Medikamente, um die ernsten Folgen der Menopause, wie z.B. Osteoporose und erhöhte Lipid-Serumpegel zu verhindern oder zu behandeln. Zu dieser Kategorie gehören die selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs), wie z.B. Raloxifen (siehe das US-Patent 5,534,526 für Cullinan), die sich selektiv an die Östrogen-Rezeptoren bestimmter Gewebe, wie z.B. der Knochen binden und diese aktivieren, aber die Rezeptoren anderer Gewebe, wie z.B. der Brust und der Gebärmutter blockieren. Dadurch fehlt ihnen der negative Einfluss, den eine langzeitige Östrogentherapie auf diese Organe haben kann. Im Gegensatz zu Östrogen sind aber die SERMs bei der Verhinderung von Hitzewallungen nicht so stark wirksam.
  • Außer den Östrogen-Ersatz-Therapien gibt es keine anderen wirksamen Mittel, um Hitzewallungen zu lindern. Es wurde in einer Kurzzeitstudie gezeigt, dass niedrig dosiertes, oral verabreichtes Megestrol-Acetat, ein Progestativum, die Häufigkeit von Hitzewallungen sowohl bei Männern als auch bei Frauen vermindert (Loprinzi et al., „Megestrol Acetate fort he Prevention of Hot Flashes, „N. Engl. J. Med. 331: Seiten 347-351 (1994)). Wenn Megestrol-Acetat in geringen Dosen über lange Zeiträume hinweg eingenommen wird, kann jedoch eine chronische Adrenal-Insuffizienz ein Nebeneffekt sein. Transdermales Clonidin, ein zentral aktiver α-Agonist, hatte auf die Häufigkeit und Stärke von Hitzewallungen bei Frauen, die mit Tamoxifen behandelt wurden, nur einen mäßigen Einfluss (Goldberg et al., „Transdermal Clonidine for Ameliorating Tamoxifeninduced Hot Flashes", J. Clin. Onc. 12, S. 155-158 (1994)).
  • Demgemäß besteht ein Bedarf für ein alternatives Verfahren zur Behandlung von Symptomen hormoneller Veränderung, einschließlich von Hitzewallungen, welches die Nachteile des betreffenden Standes der Technik überwindet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erster Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung von Hitzewallungen bei einem Patienten.
  • Ein zweiter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung eines Symptoms von hormonellen Veränderungen bei einer post-menopausalen Patientin.
  • Die vorliegende Erfindung schafft ein verbessertes Behandlungsverfahren von Symptomen, die auf hormonellen Veränderungen beruhen, einschließlich von Hitzewallungen, die außerordentlich unangenehm sein und die Lebensqualität eines Patienten ernstlich beeinträchtigen können. Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten, welche die Aktivität von Neurokininen an ihren Rezeptoren hemmen können, können in einer Art und Weise verabreicht werden, die wirksam ist, das Auftreten oder die Schwere von Hitzewallungen in wirksamer Weise zu vermindern oder im wesentlichen zu beseitigen. Laufende Versuche, welche die Verabreichung verschiedener Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten für andere Verwendungen umfassen, haben gezeigt, dass eine Reihe solcher Antagonisten von Patienten gut vertragen wird.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erster Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei der Zubereitung eines Medikamentes für die Behandlung von Hitzewallungen bei einem Patienten.
  • Ein zweiter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung eines Symptoms von hormonellen Veränderungen bei einem Patienten.
  • Tachykinine sind kleine Peptide, die sich in den zentralen und peripheren Nervensystemen finden. Bei Säugetieren wurden drei verschiedene Tachykinine identifiziert: Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B. Jede dieser Substanzen wirkt als Neurotransmitter und Neuromodulator (Maggi et al., "Tachykinin and Tachykinin Receptors," J. Auton. Pharmacol. 13:23-93 (1993); Nakanishi, "Mammalian Tachykinin Receptors," Ann. Rev. Neurosci. 14:123-136 (1991)). Die verschiedenen Effekte dieser Tachykinine werden durch drei Rezeptoren vermittelt: NK1, NK2 und NK3, die alle zu der Oberfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören (Maggi et al., "Neuropeptides as Regulators of Airway Function: Vasoactive Intestinal Peptide and the Tachykinins," Physiol. Rev. 151:277-322 (1995); Maggi, "The Mammalian Tachykinin Receptors," Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995)). Der NK1-Rezeptor bevorzugt Substanz P, der NK2-Rezeptor bevorzugt Neurokinin A und der NK3-Rezeptor bevorzugt Neurokinin B.
  • Sowohl bei post-menopausalen Frauen als auch bei Ratten, denen die Eierstöcke entfernt wurden, zeigt sich ein starker Anstieg der Neurokinin B Gen-Expression im hypothalmischen Nucleus Arcuatus (ArN) – bei Ratten und Menschen gibt es eine ungefähr zweifache bzw. fünfzehnfache Erhöhung von ArN-Zellen, die NKB exprimieren, wobei es sowohl bei Ratten als auch bei Menschen eine zweifache Erhöhung der ArN-NKB-Korndichte auftritt (Rance and Bruce, "Neurokinin B gene expression is increased in the arcuate nucleus of ovariectomized rats," Neuroendocrinology 60:337-345 (1994); Rance and Young, "Hypertrophy and increased gene expression of neurons containing neurokinin-B and substance-P messenger ribonucleic acids in the hypothalami of postmenopausal women," – Endocrinol. 128:2239-2247 (1991)). Bei Menschen und Ratten ist die erhöhte NKB-Gen-Expression auf das ArN beschränkt. Darüber hinaus verhindert die Behandlung von Ratten oder Primaten, denen die Eierstöcke entfernt wurden, mit Östrogen vollständig diese ArN-Veränderungen (Rance and Bruce, "Neurokinin B gene expression is increased in the arcuate nucleus of ovariectomized rats," Neuroendocrinology 60:337-345 (1994); Abel et al., "The effects of hormone replacement therapy an hypothalamic neuropeptide gene expression in a Primate model of menopause," J. Clin. Endocrinol. & Metab. 84:2111-2118 (1999)). Da bei post-menopausalen Frauen die Östrogen-Therapie die wirksamste Behandlung von Hitzewallungen ist, können die Wirkungen des Östrogens auf die NKG-Expression im ArN mit den Östrogen-Wirkungsmechanismen verbunden sein. Dies wird durch die Beobachtung gestützt, dass eine systemische Injektion von Substanz P, einem NKB verwandten Tachykinin bei Menschen zu klinischen Hitzewallungen führt (Schaffalitzky De Muckadell et al., "Flushing and plasma substance P concentration during infusion of synthetic substance P in normal man," Scand. J. Gastroenterology 21:498-502 (1986)).
  • Es wurde postuliert, dass Hitzewallungen aufgrund einer vorübergehenden Absenkung des hypothalmischen Temperatur-Regel-Einstellpunktes auftreten (Kronenberg and Downey, "Thermoregulatory physiology of menopausal hot flashes: a review," Canad. J. Physiol. Pharmacol. 65:1312-1324 (1987). Dies führt zu einer plötzlichen Wahrnehmung von Hitze und zur Aktivierung von physiologischen Abkühlungsvorgängen wie z.B. Schwitzen und Gefäßerweiterungen in der Haut, d.h. einer Hitzewallung. Der mediale prä-optische Bereich (MPOA) ist der Hauptnucleus, der die Wärmeverlust-Physiologie reguliert (Simerly and Swanson, "Projections of the medial preoptic nucleus: a Phaseolus vulgaris leucoagglutinin anterograde tract-tracing study in the rat," J. Corp. Neurologe 270:209-242 (1988)). Eine direkte Stimulation des MPOA führt zu einer vorübergehenden physiologischen Reaktion, die eine Hitzewallung nachahmt – Gefäßerweiterung in der Haut, Schwitzen und Hecheln (Day et al., "Thermoregulatory effects of preoptic area injections of noradrenaline in restrained and unrestrained rats," Brain Res. 174:175-179 (1979); Casper and Yen, "Neuroendocrinology of menopausal flushes: an hypothesis of flush mechanism," Clin. Endocrinol. 22:293-312 (1985)). Der ArN-Bereich hat einen Hauptvorsprung zum MPOA-Bereich (Akesson et al., "Estrogen-concentrating hypothalamic and limbic neurons project to the medial preoptic nucleus," Brain Res. 451:381-385 (1988)). Der MPOA-Bereich erhält auch seine größte Substanz P-Zufuhr vom ventromedialen Hypothalamus (VMH) (Yamano et al., "A substance P-containing pathway from the hypothalamic ventromedial nucleus to the medial preoptic area of the rat: an immunohistochemical analysis," Neuroscience 18:395-402 (1986)).
  • Ohne an diese Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass post-menopausale Hitzewallungen ebenso wie solche, die durch Operationen oder chemisch induziert sind, sich aus einer Überstimulation des MPOA-Bereiches durch Tachykinin-Vorsprünge vom ArN-Bereich und VMH-Bereich ergeben, die durch den niederen Östrogen-Pegel enthemmt werden. Die Überaktivität der ArN-Tachykinin-Zellen wird durch eine Hochregelung ihrer ∝2δ-Untereinheiten von spannungsgesteuerten Calciumkanälen vermittelt, die ihrerseits die Calcium-Durchlässigkeit der Membran erhöht, was eine erhöhte Zellaktivität und Neurotransmitter-Produktion verursacht. Diese MPOA-Überstimulation erreicht möglicherweise einen Schwellenwert, wenn der MPOA-Bereich eine Absenkung des thermo-regulatorischen Einstellpunktes aktiviert, sodass eine Hitzewallung auftritt.
  • So wie er gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann der Tachykinin-Rezeptor-Antagonist ein NK1-Rezeptor-Antagonist, ein NK2-Rezeptor-Antagonist, ein NK3-Rezeptor-Antagonist oder ein Tachykinin-Rezeptor-Antagonist sein, der an mehr als einem der mehreren NK-Rezeptoren als Antagonist wirkt. Vorzugsweise ist der Tachykinin-Rezeptor-Antagonist ein NK1-Rezeptor-Antagonist, ein NK3-Rezeptor-Antagonist oder ein Antagonist sowohl des NK1- als auch des NK3-Rezeptors.
  • Darüber hinaus können verschiedene Kombinationen von NK1-Rezeptor-Antagonisten, NK2-Rezeptor-Antagonisten und NK3-Rezeptor-Antagonisten gemeinsam verabreicht werden. Beispielsweise können solche Kombinationen einen NK1-Rezeptor-Antagonis ten in Kombination mit einem NK2-Rezeptor-Antagonisten, einen NK1-Rezeptor-Antagonisten in Kombination mit einem NK3-Rezeptor-Antagonisten, einen NK2-Rezeptor-Antagonisten in Kombination mit einem NK3-Rezeptor-Antagonisten oder einem NK1-Rezeptor-Antagonisten in Kombination sowohl mit einem NK2-Rezeptor-Antagonisten als auch einem NK3-Rezeptor-Antagonisten umfassen. Eine bevorzugte Kombination ist ein NK1-Rezeptor-Antagonist zusammen mit einem NK3-Rezeptor-Antagonisten.
  • Eine Reihe von NK Rezeptor Antagonisten wurde im Stand der Technik beschrieben, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können, wie sie beispielsweise den folgenden Fundstellen entnommen werden können: US-Patent No. 5,344,830 für Mills et al., US-Patent No. 5,554,627 für Lewis et al., US-Patent No. 5,554,641 für Horwell et al., US-Patent No. 5,563,161 für Huscroft et al., US-Patent No. 5,594,022 für Horwell et al., US-Patent No. 5,607,936 für Chiang et al., US-Patent No. 5,610,145 für Horwell et al., US-Patent No. 5,610,165 für MacCoss et al., US-Patent No. 5,612,336 für Lewis et al., US-Patent No. 5,624,947 für Keown et al., US-Patent No. 5,627,211 für Teall et al., US-Patent No. 5,633,266 für Baker et al., US-Patent No. 5,635,509 für Jacobs et al., US-Patent No. 5,633,281 für Teall et al., US-Patent No. 5,654,316 für Carruthers et al., US-Patent No. 5,663,352 für MacLeod et al., US-Patent No. 5,665,883 für Baker et al., US-Patent No. 5,688,960 für Shankar, US-Patent No. 5,696,123 für Dollinger et al., US-Patent No. 5,696,267 für Reichard et al., US-Patent No. 5,698,710 für Sisto et al, US-Patent No. 5,708,006 für Dollinger et al., US-Patent No. 5,719,156 für Shue et al., US-Patent No. 5,731,309 für Bernstein et al., US-Patent No. 5,760,018 für Baker et al., US-Patent No. 5,760,248 für Sisto et al., US-Patent No. 5,846,965 für MacKenzie et al., US-Patent No. 5,849,795 für Sisto et al., US-Patent No. 5,892,039 für Shue et al., US-Patent No. 5,919,803 für Giblin et al, US-Patent No. 5,922,744 für Harrison et al., US-Patent No. 5,935,972 für Naylor et al., US-Patent No. 5,945,428 für Shih et al., US-Patent No. 5,962,485 für Owens, US-Patent No. 5,968,923 für MacKenzie et al., US-Patent No. 5,968,929 für Blythin et al., US-Patent No. 6,013,652 für MacCoss et al., US-Patent No. 6,020,346 für Armour et al., US-Patent No. 6,046,195 für Haworth et al., US. Patent No. 6,060,469 für Baker et al., U.S. Patent No. 6,063,926 für Reichard et al., US-Patent No. 6,103,719 für Esser et al., US-Patent No. 6,110,919 für Howard et al., US-Patent No. 6,150,325 für Arcamone et al., US-Patent No. 6,204,265 für Reichard et al., US-Patent No. 6,207,678 für Monaghan et al., US-Patent No. 6,242,438 für MacKenzie et al., und US-Patent No. 6,235,732 für Dollinger et al., Wallace et al., "A double ring closing metathesis reaction in the rapid, enantioselective synthesis of NK-1 receptor antagonists," Org. Lett. 3(5):671-674 (2001), Reichard et al., "The design and synthesis of novel NK1/NK2 dual antagonists," Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(20):2329-2332 (2000), Liu et al., "Synthesis of a substance P antagonist with a somatostatin scaffold: factors affecting agonism/antagonism at GPCRs and the role of pseudosyrnmetry," J. Med. 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Andere NK Rezeptor Antagonisten, die jetzt bekannt sind oder noch entwickelt werden, können ebenfalls entsprechend der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Eine Reihe geeigneter NK1-Rezeptor-Antagonisten befinden sich zurzeit für andere Indikationen in der klinischen Erprobung. Hierzu gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein: GR 203040, lieferbar von GlaxoSmithKline (Researeh Triangle Park, NC); CP 99994, lieferbar von Pfizer (Groton, CT); CP 122721 (Rosen et al., "Synthesis and structure-activity relationships of CP-122,721, a second-generation NK-I receptor antagonist," org. Med. Chem. Lett. 8(3):281-284 (1998), lieferbar von Pfizer; GR 205171 lieferbar von GlaxoSmithKline; PD 154075 lieferbar von Pfizer (Parke-Davis); FK 888 lieferbar von Fujisawa Healthcare, Inc. (Deerfield, IL); RP 67580 lieferbar von Aventis (Straßburg, Frankreich); L 760735 lieferbar von Merck (Whitehouse Station, NJ); TAK 637 lieferbar von Takeda Pharmaceuticals N.A. (Lincolnshire, IL); R116301 lieferbar von Cinalfa AG (Läufelfingen, Schweiz); RPR 100893 oder Dapitant (CAS 153438-49-4), lieferbar von Aventis; L 754030 und seine Vorstufe L 758298, beide lieferbar von Merck; MK 869 lieferbar von Merck; SR 140333, lieferbar von Sanofi-Synthelabo (Malvern, PA); NKP 608, lieferbar von Novartis (Esst Hanover, NJ); GR 73632 lieferbar von GlaxoSmithKline; MEN 11467 lieferbar von Menarini Group (Florenz, Italien), sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Geeignete Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Reihe geeigneter NK2-Rezeptor-Antagonisten befinden sich zurzeit für andere Indikationen in der klinischen Erprobung. Hierzu gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein: SR 48968 oder Saredutant (CAS No. 142001-63-6), lieferbar von Sanofi-Synthelabo; und MEN 10627 (Quartara et al., "A review of the design, synthesis and biological activity of the bicyclic hexapeptide tachykinin NK2 antagonist MEN 10627," Regul. Peilt. 65(1):55-59 (1996); Caciagii et al., "Large-scale production of peptides using the solidphase continuous flow method. Preparative synthesis of the novel tachykinin antagonist MEN 10627", J. Peilt. Sci. 3(3):224-230 (1997), lieferbar von Menarini Group, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Geeignete Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Es können auch Kombinationen von einem oder mehreren NK2-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden.
  • Eine Reihe geeigneter NK3-Rezeptor-Antagonisten befinden sich zurzeit für andere Indikationen in der klinischen Erprobung. Hierzu gehören, ohne hierauf beschränkt zu sein: SB-223412-A oder Talnetanthydrochlorid (CAS 204519-66-4) lieferbar von Glaxo-SmithKline, und SR 142801 oder Osanetant (CAS 160492-56-8) lieferbar von Sanofi-Synthelabo, sowie pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon. Geeignete Salze können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Es können auch Kombinationen von einem oder mehreren NK3-Rezeptor-Antagonisten verabreicht werden.
  • Die vorliegende Erfindung erfordert die Verabreichung des Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten unter Bedingungen, welche eine wirksame Behandlung eines Symptoms einer hormonellen Veränderung oder, genauer gesagt, von Hitzewallungen ermöglichen (ganz gleich ob diese hormonell, durch eine Operation, durch ein Medikament oder auf andere Weise induziert sind). Die wirksamen Bedingungen umfassen typischerweise die Verabreichung einer Menge einer solchen Verbindung, die für die gewünschte Behandlung wirksam ist. Unter einer Behandlung der Symptome einer hormonellen Veränderung, einschließlich Hitzewallungen, wird gemäß der vorliegenden Erfindung entweder eine Verminderung der Anzahl der symptomatischen Ereignisse, eine Verminderung der Schwere der symptomatischen Ereignisse oder beides verstanden.
  • Wirksame Mengen des Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten hängen von der Art und Weise der Verabreichung, der Häufigkeit der Verabreichung und der Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ab, die verwendet wird, um die Verbindung in einem Patienten freizusetzen. Im Allgemeinen liegen wirksame Mengen solcher Verbindungen in einem Bereich von ungefähr 0,01 mg/kg Körpergewicht bis ungefähr 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise in einem Bereich von ungefähr 0,1 bis 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag, stärker bevorzugt in einem Bereich von ungefähr 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Typische tägliche Dosen liegen in einem Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 5.000 mg pro Tag für einen mittleren erwachsenen Patienten mit Normalgewicht. Zwar sind individuelle Bedürfnisse unterschiedlich, doch liegt eine Ermittlung der optimalen Bereiche von wirksamen Mengen einer jeden Verbindung im Können des Fachmanns. Bei Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten, die bei klinischen Versuchen oder anderen Anwendungsfällen verwendet werden, können die sicheren und wirksamen Dosierungen, die bei solchen Versuchen ermittelt wurden, bei der Auswahl der Dosierungen für Behandlungen gemäß der vorliegenden Erfindung berücksichtigt werden.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten können allein oder als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung(en) und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst. Bei Formen, die von den oben aufgeführten Herstellern lieferbar sind, werden die Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten typischerweise als pharmazeutische Zusammensetzung geliefert.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch geeignete Hilfsstoffe bzw. Bindemittel oder Stabilisatoren umfassen, und kann in fester oder flüssiger Form wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Typischerweise enthält die Zusammensetzung von ungefähr 0,01% bis 99%, vorzugsweise von ungefähr 5% bis 95% der aktiven Verbindung(en) zusammen mit dem Träger. Der Tachykinin-Rezeptor-Antagonist kann dann, wenn er mit pharmazeutisch oder physiologisch akzeptablen Trägern, Zusatzstoffen oder Stabilisatoren entweder in fester oder flüssiger Form, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen kombiniert ist, oral, parenteral, subcutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, durch Eintröpfeln in die Nase, durch Implantation, durch intrakavitäres oder intravesikales Eintröpfeln, intraokular, intraarteriell, intralesional, transdermal oder durch das Aufbringen auf Schleimhautmembranen, wie z.B. die Schleimhaut der Nase, des Rachens und der Bronchien (d.h. Inhalation) verabreicht werden.
  • Für die meisten therapeutischen Zwecke kann der Tachykinin-Rezeptor-Antagonist oral als feste Substanz oder als Lösung oder als Suspension in flüssiger Form, durch eine Injektion als Lösung oder Suspension in flüssiger Form oder durch Inhalation einer zerstäubten Lösung oder Suspension verabreicht werden.
  • Die von festen Substanzen gebildeten Einheits-Dosierungsformen können herkömmlicher Art sein. Bei der festen Form kann es sich um eine Kapsel, wie z.B. eine übliche gelatineartige Kapsel, handeln, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und einen Träger, beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe, wie z.B. Laktose, Sucrose oder Maisstärke enthält. Bei einer anderen Ausführungsform sind diese Verbindungen zu Tabletten mit herkömmlichen Tabletten-Basisstoffen, wie z.B. Laktose, Sucrose oder Maisstärke in Verbindung mit Bindemitteln, wie z.B. Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, disintegrierenden Wirkstoffen, wie z.B. Kornstärke, Kartoffelstärke oder Algininsäure und Gleitmitteln, wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat verarbeitet.
  • Für injizierbare Dosierungen können Lösungen oder Suspensionen dieser Materialien mit Hilfe von physiologisch akzeptablen Verdünnungsmitteln mit einem pharmazeutischen Träger zubereitet werden. Zu solchen Trägern gehören sterile Flüssigkeiten, wie z.B. Wasser und Öle mit oder ohne die Zugabe eines Benetzungsmittels und anderer pharmazeutisch und physiologisch akzeptabler Träger, einschließlich Hilfsstoffen, Zusatzstoffen oder Stabilisatoren. Beispielhafte Öle sind solche, die aus Mineralöl hergestellt sind, tierische Öle, Pflanzenöle oder Öle synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnussöl, Sojaöl oder Mineralöl. Im Allgemeinen sind Wasser, Salzlösungen, wässrige Dextrose und entsprechende Zuckerlösungen und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
  • Zur Verwendung als Aerosol können die Verbindungen in Lösung oder Suspension in einem unter Druck stehenden Aerosol-Behälter zusammen mit geeigneten Treibgasen beispielsweise Kohlenwasserstoff-Treibgasen wie Propan, Butan oder Isobutan mit den herkömmlichen Hilfsstoffen verpackt werden. Die Materialien der vorliegenden Erfindung können auch in einer druckfreien Form wie z.B. mit einem Zerstäuber oder Nebulisator verabreicht werden.
  • Für die transdermale Verabreichung ist die Verbindung in einem Träger enthalten, der eine Zusammensetzung in der Form einer Creme, Lotion, Lösung und/oder Emulsion bildet. Die Zusammensetzung kann in einem transdermalen Pflaster vom Matrix- oder Reservoir-Typ enthalten sein, wie sie aus dem Stand der Technik für diesen Zweck bekannt sind.
  • Es ist auch möglich, die Verabreichung des Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten in Verbindung mit anderen geeigneten therapeutischen Behandlungen durchzuführen, die für eine Behandlung von Symptomen hormoneller Veränderungen einschließlich Hitzewallungen geeignet sind.
  • Bei dem zu behandelnden Patienten handelt es sich um ein beliebiges Säugetier und vorzugsweise um einen Menschen. Der Patient kann entweder weiblich oder männlich sein, obwohl die eigentliche Ursache von Hitzewallungen für beide Gruppen von Patienten deutlich verschieden sein kann. Beispielsweise sind bei weiblichen Patienten Hitzewallungen primär ein Symptom, das sich aus einer menopausalen oder post-menopausalen Hormonveränderung ergibt. Die Hitzewallungen können aber auch durch Anti-Östrogen-Verbindungen medikamentös induziert sein (beispielsweise durch Tamoxifen, Leuprolidacetat, usw.) oder durch chirurgische Eingriffe verursacht sein, nämlich die Entfernung von Östrogen-erzeugenden Geweben (beispielsweise vollständige Eierstockentfernung oder beidseitige Salpingo-Eierstockentfernung usw.). Bei männlichen Patienten treten Hitzewallungen typischerweise als Nebeneffekte von Androgen-abhängigen Therapien für metastatisierenden Prostatakrebs auf. Sie können entweder durch chirurgische Eingriffe (beispielsweise beidseitige Hodenentfernung) oder durch Medikamente induziert sein (beispielsweise durch eine Behandlung mit einem Gonadotrophin freisetzenden Hormon-Agonisten, Leuprolidacetat usw.)
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, sollen aber keinesfalls einschränkend verstanden werden
  • Beispiel 1
  • Wirkung des NK3 Rezeptor Antagonisten auf die Kontrolle von Hitzewallungen bei postmenopausalen Frauen.
  • Postmenopausale Frauen, die sieben oder mehr Hitzewallungen pro Tag berichten, nehmen an der Studie teil. Für jede Patientin müssen die Pegel von Serum-Folikel stimulierenden Hormon und Estradiol im postmenopausalen Bereich sein.
  • Talnetanthydrochlorid (GlaxoSmithKline) wird als NK3 Rezeptor Antagonist verabreicht. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer Talnetanthydrochlorid-Behandlung oder einer Placebo-Behandlung unter Verwendung eines Doppel-Blindversuch-Protokolls unterzogen. Die Dosierung des Talnetanthydrochlorids entspricht der, von welcher gefunden wurde, dass sie bei klinischen Versuchen der Phase 1 bis 3 für andere gezeigte Anwendungsfälle sicher und geeignet ist. Eine geringe, mittlere und hohe therapeutische Dosierung von Talnetanthydrochlorid wird mit der Placebo-Behandlung verglichen.
  • Um die Wirksamkeit des Placebos und der Medikamente zu überwachen, zeichnen die Patienten die Häufigkeit und die Schwere von Hitzewallungen in einem täglich zu führenden Tagebuch auf. Daten aus den Hitzewallungs-Tagebüchern werden durch ANOVA bezüglich der statistischen Signifikanz hinsichtlich der Talnetanthydrochlorid-Dosierung analysiert.
  • Beispiel 2
  • Wirkung von NK1 Rezeptor Antagonisten auf die Kontrolle von Hitzewallungen bei postmenopausalen Frauen.
  • Post-menopausale Frauen, die sieben oder mehr Hitzewallungen pro Tag berichten, nehmen an der Studie teil. Für jede Patientin müssen die Pegel von Serum-Folikel stimulierenden Hormon und Estradiol im postmenopausalen Bereich sein.
  • Dapitant (Aventis) wird als NK1 Rezeptor Antagonist verabreicht. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip einer Dapitant-Behandlung oder ein Placebo-Behandlung unter Verwendung eines Doppel-Blindversuch-Protokolls unterzogen. Die Dosierung des Dapitant entspricht der, von welcher gefunden wurde, dass sie bei klinischen Versuchen der Phase 1 bis 3 für andere gezeigte Anwendungsfälle sicher und geeignet ist. Eine geringe, mittlere und hohe therapeutische Dosierung von Dapitant wird mit der Placebo-Behandlung verglichen.
  • Um die Wirksamkeit des Placebos und der Medikamente zu überwachen, zeichnen die Patienten die Häufigkeit und die Schwere von Hitzewallungen in einem täglich zu führenden Tagebuch auf. Daten aus den Hitzewallungs-Tagebüchern werden durch ANOVA bezüglich der statistischen Signifikanz hinsichtlich der Dapitant-Dosierung analysiert.

Claims (20)

  1. Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hitzewallungen bei einem Patienten.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 oder 19, wobei der Tachykinin-Rezeptor-Antagonist ein NK1-Rezeptor-Antagonist, ein NK2-Rezeptor-Antagonist oder ein NK3-Rezeptor-Antagonist oder eine Kombination hiervon ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, bei der der NK1-Rezeptor-Antagonist aus der Gruppe ausgewählt ist, die GR 203040, CP 99994, CP 122721, GR 205171, PD 154075, FK 888, RP 67580, L 760735, TAK 637, R 116301, Dapitant, L 754030, L 758298, MK 869, SR 140333, NKP 608, GR 73632, MEN 11467 und Kombinationen hiervon umfasst.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der NK2-Rezeptor-Antagonist aus der Gruppe ausgewählt ist, die Saredutant, MEN 10627 und Kombinationen hiervon umfasst.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der NK3-Rezeptor-Antagonist aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Talnetant-Hydrochlorid, Osanetant und Kombinationen hiervon besteht.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament den Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten in einer Menge von ungefähr 10 mg bis ungefähr 5.000 mg pro täglicher Dosis umfasst.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient eine Frau ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Frau post-menopausal ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 8 oder 20, wobei die Menopause durch ein Medikament oder einen chirurgischen Eingriff induziert ist oder natürlicher Weise auftritt.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Medikament eine Anti-Ostrogen-Verbindung ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Anti-Östrogen-Verbindung Tamoxifen ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient ein Mann ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der männliche Patient unter Hitzewallungen leidet, die durch Medikamente induziert sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Medikament eine Anti-Androgen-Verbindung ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Anti-Androgen-Verbindung Leuprolid-Acetat ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 1 oder 19, wobei das Medikament für folgende Verabreichungsformen geeignet ist: oral, parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, Einflößen in die Nase, Implantation, intracavitares oder intravesicales Eintröpfeln, intraokular, intraarteriell, intraläsional, transdermal oder durch Aufbringen auf Schleimhautmembranen.
  17. Verwendung nach Anspruch 1 oder 19, bei der das Medikament weiterhin einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, bei der das Medikament in einer flüssigen oder festen Dosierungsform vorliegt.
  19. Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei der Zubereitung eines Medikamentes zur Behandlung eines Symptoms von hormonellen Veränderungen bei einer post-menopausalen Patientin.
  20. Verwendung nach Anspruch 7, bei der die Patientin post-menopausal ist.
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