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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Verwendung von Antagonisten des 5HT4-Rezeptors zur Normalisierung
der durch (selektive) Serotonin-Wiederaufnahmehemmer verursachten
verminderten Magen-Compliance. Die vorliegende Erfindung betrifft
weiterhin pharmazeutische Formulierungen, die 5HT4-Rezeptorantagonisten
und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer enthalten, zur Vermeidung, Linderung,
Unterdrückung
bzw. Überwindung
der gastrointestinalen Nebenwirkungen von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern.
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Depression in ihren vielen Erscheinungsformen
ist in letzter Zeit mehr in das Blickfeld der allgemeinen Öffentlichkeit
getreten, als dies zuvor der Fall gewesen war. Sie ist inzwischen
als eine extrem schädigende
Erkrankung und als eine Erkrankung, die einen überraschend hohen Anteil der
Bevölkerung
betrifft, anerkannt. Das extremste Symptom von Depression ist der
Suizid; es gibt jedoch viele Menschen, die, wenngleich sie nicht
in einer solch drastischen Weise betroffen sind, doch ein elendes
und teilweise oder vollständig
nutzloses Leben führen, was
auch ihre Familien in Mitleidenschaft ziehen kann.
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Depression wird häufig mit anderen Erkrankungen
bzw. Leiden in Zusammenhang gebracht bzw. durch solche anderen Leiden
hervorgerufen. Sie ist beispielsweise mit Morbus Parkinson, mit HIV-Infektion,
mit der Alzheimer-Krankheit und mit dem Mißbrauch anaboler Steroide assoziiert.
Depression kann auch mit dem Mißbrauch
jeglicher Substanzen oder mit Verhaltensstörungen, die von Kopfverletzungen,
einer geistigen Behinderung oder Schlaganfall herrühren oder
in Kombination damit auftreten, assoziiert sein (
EP 0714663 ).
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Während
der letzten zwei Dekaden hat sich die Behandlung von Depression
mit Antidepressiva von der Behandlung stationär hospitalisierter melancholischer Patienten
in das ambulante Feld verlagert. Seit den letzten Jahren wird nun
die Mehrzahl depressiver Patienten einschließlich Patienten mit moderaten
oder milden depressiven Symptomen von niedergelassenen Ärzten behandelt.
Neuere Untersuchungen haben gezeigt, daß es sich bei milder Depression
um ein ernstes Leiden handelt, das den Patienten sozial und ökonomisch
belastet und für
die Gemeinschaft hohe Kosten bedeutet. Einem solchen Patienten kommt
eine Therapie mit Antidepressiva eindeutig zugute. Einer der hauptsächlich zu
dieser Entwicklung in der therapeutischen Praxis beitragenden Faktoren
war die Einführung
neuer Antidepressiva, von denen die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
(SSRIs) die wichtigsten und die am häufigsten verschriebenen sind.
Wenngleich angegeben wird, daß SSRIs
in geringerem Ausmaß von Nebenwirkungen
begleitet sind, wird die Anwendung von SSRIs immer noch durch eine
Reihe von unerwünschten
Wirkungen überschattet.
Die während
der Behandlung mit SSRIs am häufigsten
auftretenden unerwünschten
Wirkungen sind gastrointestinale Störungen wie beispielsweise Übelkeit,
Durchfall/loser Stuhl, Verstopfung, mit einer Häufigkeit von 6 bis 37% (Drugs
43 (Suppl. 2), 1992). Hinsichtlich der Häufigkeit ist Übelkeit
die hauptsächliche
unerwünschte
Wirkung. Diese unerwünschten
Wirkungen schrecken, wenngleich ihr Schweregrad mild bis mäßig ist,
einige Patienten von einer Behandlung mit SSRIs ab. Der wegen Übelkeit
die Behandlung abbrechende Prozentsatz von Patienten liegt im Bereich
von 3 bis 8% der Patienten. Weiterhin wird häufig beobachtet, daß Patienten
nach der Verabreichung von SSRIs an Dyspepsie leiden.
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Wir haben festgestellt, daß die mit
der Verabreichung von SSRIs assoziierten gastrointestinalen Störungen hauptsächlich auf
eine verminderte Magen-Compliance zurückzuführen sind. Die „Compliance" des Magens läßt sich
als Verhältnis
des Magenvolumens zum durch die Magenwand ausgeübten Druck ausdrücken. Die
Compliance des Magens ist mit dem gastrischen Tonus verwandt, bei
dem es sich um das Ergebnis der tonischen Kontraktion der Muskelfasern
des proximalen Magens handelt. Dieser proximale Teil übt, indem
er eine gesteuerte tonische Kontraktion (gastrischer Tonus) bewirkt,
die Reservoirfunktion des Magens aus, das heißt die gastrische Anpassung
und Klärung.
Eine Störung
der adaptiven Relaxation als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme könnte die
pathophysiologische Grundlage einiger der mit der Anwendung von
SSRIs assoziierten gastrointestinalen Störungen bzw. Erkrankungen sein.
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Patienten, die nach der Einnahme
von SSRIs an Dyspepsie leiden, sind hungrig, jedoch nicht dazu in
der Lage, eine normale Mahlzeit zu beenden. Dies erklärt sich
durch diese verminderte Magen-Compliance. Normalerweise zeigt, wenn
ein Patient mit dem Essen beginnt, der Magen eine adaptive Relaxation, d.
h. der Magen entspannt sich, um die verzehrte Nahrung aufzunehmen.
Diese adaptive Relaxation ist nicht möglich, wenn die Magen-Compliance
behindert ist.
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Das zu lösende Problem besteht darin,
ein Mittel zur Vermeidung, Linderung, Unterdrückung bzw. Überwindung der mit der Einnahme
von SSRIs assoziierten gastrointestinalen Störungen bereitzustellen, d.
h. die Compliance des Magens durch Reduzieren des gastrischen Tonus
auf ein normales Niveau zu normalisieren.
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Unerwarteterweise hat sich herausgestellt, daß 5HT4-Rezeptorantagonisten
in der Lage sind, die durch die Verabreichung von SSRIs verursachte verminderte
Magen-Compliance
zu normalisieren und so die durch die Verabreichung von SSRIs verursachten
gastrointestinalen Störungen
zu vermeiden, zu lindern, zu unterdrücken bzw. zu überwinden.
Es sollte angemerkt werden, daß die
5HT4-Rezeptorantagonisten nicht als solche die Magen-Compliance beeinflussen,
sondern lediglich die durch die SSRIs verursachten Wirkungen auf
den Magen zu antagonisieren scheinen.
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Es wird somit die Verwendung eines 5HT4-Rezeptorantagonisten
zur Herstellung eines Medikaments zur Vermeidung, Linderung, Unterdrückung bzw. Überwindung
der durch SSRIs verursachten gastrointestinalen Störungen bereitgestellt. Weiterhin
wird ein Verfahren zur Vermeidung, Linderung, Unterdrückung bzw. Überwindung
der durch SSRIs verursachten gastrointestinalen Störungen bereitgestellt.
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Der Ausdruck „selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf Verbindungen, die die (Wieder)Aufnahme von
Serotonin selektiv hemmen. Die entsprechenden Tests zur Bestimmung,
ob es sich bei einer Verbindung um einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
handelt, sind im Stand der Technik bekannt (Übersichtsartikel: siehe Life
Sciences, 57, 411–441,
1995).
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Im folgenden werden sowohl der Ausdruck „selektive
Serotonin-Wiederaufnahmehemmer" und der
Ausdruck „SSRIs" verwendet. Die Ausdrücke beziehen
sich auf die Verbindungen als solche oder, wo zutreffend, auf die
pharmazeutisch unbedenklichen Säure-
oder Basenadditionssalze davon oder, wiederum wo zutreffend, auf
die stereochemisch isomeren Formen davon.
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Der Ausdruck „5HT4-Rezeptorantagonist" bezieht sich auf
die Verbindungen als solche oder, wo zutreffend, auf die pharmazeutisch
unbedenklichen Säure-
oder Basenadditionssalze davon, oder, wiederum wo zutreffend, auf
die stereochemisch isomeren Formen davon.
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Zu den obenaufgeführten pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadditionssalzen
zählen
die therapeutisch wirksamen nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die
die Verbindungen zu bilden vermögen.
Die Verbindungen mit basischen Eigenschaften können durch Behandeln der Basenform
mit einer geeigneten Säure
in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt
werden. Zu den geeigneten Säuren
zählen
beispielsweise anorganische Säuren
wie Halogenwasserstoffsäuren,
z. B. Salzsäure
oder Bromwasserstoffsäure;
Schwefelsäure;
Salpetersäure;
Phosphorsäure
und ähnliche Säuren; oder
organische Säuren
wie beispielsweise Essigsäure,
Propionsäure,
Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (d.
h. Butandisäure),
Maleinsäure,
Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche
Säuren.
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Zu den obengenannten pharmazeutisch
unbedenklichen Additionssalzen zählen
die therapeutisch wirksamen nicht toxischen Basenadditionssalzformen,
die die Verbindungen zu bilden vermögen. Beispiele für solche
Basenadditionssalzformen sind beispielsweise die Natrium-, Kalium-
und Calciumsalze, und auch die Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen
Aminen wie beispielsweise Ammoniak, Alkylaminen, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin,
Hydrabamin und Aminosäuren,
z. B. Arginin und Lysin.
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Der Ausdruck Additionssalz, wie er
hier verwendet wird, umfaßt
auch die Solvate, die von den Verbindungen und ihren Salzen gebildet
werden können.
Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
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Der Ausdruck stereochemisch isomere
Formen definiert, wie er hier verwendet wird, die verschiedenen
möglichen
isomeren Formen, die die Verbindungen haben können.
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Mit dem Ausdruck „selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer" bzw. „SSRIs" können auch Prodrugs
bzw. Formen, die den eigentlichen Wirkstoff freisetzen, bezeichnet
werden.
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Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
sind beispielsweise Fluvoxamin, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin,
Citalopram, Venlafaxin, Cericlamin, Duloxetin, Milnacipran, Nefazodon,
Cyanodothiepin, CGP-6085-A,
FG-7080, LY-280253, LY-285974 oder RP 68303. (Diese Aufzählung ist
nicht erschöpfend). Eine Übersicht über diese
selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
wird beispielsweise in The Year Drugs News, Ausgabe 1995, Seiten
47 und 48, von J. R. Prous gegeben. Bei CGP-6085-A handelt es sich
um 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)piperidin-HCl,
das zuerst in Eur. J. Pharmacol. 46, 387 (1977) erwähnt wurde.
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Der Ausdruck „5HT4-Rezeptorantagonist" bezieht sich, wie
er hier verwendet wird, auf eine Verbindung, die sich an den 5HT4-Rezeptor,
wie von der IUPHAR definiert (siehe Pharmacological Reviews, 1994,
44, 157–203),
bindet und die Wirkung eines 5HT4-Agonisten antagonisiert. Ein entsprechender Test
zur Bestimmung, ob es sich bei einer Verbindung um einen 5HT4-Rezeptorantagonisten
handelt oder nicht, ist der in Br. J. Pharm. (1993), 1593–1599 beschriebene „Distalmeerschweinchenkolon"-Test, oder der in
Arch. Pharmacol. (1991) 343, 439–446 beschriebene Test.
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Bei den folgenden Verbindungen handelt
es sich um bekannte 5HT4-Rezeptorantagonisten (diese Aufzählung ist
nicht erschöpfend):
A-85380
(Abbott Laboratories)(WO 9408994)
SB 204070 (SmithKlineBeecham)(Drugs
Fut. (1994) 19: 1109–1121),
SB
207226 (SmithKlineBeecham)(Marketletter 22-1 22 en 22-18(1995)),
SB
207058 (SmithKlineBeecham)(Exp Opin Invest Drugs (1994) 3(7): 767),
SB
207710 (SmithKlineBeecham)(Drug Data Report (1993) 15(10): 949),
SB
205800 (SmithKlineBeecham)(Drug Data Report (1993) 15(10): 949),
SB
203186 (SmithKlineBeecham)(Br J Pharmacol (1993) 110: 1023–1030),
SDZ
205557 (Sandoz)(Eur J Pharmacol (1992)211: 1),
N 3389 (Nisshin
Flour Milling)(Eur J Pharmacol (1994) 271: 159),
FK 1052 (Fujisawa)(J
Pharmacol Exp Ther (1993) 265: 752),
SC 56184 (Searle)(R&D Focus (1993)
2(37) 10),
SC 53606 (Searle/Monsanto)(J Pharmacol Exp Ther 226:
1339),
DAU 6285 (Boehringer Ingelheim)(Br J Pharmacol (1992)
105: 973),
GR 125487 (Glaxo)(Br J Pharmacol (1994) 113 suppl.
119P & 120P),
GR
113808 (Glaxo)(Br J Pharmacol 110: 1172),
RS 23597 (Syntex)(Bioorg
Med Chem Lett (1994) 4(20): 2477),
RS 39604 (Syntex)(Br J Pharmacol
(1995) 115, 1087– 1095),
LY-353433
(Eli Lilly Co Ltd)(J. Pharmacol. Exp. Ther. (1996), 277(1), 97–104),
R
50595 (Eur. J. Pharmacol., 212 (1992), 51–59)
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Angesichts ihrer nützlichen
pharmakologischen Eigenschaften können sowohl die in Rede stehenden
5HT4-Rezeptorantagonisten
und die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
für Verabreichungszwecke
in verschiedene pharmazeutische Formen formuliert werden.
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Der 5HT4-Rezeptorantagonist und der
SSRI können
in der gleichen pharmazeutischen Dosierungsform, beispielsweise
in der gleichen Tablette, vorhanden sein. In einem solchen Fall
werden der 5HT4-Rezeptorantagonist und der SSRI offensichtlich gleichzeitig
verabreicht. Man kann den 5HT4-Rezeptorantagonisten natürlich auch getrennt
vom SSRI formulieren. Es könnte
jedoch vorteilhaft sein, die Einheitsdosisform mit dem 5HT4-Rezeptorantagonisten
und die Einheitsdosisform mit dem SSRI in die gleiche Packung und
insbesondere die gleiche Durchdrückpackung
zu geben. So kann man beispielsweise Durchdrückpackungen vermarkten, in denen
sich eine Reihe von Tabletten mit 5HT4-Rezeptorantagonist neben
einer Reihe von SSRI-Tabletten befindet.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt somit
ein Produkt, das einen 5HT4-Rezeptorantagonisten und einen SSRI
als Kombinationspräparat
für die-
gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung für die Therapie
von Depressionen enthält.
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Zur Darstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen kombiniert man eine wirksame Menge einer bestimmten
Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform
als Wirkstoff in einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Träger,
wobei der Träger je
nach der für
die Verabreichung gewünschten
Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise
in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen oder
perkutanen Verabreichung oder zur Verabreichung durch parenterale
Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler
Dosisform können
beispielsweise alle üblichen
pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser,
Glykole, Öle,
Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen,
Elixieren und Lösungen,
oder feste Träger
wie Stärken,
Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen
bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit
stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosisform
dar, wobei man natürlich
feste pharmazeutische Träger
verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der
Träger
in der Regel zumindest größtenteils
aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, beispielsweise
zur Förderung der
Löslichkeit,
vorhanden sein können.
Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen
der Träger
aus Kochsalzlösung,
Glucoselösung
oder einer Mischung von Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen
sich auch Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel
und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung
geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder
ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren
Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe
keine wesentliche deletäre
Wirkung auf die Haut ausüben.
Derartige Zusatzstoffe können
die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der
gewünschten
Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf
verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als transdermales
Pflaster, Direktauftrag oder Salbe. Zwecks einfacher Verabreichung
und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten
pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosisform zu formulieren.
Unter dem Begriff Einheitsdosisform sind in der Beschreibung und
in den Ansprüchen
physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einzeldosen
eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die
so berechnet ist, daß in
Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die
gewünschte
therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einheitsdosisformen
sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees),
Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen,
Injektionssuspensionen, ein Teelöffelvoll,
ein Eßlöffelvoll
und dergleichen, sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
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Die entsprechenden Dosierungen des 5HT4-Rezeptorantagonisten
sowie des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers werden durch den
einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt festgelegt.
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Für
einige der Arzneimittel finden sich bereits Dosierungsrichtlinien
in der Literatur. Auf einige der SSRIs treffen die folgenden Dosierungsrichtlinien
zu.
Citalopram: etwa 5 bis etwa 50 mg einmal täglich;
vorzugsweise
etwa 10 bis etwa 30 mg einmal täglich;
Fluvoxamin:
etwa 20 bis etwa 500 mg einmal täglich;
vorzugsweise
50 bis etwa 300 mg einmal täglich;
Paroxetin:
etwa 5 bis etwa 100 mg einmal täglich;
vorzugsweise
etwa 5 bis etwa 300 mg einmal täglich.
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Dem Fachmann sollte es leicht möglich sein, aus
den weiter unten aufgeführten
Testergebnissen die wirksame Menge des 5HT4-Rezeptorantagonisten
zu bestimmen. Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Menge an 5HT4-Rezeptorantagonist
0,001 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht und
insbesondere 0,04 mg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht beträgt. Es kann
vorteilhaft sein, die erforderliche Dosis in zwei, drei, vier oder
mehr Teildosen in geeigneten, über
den Tag verteilten Intervallen zu verabreichen. Diese Teildosen
können
als Einheitsdosen formuliert werden, die beispielsweise 0,01 bis etwa
250 mg, interessanterweise 0,01 bis etwa 100 mg und insbesondere
0,1 bis 10 mg 5HT4-Rezeptorantagonist
pro Einheitsdosis enthalten.
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Die folgenden Kombinationen von SSRI
und 5HT4-Rezeptorantagonist
werden als interessant betrachtet:
Citalopram/GR 125487;
Fluvoxamin/GR
125487
Paroxetin/GR 125487
Fluoxetin/GR 125487
Citalopram/SB
204070;
Fluvoxamin/SB 204070
Paroxetin/SB 204070
Fluoxetin/SB
204070
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Eine bevorzugte Kombinationsformulierung wäre Fluvoxamin
als SSRI und GR 125487 als 5HT4-Rezeptorantagonist.
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Im allgemeinen würde der behandelnde Arzt eine
Kombination der vorliegenden Erfindung zusammenstellen, indem er
eine Dosierung für
einen bestimmten SSRI wählt
und eine Dosierung für
den 5HT4-Rezeptorantagonisten im allgemeinen Bereich von etwa 1
bis etwa 250 mg/Dosis wählt.
Besonders bevorzugte Dosierungen betragen je nach Verbindung etwa
1 bis etwa 100 mg/Dosis.
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Man führt die Kombinationstherapie
der vorliegenden Erfindung durch, indem man eine erste Komponente
mit einer der Verbindungen der zweiten Komponente in einer Weise
verabreicht, durch die im Körper
gleichzeitig wirksame Konzentrationen der beiden Verbindungen bereitgestellt
werden.
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Es sollte angemerkt werden, daß die 5HT4-Rezeptorantagonisten
auch als prophylaktische Behandlung angewendet werden können, d.
h. ein Patient kann zuerst den 5HT4-Rezeptorantagonist und anschließend den
SSRI einnehmen und somit die gastrointestinalen Nebenwirkungen ganz
vermeiden.
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Pharmakologisches Beispiel:
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Mit einem elektronischen
Druckregler in wachen Hunden gemessener Magentonus
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Der Magentonus läßt sich nicht durch manometrische
Verfahren messen. Daher wurde ein elektronischer Druckregler verwendet.
Hierdurch ist es möglich,
die physiologischen Muster und die Regulierung des Magentonus in
wachen Hunden und die Wirkung von Testverbindungen auf diesen Tonus
zu untersuchen.
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Der Druckregler besteht aus einem
Luftinjektionssystem, das über
einen doppellumigen 14-French-Schlauch aus Polyvinyl mit einem ultradünnen, schlaffen
Polyethylenbeutel (Maximalvolumen: ± 700 ml) verbunden ist. Schwankungen
des Magentonus wurden durch Aufzeichnung der Veränderungen des Luftvolumens
in einem auf konstantem Druck gehaltenen intragastrischen Beutel
oder bei verschiedenen Druckniveaus gemessen. Der Druckregler hält einen
konstanten Druck (vorgewählt)
in dem in den Magen eingeführten
schlaffen, mit Luft gefüllten
Beutel aufrecht und verändert
das Luftvolumen innerhalb des Beutels über ein elektronisches Rückkopplungssystem.
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Der Druckregler mißt somit
die motorische Aktivität
des Magens (Kontraktion oder Relaxation) als Änderungen des intragastrischen
Volumens (Abnahme bzw. Zunahme) bei einem konstanten intragastrischen
Druck. Der Druckregler besteht aus einem über ein elektronisches Relais
mit einem Luftinjektionsaspirationssystem verbundenen Dehnungsmesser.
Sowohl Dehnungsmesser als auch Injektionssystem sind über einen
doppellumigen Polyvinylschlauch mit einem ultradünnen Polyethylenbeutel verbunden.
Durch ein Rad vom Druckregler ist es möglich, das im intragastrischen
Beutel aufrechtzuerhaltende Druckniveau zu wählen.
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Weiblichen Beagle-Hunden mit einem
Gewicht von 7–17
kg wurde beigebracht, ruhig in Pawlow-Rahmen zu stehen. Den Hunden
wurde unter Vollnarkose und aseptischen Bedingungen eine Magenkanüle eingepflanzt.
Nach einer Medianlaparotomie erfolgte in Längsrichtung zwischen der großen Magenkurvatur
und der kleinen Magenkurvatur 2 cm oberhalb des Plexus hypogastricus
superior ein Einschnitt in der Magenwand. Die Kanüle wurde
mit einer doppelten Tabaksbeutelnaht an der Magenwand befestigt
und über
eine Stichwunde im linken Quadranten des Hypochondriums nach außen geführt. Die
Hunde durften sich zwei Wochen lang erholen.
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Zu Beginn des Experiments wurde die
Kanüle
geöffnet,
um gegebenenfalls vorhandenen Magensaft bzw. Futterreste zu entfernen.
Falls erforderlich, wurde der Magen mit 40 bis 50 ml lauwarmem Wasser
gereinigt. Der ultradünne
Beutel des Druckreglers wurde durch die Magenkanüle im Fundus des Magens plaziert.
Um ein leichtes Entfalten des intragastrischen Beutels während des
Experiments sicherzustellen, wurde durch sehr kurzes Erhöhen des
Drucks auf maximal 14 mm Hg (etwa 1,87 kPa) ein Volumen von 150–200 ml
in den Beutel injiziert. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt.
Den Hunden wurde eine einstündige
Ruhepause gegönnt.
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Nach einer Ruhepause von 30 Minuten
bei einem intragastrischen Druck von 2 mm Hg (etwa 0,27 kPa) wurden
Druck-Volumen-Kurven erstellt, indem man den intragastrischen Druck
in Schritten von 2 mm Hg (0,27 kPa) erhöhte (maximal 14 mm Hg (etwa
1,87 kPa)) (11 Minuten bei 2 mm Hg (0,27 kPa) und 3 Minuten bei
jedem Druckschritt). Diese Druckveränderungen konnten entweder
manuell eingestellt oder mit einem Computerprogramm (lab view) festgesetzt
werden. Vor der Verabreichung des Arzneimittels mußten wenigstens
2 stabile Kurven beobachtet worden sein.
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Die Testverbindung wurde dann subkutan während der
ersten 3–5
Minuten bei 2 mm Hg (0,27 kPa) verabreicht. Die Testverbindungen
wurden bei 0,63 mg/kg s. c. gescreent. Zeigte sich beim Screening,
daß eine
Testverbindung aktiv war, so wurden andere Dosen und Verabreichungsrouten
geprüft. Dann
wurden vier neue Druck-Volumen-Kurven erstellt, mit denen der durch
die Verbindung induzierte Effekt bewertet wurde.
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Kurze Beschreibung der
Figuren:
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1:
Wirkung von Fluvoxamin (0,63 mg/kg s. c.) auf die durch Druckänderungen
in wachen Hunden induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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2:
Wirkung von Citalopram (0,63 mg/kg s. c.) auf die durch Druckänderungen
in wachen Hunden induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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3:
Wirkung von Paroxetin (0,63 mg/kg s. c.) auf die durch Druckänderungen
in wachen Hunden induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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4:
Wirkung von Fluoxetin (0,63 mg/kg s. c.) auf die durch Druckänderungen
in wachen Hunden induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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5:
Wirkung von CGP-6085-A (0,63 mg/kg s. c.) auf die durch Druckänderungen
in wachen Hunden induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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6:
Wirkung von GR 125487 auf die durch Druckänderungen in wachen Hunden
induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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7:
GR 125487 antagonisiert die Wirkung von Fluvoxamin auf die durch
Druckänderungen
in wachen Hunden induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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8:
Wirkung von Fluvoxamin (0,63 mg/kg s. c.) in Gegenwart von GR 125487
auf die durch Druckänderungen
in wachen Hunden induzierte Relaxation des Magens. (n = 4)
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Weitere Ausführungen
zu den Informationen in den Figuren:
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Zuerst wird Fluvoxamin subkutan verabreicht,
wobei sich eine verminderte Compliance beobachten läßt, wie
durch 1 ersichtlich
ist. Die „Vorher"-Kurve bezieht sich
auf die Messungen vor der Verabreichung des Fluvoxamins. Die „Nachher"-Kurve bezieht sich
auf die Messungen im Magen nach der Verabreichung von Fluvoxamin.
Aus 1 geht eindeutig
hervor, daß der
Magentonus im Vergleich mit dem Kontrollexperiment („vorher") beim Erhöhen des
Drucks hoch bleibt.
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In den 2 bis 5 ist ein analoges Verhalten des
Magentonus bei der Verabreichung anderer SSRIs gezeigt. Der Effekt
ist für
Citalopram (2), Paroxetin
(3), Fluoxetin (4) und CGP-6085-A (5) gezeigt.
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In 6 ist
gezeigt, daß GR
125487 (ein 5HT4-Rezeptorantagonist)
den Magentonus überhaupt
nicht beeinflußt.
Die Kurve für
das Kontrollexperiment stimmt mit der nach Verabreichung von GR 125487
(0,04 mg/kg s. c.) erhaltenen Kurve überein.
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Aus 7 geht
hervor, daß GR
125487 (0,04 mg/kg s. c.) (ein 5HT4-Rezeptorantagonist) den Magentonus
eines mit Fluvoxamin (0,63 mg/kg s. c.) (einem SSRI) vorbehandelten
Hundes normalisieren kann. Die Kurve des Magentonus eines mit Fluvoxamin
(einem SSRI) vorbehandelten Hundes nach der Behandlung mit GR 125487
unterscheidet sich nicht signifikant von der Kontrollkurve.
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Aus 8 geht
hervor, daß GR
125487 (0,04 mg/kg s. c.) (ein 5HT4-Rezeptorantagonist) verhindert,
daß der
Magentonus eines Hundes durch Fluvoxamin beeinflußt wird.
Die Kurve des Magentonus nach der ersten Behandlung mit GR 125487
und anschließender
Behandlung mit Fluvoxamin (0,63 mg/kg s. c.).
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Zusammensetzungsbeispiele
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Im folgenden bezieht sich der Ausdruck „A.S." auf die Kombination
eines 5HT4-Rezeptorantagonisten mit einem SSRI in einem Verhältnis von etwa
1/15 (5HT4-Rezeptorantagonist/SSRI)
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Beispiel D.1: Kapseln
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40 g A.S., 6 g Natriumlaurylsulfat,
56 g Stärke,
56 g Lactose, 0,8 g kolloidales Siliziumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat
werden kräftig
miteinander verrührt.
Die erhaltene Mischung wird dann in 1000 geeignete Hartgelatinekapseln
gefüllt,
die jeweils 40 mg A.S. enthalten.
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Beispiel D.2: Lacktabletten
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Herstellung des Tablettenkerns
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Eine Mischung aus 500 g A.S., 570
g Lactose und 200 g Stärke
wird gut vermischt und anschließend
mit einer Lösung
aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa
200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wird gesiebt, getrocknet
und nochmals gesiebt. Dann werden 100 g mikrokristalline Cellulose
und 15 g hydriertes Pflanzenöl
zugesetzt. Das Ganze wird gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was
10 000 Tabletten ergibt, die jeweils 50 mg der aktiven Substanz
enthalten.
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Überzug
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Eine Lösung von 10 g Methylcellulose
in 75 ml denaturiertem Ethanol wird mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose
in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend werden 75 ml Dichlormethan
und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol
zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol werden geschmolzen und in 75 ml
Dichlormethan gelöst.
Nach Zugabe der letztgenannten Lösung
zu der erstgenannten werden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon
und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt, und das Ganze wird
homogenisiert. Die Tablettenkerne werden mit der so erhaltenen Mischung
in einer Überzugsvorrichtung überzogen.