DE19824470A1 - Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin DOLLAR A X = N-R·3· oder CH-R·4· ist, DOLLAR A Y = CH¶2¶ oder (CH¶2¶)¶2¶ ist, DOLLAR A Z = O oder H¶2¶ bedeutet; DOLLAR A und R·1·, R·2·, R·3·, R·4· und Ar DOLLAR A die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen sowie deren Herstellung und Verwendung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.

Description

Die Erfindung betrifft neue Guanidin- und Amidin-Derivate der allgemeinen Formel I

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.

Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendeten Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:

Boc = t-Butyloxycarbonyl
DC = Dünnschichtchromatogramm
DMF = Dimethylformamid
EE = Essigester
FAB-MS = Fast atom bombardment-Massenspektroskopie
RT = Raumtemperatur
TBTU = O-Benzotriazolyl-tetramethyluronium-tetrafluoroborat
TEA = Triethylamin
THF = Tetrahydrofuran

Für die Darstellung der Formeln wird eine vereinfachte Darstellung verwendet. Dabei werden in der Darstellung von Verbindungen alle CH₃-Substituenten jeweils durch einen Bindungsstrich dargestellt, so steht zum Beispiel

für

Die Erfindung betrifft neue Guanidin- und Amidin-Derivate der allgemeinen Formel I

oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
worin
X = N-R³ oder CH-R⁴

mit

worin R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander bedeuten H, Alkyl (C₁-C₅), Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Heteroaryl, Dialkylamino, Dialkylaminoälkyl, Trialkylammoniumalkyl, Cyano, Alkyloxy-carbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl, OAryl oder Aralkyl;
oder R⁵ + R⁶ oder R⁶ + R⁷ bilden zusammen einen Ring wie z. B.
R⁵ + R⁶ = (CH₂)₂
oder R⁶ + R⁷ = (CH₂)₂O(CH₂)₂,
oder

und

worin R⁵ bis R⁷
wie oben definiert sind und
R⁸ = H oder Alkyl und worin
R⁷ + R⁸ einen Ring darstellen können, z. B. R⁷ + R⁸ = (CH₂)₃, oder

mit R⁵ wie oben
und Y = CH₂ oder (CH₂)₂
und Z = O oder H₂ bedeutet;
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten des Phenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH₂O- oder -O(CH₂)₂O-substituiertes Phenyl ist;
R¹ Phenyl(C₁-C₄)alkyl oder Phenyl(C₁-C₄)acyl oder Naphthyl(C₁-C₄)alkyl oder Naphthylacetyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (G₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind; und
R² H, (C₁-C₄)Alkyl, (C₃-C₆)Cycloalkyl, CH₂COOH, -CH₂C(O)NH₂, -OH oder Phenyl(C₁-C₄)alkyl bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)- Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin-A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d. h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (S)-Form vorliegen.

Untersuchungsergebnis für erfindungsgemäße Verbindung:
Die Rezeptoraffinität zum NK₁-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wird an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit klonierten NK₁-Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen K_i-Werte zeigen die Wirksamkeit der Verbindungen.

Beispiel 10 K_i = 0,12 nM

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten:
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, hyperreagible Atemwege, Emphysem, Rhinitis, Husten,
der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis,
der Haut, wie Dermatitis bei Kontaktekzem, Urtikaria, Psoriasis, Sonnenbrand, Insektenstiche, Juckreiz, sensible oder überempfindliche Haut,
des Magen-Darm-Traktes, wie Magen- und Duodenalgeschwüre, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritabile, M. Hirschsprung,
der Gelenke, wie rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis und Reiter-Syndrom;
zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, M. Alzheimer, Schizophrenie, Psychosen, Depression, Kopfschmerzen (z. B. Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Epilepsie; M. Parkinson, Schlaganfall,
Behandlung von Herpes zoster sowie postherpetischer Schmerzen, von Tumoren, Kollagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hämorrhoiden, von Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst z. B. durch Bestrahlung oder Zytostatikatherapie oder Bewegung und Schmerzzuständen aller Art.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch lontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.

Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.

Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.

Die Herstellung der Verbindungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Vorteilhafte Methoden sind in den folgenden Schemata dargestellt und beschrieben.

Schema 1 (Methode A)

Methode A

In 1-Position mit Schutzgruppe ausgestattetes Piperazin wird mit 2-Halogen-phenyl­ essigsäureester umgesetzt zu N-geschütztem Piperazinyl-phenylessigsäureester. Dieser wird unter geeigneten Bedingungen, z. B. mit Natronlauge, verseift zur entsprechenden Carbonsäure. Diese wiederum wird mittels eines geeigneten Kupplungsreagen, wie z. B. TBTU, mit einem erfindungsgemäßen Amin, z. B. N-Methyl-3,5-bistrifluormethylphenethyl-amin verknüpft. Im nächsten Schritt wird die Schutzgruppe mittels eines geeigneten Spalt-reagenzes vom Piperazinteil des Moleküls abgespalten. Im letzten Reaktionsschritt wird der freie Piperazin-N mit unsubstituierter oder substituierter Amino-iminomethansulfonsäure (die z. B. durch Oxidation des entsprechenden Thioharnstoffs mittels H₂O₂ erhalten wird) umgesetzt zum gewünschten Guanidin.

Beispiele 1-3 können z. B. nach Methode A hergestellt werden.

Schema 2 (Methode B)

Methode B

Es wird verfahren wie bei Methode A, außer daß in der letzten Stufe anstelle der substituierten Methansulfonsäure, mit Carbodümiden umgesetzt wird. Es handelt sich dabei entweder um N,N'disubstituierte Carbodiimide oder um N,N,N'-trisubstituierte, die dann als Salz, z. B. als Jodid, eingesetzt werden.

Nach Methode B können z. B. die Beispiele 4 bis 7 hergestellt werden.

Schema 3 (Methode C)

Methode C

Es wird verfahren wie in Methode A, außer daß in der letzten Stufe anstelle der substituierten Methansulfonsäure, ein substituierter Thioharnstoff zusammen mit H_gO zur Umsetzung gebracht wird.

Nach Methode C kann beispielsweise Beispiel 9 hergestellt werden.

Schema 4 (Methode D)

Methode D

Analog zum letzten Schritt in Methode A wird zunächst in 1-Position geschütztes Piperazin umgesetzt mit unsubstituierter oder substituierter Amino-iminomethan­ sulfonsäure. In das entstehende Guanidin können bei Bedarf weitere Substituenten durch Alkylierung oder Acylierung eingeführt werden. Im nächsten Schritt erhält man durch Abspaltung der Schutzgruppe mit einem Spaltreagens das Piperazinderivat mit einem unsubstituierten Piperazin-N.

Den Reaktionspartner für dieses Piperazinderivat erhält man wie im Schema 4, rechts dargestellt. (R)-Mandelsäure wird dabei mit Methansulfonsäurehalogenid umgesetzt zur (R)-2-(Methansulfonyloxy)-essigsäure. Diese wird nun mit einem Kupplungsreagens und dem entsprechend substituierten Phenethylamin umgesetzt zum entsprechenden Amid, oder sie wird in das entsprechende Säurehalogenid überführt (z. B. mit SOCl₂/SO₂Cl₂) und dann mit dem geeignet substituierten Phenethylamin in das entsprechende Amid umgewandelt. Im letzten Schritt wird das so erhaltene Amid umgesetzt mit dem oben beschriebenen Piperazinderivat wobei es unter Eliminierung von Methansulfonat zur C-N-Knüpfung kommt unter gleichzeitiger Umkehr des Chiralitätszentrums. Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. DMF oder Acetonitril unter Gegenwart einer Base, wie z. B. TEA oder N-Methylmorpholin, bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 h und 48 h.

Nach Methode D kann beispielsweise Beispiel 8 synthetisiert werden.

Beispiele

Beispiel 1

(R,S)-1-Amidino-4-[2-phenylessigsäure-N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl­ ethyl)-amid]-piperazin, Dihydrochlorid

1,09 g (R,S)-1-[2-Phenylessigsäure-N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-phenylethyl)- amid]-piperazin (2 mMol) wurden mit 5 ml Wasser, 5 ml Methanol, 1,1 g K₂CO₃ (8 mMol) und 0,5 g Aminoiminomethansulfonsäure (4 mMol) versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EE und Ether mehrfach extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert und die erhaltenen DC-einheitlichen Fraktionen zusammengefaßt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit etherischer HGI versetzt, zur Trockne eingeengt, mit Ether angerührt, abgesaugt und getrocknet. Auf diese Weise wurden 80 mg der Verbindung von Beispiel 1 erhalten (Ausbeute 7%).
Fp.: 128-138°C
FAB-MS: (M + H)⁺ = 516,4.

Auf analoge Weise wurden die Beispiele 2 und 3 hergestellt:

Beispiel 2

Fp.: 163-173°C
FAB-MS: (M + H)⁺ = 542,2.

Beispiel 3

Fp.: 69-79°C
FAB-MS: (M + H)⁺ = 530,2.

Beispiel 4

0,82 g (R,S)-1-[2-Phenylessigsäure-N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-phenylethyl)- amid]-piperazin wurden mit 20 ml CH₂Cl₂, 0,5 ml TEA und 0,215 g N,N'- Diisopropylcarbodiimid versetzt und die Reaktionsmischung 4 Tage bei RT gerührt. Dann wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Die DC-einheitlichen Fraktionen wurden vereint, eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen, mit etherischer HCl versetzt und wiederum zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit Ether angerührt, abgesaugt und getrocknet, wobei 0,35 g der Verbindung von Beispiel 4 als Racemat erhalten wurden (Ausbeute 35%).
Fp.: 176-186°C (Zers.)
FAB-MS: (M + H)⁺ = 600,6.

Analog zu Beispiel 4 wurden hergestellt die Beispiele 5 bis 7.

Beispiel 5

Fp.: 174-184°C (Zers.)
FAB-MS: (M + H)⁺ = 600,6.

Beispiel 6

Fp.: 145-158°C
[α] 20|D = 24,8° (DMSO)

Beispiel 7

Fp.: 182-188°C (Zers.)
FAB-MS: (M + H)⁺ = 680,3.

Beispiel 8

Herstellung von 1-(1-Methyl-imidazolin-2-yl)-piperazin: 1,86 Boc-Piperazin wurden mit 25 ml Wasser, 25 ml Methanol, 2,77 g K₂CO₃ und 1,5 g Imidazolin-2-sulfonsäure versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit EE extrahiert und über Kieselgel chromatographiert. Dabei wurden 0,8 g 1-(Imidazolin- 2-yl)-4-Boc-piperazin erhalten. Diese Substanz wurde mit 6,2 ml DMF und 136 mg NaH-Dispersion (60%ig) versetzt. Nach einer Stunde wurden 0,214 ml Methyljodid zugetropft und die Reaktionsmischung drei Tage bei RT belassen. Es wurde mit Wasser versetzt, mit EE extrahiert und über Kieselgel chromatographiert. So wurden 0,47 g 1-(1-Methylimidazolin-2-yl)-4-Boc-piperazin erhalten, die mit 5 ml 4 N HCl in Dioxan bei RT behandelt wurden. Nach einer Stunde wurde eingeengt, mit Ether verrührt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. So wurden 0,38 g 1-(1-Methyl­ imidazolin-2-yl)-piperazin, Dihydrochlorid als Festsubstanz erhalten (Ausbeute 15%).

0,73 g (R)-Mandelsäure-O-methansulfonat-N-methyl-N-(3,5- bistrifluormethylphenylethyl)-amid wurden mit 15 ml DMF, 0,7 ml TEA und 0,38 g 1-(1-Methyl-imidazolin-2-yl)-piperazin, Dihydrochlorid versetzt und 3 h bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand zunächst mit NaHCO₃-Lösung behandelt und anschließend 2× mit EE extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wurde in Ether gelöst, mit NaHCO₃ gewaschen, mit MgSO₄ zur Trockne eingeengt.

Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit überschüssiger etherischer HCl versetzt und zur Trockne eingeengt, wobei 0,18 g der Verbindung Beispiel 8 erhalten wurden (Ausbeute 19%).
Fp.: 115-125°C
FAB-MS: (M + H)⁺ = 556,9.

Beispiel 9

0,31 g N,N'-Dimethylthioharnstoff, 26 ml CH₂Cl₂, 0,63 g Na₂SO₄, 1,25 g HgO, 0,77 g (S)-1-[2-Phenylessigsäure-N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethyl-phenylethyl)- amid]-piperazin und 0,42 ml TEA wurden vereint, 3 Tage bei RT gerührt und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Wasser und EE behandelt. Die abgetrennte organische Phase wurde filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene Eluat wurde eingeengt, in Methanol gelöst, mit etherischer HCl versetzt, wiederum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,15 g der Verbindung Beispiel 9 als weisse Festsubstanz erhalten (Ausb. 16%).
Fp.: 126-140°C
FAB-MS: (M + H)⁺ = 543,8.

Beispiel 10

Fp.: 131-141°C
[α] 20|D = 20,6° (DMSO)

Die folgenden Beispiele können nach den beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 11

Beispiel 12

Fp.: 240-245°C (Zers.)
FAB-MS: (M + H)⁺ = 592,1.

Beispiel 13

Beispiel 14

Beispiel 15

Beispiel 16

Beispiel 17

Beispiel 18

Beispiel 19

Beispiel 20

Beispiel 21

Beispiel 22

Beispiel 23

Beispiel 24

Beispiel 25

Beispiel 26

Beispiel 27

Fp.: 124-128°C
FAB-MS: (M + H)⁺ = 648,2

Beispiel 28

Fp.: 193-198°
FAB-MS: (M+H)⁺ = 696,4
[α] 20|D = +50,0° (DMSO)

Beispiel 29

Fp.: 146-149°
[α] 20|D = +48,8° (DMSO)

Beispiel 30

Fp.: 90-100°
[α] 20|D = +23,6° (DMSO)

Beispiel 31

Fp.: 170-180°
FAB-MS: (M + H)⁺ = 661,9

Beispiel 32

Fp.: 84-94°
[α] 20|D = 20,4° (DMSO)

Beispiel 33

Fp.: 169-179°
[α] 20|D = 43,6° (DMSO)

Beispiel 34

Fp.: 131-141°
[α] 20|D = +25,2° (DMSO)

Beispiel 35

Fp.: 146-148°
FAB-MS: (M + H)⁺ = 584, 586, 588

Pharmazeutische Zubereitungen Injektionslösung

200 mg Wirksubstanz*
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂

PO₄

(Puffer)
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = NaH₂

PO₄

.2H₂

O (Puffer)
94 mg Natriumchlorid (Isotonans)
oder
520 mg Glucose (Isotonans)
4 mg Albumin (Proteasenschutz)
q.s. Natronlauge ad pH 6
q.s. Salzsäure ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Injektionslösung

200 mg Wirksubstanz*
94 mg Natriumchlorid
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin
q.s. Natronlauge ad pH 9
q.s. Salzsäure ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Lyophilisat

200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
20 mg Polysorbat®80 = Tween®80 (oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke

* Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindung, z. B. eine der Beispiele 1 bis 35
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
X = N-R³ oder CH-R⁴
mit
worin R⁵, R⁶, R⁷ unabhängig voneinander bedeuten H, Alkyl (C₁-C₅), Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Heteroaryl, Dialkylamino, Dialkylaminoalkyl, Trialkylammoniumalkyl, Cyano, Alkyloxy-carbonyl, Aralkyloxycarbonyl, OH, OAlkyl, OAryI oder Aralkyl; oder R⁵ + R⁶ oder R⁶ + R⁷ bilden zusammen einen Ring wie z. B. R⁵ + R⁶ = (CH₂)₂
oder R⁶ + R⁷ = (CH₂)₂O(CH₂)₂, oder
und
worin R⁵ bis R⁷ wie oben definiert sind und
R⁸ = H oder Alkyl und worin
R⁷ + R⁸ einen Ring darstellen können, z. B. R⁷ + R⁸ = (CH₂)₃, oder
mit R⁵ wie oben
und Y = CH₂ oder (CH₂)₂
und Z = O oder H₂ bedeutet;
Ar unsubstituiertes oder 1- bis 5-fach substituiertes Phenyl, oder unsubstituiertes oder 1- oder 2-fach substituiertes Naphthyl ist, [wobei die Substituenten des Phenyl und Naphthyl unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), OH, (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR⁹R¹⁰ (worin R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind] oder Ar durch -OCH₂O- oder -O(CH₂)₂O- substituiertes Phenyl ist;
R¹ Phenyl(C₁-C₄)alkyl oder Phenyl(C₁-C₄)acyl oder Naphthyl(C₁-C₄)alkyl oder
Naphthylacetyl bedeutet, worin Phenyl durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander Halogen (F, Cl, Br, J), (C₁-C₄)Alkyl, O-(C₁-C₄)Alkyl, CF₃, OCF₃ oder NR¹⁹R²⁰ (worin R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander H, Methyl oder Acetyl sind) sind; und
R² H, (C₁-C₄)Alkyl, (C₃-C₆)Cycloalkyl, CH₂COOH, -CH₂C(O)NH₂, -OH oder Phenyl(C₁-C₄)alkyl bedeutet.

2. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.

3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.