DE3137125C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE3137125C2 DE3137125C2 DE3137125A DE3137125A DE3137125C2 DE 3137125 C2 DE3137125 C2 DE 3137125C2 DE 3137125 A DE3137125 A DE 3137125A DE 3137125 A DE3137125 A DE 3137125A DE 3137125 C2 DE3137125 C2 DE 3137125C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pah
- administration
- activity
- pyridoxine
- minutes
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- MLAUVUHGQARGDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol;2-oxopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O MLAUVUHGQARGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims description 3
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 3
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 40
- 208000020193 Pulmonary artery hypoplasia Diseases 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020660 Hyperlactacidaemia Diseases 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 240000002319 Citrus sinensis Species 0.000 description 4
- 235000005976 Citrus sinensis Nutrition 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 206010050031 Muscle strain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 2
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000949648 Angulus Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 101100190268 Caenorhabditis elegans pah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 208000032065 Convulsion neonatal Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000027219 Deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020575 Hyperammonaemia Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029400 Nicotinic acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047601 Vitamin B1 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(O)=O KVRGDVMQISBTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000014653 neuromuscular process Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyridoxin-α-ketoglutarat
für die Prophylaxe der Hyperlactacidämie.
Pyridoxin-α-ketoglutarat (nachstehend abgekürzt als "PAK"
bezeichnet) und seine Verwendung als Detoxikationsmittel
gegenüber Isoniazid bei der Behandlung der durch Ammoniumchlorid
hervorgerufenen Hyperammoniakämie als die Leber
gegenüber Tetrachlorkohlenstoff schützende Substanz
sind aus dem französischen Patent 6 353 M bereits bekannt.
In diesem Patent wird auch auf eine in vitro-Stoffwechselaktivität
hingewiesen, gemäß der der Sauerstoffverbrauch,
gemessen unter Verwendung einer Warburg-Apparatur, bei homogenisierter
Leber und homogenisiertem Gehirn deutlich
höher ist als derjenige, der durch α-Ketoglutarsäure oder
durch Pyridoxin allein hervorgerufen wird. Schließlich
wird in dieser Patentschrift auch auf eine Leberwiederherstellungsaktivität
sowie eine eutrophische Aktivität des
PAK hingewiesen. Gemäß dieser Patentschrift betreffen die
Stoffwechseleigenschaften des PAK die Leber und das Gehirn.
Das PAK und seine Derivate, die der folgenden Formel entsprechen:
worin X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall- oder
Erdalkalimetall oder eine organische Base bedeuten kann,
sind Gegenstand der deutschen Offenlegungsschrift 19 58 226.
Nach den Angaben darin sind PAK und seine Derivate gemäß
der obigen Formel therapeutisch wertvolle Arzneimittel, da
sie innerhalb eines einzigen Moleküls sowohl das Pyridoxin
als auch das α-Ketoglutarat miteinander vereinigen, was zu
einer Erhöhung der vorteilhaften Aktivitäten dieser beiden
Verbindungen und in bestimmten Fällen zu einer Verminderung
der Toxizität derselben führt. Nach den Angaben in der deutschen
Offenlegungsschrift 19 58 226 wiesen PAK und seine
Derivate eine Aktivität (Wirksamkeit) auf das Nervensystem
auf, und sie werden daher bei verschiedenen neurologischen
Zuständen verwendet aufgrund der Tatsache, daß sie auf den
Gehirnstoffwechsel einwirken als Vermittler in den
folgenden vier wichtigen Bereichen:
- (a) als Substrat bei der Atmung;
- (b) als Transaminierungsmittel für γ-Aminobuttersäure (GABA);
- (c) als prosthetische Gruppe einer speziellen Decarboxylase, die Glutaminsäure in γ-Aminobuttersäure umwandelt; und
- (d) als NH₃-Akzeptor in Detoxikationsprozessen.
Nach den Angaben in der obengenannten deutschen Offenlegungsschrift
ist auf der Basis dieser Mehrfach-Stoffwechselaktivitäten
die pharmakologische Aktivität von PAK wertvoll
für die Behandlung der folgenden Syndrome:
- - Nervenstoffwechsel-Mangelsymptomen;
- - Tremor verschiedenen Ursprungs (Alterstremor, idiopathischer Tremor, Parkinsontremor);
- - Krämpfen bei Neugeborenen;
- - nervösen Störungen, die mit Isoniazid behandelt werden;
- - Störungen in neuromuskulären Prozessen (in diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß auf diesem Gebiet weitere Forschungen erforderlich sind); und
- - akuter Alkolismus.
PAK weist ferner auf:
- - eine anabolische Aktivität (bemerkenswerter Einfluß auf die Proteinsynthese, da es eine wichtige Rolle bei dem Zwischenprodukt-Aminosäurestoffwechsel spielt; als Folge dieser Aktivität wird vorgeschlagen, daß PAK ein nicht-hormonales anabolisches Arzneimittel darstellt, das für die Behandlung von Erkrankungen verwendbar ist, die im Zusammenhang stehen mit Anorexie oder einem möglichen Gewichtsverlust, Konvaleszenzen, Asthenie und dgl.);
- - eine Aktivität auf den Fettsäurestoffwechsel (nach der DE-OS 19 58 226 besteht eine noch nicht völlig geklärte Beziehung zwischen PAK und Arteriosclerose);
- - eine Aktivität auf die Blutbildung (als Folge seiner antianämischen Eigenschaften);
- - eine Aktivität auf das Kleber-Koma und -Präkoma (da PAK Ammoniak binden kann).
Andere Indikationen sind folgende:
Nach der DE-OS 19 58 226 gibt es andere Indikationen, aufgrund deren man annehmen könnte, daß PAK auch in anderen Fällen verwendet werden kann, beispielsweise bei der Gastrohämatoemesis (insbesondere bei Haematoemesis gravidorum); für die Behandlung von einigen Hauterkrankungen (Ekzemen, seborrhoischer Dermatitis, Angulus infectiosus); bei Mangelerkrankungen, wie z. B. Beri-Beri und Pellagra; bei Herzerkrankungen, die auf die übliche Therapie nicht ansprechen.
Nach der DE-OS 19 58 226 gibt es andere Indikationen, aufgrund deren man annehmen könnte, daß PAK auch in anderen Fällen verwendet werden kann, beispielsweise bei der Gastrohämatoemesis (insbesondere bei Haematoemesis gravidorum); für die Behandlung von einigen Hauterkrankungen (Ekzemen, seborrhoischer Dermatitis, Angulus infectiosus); bei Mangelerkrankungen, wie z. B. Beri-Beri und Pellagra; bei Herzerkrankungen, die auf die übliche Therapie nicht ansprechen.
Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß alle diese Vermutungen
bezüglich der therapeutischen Aktivität nur durch sehr
wenige oder keine klinischen Daten gestützt werden, so daß
die Angaben bezüglich dieser Mehrfach-therapeutischen Aktivität
mindestens noch verifiziert werden müssen.
Wie aus den obigen Angaben hervorgeht, ist PAK bereits bekannt. Über
den Wirkungsmechanismus von PAK konnten aber lediglich Vermutungen
angestellt werden. Es war insbesondere nicht bekannt, daß PAK brauchbar
ist für die Prophylaxe aller jener physiologischer Zustände, von
denen bekannt ist, daß ein hyperlactacidämischer Zustand auftreten kann,
oder die durch diesen Zustand aufrechterhalten werden, sowie aller jener
pathologischen Fälle, zu deren Therapie Arzneimittel verabreicht werden,
die eine Erhöhung des Blutmilchsäurespiegels herbeiführen, sowohl in der
Human- als auch in der Veterinärmedizin.
Es ist bekannt, daß die Hyperlactacidämie zu einer Veränderung des
Säure/Basen-Gleichgewichtes mit einer daraus resultierenden mehr oder
minder schweren Acidose führt, die eventuell zum Koma führen
kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, ein Arzneimittel
zur Prophylaxe und Behandlung der Hyperlactacidämie zu finden.
Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von PAK besonders
wirksam ist gegen das Auftreten der Hyperlactacidämie.
Gegenstand der Erfindung ist es, Pyridoxin-α-ketoglutarat (PAK)
für die Prophylaxe von hyperlactacidämischen Zuständen zu verwenden.
Dazu werden pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen eingesetzt,
die als Wirkstoff für die Prophylaxe der obengenanten pathologischen
Zustände PAK zusammen mit geeigneten nicht toxischen, pharmazeutisch
inerten Trägern oder Hilfsstoffen enthalten.
Diese pharmazeutischen Mittel und Zubereitungen können in einer für
die gewünschte Art der Verabreichung geeigneten Dosierungseinheitsform
gebracht werden, beispielsweise in die Form von Phiolen für die
parenterale Verwendung, in die Form von Ampullen für die orale Verwendung
oder in die Form von Tabletten, bei denen der Gehalt an dem
Wirkstoff (PAK) einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Einzeldosis
entspricht. Die Dosiseinheiten könnten beispielsweise 1, 2, 3 oder
mehr bis zu 20 Einzeldosen oder ½, ¹/₃ oder ¼ einer Einzeldosis
enthalten.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nicht-toxische, inerte,
pharmazeutisch verträgliche Träger oder Hilfsstoffe"
sind feste oder flüssige Verdünnungs- oder Einkapselungs-
Füllstoffe zu verstehen. Einige Beispiele für solche Materialien
sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose;
Stärken, wie Mais- und Kartoffelstärke, Cellulose und seine
Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose,
Celluloseacetat; Pulverförmiger Tragnathgummi;
Malz, Gelatine; Talk; Magnesiumstearat; Calciumsulfat;
Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit
und Polyäthylenglykol; Agar-Agar; Alginsäuren; apyrogenes
Wasser; isotonische Salzlösungen und Pufferlösungen mit
neutralem oder schwach saurem pH-Wert sowie andere nicht-
toxische und verträgliche Materialien, die üblicherweise
in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von
pharmazeutischen Mitteln bzw. Zubereitungen verwendet werden.
Außerdem können Netzmittel und Schmiermittel, wie z.
B. Natriumlaurylsulfat, und Färbemittel, Aromatisierungsmittel
und möglicherweise Konservierungsmittel, vorhanden
sein.
Bei der Herstellung der vorgenannten pharmazeutischen Mittel
bzw. Zubereitungen muß immer berücksichtigt werden,
daß der pH-Wert der PAK/Träger-Mischung niemals 7 übersteigen
darf.
Die tägliche Dosis kann für einen Erwachsenen
von etwa 600 bis etwa 9200 mg, vorzugsweise von 900
bis 4600 mg, variieren. Wenn PAK in Tablettenform verabreicht
wird, werden vorzugsweise 1 bis 2 Tabletten zwei-
bis dreimal am Tage verabreicht; wenn es in Form eines Sirups
verabreicht wird, wird vorzugsweise ein Teelöffel PAK
zwei- bis dreimal am Tage verabreicht; wenn die Verabreichung
von Ampullen für die orale Verwendung erforderlich
ist, werden vorzugsweise 1 bis 3 kleine Flaschen (Ampullen)
pro Tag verabreicht.
Bei der parenteralen Verabreichung sind 1 bis 3 Phiolen am Tag bevorzugt.
Im Falle der intravenösen Infusion werden 5 bis 20 Phiolen täglich in
250 bis 500 ml einer Kochsalzlösung oder einer anderen Lösung, die für
diesen Zweck geeignet ist, verabreicht.
Akute Toxizität (LD₅₀ - mg/kg) | |
(a) Ratte | |
- p.o. | |
4800 | |
- i.m. | 2329 |
- i.p. | 1704 |
- i.v. | 588 |
(b) Maus | |
- p.o. | |
5600 | |
- i.m. | 2472 |
- i.p. | 1590 |
- i.v. | 496 |
(c) Kaninchen |
- i.v. |
1050 |
Die Verabreichung von 400 mg/kg/p.o. an Ratten für einen
Zeitraum von 6 Monaten führte zu keinem Neben- oder
toxischen Effekt in den verschiedenen Organen.
Die Verabreichung von 46 mg/kg/i.v. und 460 mg/kg/i.m.
an Ratten und von 920 mg/kg/i.m. an Hunde wird gut vertragen.
Bei trächtigen Kaninchen und Ratten führt die orale Verabreichung
von 1300 mg/kg und 46 mg/kg/i.m. zu keinen schädlichen
Effekten bei dem trächtigen weiblichen Tier, bei
der Gestation und bei der Entwicklung des Fötus.
Die Herstellung der pharmazeutischen Mittel
(Zubereitungen) wird in den folgenden Beispielen näher
erläutert.
Phiolen für die parenterale Verwendung | |
Zusammensetzung: | |
Pyridoxin-α-ketoglutarat|460 mg | |
Wasser für ein injizierbares Präparat, ad | 5 ml |
Die Arbeitsgänge wurden in einer sterilen Abteilung durchgeführt.
In einer mit einem sterilisierenden Milliporen-
Filter ausgestatteten Auflösungsvorrichtung aus rostfreiem
Stahl wurde PAK in Wasser gelöst zur Herstellung von injizierbaren
Präparaten. Die filtrierte Lösung wurde unter
Verwendung einer automatischen Ampullenabfüllvorrichtung
und durch Einstellung der Dosierung auf 5 ml in Phiolen verteilt.
Ampullen für die orale Verwendung | |
Zusammensetzung für eine 10-ml-Ampulle: | |
PAK|0,5 g | |
Sorbitlösung | 2,00 g |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,008 g |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,004 g |
Natriumedetat (Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure) | 0,0025 g |
Süße Orangenessenz | 0,001 g |
Citronenessenz | 0,0001 g |
Saccharose | 4,0 g |
Gereinigtes Wasser, ad | 10 ml |
Das gereinigte Wasser und die Sorbitlösung wurden in ein
Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl eingeführt, es wurde
auf 75°C erhitzt, und unter Rühren wurden Saccharose, Methyl-
p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat zugegeben;
dann wurde die Mischung auf 105°C erhitzt und 5
Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Ganze
wurde auf 30°C abgekühlt, und das Natriumedetat, das Pyridoxin-
α-ketoglutarat (PAK), die süße Orangenessenz und
die Citronenessenz wurden zugegeben. Der filtrierte Sirup
wurde unter Verwendung einer automatischen Abfüllvorrichtung
in kleine Flaschen dosiert.
Sirup | |
Zusammensetzung für 100 ml: | |
PAK|5 g | |
Sorbitlösung | 20,00 g |
Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,08 g |
Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,04 g |
Natriumedetat | 0,025 g |
Süße Orangenessenz | 0,01 g |
Citronenessenz | 0,001 g |
Saccharose | 40,00 g |
Gereinigtes Wasser, ad | 100 ml |
Das gereinigte Wasser und die Sorbitlösung wurden in ein Reaktionsgefäß
aus rostfreiem Stahl eingeführt, dann wurde
auf 75°C erhitzt, und unter Rühren wurden die Saccharose,
das Methyl-p-hydroxybenzoat und das Propyl-p-hydroxybenzoat
zugegeben; dann wurde die Mischung auf 105°C erhitzt
und 5 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Es wurde
auf 30°C abgekühlt und das Natriumedetat, das Pyridoxin-
α-ketoglutarat, die süße Orangenessenz und die Citronenessenz
wurden zugegeben. Der filtrierte Sirup wurde
unter Verwendung einer automatischen Dosiervorrichtung in
kleine Flaschen abgefüllt.
Tabletten | |
Zusammensetzung für jede Tablette: | |
PAK|300 mg | |
Polyvinylpyrrolidon | 15 mg |
Stearinsäure | 14 mg |
Talk | 25 mg |
Hydroxypropylcellulose | 4 mg |
Titandioxid | 2 mg |
Das PAK wurde mit einer Wasserpolyvinylpyrrolidonlösung
granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wurden die
Stearinsäure und der Talk zugegeben, und es wurde gemischt.
Die dabei erhaltene Mischung wurde in einer Rotationsvorrichtung
mit Stanzen mit einem Durchmesser von 9 mm gepreßt
zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht
von 351 mg pro Tablette. Dann wurden die Tabletten mit
einem Film überzogen durch Aufsprühen einer Methylenchlorid/
Äthanol-Suspension vor Hydroxypropylcellulose, Talk
und Titandioxid in einer Glatt-WSG-60-Wuster-Apparatur.
(A) Es ist bekannt, daß die Verabreichung von Metformin bei
der Ratte zu einer Lactacidose führt. Die Verabreichung von
PAK (25 mg/St. durch Infusion in die Vene) an männliche
Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 220 g, die 36
Stunden lang gefastet haben, führt zu einer merklichen Abnahme
der Lactacidämie sowohl dann, wenn PAK gleichzeitig
mit Metformin (300 mg/i.d.) verabreicht wird (Modalität
"A") als auch dann, wenn es drei Stunden später verabreicht
wird (Modalität "B"). Die dabei erhaltenen Lactatspiegel betragen
bei der Modalität "A" 2,9±0,8 mM/l bzw. 1,37±0,01
mM/l bei der Modalität "B".
Die Vergleichstiere weisen einen Lactacidämie-Wert von 5,1±0,59
mM/l auf.
Das Arzneimittel verhindert daher die durch Biguanide hervorgerufene
Hyperlactacidämie.
(B) PAK wird an 14 Insulin-abhängige Patienten verabreicht,
um festzustellen, ob des Arzneimittel in der Lage ist, den
Anstieg der Milchsäure in dem Plasma nach einer Muskelbeanspruchung
zu kontrollieren.
Alle Patienten werden mit Insulin behandelt und liegen in
einer metabolischen Kompensation vor.
Die Versuche werden unter Doppeltblindbedingungen durchgeführt.
Jeder Patient wird einem isometrischen Beanspruchungstest
bei 50% seiner maximalen Leistungsfähigkeit eine Minute lang
unterworfen. Der Test wird nach einer Veneninfusion
von 250 ml einer physiologischen Lösung oder einer Lösung
von Pyridoxin-α-ketoglutarat (2300 mg Wirksubstanz
in 250 ml einer physiologischen Lösung) bei dem gleichen
Patienten durchgeführt.
Die Proben zur Bestimmung der Lactacidämie werden aus dem
gleichen Arm entnommen, mit dem die Muskelbeanspruchung
durchgeführt wird.
Zwischen den Verabreichungen der beiden Präparate, d. h. der
physiologischen Lösung oder der PAK-Lösung, liegt eine
freie Zeitspanne von ½ Stunde, während der die physiologische
Lösung verabreicht wird.
Die Durchschnittswerte für die Lactacidämie sind folgende:
(a) Reihenfolge der Behandlung: Physiologische Lösung/PAK | |
1. Physiologische Lösung | |
- Basal | |
0,88±0,19 | |
- sofort nach der Beanspruchung | 3,12±0,46 |
- nach 10 Minuten | 1,73±0,35 |
- nach 15 Minuten | 1,54±0,30 |
2. PAK | |
- Basal | |
0,95±0,20 | |
- sofort nach der Beanspruchung | 2,62±0,38 |
- nach 10 Minuten | 1,60±0,30 |
- nach 15 Minuten | 1,18±0,30 |
(b) Reihenfolge der Behandlung: PAK/Physiologische Lösung | |
1. PAK | |
- Basal | |
0,88±0,16 | |
- sofort nach der Beanspruchung | 2,03±0,47 |
- nach 10 Minuten | 1,30±0,33 |
- nach 15 Minuten | 1,11±0,29 |
2. Physiologische Lösung | |
- Basal | |
0,93±0,19 | |
- sofort nach der Beanspruchung | 2,08±0,49 |
- nach 10 Minuten | 1,43±0,44 |
- nach 15 Minuten | 1,25±0,40 |
Die Analyse der Varianz zeigt folgendes:
- (a) Die Beanspruchung führt zu einer statistisch bedeutungsvollen Zunahme (p <0,01) der Lactacidämie;
- (b) durch Verabreichung von PAK ist die Zunahme (p <0,01) geringer, bezogen auf die physiologische Lösung;
- (c) die Abnahme der Lactacidämie erfolgt schneller mit PAK;
- (d) der Effekt von PAK ist zeitlich verzögert (in die Länge gezogen).
Das PAK wirkt somit der Entwicklung einer Hyperlactacidämie
als Folge von Beanspruchungen entgegen.
(C) Sieben diabetische, nicht von Insulin abhängige Patienten
werden 7 Tage lang mit Sulfanylharnstoffen bei einer
therapeutischen Dosierung und weitere 7 Tage lang mit Sulfanylharnstoffen
kombiniert mit PAK bei einer Dosierung von
1,8 g/Tag/o.s. getestet.
Die dabei resultierende Milchsäurekonzentration in dem Blut
ist bei 5 der 7 Patienten nach Verabreichung der Kombination
deutlich niedriger. Die durchschnittlichen Werte der
Lactacidämie dieser Patienten sind folgende:
- (a) nach Verabreichung von Sulfanylharnstoffen: 2,46 mM/l,
- (b) nach der Verabreichung von Sulfanylharnstoffen und PAK: 1,16 mM/l.
Die Differenz ist statistisch signifikant (p<0,01), und
die Abnahme der Milchsäurekonzentration beträgt 52,8%.
(D) Durch Verabreichung von 30 mg/kg Körpergewicht PAK
an trainierte, nicht-athletische Personen steigt die maximale
Luftausnutzungskapazität (V O₂ max) um 6% (p<0,005).
Die kinetischen Werte der V O₂-Anfangs- und End-Ansprechempfindlichkeiten
bei Beginn und Ende einer konstanten
Arbeitsbelastung werden durch das Arzneimittel nicht beeinflußt.
Die Spitzenlactamkonzentration im Blut [Lab] nach
zwei supramaximalen Laufbelastungen, die 60 Sekunden bzw.
132±4 Sekunden dauern, ist signifikant (p<0,05 und
p<0,01) niedriger nach der PAK-Behandlung (ΔLab=-1,1
bzw. -2,7 mM · 1-1) als diejenige der Kontrollgruppe. Die
Halbwertszeit (t ½) des La-Verschwindens aus dem Blut
während der Erholung wird durch PAK nicht beeinflußt (19,7
Minuten gegenüber 19,5 Minuten). Daraus ist zu schließen,
daß PAK den aeroben Stoffwechsel fördert wahrscheinlich
durch Aktivierung der Malatoxalatacetat-Umwandlung (shuttle)
und durch Erzeugung von Hochenergie-Phosphaten in dem Substrat.
(E) Die Verabreichung von Pyridoxin-α-ketoglutarat in die
Vene (2300 mg in 250 ml einer physiologischen Lösung) von
25 zirrhotischen Patienten mit einer Hyperlactacidämie
verhindert die weitere Zunahme und führt zu einer statistisch
signifikanten (p<0,01) Abnahme dieser Hyperlactacidämie,
bezogen auf die Basiswerte und bezogen auf die Kontrollen.
Die Lactacidämie ändert sich bei der mit PAK behandelten
Gruppe tatsächlich von 22,71±1,07 mg% zu 15,99±0,73
mg% (p<0,01), während bei der mit der physiologischen
Lösung behandelten Gruppe sie sich von 21,50±0,85 mg%
zu 24,72±0,89 mg% (p<0,05) ändert. Die Differenz zwischen
dem aktiven Arzneimittel und der physiologischen Lösung
ist signifikant (p<0,01). Die Tests wurden unter
Doppeltblindbedingungen durchgeführt.
(F) Zur Verwendung in der Veterinärmedizin wird PAK Futter-
oder Futtervormischzubereitungen in wirksamen, jedoch nicht-
toxischen Mengen einverleibt. Diese Zubereitungen werden
dann an Tiere, insbesondere an Pferde, wie nachstehend angegeben,
verfüttert.
Die erfindungsgemäß am häufigsten verwendete Futterunterlage
ist Kleie, Hafer, Trockenfutter, Rauhfutter, wie z. B.
Silage oder verschiedene handelsübliche Getreidemischungen,
wie sie üblicherweise für Tiere verwendet werden.
Die zur Ergänzung dieser Futterunterlage verwendete PAK-
Menge ist eine Menge, die ausreicht, um der durch Beanspruchung
bei den hier hervorgerufenen Hyperlactacidämie
entgegenzuwirken, die jedoch keinen toxischen oder anderweitig
schädlichen Einfluß hat.
Bei der PAK-Verabreichung in einer Dosis von 2 g/100 kg
Gewicht/Tag für einen Zeitraum von 15 Tagen an 5 Traber,
die einer Muskelbeanspruchung (Trab) ausgesetzt sind, wird
eine signifikante Abnahme der Bildung von Blutmilchsäure
beobachtet.
Die Lactacidämie vor der Behandlung unter den Grundbedingungen
beträgt nämlich 6,04 mg/100 ml, und sofort nach der Beanspruchung
steigt sie auf 29,41 mg/100 ml. Nach der Behandlung
beträgt die Grund-Lactacidämie 3,30 mg/100 ml, und sofort
nach der Beanspruchung beträgt sie 15,94 mg/100 ml.
Claims (2)
1. Verwendung von Pyridoxin-α-ketoglutarat für die Prophylaxe
von hyperlactacidämischen Zuständen.
2. Verwendung von
300 bis 500 mg Pyridoxin-a-ketoglutarat
und Anspruch 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT24827/80A IT1141070B (it) | 1980-09-22 | 1980-09-22 | Impiego dell'alfa-chetoglutarato di piridossina nella profilassi della iperlattacidemia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3137125A1 DE3137125A1 (de) | 1982-04-01 |
DE3137125C2 true DE3137125C2 (de) | 1989-04-06 |
Family
ID=11214855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19813137125 Granted DE3137125A1 (de) | 1980-09-22 | 1981-09-18 | Verwendung von pyridoxin-(alpha)-ketoglutarat fuer die prophylaxe der hyperlactacidaemie |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4361570A (de) |
JP (1) | JPS5782316A (de) |
BE (1) | BE890454A (de) |
CA (1) | CA1177408A (de) |
CH (1) | CH655009A5 (de) |
DE (1) | DE3137125A1 (de) |
FR (1) | FR2490493B1 (de) |
GB (1) | GB2084018A (de) |
IT (1) | IT1141070B (de) |
NL (1) | NL8104357A (de) |
SE (1) | SE459899B (de) |
ZA (1) | ZA816242B (de) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
DK1169322T3 (da) | 1999-03-08 | 2006-03-06 | Medicure Inc | Pyridoxalanaloger til behandling af lidelser foranlediget af vitamin B6-mangel |
WO2001003682A2 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
EP1872797A3 (de) * | 1999-08-24 | 2008-04-02 | Medicure International Inc. | Behandlung kardiovaskulärer und verwandter Leiden |
US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
EP1268498B1 (de) | 2000-02-29 | 2005-04-13 | Medicure International Inc. | Cardioprotektive phosphonate |
JP2003528146A (ja) | 2000-03-28 | 2003-09-24 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 脳血管疾患の治療 |
NZ523815A (en) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Medicure Int Inc | Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
US6897228B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
CA2585165A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
US7459468B2 (en) | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
WO2009073944A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Iovate T. & P. Inc. | USE OF PYRIDOXINE α-HYDROXYISOCAPROATE TO REDUCE METABOLIC ACIDOSIS AND AMMONIA ACCUMULATION |
US20090156648A1 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Iovate T. & P. Inc. | Preparations containing pyridoxine and alpha-hydroxyisocaproic acid (HICA) |
US10278327B2 (en) | 2014-05-09 | 2019-05-07 | Shakespeare Company, Llc | Trimmer head for use with line and blades |
WO2020086733A1 (en) * | 2018-10-24 | 2020-04-30 | Ponce De Leon Health Designated Activity Company | Nicotinamide riboside compositions for healthspan extension |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR6453M (de) * | 1967-06-13 | 1968-11-12 | ||
ES360566A1 (es) * | 1968-11-22 | 1970-10-16 | Made Labor Sa | Un metodo de obtencion de alfa-cetoglutarato de piridoxina y sus derivados. |
US3784553A (en) * | 1972-01-17 | 1974-01-08 | Made Labor Sa | Pyridoxine alpha-ketoglutarate and its derivatives |
-
1980
- 1980-09-22 IT IT24827/80A patent/IT1141070B/it active
-
1981
- 1981-09-08 US US06/300,202 patent/US4361570A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-09 ZA ZA816242A patent/ZA816242B/xx unknown
- 1981-09-10 CA CA000385576A patent/CA1177408A/en not_active Expired
- 1981-09-18 DE DE19813137125 patent/DE3137125A1/de active Granted
- 1981-09-18 GB GB8128222A patent/GB2084018A/en not_active Withdrawn
- 1981-09-21 SE SE8105561A patent/SE459899B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-21 FR FR8117789A patent/FR2490493B1/fr not_active Expired
- 1981-09-22 BE BE0/206032A patent/BE890454A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 CH CH6112/81A patent/CH655009A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-09-22 JP JP56148922A patent/JPS5782316A/ja active Pending
- 1981-09-22 NL NL8104357A patent/NL8104357A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1177408A (en) | 1984-11-06 |
DE3137125A1 (de) | 1982-04-01 |
FR2490493A1 (fr) | 1982-03-26 |
IT1141070B (it) | 1986-10-01 |
BE890454A (fr) | 1982-01-18 |
US4361570A (en) | 1982-11-30 |
SE459899B (sv) | 1989-08-21 |
SE8105561L (sv) | 1982-03-23 |
CH655009A5 (it) | 1986-03-27 |
ZA816242B (en) | 1982-08-25 |
NL8104357A (nl) | 1982-04-16 |
FR2490493B1 (fr) | 1986-03-07 |
JPS5782316A (en) | 1982-05-22 |
GB2084018A (en) | 1982-04-07 |
IT8024827A0 (it) | 1980-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3137125C2 (de) | ||
DE69822665T2 (de) | Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen | |
DE69533940T2 (de) | Therapeutische zusammensetzungen von venösdilatoren und arterielldilatoren | |
DE69028542T2 (de) | Felbamat zur Behandlung der Lennox-Gastaut syndrome | |
DE69219136T2 (de) | Flüssiges nahrungsmittel, das 3-guanidinopropionsäure enthält | |
EP0185210B1 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
DE3883606T2 (de) | Verwendung von Fluoxetin zur Behandlung des Diabetes. | |
DE2823174A1 (de) | Arzneimittel fuer die prophylaktische behandlung postoperativer tiefer venenthrombose | |
DE60028957T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend tetrac sowie deren verwendungsverfahren | |
DE3119460A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung aus l-karnitin und/oder l-acylkarnitin und verwendung der zusammensetzung gegen diabetes mellitus bei jugendlichen | |
DE2513940A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung | |
DE68915269T2 (de) | Polyvalentes entzündungshemmendes mittel. | |
DE2530862C2 (de) | Verwendung von Uridin-5'-diphosphat zur Verhütung und Behandlung von Alkoholismus | |
DE3875107T2 (de) | Verwendung von fructose-1,6-diphosphat zur behandlung von akuten alkoholvergiftungen und chronischem alkoholismus und verwandte pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE69525348T2 (de) | Medikament gegen myotonische dystrophie | |
DE69910600T2 (de) | Verwendung von metformin gegen die gewichtszunahme, die mit valproat und andere psychotropische arzneimittel verbunden ist | |
DE69930624T2 (de) | Arzneimittel für hinterstrangataxie und zusammensetzung zur behandlung von hinterstrangataxie | |
EP1001756B1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
DE2743704C2 (de) | L- oder DL-Phenylglycine enthaltende Arzneimittel | |
DE2445801A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung von diabetischer ketoacidose | |
DE69115102T2 (de) | Stabilisator für eine 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide enthaltende Zusammensetzung und Stabilisierungsverfahren. | |
DE69917809T2 (de) | Verwendung von Bernsteinsäure oder deren Salze zur Behandlung von Insulinresistenz | |
DE60207824T2 (de) | Cytidin-diphosphocholin gegen diabetische neuropathie | |
DE19815411A1 (de) | Thermogenese stimulierend wirksame Arzneimittel | |
EP0018550B1 (de) | Mittel zur Behandlung von Muskelerkrankungen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: TUERK, D., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. GILLE, C., DIPL |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |