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DE3137125C2 - - Google Patents

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Publication number
DE3137125C2
DE3137125C2 DE3137125A DE3137125A DE3137125C2 DE 3137125 C2 DE3137125 C2 DE 3137125C2 DE 3137125 A DE3137125 A DE 3137125A DE 3137125 A DE3137125 A DE 3137125A DE 3137125 C2 DE3137125 C2 DE 3137125C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pah
administration
activity
pyridoxine
minutes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3137125A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3137125A1 (de
Inventor
Francesco Mailand/Milano It Fici
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT
Original Assignee
ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT filed Critical ISTITUTO LUSO FARMACO D'ITALIA SpA MAILAND/MILANO IT
Publication of DE3137125A1 publication Critical patent/DE3137125A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3137125C2 publication Critical patent/DE3137125C2/de
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyridoxin-α-ketoglutarat für die Prophylaxe der Hyperlactacidämie.
Pyridoxin-α-ketoglutarat (nachstehend abgekürzt als "PAK" bezeichnet) und seine Verwendung als Detoxikationsmittel gegenüber Isoniazid bei der Behandlung der durch Ammoniumchlorid hervorgerufenen Hyperammoniakämie als die Leber gegenüber Tetrachlorkohlenstoff schützende Substanz sind aus dem französischen Patent 6 353 M bereits bekannt. In diesem Patent wird auch auf eine in vitro-Stoffwechselaktivität hingewiesen, gemäß der der Sauerstoffverbrauch, gemessen unter Verwendung einer Warburg-Apparatur, bei homogenisierter Leber und homogenisiertem Gehirn deutlich höher ist als derjenige, der durch α-Ketoglutarsäure oder durch Pyridoxin allein hervorgerufen wird. Schließlich wird in dieser Patentschrift auch auf eine Leberwiederherstellungsaktivität sowie eine eutrophische Aktivität des PAK hingewiesen. Gemäß dieser Patentschrift betreffen die Stoffwechseleigenschaften des PAK die Leber und das Gehirn.
Das PAK und seine Derivate, die der folgenden Formel entsprechen:
worin X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall oder eine organische Base bedeuten kann, sind Gegenstand der deutschen Offenlegungsschrift 19 58 226. Nach den Angaben darin sind PAK und seine Derivate gemäß der obigen Formel therapeutisch wertvolle Arzneimittel, da sie innerhalb eines einzigen Moleküls sowohl das Pyridoxin als auch das α-Ketoglutarat miteinander vereinigen, was zu einer Erhöhung der vorteilhaften Aktivitäten dieser beiden Verbindungen und in bestimmten Fällen zu einer Verminderung der Toxizität derselben führt. Nach den Angaben in der deutschen Offenlegungsschrift 19 58 226 wiesen PAK und seine Derivate eine Aktivität (Wirksamkeit) auf das Nervensystem auf, und sie werden daher bei verschiedenen neurologischen Zuständen verwendet aufgrund der Tatsache, daß sie auf den Gehirnstoffwechsel einwirken als Vermittler in den folgenden vier wichtigen Bereichen:
  • (a) als Substrat bei der Atmung;
  • (b) als Transaminierungsmittel für γ-Aminobuttersäure (GABA);
  • (c) als prosthetische Gruppe einer speziellen Decarboxylase, die Glutaminsäure in γ-Aminobuttersäure umwandelt; und
  • (d) als NH₃-Akzeptor in Detoxikationsprozessen.
Nach den Angaben in der obengenannten deutschen Offenlegungsschrift ist auf der Basis dieser Mehrfach-Stoffwechselaktivitäten die pharmakologische Aktivität von PAK wertvoll für die Behandlung der folgenden Syndrome:
  • - Nervenstoffwechsel-Mangelsymptomen;
  • - Tremor verschiedenen Ursprungs (Alterstremor, idiopathischer Tremor, Parkinsontremor);
  • - Krämpfen bei Neugeborenen;
  • - nervösen Störungen, die mit Isoniazid behandelt werden;
  • - Störungen in neuromuskulären Prozessen (in diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß auf diesem Gebiet weitere Forschungen erforderlich sind); und
  • - akuter Alkolismus.
PAK weist ferner auf:
  • - eine anabolische Aktivität (bemerkenswerter Einfluß auf die Proteinsynthese, da es eine wichtige Rolle bei dem Zwischenprodukt-Aminosäurestoffwechsel spielt; als Folge dieser Aktivität wird vorgeschlagen, daß PAK ein nicht-hormonales anabolisches Arzneimittel darstellt, das für die Behandlung von Erkrankungen verwendbar ist, die im Zusammenhang stehen mit Anorexie oder einem möglichen Gewichtsverlust, Konvaleszenzen, Asthenie und dgl.);
  • - eine Aktivität auf den Fettsäurestoffwechsel (nach der DE-OS 19 58 226 besteht eine noch nicht völlig geklärte Beziehung zwischen PAK und Arteriosclerose);
  • - eine Aktivität auf die Blutbildung (als Folge seiner antianämischen Eigenschaften);
  • - eine Aktivität auf das Kleber-Koma und -Präkoma (da PAK Ammoniak binden kann).
Andere Indikationen sind folgende:
Nach der DE-OS 19 58 226 gibt es andere Indikationen, aufgrund deren man annehmen könnte, daß PAK auch in anderen Fällen verwendet werden kann, beispielsweise bei der Gastrohämatoemesis (insbesondere bei Haematoemesis gravidorum); für die Behandlung von einigen Hauterkrankungen (Ekzemen, seborrhoischer Dermatitis, Angulus infectiosus); bei Mangelerkrankungen, wie z. B. Beri-Beri und Pellagra; bei Herzerkrankungen, die auf die übliche Therapie nicht ansprechen.
Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß alle diese Vermutungen bezüglich der therapeutischen Aktivität nur durch sehr wenige oder keine klinischen Daten gestützt werden, so daß die Angaben bezüglich dieser Mehrfach-therapeutischen Aktivität mindestens noch verifiziert werden müssen.
Wie aus den obigen Angaben hervorgeht, ist PAK bereits bekannt. Über den Wirkungsmechanismus von PAK konnten aber lediglich Vermutungen angestellt werden. Es war insbesondere nicht bekannt, daß PAK brauchbar ist für die Prophylaxe aller jener physiologischer Zustände, von denen bekannt ist, daß ein hyperlactacidämischer Zustand auftreten kann, oder die durch diesen Zustand aufrechterhalten werden, sowie aller jener pathologischen Fälle, zu deren Therapie Arzneimittel verabreicht werden, die eine Erhöhung des Blutmilchsäurespiegels herbeiführen, sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin.
Es ist bekannt, daß die Hyperlactacidämie zu einer Veränderung des Säure/Basen-Gleichgewichtes mit einer daraus resultierenden mehr oder minder schweren Acidose führt, die eventuell zum Koma führen kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es nun, ein Arzneimittel zur Prophylaxe und Behandlung der Hyperlactacidämie zu finden.
Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von PAK besonders wirksam ist gegen das Auftreten der Hyperlactacidämie.
Gegenstand der Erfindung ist es, Pyridoxin-α-ketoglutarat (PAK) für die Prophylaxe von hyperlactacidämischen Zuständen zu verwenden.
Dazu werden pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen eingesetzt, die als Wirkstoff für die Prophylaxe der obengenanten pathologischen Zustände PAK zusammen mit geeigneten nicht toxischen, pharmazeutisch inerten Trägern oder Hilfsstoffen enthalten.
Diese pharmazeutischen Mittel und Zubereitungen können in einer für die gewünschte Art der Verabreichung geeigneten Dosierungseinheitsform gebracht werden, beispielsweise in die Form von Phiolen für die parenterale Verwendung, in die Form von Ampullen für die orale Verwendung oder in die Form von Tabletten, bei denen der Gehalt an dem Wirkstoff (PAK) einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Einzeldosis entspricht. Die Dosiseinheiten könnten beispielsweise 1, 2, 3 oder mehr bis zu 20 Einzeldosen oder ½, ¹/₃ oder ¼ einer Einzeldosis enthalten.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nicht-toxische, inerte, pharmazeutisch verträgliche Träger oder Hilfsstoffe" sind feste oder flüssige Verdünnungs- oder Einkapselungs- Füllstoffe zu verstehen. Einige Beispiele für solche Materialien sind Zucker, wie Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie Mais- und Kartoffelstärke, Cellulose und seine Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Äthylcellulose, Celluloseacetat; Pulverförmiger Tragnathgummi; Malz, Gelatine; Talk; Magnesiumstearat; Calciumsulfat; Polyole, wie Propylenglykol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyäthylenglykol; Agar-Agar; Alginsäuren; apyrogenes Wasser; isotonische Salzlösungen und Pufferlösungen mit neutralem oder schwach saurem pH-Wert sowie andere nicht- toxische und verträgliche Materialien, die üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln bzw. Zubereitungen verwendet werden. Außerdem können Netzmittel und Schmiermittel, wie z. B. Natriumlaurylsulfat, und Färbemittel, Aromatisierungsmittel und möglicherweise Konservierungsmittel, vorhanden sein.
Bei der Herstellung der vorgenannten pharmazeutischen Mittel bzw. Zubereitungen muß immer berücksichtigt werden, daß der pH-Wert der PAK/Träger-Mischung niemals 7 übersteigen darf.
Die tägliche Dosis kann für einen Erwachsenen von etwa 600 bis etwa 9200 mg, vorzugsweise von 900 bis 4600 mg, variieren. Wenn PAK in Tablettenform verabreicht wird, werden vorzugsweise 1 bis 2 Tabletten zwei- bis dreimal am Tage verabreicht; wenn es in Form eines Sirups verabreicht wird, wird vorzugsweise ein Teelöffel PAK zwei- bis dreimal am Tage verabreicht; wenn die Verabreichung von Ampullen für die orale Verwendung erforderlich ist, werden vorzugsweise 1 bis 3 kleine Flaschen (Ampullen) pro Tag verabreicht.
Bei der parenteralen Verabreichung sind 1 bis 3 Phiolen am Tag bevorzugt. Im Falle der intravenösen Infusion werden 5 bis 20 Phiolen täglich in 250 bis 500 ml einer Kochsalzlösung oder einer anderen Lösung, die für diesen Zweck geeignet ist, verabreicht.
Akute Toxizität (LD₅₀ - mg/kg)
(a) Ratte
- p.o.
4800
- i.m. 2329
- i.p. 1704
- i.v. 588
(b) Maus
- p.o.
5600
- i.m. 2472
- i.p. 1590
- i.v. 496
(c) Kaninchen
- i.v.
1050
Chronische Toxizitätsdaten
Die Verabreichung von 400 mg/kg/p.o. an Ratten für einen Zeitraum von 6 Monaten führte zu keinem Neben- oder toxischen Effekt in den verschiedenen Organen.
Systemische Verträglichkeit
Die Verabreichung von 46 mg/kg/i.v. und 460 mg/kg/i.m. an Ratten und von 920 mg/kg/i.m. an Hunde wird gut vertragen.
Einfluß auf die Trächtigkeit
Bei trächtigen Kaninchen und Ratten führt die orale Verabreichung von 1300 mg/kg und 46 mg/kg/i.m. zu keinen schädlichen Effekten bei dem trächtigen weiblichen Tier, bei der Gestation und bei der Entwicklung des Fötus.
Die Herstellung der pharmazeutischen Mittel (Zubereitungen) wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Phiolen für die parenterale Verwendung
Zusammensetzung:
Pyridoxin-α-ketoglutarat|460 mg
Wasser für ein injizierbares Präparat, ad 5 ml
Herstellung
Die Arbeitsgänge wurden in einer sterilen Abteilung durchgeführt. In einer mit einem sterilisierenden Milliporen- Filter ausgestatteten Auflösungsvorrichtung aus rostfreiem Stahl wurde PAK in Wasser gelöst zur Herstellung von injizierbaren Präparaten. Die filtrierte Lösung wurde unter Verwendung einer automatischen Ampullenabfüllvorrichtung und durch Einstellung der Dosierung auf 5 ml in Phiolen verteilt.
Beispiel 2
Ampullen für die orale Verwendung
Zusammensetzung für eine 10-ml-Ampulle:
PAK|0,5 g
Sorbitlösung 2,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,008 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,004 g
Natriumedetat (Natriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure) 0,0025 g
Süße Orangenessenz 0,001 g
Citronenessenz 0,0001 g
Saccharose 4,0 g
Gereinigtes Wasser, ad 10 ml
Herstellung
Das gereinigte Wasser und die Sorbitlösung wurden in ein Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl eingeführt, es wurde auf 75°C erhitzt, und unter Rühren wurden Saccharose, Methyl- p-hydroxybenzoat und Propyl-p-hydroxybenzoat zugegeben; dann wurde die Mischung auf 105°C erhitzt und 5 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das Ganze wurde auf 30°C abgekühlt, und das Natriumedetat, das Pyridoxin- α-ketoglutarat (PAK), die süße Orangenessenz und die Citronenessenz wurden zugegeben. Der filtrierte Sirup wurde unter Verwendung einer automatischen Abfüllvorrichtung in kleine Flaschen dosiert.
Beispiel 3
Sirup
Zusammensetzung für 100 ml:
PAK|5 g
Sorbitlösung 20,00 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,08 g
Propyl-p-hydroxybenzoat 0,04 g
Natriumedetat 0,025 g
Süße Orangenessenz 0,01 g
Citronenessenz 0,001 g
Saccharose 40,00 g
Gereinigtes Wasser, ad 100 ml
Herstellung
Das gereinigte Wasser und die Sorbitlösung wurden in ein Reaktionsgefäß aus rostfreiem Stahl eingeführt, dann wurde auf 75°C erhitzt, und unter Rühren wurden die Saccharose, das Methyl-p-hydroxybenzoat und das Propyl-p-hydroxybenzoat zugegeben; dann wurde die Mischung auf 105°C erhitzt und 5 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Es wurde auf 30°C abgekühlt und das Natriumedetat, das Pyridoxin- α-ketoglutarat, die süße Orangenessenz und die Citronenessenz wurden zugegeben. Der filtrierte Sirup wurde unter Verwendung einer automatischen Dosiervorrichtung in kleine Flaschen abgefüllt.
Beispiel 4
Tabletten
Zusammensetzung für jede Tablette:
PAK|300 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Stearinsäure 14 mg
Talk 25 mg
Hydroxypropylcellulose 4 mg
Titandioxid 2 mg
Herstellung
Das PAK wurde mit einer Wasserpolyvinylpyrrolidonlösung granuliert. Nach dem Trocknen des Granulats wurden die Stearinsäure und der Talk zugegeben, und es wurde gemischt. Die dabei erhaltene Mischung wurde in einer Rotationsvorrichtung mit Stanzen mit einem Durchmesser von 9 mm gepreßt zur Herstellung von Tabletten mit einem Gewicht von 351 mg pro Tablette. Dann wurden die Tabletten mit einem Film überzogen durch Aufsprühen einer Methylenchlorid/ Äthanol-Suspension vor Hydroxypropylcellulose, Talk und Titandioxid in einer Glatt-WSG-60-Wuster-Apparatur.
Prophylactische Wirkung von PAK gegenüber der Entstehung von Hyperlactacidämie
(A) Es ist bekannt, daß die Verabreichung von Metformin bei der Ratte zu einer Lactacidose führt. Die Verabreichung von PAK (25 mg/St. durch Infusion in die Vene) an männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 220 g, die 36 Stunden lang gefastet haben, führt zu einer merklichen Abnahme der Lactacidämie sowohl dann, wenn PAK gleichzeitig mit Metformin (300 mg/i.d.) verabreicht wird (Modalität "A") als auch dann, wenn es drei Stunden später verabreicht wird (Modalität "B"). Die dabei erhaltenen Lactatspiegel betragen bei der Modalität "A" 2,9±0,8 mM/l bzw. 1,37±0,01 mM/l bei der Modalität "B".
Die Vergleichstiere weisen einen Lactacidämie-Wert von 5,1±0,59 mM/l auf.
Das Arzneimittel verhindert daher die durch Biguanide hervorgerufene Hyperlactacidämie.
(B) PAK wird an 14 Insulin-abhängige Patienten verabreicht, um festzustellen, ob des Arzneimittel in der Lage ist, den Anstieg der Milchsäure in dem Plasma nach einer Muskelbeanspruchung zu kontrollieren.
Alle Patienten werden mit Insulin behandelt und liegen in einer metabolischen Kompensation vor.
Die Versuche werden unter Doppeltblindbedingungen durchgeführt. Jeder Patient wird einem isometrischen Beanspruchungstest bei 50% seiner maximalen Leistungsfähigkeit eine Minute lang unterworfen. Der Test wird nach einer Veneninfusion von 250 ml einer physiologischen Lösung oder einer Lösung von Pyridoxin-α-ketoglutarat (2300 mg Wirksubstanz in 250 ml einer physiologischen Lösung) bei dem gleichen Patienten durchgeführt.
Die Proben zur Bestimmung der Lactacidämie werden aus dem gleichen Arm entnommen, mit dem die Muskelbeanspruchung durchgeführt wird.
Zwischen den Verabreichungen der beiden Präparate, d. h. der physiologischen Lösung oder der PAK-Lösung, liegt eine freie Zeitspanne von ½ Stunde, während der die physiologische Lösung verabreicht wird.
Die Durchschnittswerte für die Lactacidämie sind folgende:
(a) Reihenfolge der Behandlung: Physiologische Lösung/PAK
1. Physiologische Lösung
- Basal
0,88±0,19
- sofort nach der Beanspruchung 3,12±0,46
- nach 10 Minuten 1,73±0,35
- nach 15 Minuten 1,54±0,30
2. PAK
- Basal
0,95±0,20
- sofort nach der Beanspruchung 2,62±0,38
- nach 10 Minuten 1,60±0,30
- nach 15 Minuten 1,18±0,30
(b) Reihenfolge der Behandlung: PAK/Physiologische Lösung
1. PAK
- Basal
0,88±0,16
- sofort nach der Beanspruchung 2,03±0,47
- nach 10 Minuten 1,30±0,33
- nach 15 Minuten 1,11±0,29
2. Physiologische Lösung
- Basal
0,93±0,19
- sofort nach der Beanspruchung 2,08±0,49
- nach 10 Minuten 1,43±0,44
- nach 15 Minuten 1,25±0,40
Die Analyse der Varianz zeigt folgendes:
  • (a) Die Beanspruchung führt zu einer statistisch bedeutungsvollen Zunahme (p <0,01) der Lactacidämie;
  • (b) durch Verabreichung von PAK ist die Zunahme (p <0,01) geringer, bezogen auf die physiologische Lösung;
  • (c) die Abnahme der Lactacidämie erfolgt schneller mit PAK;
  • (d) der Effekt von PAK ist zeitlich verzögert (in die Länge gezogen).
Das PAK wirkt somit der Entwicklung einer Hyperlactacidämie als Folge von Beanspruchungen entgegen.
(C) Sieben diabetische, nicht von Insulin abhängige Patienten werden 7 Tage lang mit Sulfanylharnstoffen bei einer therapeutischen Dosierung und weitere 7 Tage lang mit Sulfanylharnstoffen kombiniert mit PAK bei einer Dosierung von 1,8 g/Tag/o.s. getestet.
Die dabei resultierende Milchsäurekonzentration in dem Blut ist bei 5 der 7 Patienten nach Verabreichung der Kombination deutlich niedriger. Die durchschnittlichen Werte der Lactacidämie dieser Patienten sind folgende:
  • (a) nach Verabreichung von Sulfanylharnstoffen: 2,46 mM/l,
  • (b) nach der Verabreichung von Sulfanylharnstoffen und PAK: 1,16 mM/l.
Die Differenz ist statistisch signifikant (p<0,01), und die Abnahme der Milchsäurekonzentration beträgt 52,8%.
(D) Durch Verabreichung von 30 mg/kg Körpergewicht PAK an trainierte, nicht-athletische Personen steigt die maximale Luftausnutzungskapazität (V O₂ max) um 6% (p<0,005). Die kinetischen Werte der V O₂-Anfangs- und End-Ansprechempfindlichkeiten bei Beginn und Ende einer konstanten Arbeitsbelastung werden durch das Arzneimittel nicht beeinflußt. Die Spitzenlactamkonzentration im Blut [Lab] nach zwei supramaximalen Laufbelastungen, die 60 Sekunden bzw. 132±4 Sekunden dauern, ist signifikant (p<0,05 und p<0,01) niedriger nach der PAK-Behandlung (ΔLab=-1,1 bzw. -2,7 mM · 1-1) als diejenige der Kontrollgruppe. Die Halbwertszeit (t ½) des La-Verschwindens aus dem Blut während der Erholung wird durch PAK nicht beeinflußt (19,7 Minuten gegenüber 19,5 Minuten). Daraus ist zu schließen, daß PAK den aeroben Stoffwechsel fördert wahrscheinlich durch Aktivierung der Malatoxalatacetat-Umwandlung (shuttle) und durch Erzeugung von Hochenergie-Phosphaten in dem Substrat.
(E) Die Verabreichung von Pyridoxin-α-ketoglutarat in die Vene (2300 mg in 250 ml einer physiologischen Lösung) von 25 zirrhotischen Patienten mit einer Hyperlactacidämie verhindert die weitere Zunahme und führt zu einer statistisch signifikanten (p<0,01) Abnahme dieser Hyperlactacidämie, bezogen auf die Basiswerte und bezogen auf die Kontrollen. Die Lactacidämie ändert sich bei der mit PAK behandelten Gruppe tatsächlich von 22,71±1,07 mg% zu 15,99±0,73 mg% (p<0,01), während bei der mit der physiologischen Lösung behandelten Gruppe sie sich von 21,50±0,85 mg% zu 24,72±0,89 mg% (p<0,05) ändert. Die Differenz zwischen dem aktiven Arzneimittel und der physiologischen Lösung ist signifikant (p<0,01). Die Tests wurden unter Doppeltblindbedingungen durchgeführt.
(F) Zur Verwendung in der Veterinärmedizin wird PAK Futter- oder Futtervormischzubereitungen in wirksamen, jedoch nicht- toxischen Mengen einverleibt. Diese Zubereitungen werden dann an Tiere, insbesondere an Pferde, wie nachstehend angegeben, verfüttert.
Die erfindungsgemäß am häufigsten verwendete Futterunterlage ist Kleie, Hafer, Trockenfutter, Rauhfutter, wie z. B. Silage oder verschiedene handelsübliche Getreidemischungen, wie sie üblicherweise für Tiere verwendet werden. Die zur Ergänzung dieser Futterunterlage verwendete PAK- Menge ist eine Menge, die ausreicht, um der durch Beanspruchung bei den hier hervorgerufenen Hyperlactacidämie entgegenzuwirken, die jedoch keinen toxischen oder anderweitig schädlichen Einfluß hat.
Bei der PAK-Verabreichung in einer Dosis von 2 g/100 kg Gewicht/Tag für einen Zeitraum von 15 Tagen an 5 Traber, die einer Muskelbeanspruchung (Trab) ausgesetzt sind, wird eine signifikante Abnahme der Bildung von Blutmilchsäure beobachtet.
Die Lactacidämie vor der Behandlung unter den Grundbedingungen beträgt nämlich 6,04 mg/100 ml, und sofort nach der Beanspruchung steigt sie auf 29,41 mg/100 ml. Nach der Behandlung beträgt die Grund-Lactacidämie 3,30 mg/100 ml, und sofort nach der Beanspruchung beträgt sie 15,94 mg/100 ml.

Claims (2)

1. Verwendung von Pyridoxin-α-ketoglutarat für die Prophylaxe von hyperlactacidämischen Zuständen.
2. Verwendung von 300 bis 500 mg Pyridoxin-a-ketoglutarat und Anspruch 1.
DE19813137125 1980-09-22 1981-09-18 Verwendung von pyridoxin-(alpha)-ketoglutarat fuer die prophylaxe der hyperlactacidaemie Granted DE3137125A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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DE3137125C2 true DE3137125C2 (de) 1989-04-06

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