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DE69506760T2 - Polyiodierte Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diagnostische Zusammensetzung - Google Patents

Polyiodierte Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diagnostische Zusammensetzung

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DE69506760T2
DE69506760T2 DE69506760T DE69506760T DE69506760T2 DE 69506760 T2 DE69506760 T2 DE 69506760T2 DE 69506760 T DE69506760 T DE 69506760T DE 69506760 T DE69506760 T DE 69506760T DE 69506760 T2 DE69506760 T2 DE 69506760T2
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compounds
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choh
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Guerbet SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft polyiodierte Verbindungen, das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel bei Radiographien durch Röntgenstrahlen am Menschen. Die Verbindungen sind Derivate des Benzols, substituiert durch 4 oder 5 Iodatome.
  • Tetraiod- oder Pentaiod-Benzolderivate wurden unter anderem bereits als Kontrastmittel genannt, insbesondere in den Patenten FR 828 486, US 3 042 715, CH 615 344 und GB 881 510. Alle diese Derivate tragen mindestens eine Carboxyl- oder Aminogruppe, derart, daß einige ihrer Salze in Wasser löslich sind, was für ihre Verabreichung durch Injektion erforderlich ist. Nichtdestoweniger weiß man, daß die Osmolalität einer Kontrastmittellösung, die sich mit der Jonenkonzentration in dem Medium erhöht, durch Sekundäreffekte bei der Injektion bedingt sein kann, da sie deutlich über der des biologischen Milieus liegt.
  • Es bestand daher ein Bedürfnis Verbindungen mit einem hohen Gewichtsprozentsatz an Iod zu finden, um die Dosierung des Kontrastmittels, die dem Subjekt injiziert wird, zu verringern, die derart in Wasser löslich sind, daß das injizierte Gesamtvolumen innerhalb der üblichen Grenzen von 10 bis 300 ml je nach dem darzustellenden Organ liegt und dessen Lösungen eine Osmolalität unter der der vorstehend genannten Verbindungen, sowie eine mäßige Viskosität aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; unabhängig voneinander aus einem Iodatom und den Gruppen
  • und
  • ausgewählt werden, in denen A nichts oder gegebenenfalls hydroxyliertes (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen darstellt; R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, H, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl darstellen, gegebenenfalls hydroxyliert oder gegebenenfalls hydroxylierte (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxygruppen tragend, oder und R&sub8;, R&sub9; und oder R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unabhängig voneinander einen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 8 Atomen, gegebenenfalls hydroxyliert, bilden können,
  • vorausgesetzt, daß mindestens 4 Gruppen von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; ein Iodatom darstellen und daß die Verbindungen der Formel I 10 bis 24 Hydroxylgruppen enthalten.
  • Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylen-Gruppen sind linear oder verzweigt.
  • Bevorzugt sind die tetraiodierten Verbindungen der Formel I, worin die beiden anderen Substituenten
  • oder
  • darstellen, worin A die Bedeutung von CH&sub2; oder nichts hat,
  • und insbesondere solche, worin A nichts ist, R&sub2; = R&sub3; = R&sub5; = R&sub6; = I und R&sub1; und R&sub4; unabhängig voneinander eine hydroxylierte -CO-NR&sub7;R&sub8;-Gruppe oder hydroxylierte -N(R&sub1;&sub0;)-CO-R&sub9;-Gruppe darstellen.
  • Vorteilhaft tragen die Verbindungen der Formel I 12 bis 20 Hydroxylgruppen, vorzugsweise 12 bis 16 Hydroxylgruppen und mindestens 2 Gruppen von R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; haben die Bedeutung von
  • -(CH&sub2;)m(CHOH)n-CH&sub2;OH und m = 1 oder 2, n = 0 bis 4;
  • -CH-(CHOH)p-CH&sub2;OH und p = 0 bis 3; oder
  • Die tetraiodierten Verbindungen, die zwei Amidgruppen in para-Stellung tragen, die identisch sind oder nicht, mit der Formel
  • worin R&sub7;, R&sub8;, R'&sub7; und R'&sub8; gleich oder verschieden sind, die gleiche Bedeutung haben wie R&sub7; und R&sub8; in der Formel I, sind besonders bevorzugt, insbesondere wegen ihrer Toleranz und ihrer leichten Synthese.
  • Wenn die beiden Amidgruppen unterschiedlich sind, ist es bevorzugt, daß jede mindestens zwei Hydroxylgruppen trägt, insbesondere wegen einer ausgeglicheneren Verteilung der Hydrophilie.
  • Wenn die beiden Amidgruppen identisch sind, ist es bevorzugt, daß die Verbindung der Formel II 12 bis 20 Hydroxylgruppen trägt und daß R&sub7; und R&sub8; ausgewählt sind aus den Gruppen
  • -CH&sub2;-(CHOH)n-CH&sub2;OH mit n = 0 bis 4 und
  • mit p = 1 oder 3
  • und noch besser, wenn sie ausgewählt sind aus den Gruppen -CH&sub2;-(CHOH)n- CH&sub2;OH worin n = 0 bis 3, wobei die genannte Verbindung der Formel 11 dann 12 bis 16 Hydroxylgruppen trägt, insbesondere um lösliche Produkte mit geringer Viskosität verfügbar zu haben.
  • Die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel I oder II der Erfindung setzt Aminoalkohole der Formel HNR&sub7;R&sub8;, HNR'&sub7;R'&sub8; oder HNR&sub1;&sub1;R&sub1;&sub2; ein.
  • Zahlreiche hydroxylierte Aminoalkohole sind bekannt und sogar handelsüblich. Unter letzteren kann man nennen:
  • und (iv) Glucosamin.
  • Andere Aminoalkohole werden in der Literatur beschrieben; sie werden insbesondere hergestellt durch Monosubstitution von primären Aminoalkoholen oder durch Disubstitution von Benzylamin, gefolgt von einer Desbenzylierung, unter den klassischen Bedingungen, insbesondere durch Einwirkung von H&sub2;.
  • Unter den handelsüblichen primären Aminoalkoholen kann man nennen:
  • H&sub2;N-CH&sub2;-CHOH-CH&sub3;, H&sub2;N-CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH,
  • H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub2;OH, H&sub2;N-CH(CH&sub2;OH)&sub2;, H&sub2;N-C(CH&sub2;OH)&sub3; und
  • mit Ra = H, Rb = CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5;; oder auch
  • Ra = CH&sub3;, Rb = CH&sub2;OH.
  • Unter den bevorzugten bekannten Aminoalkoholen kann man nennen:
  • mit R = CH&sub3;, beschrieben in WO 89/10752
  • mit R = CH&sub2;CH&sub2;OH, beschrieben in US 5 075 502
  • mit R = C(CH&sub2;OH)&sub3;, beschrieben in 3. Amer. Chem. Soc. 66, 881 (1944);
  • - und solche, beschrieben in EP-A-558 395, bei denen es sich handelt um:
  • mit R = CH&sub3;, CH&sub2;-CH&sub2;-OH, CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH, CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH und CH(CH&sub2;OH)&sub2;;
  • und
  • mit R = H, CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH
  • oder CH(CH&sub2;OH)&sub2;
  • und
  • mit R = CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;OH und CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH
  • - oder auch solche, beschrieben in EP-A-25083, bei denen es sich handelt um:
  • mit R = CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, CH&sub2;CH&sub2;OH, CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH und CH(CH&sub2;OH)&sub2;.
  • Unter den heterocyclischen Aminoalkoholen kann man nennen:
  • R = H, OH
  • beschrieben in Chem. Ber., 692, Seiten 200-214.
  • Es versteht sich, daß die erfindungsgemäßen Amide keiner Beschränkung auf die ausgehend von den vorstehend genannten oder bereits bekannten Aminoalkoholen hergestellten unterliegen.
  • Die pentaiodierten Verbindungen der Formel I, worin der letzte Substituent die Bedeutung hat von
  • können hergestellt werden durch Einwirken von Pentaiodbenzoesäurechlorid, erhalten durch Einwirken von Thionylchlorid auf Pentaiodbenzoesäure, beschrieben in J. Org. Chem. 49(17) 3051-3053 (1984), auf den Aminoalkohol.
  • Die tetraiodierten Verbindungen der Formel I, die zwei Amidogruppen
  • tragen, können hergestellt werden ausgehend von den Tetraiodisophthalsäuren und Tetraiodterephthalsäuren, erhalten durch Iodieren von den entsprechenden Disäuren, wie in FR-A-828 486 beschrieben.
  • Unter anderem können die Isophthalsäurederivate hergestellt werden durch eine Sandmeyer-Reaktion mit KI mit dem bekannten Diazo-Derivat der Triiodaminoisophthalsäure.
  • Die Bedingungen zur Amidbildung der Benzoesäuren, die in ortho-Stellung zwei Iodaatome tragen, sind dem Fachmann bekannt und werden in zahlreichen Veröffentlichungen und Patenten beschrieben.
  • Beispielsweise kann man nennen FR-A-2 354 316; FR-A-2 293 919, EP-A-15867, EP-A-32388 oder EP-A-233249.
  • Wenn die beiden Amidgruppen unterschiedlich sind, kann man die Amidbildung bewirken, wie in FR-A-2 023 741 beschrieben, durch Einwirken eines ersten Aminoalkohols, der in kleinen Mengen eingeführt wird, auf ein aktiviertes Derivat, in der Form des Säurehalogenids, Esters oder Anhydrids der Disäure, und anschließend eines zweiten Aminoalkohols auf das Monoamid der aktivierten Monosäure.
  • Die Amidbildung der Gruppen -A-COOH, worin A unterschiedlich ist, kann in klassischer Weise durchgeführt werden.
  • Die tetraiodierten Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; = R&sub3; = R&sub5; = R&sub6; = I;
  • und
  • können hergestellt werden ausgehend von p-Nitrotoluol nach der folgenden Methode:
  • 1. Iodierung von p-Nitrotoluol zur Erzielung von 2,6-Diiod-4-nitrotoluol;
  • 2. Einwirken von N-Bromsuccinimid zur Erzielung der Verbindung der Formel
  • 3. Oxidationen zur Erzielung von 2,6-Diiod-4-nitrobeenzaldehyd und anschließend 2,6- Diiod-4-nitrobenzoesäure;
  • 4. Reaktion eines aktivierten Derivates dieser Säure mit einem Aminoalkohol zur Herstellung von
  • 5. Katalytische Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe;
  • 6. Iodierung der erhaltenen Verbindung zur Herstellung eines tetraiodierten Derivates;
  • 7. Acylierung der Aminfunktion mit einem aktivierten Derivat der Säure R&sub9;-COOH, wobei die vorhandenen Hydroxylgruppen gegebenenfalls geschützt werden;
  • 8. Substitution der sekundären Amidgruppe, gebildet durch Einwirken einer Verbindung der Formel R&sub1;&sub0;-X", worin X" ein Halogen und insbesondere Cl oder Br bedeutet oder eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonylgruppe, wie die Methylsulfonyl- oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylsulfonylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, wie die p-Toluolsulfonylgruppe;
  • 9. gegebenenfalls Abspalten der Schutzgruppen von den Hydroxylgruppen.
  • Die Abspaltung der Hydroxylschutzgruppen kann vor der Substitutionsstufe durchgeführt werden. In gleicher Weise kann man die Stufen 7 und 8 umstellen und das sekundären Anilin herstellen durch Einwirken von R&sub1;&sub0;-X", bevor ein aktiviertes Derivat von R&sub9;-COOH umgesetzt wird.
  • Die Iodierungsreaktionen können, wie bekannt, durchgeführt werden durch wäßriges ICI, durch I&sub2; in Anwesenheit von KI und C&sub2;H&sub5;NH&sub2; oder KICl&sub2;, durch 12 in Lösung in Oleum oder durch ein Gemisch von I&sub2;/H&sub5;IO&sub6;.
  • Die Oxidation des bromierten Derivats zum Aldehyd kann erzielt werden durch Einwirkung von Triethylamin-N-oxid in einem Lösungsmittel, wie 1,2-Dichlorethan; die Oxidation des Aldehyds kann bewirkt werden durch KMnO&sub4;.
  • Die Amidgruppen können in klassischer Weise erhalten werden durch Reaktion der entsprechenden Säurechloride auf die geeigneten Aminoalkohole, wobei die Säurechloride erhalten werden können durch Einwirken von SOCl&sub2; auf die Säure. Falls notwendig, können die freien Hydroxylfunktionen in der Form von Estern, insbesondere Essigsäureestern, geschützt werden.
  • Bestimmte Aminoalkoholzwischenprodukte sind neue Verbindungen und sie stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Diese Verbindungen entsprechen der Formel
  • worin
  • n = 1 bis 3,
  • der Formel:
  • mit R = CH&sub2;(CHOH)pCH&sub2;OH mit p = 2, 3,
  • und der Formel:
  • worin R = CH&sub2;(CHOH)p-CH&sub2;OH mit p = 1 bis 3.
  • Diese Verbindungen können hergestellt werden durch reduktive Aminierung von Xylose, Erythrose oder Fructose mit einem Aminoalkohol oder Ammoniak, insbesondere durch Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, wie Palladium-auf-Kohle.
  • Die Erfindung betrifft auch diagnostische Zusammensetzungen, die als Kontrastmittel bei der Radiographie durch Röntgenstrahlen am Menschen geeignet sind, beispielsweise um Angiographien oder Urographien darzustellen oder um verschiedene Körperzonen opak darzustellen.
  • Diese Zusammensetzungen in der Form von Lösungen oder gegebenenfalls Suspensionen oder Emulsionen, die zwischen 10 und 40 g iodierte Gruppen pro 100 ml enthalten, können auf enteralem oder parenteralem Wege verabreicht werden. Die Lösungen sind im allgemeinen wäßrige Lösungen, vorzugsweise gepuffert; sie können verschiedene Additive umfassen, wie die Kationen Na&spplus;, Ca²&spplus;, Mg²&spplus;, Stabilisierungsmittel, wie Calciumedetat, osmolare Mittel.
  • Die Zusammensetzungen können auch auf oralem oder rektalem Wege verabreicht werden, insbesondere um das gastrointestinale System sichtbar zu machen.
  • Die Einheitsdosierungen sind Funktionen der zu begutachtenden Zone und des behandelten Subjekts; für injizierbare Lösungen liegen sie im allgemeinen bei 10 bis 300 ml.
  • Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen beschrieben.
  • Die Dünnschichtchromatographien wurden an handelsüblichen Siliziumdioxidgel- Platten von MERCK mit der Bezeichnung F-254 durchgeführt, unter Verwendung als Eluierungsmittel, falls nicht anders angegeben, eines Gemisches S&sub1; con H-CO&sub2;H/CH&sub3;-CO- C&sub2;H&sub5;/C&sub6;H&sub5;-CH&sub3; (25/25/60 - Vol/Vol/Vol) unter Entwicklung mit Ultraviolettstrahlung oder für die Aminoalkohole durch Ninhydrin, wobei das Eluiermittel das Gemisch ist von (C&sub2;H&sub5;OH/NH&sub4;OH wäßrig von 25%: 7/3 - Vol/Vol).
  • Die ¹³C-NMR-Spektren wurden, falls nicht anders angegeben, mit einem 200 MHz Apparat in DMSO (Dimethylsulfoxid) als internem Standard, durchgeführt.
  • Vorausgehend ist die Herstellung verschiedener Aminoalkohole, die in den folgenden Beispielen verwendet werden, angegeben.
    • A) 5-(2,3-Dihydroxypropylamino)-1,2,3,4-pentantetrol
  • (HNR&sub7;R&sub8;: R&sub7; = CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH R&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub3;-CH&sub2;OH)
  • Ein Gemisch von 529,5 g handelsüblicher D-Xylose und 289 g Amino-2,3-propandiol in 12,5 1 Ethanol wird in Anwesenheit von 53 g Palladium/Kohle von 10% unter einem Druck von 6 · 10&sup5; Pa bei 50ºC während 30 Stunden hydriert. Der Katalysator wird anschließend durch Filtrieren an Celit entfernt und das Filtrat wird zur Trockne konzentriert. Das verbleibende Öl, gelöst in 30 l Wasser, wird durch 3 l Harz in der H&spplus;-Form, Referenz IRC 50 von Rohm und Haas, geleitet.
  • Man isoliert so 616 g des gewünschten Aminoalkohols.
  • CCM: Rf = 0,3
  • ¹³C-NMR: δ(ppm):
  • 72-70 (CHOH); 65-63 (CH&sub2;OH); 53-52 (CH&sub2;NH).
    • B) 5-((1-Hydroxymethyl-2,3-dihydroxy)propylamino)-1,2,3,4-pentantetrol
  • (HNR&sub7;R&sub8;:
  • R&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub3;-CH&sub2;OH)
  • 6 g des nach der in der US 4 439 613 beschriebenen Methode hergestellten 2-Amino-1,3,4- butantriols und 8,2 g handelsübliche D-Xylose, gelöst in 250 ml Ethanol mit 1 g Palladium/Kohle von 10%, werden 48 Stunden bei 50ºC unter einem Druck von 8 · 10&sup5; Pa hydriert.
  • Anschließend wird der Katalysator durch Filtrieren an Celit entfernt und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert.
  • Nach Durchlaufen von 80 ml des Harzes IRC 50, erhält man 4,5 g des erwarteten Aminoalkohols.
  • CCM: Rf = 0,28
  • ¹³C-NMR: δ(ppm):
  • 70-71 (CHOH); 64, 63, 60 (CH&sub2;OH); 61 (CHNH); 50 (CH&sub2;NH).
    • C) 5-(2,3,4,5-Tetrahydroxypentylamino)-1,2,3,4-pentantetrol
  • (HNR&sub7;R&sub8;: R&sub7; = R&sub8; = CH&sub2;(CHOH)&sub3;-CH&sub2;OH)
  • Eine Mischung von 26 g D-Xylose, 5,5 ml 25% (Gew./Vol) wäßriger Lösung von NH&sub4;OH in 345 ml Methanol wird in Anwesenheit von 2,5 g Palladium/Kohle von 10% unter einem Druck von 8 · 10&sup5; Pa bei 50ºC während 48 Stunden hydriert.
  • Nach Entfernen des Katalysators wird die Lösung unter verringertem Druck konzentriert und das verbleibende Öl durch das Harz IRC 50 geführt unter Bildung von 2 g des erwarteten Aminoalkohols.
  • CCM: Rf = 0,17
  • ¹³C-NMR: δ(ppm)
  • 72-71,5-70,5 (CHOH); 63 (CH&sub2;OH); 51,4 (CH&sub2;NH).
    • D) 5-(2,3-Dihydroxypropylamino)-1,2,3,4,6-hexanpentol
  • (HNR&sub7;R&sub8;: R&sub7; = CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH
  • Ein Gemisch von 1,9 g Amino-2,3-propandiol, 4,5 g handelsüblicher Fruktose in 150 ml Methanol wird 6 Stunden unter einem Druck von 14 · 10&sup5; Pa bei 80ºC in Anwesenheit von 2 g Palladium/Kohle hydriert.
  • Nach dem Filtrieren an Celit, um den Katalysator zu entfernen, wird die Lösung konzentriert; das verbleibende Öl wird in 10 ml Wasser gelöst und an einem Harz in der H&spplus;-Form (IRN 77) chromatographiert, wobei mit einer wäßrigen Lösung von NH&sub4;OH in steigender Konzentration eluiert wird.
  • Man isoliert schließlich 2,1 g des erwarteten Produkts in der Form eines Öls.
  • CCM: Rf = 0,25
  • ¹³C-NMR: 67-74 (CHOH); 64 (CH&sub2;OH);
  • 62 (CH-CH&sub2;OH); 50 (CH&sub2;CH).
  • Unter Anwendung der vorstehenden Arbeitsweise stellt man 4-((1-Hydroxymethyl- 2,3-dihydroxy)propylamino)-1,2,3-butantiol ausgehend von Erythrulose und H&sub2;N- CH&sub2;(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH her.
  • (HNR&sub7;R&sub8;:
  • R&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH)
  • CCM: Rf = 0,55
    • E) 5-(2,3,4-Trihydroxybutylamino)-1,2,3,4-pentantetrol
  • (HNR&sub7;R&sub8;: R&sub7; = CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH R&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub3;-CH&sub2;OH)
    • i) Buten-3,4-diol: H&sub2;C = CH-CHOH-CH&sub2;OH
  • 250 g cis-2-Buten-1,4-diol, handelsüblich, werden in 1500 ml Wasser, das 15 ml einer wäßrigen 10N HCl-Lösung und 3 g CuCl enthält, gelöst. Nach 16 Stunden bei Rückflußtemperatur wird der pH des Gemischs nach Rückkehr auf Raumtemperatur durch Zusatz einer wäßrigen 2 N-Lösung von NaOH auf 7 eingestellt und anschließend wird das Reaktionsmedium an 500 g Celit (Diatomeen-Erde) filtriert.
  • Anschließend wird das Wasser unter verringertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wird destilliert unter Bildung von 86 g des erwarteten Produkts
  • Kp = 70ºC unter 200 Pa
  • CCM (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 90/10: Vol/Vol)
  • Rf = 0,7.
    • ii) N,N-Dibenzylamino-2,3,4-butantriol
  • ((C&sub6;H&sub5;-CH&sub2;)&sub2;N-CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH)
  • 31,4 g des erhaltenen Öls, 1 g H&sub2;WO&sub4; und 1,4 g CH&sub3;COONa werden in 120 ml Wasser eingebracht und anschließend werden 20,5 ml 50% H&sub2;O&sub2; zugetropft.
  • Nach 6 ständigem Bewegen führt man langsam 23,4 g Dibenzylamin, gelöst in 300 ml Ethanol ein. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 40ºC bewegt und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylether kristallisiert. Man erzielt so 30 g des erwarteten Produkts.
  • Fp. = 95ºC.
    • iii) 1-Amino-2,3,4-butantriol
  • (H&sub2;N-CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH)
  • 17 g des vorstehenden Produkts, gelöst in 400 ml Ethanol, werden bei 50ºC unter einem Druck von 7 · 10&sup5; Pa in Anwesenheit von 3,5 g Palladium/Kohle (10%) 7 Stunden hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und Konzentrieren unter verringertem Druck chromatographiert man das verbleibende Öl an Siliziumdioxid, wobei man mit einem wäßrigen Gemisch, 25% (8/2, Vol/Vol) von CH&sub3;OH/NH&sub4;OH eluiert unter Bildung von 4,5 g des reinen Aminoalkohols.
  • ¹³C-NMR: δ(ppm): 72 (CHOH); 62 (CH&sub2;OH); 45 (CH&sub2;N)
  • iv) 1,4 g des vorstehend isolierten primären Aminoalkohols und 1,93 g Xylose, gelöst in 70 ml Methanol werden unter Druck von 12 · 10&sup5; Pa bei 50ºC während 6 Stunden in Anwesenheit von 0,7 g Palladium auf Kohle (10%) hydriert. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtrieren wird zur Trockne konzentriert. Der Rückstand, gelöst in einem Minimum an Wasser, wird an dem Harz IRN 77 (H&spplus;) chromatographiert, wobei mit einer wäßrigen Lösung von NH&sub4;OH mit ansteigender Konzentration eluiert wird.
  • Nach dem Entfernen des Lösungsmittel isoliert man 1,5 g des erwarteten öligen Produkts.
  • CCM: Rf = 0,3
  • ¹³C-NMR: δ(ppm): 70-75 (CHOH); 63 (CH&sub2;OH); 52 (N(CH&sub2;)&sub2;).
    • Beispiel 1 N,N'-Bis[(2-hydroxyethyl)(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)]-2,4,5,6-tetraiod 1,3-isophthalamid
  • (Formel I: R&sub2; = R&sub4; = R&sub5; = R&sub6; = I;
  • R&sub1; = -CO-NR&sub7;R&sub8;;
  • R&sub3; = -CO-NR'&sub7;R'&sub8;;
  • R7 = R'&sub7; = CH&sub2;-CH&sub2;OH; und
  • R8 = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub4;-CH&sub2;OH).
    • 1. Tetraiodisophthalsäure
  • 2,07 g (0,03 Mol) NaNO&sub2;, gelöst in 30 ml Wasser, werden tropfenförmig bei 5ºC zu 11,2 g (0,02 Mol) 5-Amino-2,4,6-triiodphenyl-1,3-dicarbonsäure, gelöst in 60 ml wäßriger 1 N NaOH-Lösung, gefügt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure auf 2 eingestellt und es wird 3 Stunden bei 5ºC bewegt. 9,6 g (0,06 Mol) KI, gelöst in 20 ml Wasser werden anschließend zu dem Reaktionsmedium getropft, das vorher durch Zusatz einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 5 eingestellt wurde. Das Gemisch wird anschließend langsam auf 45ºC gebracht, eine Temperatur, bei der es 2 Stunden gehalten wird, worauf auf Raumtemperatur zurückgeführt wird. Es wird dann in 500 ml eines Gemischs aus Eis und wäßriger 1N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die gebildete Ausfällung wird mit einer wäßrigen Natriumbisulfitlösung und anschließend mit 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, unter Bildung von 11 g beigen Kristallen des erwarteten praktisch reinen Produkts (I-Gehalt: 97,5% der Theorie), Ausbeute 82%.
  • CCM (Eluiermittel S&sub1;) - Rf = 0,7
  • ¹³C-NMR: δ(ppm): 168 (CO&sub2;H); 148 (C-CO); 127, 105, 89 (C-I).
    • 2. Tetraiodisophthalsäuredichlorid
  • 10,4 g (0,015 Mol) der Disäure, 150 ml SOCl&sub2; und 0,2 ml Dimethylformamid (DMF) werden 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend wird SOCl&sub2; unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird durch Anreiben in 100 ml Petrolether verfestigt unter Bildung von 11 g beigen Kristallen mit einem Gehalt von 98% der berechneten Iodmenge und 101% Chlor.
  • CCM (Eluiermittel S&sub1;) - Ref = 0,1.
    • 3. N,N'-Bis[(2-hydroxyethyl)(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)]-2,4,5,6-tetraiod-1,3- isotphthalamid
  • 11 g (0,015 Mol) Säurediichlorid werden portionsweise zu einer Lösung von 10,5 g (0.0465 Mol) 1-Desoxy-1-(2-hydroxyethylamino)-D-glucitol, handelsüblich, gelöst in 120 ml Dimethylacetamid (DMAC) mit einem Gehalt von 6,4 ml Triethylamin, gefügt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 60ºC bewegt, das Triethylaminsalz wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Öl wird mit dem handelsüblichen Harz IRN 77 von Rohm und Haas in der H&spplus;-Form und dem handelsüblichen Harz IRA 67 in der OH&supmin;-Form behandelt und anschließend an Siliziumdioxid chromatographiert, wobei eluiert wird mit einem Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH (35/65: Vol/Vol).
  • Man isoliert 4,2 g Kristalle des erhaltenen Produkts, dessen Iodgehalt 98% des berechneten ist.
  • CCM (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 40/60: Vol/Vol) - Rf = 0,2
  • ¹³C-NMR: δ(ppm): 120 (C=O); 148 (C - CO); 128, 108, 92 (C-I); 69 bis 73 (CH&sub2;CHOH); 57 bis 62 (CH&sub2;OH); 48 und 52 N(CH&sub2;)&sub2;.
    • Beispiel 2 N,N'-Bis[(2-hydroxyethyl)(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)]-2,3,5,6-tetraiod-1,4- phenylendiacetamid
  • (Formel I: R&sub2; = R&sub3; = R&sub5; = R&sub6; = I; R&sub1; = R&sub4; = CH&sub2;-CONR&sub7;R&sub8; und = = CH&sub2;-CH&sub2;OH; R&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub4;-CH&sub2;OH).
    • 1. 2,3,5,6-Tetraiod-1,4-phenylendiessigsäure
  • 10 g (51,5 mMol) 1,4-Phenylendiessigsäure, handelsüblich, werden langsam in ein Gemisch von 9,2 g (40,5 mMol) Periodsäure, 200 ml konzentrierter Schwefelsäure und 30,9 g (121,5 mMol) Iod bei 0ºC gefügt. Nach 1 Stunde Bewegen bei dieser Temperatur wird das Gemisch 48 Stunden bei 35ºC gehalten und anschließend auf ein Gemisch von Ethylacetat/Eis (2 1/500 ml) gegossen. Die gebildete Ausfällung wird mit 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; und CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5; gewaschen, wobei ein beiges Pulver zurückbleibt (96% der Theorie an Iod).
  • CCM (Eluiermittel S&sub1;): Rf = 0,63
  • ¹³C-NMR δ(ppm): 169 (CO&sub2;H); 143 (C-CH&sub2;); 116 (C-I); 62 (CH&sub2;)
    • 2. 2,3,5,6-Tetraiodphenylendiessigsäuredichlorid
  • 24,5 g (0,035 Mol) 2,3,5,6-Tetraiodphenylen-1,4-diessigsäure, 1,5 ml DMF und 590 ml SOCl&sub2; werden 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck wird der feste Rückstand mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Nach dem Waschen mit 250 ml Petrolether erhält man 10,7 g des erwarteten Produkts (I-Prozentsatz: 98,5% der Theorie, an Cl : 101,4%).
  • CCM (Eluiermittel S&sub1;): Rf) 0,67.
    • 3. N,N'-Bis[(2-hydroxyethyl)(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)]-2,3,5,6-tetraiod-1,4-phenylendiacetamid
  • 10,5 g (14 mMol) des Säuredichlorids, gelöst in 90 ml DMAC werden zu einer Lösung von 11 g (49 mMol) 1-Desoxy-1-(2-hydroxyethylamino)-D-glucitol, 4,9 g (49 mMol) Triethylamin in 90 ml DMAC getropft.
  • Das Gemisch wird 2 Stunden bei 50ºC bewegt und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Man führt 250 ml Wasser ein und die erhaltene Ausfällung wird durch Filtrieren isoliert und reichlich mit Wasser gewaschen. Man erhält so 14,8 g des erwarteten Produkts in der Form eines weißen Pulvers, das 93,6% der theoretischen Iodmenge enthält. CCM (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 40/60: Vol/Vol): Rf = 0,2
  • ¹³C-NMR δ(ppm): 168 (C=O); 145 (C-CH&sub2;); 118 (C-I); 69 bis 74 (CHOH); 63 (CH&sub2;OH); 62 (CH&sub2;CO); 59 (CH&sub2;OH); 51 (NCH&sub2;); 49 (NCH&sub2;).
    • Beispiel 3 N,N'-Bis[(2-hydroxyethyl)(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)]-2,3,5,6- tetraiodterephthalamid
  • (Formel II: R&sub7; = R'&sub7; = CH&sub2;-CH&sub2;OH; R&sub8;= R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub4;-CH&sub2;OH)
  • 94,2 g (0,42 Mol) 1-Desoxy-1-(2-hydroxyethylamino)-D-glucitol, handelsüblich, gelöst in 850 ml DMAC, werden tropfenweise bei 50ºC in eine Lösung von 98,5 g (0,14 Mol) Säuredichlorid in 850 ml DMAC und 42,3 g (0,42 Mol) Triethylamin eingebracht. Nach 2 Tagen unter Bewegen bei 60ºC wird das Medium unter verringertem Druck konzentriert und das erhaltene Öl wird durch Durchlaufen der Harze IRN 77 und IRA 67 und anschließender Chromatogrpahie unter einem Druck von 52 · 10&sup5; Pa an einer Säure von gepfropftem Siliziumdioxid (Kromasil 100 C18 - 10 um der EKA NOBEL) mit einem Gradienten von H&sub2;O/CH&sub3;OH und einem Durchsatz von 120 ml/Minute, gereinigt.
  • CCM (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 40 /60: Vol/Vol): Rf = 0,2
  • ¹³C-NMR δ(ppm): 171 (C=O); 148 (C-CO); 110 (C-I); 69 bis 72 (CHOH); 63 und 58 (CH&sub2;OH).
    • Beispiel 4 N,N'-Tetrakis(2,3,4-trihydroxybutyl)-2,3,5,6-tetraiodterephthalamid
  • (Formel II: = R'&sub7; = R&sub8; = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH)
  • Unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 3, ausgehend von der gleichen Disäure und 2,3,4-Trihydroxybutylamino-1,2,3-butantriol erhält man das erwartete Produkt.
  • CCM (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 60/40 (Vol/Vol): Rf = 0,2
  • ¹³C NMR δ(ppm): 171 (C=O); 148 (C-CO); 110 (C-I); 66 bis 73 (CHOH); 62 (CH&sub2;OH); 49 bis 54 (NCH&sub2;).
    • Beispiel 5 N,N'-Bis[(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3,4-trihydroxybutyl)]-2,3,5,6- tetraiodterephthalamid
  • (Formel II: R&sub7; = R'&sub7; = CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH; R&sub8; = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH)
  • 5,85 g (0,03 Mol) 5-(2,3-Dihydroxypropylamino)-2,3,4-butantriol, gelöst in 75 ml DMAC werden tropfenweise in eine Lösung von 7,07 g (0,01 Mol) Säuredichlorid, 4,17 ml (0,03 Mol) Triethylamin und 75 ml DMAC, eingebracht. Das Gemisch wird über Nacht unter Bewegen bei 60ºC gehalten und anschließend unter verringertem Druck konzentriert. Man löst den öligen Rückstand in 20 ml eines Gemischs von CH&sub2;Cl&sub2;/C&sub2;H&sub5;OC&sub2;H&sub5; 1/1 (Vol/Vol) und reinigt durch Durchlaufen eines Harzes IRN 77 und anschließend IRA 67 und Chromatographie an 40 g Siliziumdioxid, wobei eluiert wird mit einem Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 1/1 (Vol/Vol).
  • Man erhält so 2,5 g des erwarteten Produkts in der Form eines weißen Pulvers, dessen Iodgehalt 97,2% der Theorie beträgt.
  • CCM (CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 60/40: Vol/Vol): Rf = 0,2
  • ¹³C-NMR: δ(ppm): 174 (C=O); 150 (C-C=O); 112 (C-I); 70 bis 76 (CHOH); 63 bis 65 (CH&sub2;OH); 51 bis 55 (CH&sub2;N).
    • Beispiel 6 N,N'-Bis[(2,3-dihydroxypropyl)(2,3,4,5-tetrahydroxypentypentyl)] 3,5,6- tetraiodterephthalamid
  • (Formel II: = R'&sub7; = CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH; R&sub8; = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub3;-CH&sub2;OH)
  • 100 g (0,44 Mol) 5-(2,3-Dihydroxypropylamino)-1,2,3,4-pentantetrol, gelöst in 1130 ml DMAC werden tropfenweise bei 55ºC in eine Lösung von 103,5 g (0,15 Mol) 2,3,5,6-Tetraiodterephthalsäuredichlorid in 1130 ml DMAC mit einem Gehalt von 57 g (0,56 Mol) Triethylamin gefügt. Nach 3 Tagen Bewegen bei dieser Temperatur wird das Reaktionsmedium konzentriert und das erhaltene Öl wird chromatographiert an 1 l Harz IRM 77 und anschließend IRA 67 und schließlich unter einem Druck von 52 · 10&sup5; Pa an einer Säule von gepfropftem Siliziumdioxid (Kromasil 100 C18 - 10 um der EKA NOBEL) mit einem Gradienten von H&sub2;O/CH&sub3;OH und einem Durchsatz von 120 ml/Minute chromatographiert unter Bildung von 43 g (0,04 Mol) des erwarteten Produkts, in praktisch reiner Form.
  • CCM (CH&sub3;OH): Rf = 0,2
  • ¹³C-NMR: δ(ppm): 171,6 (C=O); 149,2 (C-CO); 110,8 (C-I); 73-69 (CHOH); 65-62 (CH&sub2;OH); 54-50 (CH&sub2;N).
    • Beispiel 7 N,N'-Bis-[(2,3-dihydroxypropyl)-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)]-2,3,5,6-tetraiodterephthalamid
  • (Formel II: R&sub7; = R'&sub7; = CH&sub2;-CHOH-CH&sub2;OH; R&sub8; = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub4;-CH&sub2;OH)
  • 66,4 g (0,26 Mol) 5-(2,3-Dihydroxypropylamin)-1,3,4,5,6-hexanpentol, hergestellt wie in US 2 258 834 beschrieben, gelöst in 560 ml DMAC, werden tropfenweise bei 60ºC in eine Lösung von 560 ml DMAC von 61,3 g (0,087 Mol) 2,3,5,6- Tetraiodterepththalsäuredichlorid und 26,3 g (0,26 Mol) Triethylamin gefügt.
  • Nach 3 Tagen Bewegen bei 60ºC konzentriert man unter verringertem Druck. Der Rückstand wird durch die Harze IRN 77 und IRA 67 geleitet und anschließend durch präparative Chromatographie wie im vorhergehenden Beispiel gereinigt.
  • Man isoliert so 32,1 g (0,028 Mol) der erwarteten Verbindung in praktisch reiner Form.
  • CCM (CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl: 60/40: Vol/Vol): Rf = 0,16
  • ¹³C-NMR δ(ppm): 171,6 (C=O); 148,6 (C-CO); 111 (C-I); 73-69 (CHOH); 63 (CH&sub2;OH); 54-51 CH&sub2;-N).
    • Beispiel 8 N,N'-Tetrakis(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)-2,3,5,6-tetraiodterephthalamid
  • (Formel II: R&sub7; = R'&sub7; = R&sub8; = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub4;-CH&sub2;OH)
  • 58,7 g (0,17 Mol) Disorbitylamin, handelsüblich, gelöst in 750 ml DMAC werden tropfenweise bei 65ºC in eine Lösung von 31,2 g (0,04 Mol) des Säuredichlorids, 17,2 g (0,17 Mol) Triethylamin und 750 ml DMAC gefügt. Nach 3 Tagen Bewegen bei 70ºC und einer Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium unter verringertem Druck konzentriert und das verbleibende Öl durch die Harze IRN 77 und IRA 67 geleitet und anschließend in einer präparatigen Chromatographievorrichtung mit hohem Druck unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 6 chromatographiert.
  • Man erhält so 11,6 g (8,8 mMol) des erwarteten Produkts in praktisch reiner Form. CCM (CH&sub3;OH): Rf = 0,15
  • ¹³C-NMR δ(ppm): 172 (C=O); 149 (C-C=O); 111,4 (C-I); 71,4 (CHOH); 63,3 (CH&sub2;OH); 54-50 (CH&sub2;N).
    • Beispiel 9 N,N'-Tetrakis(2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)-2,3,5,6-tetraiodterephthalamid
  • (Formel II: R&sub7; = R'&sub7; = R&sub8; = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub3;-CH&sub2;OH)
  • Nach der Verfahrensweise von Beispiel 10, ausgehend von 1,3 g des Säuredichlorids und 1,7 g des entsprechenden Aminoalkohols, wobei jedoch das Reaktionsmedium nur 24 Stunden bei 50ºC nach der Zugabe gehalten wird, erhält man 800 mg des erwarteten Produkts.
  • CCM (CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;: 70/30: Vol/Vol): Rf = 0,25
  • ¹³C-NMR δ(ppm): 171 (C=O); 149 (C-C=O); 110 (C-I); 73-69 (CHOH); 62 (CH&sub2;OH); 54-50 (CH&sub2;N).
    • Beispiel 10 N,N'-Bis[(2,3,4-trihydroxybutyl)(2,3,4,5-tetrahydroxypentyl)]-2,3,5,6- tetraiodterephthalamid
  • (Formel II R&sub7; = R'&sub7; = CH&sub2;-(CHOH)&sub2;-CH&sub2;OH R&sub8; = R'&sub8; = CH&sub2;-(CHOH)&sub3;-CH&sub2;OH)
  • Nach der Arbeitsweise von Beispiel 9, ausgehend von 1,4 g des Säuredichlorids und 3,9 g des geeigneten Aminoalkohols erhält man 700 mg des erwarteten Produkts in praktisch reiner Form.
  • CCM (CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;: 60/40: Vol/Vol): Rf = 0,15
  • ¹³C-NMR δ(ppm): 171 (C=O); 148 (C-CO); 110 (C-I); 73-68 (CHOH); 62 (CH&sub2;OH); 54-50 (NCH&sub2;).

Claims (20)

1. Verbindungen der Formel
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; unabhängig voneinander aus einem Iodatom und den Gruppen
und
ausgewählt werden, in denen:
A nichts oder gegebenenfalls hydroxyliertes (C&sub1;-C&sub4;)Alkylen darstellt;
R&sub7;, R&sub8;, R&sub9;, R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2;, gleich oder verschieden, H, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)Alkyl darstellen, gegebenenfalls hydroxyliert oder gegebenenfalls hydroxylierte (C&sub1;- C&sub3;)Alkoxygruppen tragend, oder und R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, R&sub1;&sub1; und R&sub1;&sub2; gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unabhängig voneinander einen gesättigten Heterocyclus mit 5 bis 8 Atomen, gegebenenfalls hydroxyliert, bilden können, vorausgesetzt, daß mindestens 4 Gruppen von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; ein Iodatom darstellen und daß die Verbindungen der Formel I 10 bis 24 Hydroxylgruppen enthalten, und daß Alkyl, Alkoxy und Alkylen linear oder verzweigt sein können.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), dadurch charakterisiert, daß sie tetraiodiert sind und daß die anderen Substituenten unabhängig voneinander
oder
darstellen, wobei A CH&sub2; oder nichts darstellt, und R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und so wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), wobei A nichts darstellt, R&sub2; = R&sub3; = R&sub5; = R&sub6; = I und R&sub1; und R&sub4; unabhängig voneinander eine hydroxylierte CO-NR&sub7;R&sub8;-Gruppe oder eine hydroxylierte N(R&sub1;&sub0;)-CO-R&sub9;-Gruppe darstellen, woebi die Verbindungen 12 bis 20 Hydroxyl umfassen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, umfassend 12 bis 16 Hydroxyl, wobei R&sub2; = R&sub3; = R&sub5; = R&sub6; = I; R&sub1; und R&sub4; unabhängig voneinander CO- NR&sub7;R&sub8; oder N(R&sub1;&sub0;)-CO-R&sub9; darstellen, wobei R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander -(CH&sub2;)m-(CHOH)n-CH&sub2;OH und m = 1 oder 2, n = 0 bis 4 oder
und p = 0 bis 3.
oder -C(CH&sub2;OH)&sub3; darstellen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel II
wobei R&sub7;, R&sub8;, R'&sub7;, R'&sub8; gleich oder verschieden, die Bedeutungen von R&sub7; und R&sub8; der Formel I aufweisen.
6. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 5, wobei die beiden Amidgruppen verschieden sind und jede mindestens zwei Hydroxyl trägt.
7. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 5, wobei die beiden Amidgruppen identisch sind.
8. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 5, umfassend 12 bis 20 Hydroxylgruppen, wobei beide Amidgruppen identisch sind und R&sub7;, R&sub8;, R'&sub7; und R'&sub8; ausgewählt werden unter den Gruppen
-(CH&sub2;)m-(CHOH)n CH&sub2;OH und m = 1 oder 2, n = 0 bis 4 oder
und p = 0 bis 3
oder -C(CH&sub2;OH)&sub3;.
9. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 5, umfassend 12 bis 20 Hydroxylgruppen, wobei NR&sub7;R&sub8; und NR'&sub7;R'&sub8; identisch sind und R&sub7;, R&sub8;, R'&sub7; und R'&sub8; ausgewählt werden unter den Gruppen
-(CH&sub2;)m-(CHOH)nCH&sub2;OH mit n = 0 bis 4 oder
und p = 0 bis 3.
10. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 5, wobei N&sub7;R&sub8; und NR&sub7;'R&sub8;' identisch sind und R&sub7;, R&sub8;, R&sub7;', R&sub8;' unter den Gruppen CH&sub2;-(CHOH)n-CH&sub2;OH mit n = 0 bis 3 ausgewählt werden, wobei die Verbindungen der Formel II 12 bis 16 Hydroxyl umfassen.
11. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 5, wobei NR&sub7;R&sub8; und NR&sub7;'R&sub8;' darstellen:
12. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 5, wobei NR&sub7;R&sub8; und NR&sub7;'R&sub8;' darstellen:
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei die Substituenten ausgewählt werden unter einem Iodatom und den Gruppen
wobei R&sub7; und R&sub8;, gleich oder verschieden, die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 1 und A wie in Anspruch 1 definiert ist, umfassend einen Schritt, der aus der Reaktion eines aktivierten Derivates der entsprechenden Carbonsäureverbindung mit dem geeigneten Aminoalkohol besteht.
14. Verfahren zur Herstellung von tetraiodierten Verbindungen der Formel I, wobei
R&sub2; = R&sub3; = R&sub5; = R&sub5; = I;
und
wobei R&sub7;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0;, gleich oder verschieden, dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1, umfassend die Schritte, die bestehen aus:
1) Iodierung von p-Nitrotoluol zur Herstellung von 2,6-Diiodo-4-nitrotoluol;
2) Reaktion von N-Bromosuccinimid zur Herstellung der Verbindung der Formel
3) Oxidation dieses bromierten Derivats zur Herstellung von 2,6-Diiodo-4- nitrobenzaldehyd und anschließend 2,6-Diiodo-4-nitrobenzoesäure;
4) Reaktion eines aktivierten Derivats der im vorstehenden Schritt erhaltenen Säure mit dem Aminoalkohol HNR&sub7;R&sub8;;
5) Durchführung der katalytischen Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe;
6) Durchführung der Iodierung des im vorstehenden Schritt erhaltenen Anilins;
7) Reaktion eines aktivierten Derivats der Säure R&sub9;-COOH mit der resultierenden iodierten Verbindung, wobei die Hydroxylfunktionen gegebenenfalls geschützt sind;
8) Reaktion einer Verbindung der Formel R&sub1;&sub0;-X", wobei X" ein Halogen, eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylsulfonylgruppe oder (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Arylsulfonylgruppe darstellt, zur Herstellung des tertiären Amids;
9) gegebenenfalls Entschützung der Hydroxylgruppen.
15. Diagnostische Zusammensetzungen für die Radiographie durch Röntgenstrahlen, enthaltend als aktiven Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel.
16. Diagnostische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch charakterisiert, daß sie als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel
wobei R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander unter den Gruppen
(CH&sub2;)m-(CHOH)n-CH&sub2;OH mit n = 0 bis 4 und
mit p = 0 oder 3
ausgewählt werden.
17. Diagnostische Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch charakterisiert, daß sie als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der Formel
enthält, wobei R&sub7; und R&sub8; unabhängig voneinander unter den Gruppen
-CH&sub2;-(CHOH)n-CH&sub2;OH mit n = 0 bis 3 ausgewählt werden, und die 12 bis 16 Hydroxyl enthält.
18. Aminoalkohol der Formel:
wobei n = 1 bis 3 ist.
19. Aminoalkohole der Formel:
wobei R = CH&sub2;(COOH)p-CH&sub2;OH mit p = 2,3 ist.
20. Aminoalkohole der Formel:
wobei R = CH&sub2;(COOH)p-CH&sub2;OH mit p = 1 bis 3 ist.
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