DE69508949T4 - Iodierte röntgenkontrastmittel - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei und in Bezug auf Kontrastmedien, insbesondere iodierten Röntgenkontrastmedien.
- Kontrastmedien können bei medizinischen Bildgebungsverfahren, z. B. der Röntgen-, Magnetresonanz- und Ultraschallbildgebung, zur Verstärkung des Bildkontrasts in Abbildungen eines Lebewesens, im Allgemeinen eines menschlichen oder nichtmenschlichen Tierkörpers, verabreicht werden. Der erhaltene verstärkte Kontrast ermöglicht die deutlichere Beobachtung oder Identifizierung verschiedener Organe, Gewebetypen oder Körperkompartimente. Bei der Röntgenbildgebung wirken die Kontrastmittel, indem sie die Röntgenabsorptionseigenschaften der Körperstellen modifizieren, in denen sie sich verteilen.
- Die Brauchbarkeit eines Materials als Kontrastmedium bestimmt sich klarerweise jedoch im Wesentlichen nach seiner Toxizität, seiner diagnostischen Wirksamkeit, anderen schädlichen Effekten, die es an dem Lebewesen, dem es verabreicht wird, hervorruft und der Einfachheit der Lagerung und Verabreichung.
- Da derartige Medien herkömmlicherweise zu diagnostischen Zwecken und nicht zur Erreichung eines unmittelbaren therapeutischen Effekts herangezogen werden, herrscht bei der Entwicklung neuer Kontrastmedien der allgemeine Wunsch, Kontrastmedien mit einem möglichst geringen Effekt auf die verschiedenen biologischen Mechanismen der Zelle oder des Körpers zu entwickeln, da dies im Allgemeinen zu einer niedrigeren Tiertoxizität und geringeren schädlichen klinischen Effekten führt.
- Zur Toxizität und zu den schädlichen biologischen Effekten eines Kontrastmediums tragen die Komponenten des Mediums, z. B. das Lösungsmittel oder der Träger sowie das Kontrastmittel und seine Komponenten (z. B. Ionen, sofern es in ionischer Form vorliegt) und Metaboliten bei.
- Die folgenden Faktoren, die wesentlich zur Toxizität und zu schädlichen Effekten der Kontrastmedien beitragen, sind identifiziert worden:
- - die Chemotoxizität des Kontrastmittels,
- - die Osmolalität des Kontrastmediums, und
- - die ionische Zusammensetzung (oder deren Fehlen) des Kontrastmediums.
- In der Koronarangiographie ist die Injektion von Kontrastmedien in das Kreislaufsystem z. B. mit verschiedenen ernsthaften Effekten auf die Herzfunktion in Zusammenhang gebracht worden. Diese Effekte sind hinreichend schwer, so dass sie bei der Verwendung bestimmter Kontrastmedien in der Angiographie Beschränkungen auferlegen.
- Bei diesen Verfahren strömt für eine kurze Zeitspanne anstelle des Blutes ein Bolus von Kontrastmedium durch das Kreislaufsystem, und Unterschiede in der chemischen und physikochemischen Beschaffenheit des Kontrastmediums und des Blutes, das es zeitweise ersetzt, können zu unerwünschten Effekten, z. B. Rhythmusstörungen, Verlängerung der QT- Dauer und insbesondere einer Verringerung der Herzkontraktionskraft und dem Auftreten von Kammerflimmern führen. Es gab viele Untersuchungen dieser negativen Effekte auf die Herzfunktion der Kontrastmedieninfusion in das Kreislaufsystem, z. B. während der Angiographie, und Mittel zur Verminderung oder Eliminierung dieser Effekte sind gemeinhin gesucht worden.
- Die ersten injizierbaren ionischen Röntgenkontrastmittel auf der Basis von Triiodphenylcarboxylatsalzen standen insbesondere im Zusammenhang mit osmotoxischen Effekten, die von der Hypertonie der injizierten Kontrastmedien herrühren.
- Diese Hypertonie verursacht osmotische Effekte, wie das Heraussaugen von Wasser aus roten Blutzellen, Endothelialzellen und Herz- und Blutgefäßmuskelzellen. Der Wasserverlust macht die roten Blutzellen steif, und Hypertonie, Chemotoxizität und eine nicht optimierte Ionenstärke der Zubereitung verringern für sich genommen oder zusammen die Kontraktionskraft der Muskelzellen und verursachen eine Dilatation der kleinen Blutgefäße und als Folge eine Abnahme des Blutdrucks.
- Das Osmotoxizitätsproblem wurde durch die Entwicklung nicht-ionischer Triiodphenylmonomere, wie Iohexol, bewältigt, die die Erreichung der gleichen kontrastwirksamen Iodkonzentrationen mit deutlich verringerten begleitenden Osmotoxizitätseffekten gestatteten.
- Die Tendenz zu verringerter Osmotoxizität führte bald zur Entwicklung der nicht-ionischen Bis(triiodphenyl)dimere, wie Iodixanol, die die Probleme im Zusammenhang mit der Osmotoxizität weiter verringern und die Erreichung kontrastwirksamer Iodkonzentrationen mit hypotonischen Lösungen erlauben.
- Beispiele von über Aminocarbonylalkylen-Carbonylaminoketten verbundene Bis(triodphenyl)dimere sind in der WO-97/09007 (Mallinckrodt) angegeben.
- Die Möglichkeit, kontrastwirksame Iodkonzentrationen ohne Erhöhung der Lösungsosmolalität auf isotonische Werte (etwa 300 mOsm/kg H&sub2;O) zu erreichen, gestattete weiter, den Toxizitätsbeitrag des Ionenungleichgewichts durch Mitverwendung verschiedener Plasmakationen, wie sie z. B. in der WO-90/11094 und WO-91/13636 (Nycomed Imaging AS) erörtert sind, zu bewältigen.
- Röntgenkontrastmedien mit kommerziellen hohen Iodkonzentrationen von etwa 300 mg I/ml weisen jedoch relativ hohe Viskositäten im Bereich von etwa 15 bis etwa 60 mPas bei Umgebungstemperatur auf, wobei die dimeren Medien im Allgemeinen viskoser als die monomeren Medien sind. Derartige Viskositäten bereiten dem Verabreichenden des Kontrastmittels Probleme und erfordern Nadeln mit relativ großen Querschnitten oder einen hohen angewandten Druck; sie sind besonders ausgeprägt bei der pädiatrischen Radiographie und bei Radiographieverfahren, die eine schnelle bolusartige Verabreichung, z. B. bei der Angiographie, erfordern.
- Man hat erkannt, dass dieses Viskositätsproblem bei der Entwicklung hochopaker Röntgenkontrastmittel, insbesondere im Fall von Verbindungen mit hohem Iodwert, eine ernste Beschränkung darstellt, und seine Lösung bietet die Möglichkeit, entweder Kontrastmittellösungen mit höheren als den üblichen Iodkonzentrationen oder Lösungen mit herkömmlichen Iodkonzentrationen aber niedrigeren Viskositäten herzustellen, die leichter injiziert werden können, und die in einem größeren Bereich diagnostischer Untersuchungen brauchbar sind.
- Die vorliegende Erfindung löst das bei bekannten Materialien auftretende Viskositätsproblem, und in einem Aspekt stellt die Erfindung als Röntgenkontrastmittel brauchbare iodierte Bisphenylverbindungen der Formel I bereit
- (worin die C&sub6;R&sub5;-Einheiten gleich oder verschieden sein können;
- R jeweils für ein Wasserstoff- oder Iodatom oder eine Gruppe M steht, wobei zwei oder drei nicht benachbarte Gruppen R an jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit für Iodatome stehen und eine, zwei oder drei Gruppen R an jeder C&sub6;R&sub5;- Einheit jeweils für eine Gruppe M stehen, wobei jede C&sub6;R&sub5;-Einheit für eine Triiodphenylgruppe oder eine Gruppe steht, in der jedes R von H verschieden ist;
- K für eine Gruppe steht, die zu einer Verbrückung der zwei C&sub6;R&sub5;-Gruppen über eine Kette von 1, 2 oder 3 Atomen führt;
- und M jeweils unabhängig für eine nicht-ionische hydrophile Einheit steht, wobei M vorzugsweise für eine nicht-ionische hydrophile Einheit steht, die eine Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkylgruppe umfasst) und Isomere, insbesondere Stereoisomere und Rotamere, davon.
- Man hat gefunden, dass die erfindungsgemäßen kurzkettigen Dimerverbindungen in wässriger Lösung wünschenswert niedrige Viskositäten besitzen.
- Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise asymmetrisch. Dies kann durch Verwendung einer asymmetrischen zwei oder drei Atome umfassenden kettenbildenden Gruppe X und/oder durch Auswahl nicht identischer C&sub6;R&sub5;-Gruppen, z. B. durch nichtidentische Substitution der Iodphenylendgruppen, erreicht werden. Asymmetrische Moleküle sind bevorzugt, weil sie gefundenermaßen bessere Wasserlöslichkeit aufweisen.
- Eine derartige nichtidentische Substitution der Phenylendgruppen, der C&sub6;R&sub5;-Einheiten, kann erreicht werden, indem man eine unterschiedliche Anzahl oder unterschiedliche Positionen der Iodsubstitution und/oder eine unterschiedliche Anzahl unterschiedlicher Positionen oder unterschiedlicher Verkörperungen der M-Substitution vorsieht. Zur Maximierung der Iodbeladung sind Triiodphenylendgruppen, d. h. Gruppen der Formel
- bevorzugt, und in diesen können die zwei R-Gruppen gleich oder verschieden sein, obgleich vorzugsweise beide für M-Gruppen stehen.
- Soweit eine Phenylendgruppe durch Iod disubstituiert ist, weist sie vorzugsweise die Formel
- oder
- (worin M wiederum gleich oder verschieden sein kann) auf.
- Im Allgemeinen sind Diiodphenyl-Diiodphenyl-Dimere insbesondere aufgrund ihrer verringerten Iodbeladung, d. h. 4 anstelle von 5 oder 6 Iodatomen pro Dimermolekül, weniger bevorzugt als die Diiodphenyl- Triiodphenyl- oder Triiodphenyl-Triiodphenyl-Dimere. Tatsächlich sind die Triiodphenyl-Triiodphenyl-Dimere im Allgemeinen aufgrund ihrer höheren Iodbeladung bevorzugt.
- Bei den solubilisierenden Gruppen M kann es sich um eine beliebige der herkömmlicherweise zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit verwendeten nicht ionisierenden Gruppen handeln. Geeignete Gruppen sind z. B. geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub5;-Gruppen, wobei gegebenenfalls eine oder mehrere CH&sub2;- oder CH-Einheiten durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome ersetzt sind, und die gegebenenfalls mit einer oder mehreren unter Oxo-, Hydroxy-, Amino-, Carboxylderivaten und Oxo-substituierten Schwefel- und Phosphoratomen ausgewählten Gruppen substituiert sind. Spezielle Beispiele sind unter anderem Polyhydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- und Hydroxypolyalkoxyalkyl- und über eine Amidbindung an die Phenylgruppe gebundene derartige Gruppen, wie Hydroxyalkylaminocarbonyl-, N-Alkylhydroxyalkylaminocarbonyl- und Bis-hydroxyalkylaminocarbonyl-Gruppen. Unter diesen Gruppen sind diejenigen bevorzugt, die 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere 1, 2 oder 3 Hydroxy-Gruppen enthalten z. B.
- -CONH-CH&sub2;CH&sub2;OH,
- -CONH-CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH,
- -CONH-CH(CH&sub2;OH)&sub2;,
- -CON(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;,
- sowie andere Gruppen, wie z. B.
- -CONH&sub2;,
- -CONHCH&sub3;,
- -OCOCH&sub3;,
- -N(COCH&sub3;)H,
- -N(COCH&sub3;)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
- -N(COCH&sub3;)-mono-, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
- -N(COCH&sub2;OH)-mono-, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
- -C(COCH&sub3;)(mono-, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)&sub2;,
- -N-(COCH&sub2;OH)&sub2;,
- -CON(CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)(CH&sub2;CH&sub2;OH),
- -CONH-C(CH&sub2;OH)&sub3; und
- -CONH-CH(CH&sub2;OH)(CHOHCH&sub2;OH).
- Im Allgemeinen umfassen die M-Gruppen vorzugsweise jeweils eine Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, wie 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder 2,3- Dihydroxyprop-1-yl.
- Andere derartige M-Gruppen, die auf dem Gebiet der Triiodphenyl- Röntgenkontrastmittel üblich sind, können ebenfalls verwendet werden; die Einführung der M-Gruppen in die Iodphenylstrukturen kann nach herkömmlichen Verfahren erfolgen.
- In den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich bei der Linkergruppe X zweckmäßigerweise um eine 1-, 2- oder 3-gliedrige Kette, die Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfasst, z. B. eine O-, S-, N- oder C-Einatomkette, eine NN-, NC-, NS-, CC- oder CO-Zwelatomkette oder eine NCN-, OCN-, CNC-, OCO-, NSN-, CSN-, COC-, OCC- oder CCC- Drelatomkette,
- z. B. ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR¹, CO, SO, oder CR&sub2;¹;
- eine Gruppe COCO, CONR¹, COCR&sub2;¹, SOCR&sub2;¹, SO&sub2;NR¹, CR&sub2;¹CR&sub2;¹, CR&sub2;¹NR¹ oder CR¹&sub2;O; eine Gruppe NR¹CONR¹, OCONR¹, CONR¹CO, CONR¹CR¹&sub2;, OCOO, CR¹&sub2;OCR¹&sub2;, OCR¹&sub2;CO, CR¹&sub2;CONR¹, CR¹&sub2;CR¹&sub2;CR¹&sub2;, COCR¹R¹CO, CR¹&sub2;NR¹CR¹&sub2;, CR¹&sub2;SO&sub2;NR¹, CR¹&sub2;OCO oder NR¹SO&sub2;NR¹;
- worin R¹ für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Alkoxy, Oxa oder Oxo substituiert ist (z. B. eine Polyhydroxyalkyl-, Formyl-, Acetyl-, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxy-Gruppe), oder R¹, soweit an ein Kohlenstoffatom gebunden, auch für eine Hydroxylgruppe stehen kann.
- Vorteilhafterweise ist die X-Gruppe nicht symmetrisch. Dies kann man z. B. durch asymmetrische Substitution einer symmetrischen Kette (z. B. N-C-N, als NHCONR¹ substituiert) oder durch Auswahl einer asymmetrischen Kette (z. B. O-C-N als OCONR¹ substituiert) erreichen. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Linkergruppe X polar sein sollte und außerdem dass sie hydrophil sein sollte.
- Somit sind bevorzugte erfindungsgemäße Strukturen unter anderem:
- worin M und R¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
- Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Allgemeinen in 3 Stufen hergestellt werden: (a) Dimerbildung, (b) Iodierung der Phenylgruppen und (c) Substitution der Phenylgruppen und/oder gegebenenfalls Linkereinheiten durch solubilisierende Einheiten.
- Obgleich die Stufen (a), (b) und (c) in der Theorie in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden können, ist es im Allgemeinen bevorzugt, den Schritt der Dimerbildung vor dem Iodierungsschritt durchzuführen- und aus Gründen der Wirtschaftlichkeit ist es bevorzugt, den Iodierungsschritt zum spätmöglichsten Zeitpunkt der Synthese durchzuführen, um die Iodvergeudung zu vermindern. Bei der Dimerbildungsstufe kann es sich ihrerseits um ein mehrstufiges Verfahren handeln, wobei zuerst ein geeignet aktivierter Linker an ein Monomer gebunden wird, bevor das erhaltene Linker-Monomer-Konjugat mit einem zweiten Monomer umgesetzt wird. Alternativ kann die Dimerbildung mittels einer Umsetzung ähnlich oder komplementär substituierter Monomere erfolgen, wobei die Konjugation der Monomere zur Dimerbildung führt.
- Gewünschtenfalls kann die Linkergruppe X durch Modifikation, z. B. Substitution, Oxidation oder Reduktion, eines Vorläuferlinkers, z. B. in einem Vorläufermonomer hergestellt werden.
- In allen Fällen können herkömmliche synthetische Verfahren, die in der Literatur bekannt sind (z. B. zu den zur Herstellung der in der WO-94/14478 beschriebenen Dimere herangezogenen und beschriebenen Methoden analoge Verfahren) eingesetzt werden.
- Die erfindungsgemäßen dimeren Verbindungen können als Röntgenkontrastmittel verwendet werden und hierzu können sie mit herkömmlichen Trägern und Exzipienten formuliert werden, um diagnostische Kontrastmedien herzustellen.
- Somit stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine diagnostische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit mindestens einem physiologisch tolerierbaren Träger oder Exzipienten, z. B. in wässriger Lösung in Wasser für Injektionen gegebenenfalls zusammen mit zugesetzten Plasmaionen oder gelöstem Sauerstoff, umfassen.
- Die erfindungsgemäßen Kontrastmittelzusammensetzungen können in gebrauchsfertigen Konzentrationen vorliegen oder in Konzentratform zur Verdünnung vor der Verabreichung formuliert sein. Im Allgemeinen weisen Zusammensetzungen in gebrauchsfertiger Form Iodkonzentrationen von mindestens 100 mg I/ml, vorzugsweise mindestens 150 mg I/ml, auf, wobei Konzentrationen von mindestens 300 mg I/ml, z. B. 320 bis 400 mg I/ml im Allgemeinen bevorzugt sind. Je höher die Iodkonzentration ist, umso höher ist der diagnostische Wert, aber umso höher ist gleichzeitig die Viskosität und Osmolalität der Lösung. Normalerweise wird die maximale Iodkonzentration für eine gegebene Verbindung von ihrer Löslichkeit und von den tolerierbaren Obergrenzen der Viskosität und Osmolalität bestimmt.
- Für Kontrastmedien, die durch Injektion verabreicht werden, ist die wünschenswerte Obergrenze für die Lösungsviskosität bei Umgebungstemperatur (20ºC) 30 mpas; Viskositäten bis zu 50 oder sogar 60 mPas können jedoch toleriert werden, obgleich ihre Verwendung in der pädiatrischen Radiographie dann im Allgemeinen kontraindiziert ist. Für Kontrastmedien, die durch bolusartige Injektion, z. B. bei angiographischen Verfahren, verabreicht werden, müssen osmotoxische Effekte berücksichtigt werden; vorzugsweise sollte die Osmolalität unter 1 Osm/kg H&sub2;O, insbesondere unter 850 mOsm/kg H&sub2;O, insbesondere innerhalb 50 oder weniger, vorzugsweise innerhalb 10 mOsm Isotonie (etwa 300 mOsm/kg H&sub2;O) liegen.
- Mit den erfindungsgemäßen Dimeren können diese Viskositäts-, Osmolalitäts- und Iodkonzentrations-Vorgaben ohne weiteres erfüllt werden.
- Tatsächlich können effektive Iodkonzentrationen mit hypotonischen Lösungen erreicht werden. Es kann daher gewünscht sein, die Lösungstonie durch Zugabe von Plasmakationen zu erhöhen, um den Toxizitätsbeitrag zu vermindern, der aus den Effekten des Ionenungleichgewichts nach der bolusartigen Injektion stammt. Derartige Kationen werden wünschenswerterweise in den in der WO-90/01194 und WO-91/13636 vorgeschlagen Bereichen mitverwendet.
- Bevorzugte Plasmakationengehalte für die erfindungsgemäßen Kontrastmedien, insbesondere den Kontrastmedien für die Angiographie, sind wie folgt:
- Natrium 2 bis 100, vorzugsweise 15 bis 75, insbesondere 20 bis 70, besonders bevorzugt 25 bis 35 mmol
- Calcium bis 3,0, vorzugsweise 0,05 bis 1,6, insbesondere 0,1 bis 1,2, besonders bevorzugt 0,15 bis 0,7 mmol
- Kalium bis 2, vorzugsweise 0,2 bis 1,5, insbesondere 0,3 bis 1,2, besonders bevorzugt 0,4 bis 0,9 mmol
- Magnesium bis 0,8, vorzugsweise 0,05 bis 0,6, insbesondere 0,1 bis 0,5, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,25 mmol
- Die Plasmakationen können ganz oder teilweise als Gegenionen in ionischen Kontrastmitteln vorliegen. Ansonsten werden sie im Allgemeinen in Form von Salzen mit physiologisch tolerierbaren Gegenionen, z. B. Chlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrogencarbonat u. s. w. eingesetzt, wobei Plasmaanionen besonders bevorzugt verwendet werden.
- Neben Plasmakationen können die Kontrastmedien andere Gegenionen enthalten, soweit das Dimer ionisch ist; diese Gegenionen sind natürlich vorzugsweise physiologisch tolerierbar. Beispiele derartiger Ionen sind unter anderem Alkali- und Erdalkalimetallionen, Ammonium, Meglumin, Ethanolamin, Diethanolamin, Chlorid, Phosphat und Hydrogencarbonat. Andere in der pharmazeutischen Formulierung übliche Gegenionen können ebenfalls verwendet werden. Die Zusammensetzungen können darüber hinaus weitere in Röntgenkontrastmedien übliche Komponenten, z. B. Puffer u. s. w., enthalten.
- Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele näher beschrieben.
- 5-Amino-2,4,6-triiod-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-isophthalamid (14,08 g; 0,02 mol), das gemäß der GB-A-1548594 hergestellt worden ist, wurde in Pyridin (200 ml) suspendiert, und Acetanhydrid (57,1 g; 0,56 mol) wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen dazugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch in Ethylacetat (300 ml) und 20%ige wässrige HCl (200 ml) gegossen. Nach der Extraktion wurde die organische Phase mit 2 M wässriger HCl (20 ml), Kochsalzlösung (70 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute 17,4 g (100%). Das rohe Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet, da die Analyse durch HPLC und ¹H-NMR anzeigte, dass das Produkt eine Reinheit von > 97% aufwies.
- ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;): 8,76-8,83 (m, 2H, NH), 5,50 (br s, 2H, NH&sub2;), 5,20- 5,32 (m, 2H), 4,43 (dd, J&sub1; = 11,8 Hz, J&sub2; = 3,4 Hz, 2H), 4,29 (dd, J&sub1; = 11,8 Hz, J&sub2; = 6,0 Hz), 3,69-3,86 (m, 2H), 3,49-3,63 (m, 2H), 1,95-2,07 (m, 12H).
- MS (ESP): 706 (M+1).
- 5-Amino-2,4,6-triiod-N,N'-bis(2,3-diacetoxypropyl)-isophthalamid (10,4 g; 0,012 mol) wurde in trockenem Dioxan (20 ml) gelöst, und eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (3,1 ml) wurde dazugegeben. Das Gemisch wurde eine Woche lang in einem verschlossenen dickwandigen Behälter bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute 10,0 g (94%).
- ¹H-NMR: 8,24-8,98 (m, 6H, NH), 5,07 (br s, 4H), 4,12-4,35 (m, 8H), 3,31-3,60 (m, 8H), 2,00 (s, 24H, CH&sub3;CO).
- MS (ESP): 1771 (M&spplus;).
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3,5-bis(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)phenyl]-harnstoff (4,0 g; 2,26 mmol) wurde in einem 1 : 1-Gemisch von Wasser und Methanol (25 ml), das NaOH (1,44 g; 36 mmol) enthielt, gelöst. Nach 6-stündigem Rühren bei 40ºC wurde die Lösung mit stark saurem Ionenaustauscherharz (Amberlyst 15) behandelt, das Lösungsmittel wurde abgetrennt und eingedampft, wobei das reine Produkt erhalten wurde. Ausbeute: 3,24 g (100%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,98-8,60 (m, 6H, NH), 4,65-4,80 (m, 4H), 4,44-4,57 (m, 4H), 3,62-3,75 (m, 4H), 3,02-3,55 (m, 16H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,7; 170,4; 170,3; 151,8; 151,7; 150,1; 143,5; 100,9; 100,8; 100,7; 100,5; 100,3; 89,8; 89,6; 70,1; 70,0; 64,1; 42,7; 42,6.
- MS (ESP): 1458 (M&spplus; + Na&spplus;)
- N,N'-Bis(2,4,6-triiod-3,5-bis(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]-harnstoff (7,32 g; 5,1 mmol) wurde in 2 M wässriger NaOH (10 ml) gelöst, und Methyliodid (0,95 ml) wurde dazugegeben. Das Gemisch wurde 60 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz (Amberlyst 15) behandelt, eingedampft und durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute 4,7 g (63%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,80 (br d, 1H, NH), 8,42 (br d, 3H, NH), 8,05 (br d, 1H, NH), 4,42-4,85 (m, 8H), 3,01-3,78 (m, 23H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,2; 170,1; 170,0; 152,6; 152,5; 150,7; 150,3; 150,2; 149,5; 144,2; 101,3; 101,2; 100,0; 99,5; 90,5; 90,1; 70,5; 70,3; 64,4; 64,3; 43,1; 42,9; 36,0.
- MS (ESP): 1470 (M&spplus; + Na&spplus;)
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3,5-bis(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]-harnstoff (2,0 g; 1,4 mmol) wurde in Wasser (13 ml), das 2 M NaOH (7 ml) enthielt, gelöst. 2-Bromethanol (1 g; 8,4 mmol) wurde dazugegeben und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 60 Stunden lang gerührt, mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz (Amberlyst 15) behandelt, eingedampft und durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 1,45 g (70%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,10-9,38 (m, 1H, NH), 7,90-8,65 (m, 4H, NH), 3,02- 3,91 (m, 24H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,2; 153,2; 150,9; 150,3; 149,1; 144,1; 101,3; 100,9; 100,7; 100,3; 90,6; 89,8; 70,5; 70,4; 70,1; 64,4; 63,2; 60,6; 53,2; 43,1.
- MS (ESP): 1502 (M&spplus; + Na&spplus;).
- 1-Amino-2,4,6-triiod-3,5-isophthalsäure (200 g; 0,358 mol) wurde zu Thionylchlorid (150 ml) gegeben. Man rührte das Gemisch 6 Stunden lang bei Rückflußtemperatur und ließ es auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nach dem Eindampfen wurde der feste Rückstand in Ethylacetat (300 ml) gelöst und erneut zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (2000 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wurde mit einer Lösung von NaCl (250 g) und NaHCO&sub3; (120 g) in Wasser (2000 ml), die auf 0ºC abgekühlt worden ist, gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Eindampfen lieferte 202 g (94%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,79 (br s, 2H)
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,1; 149,7; 149,4; 78,94; 78,90.
- MS (ESP, m/e): 595, 593 (M&spplus;)
- 1-Amino-2,4,6-triiod-3,5-isophthalsäuredichlorid (10,0 g; 16,8 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylacetamid (DMAC, 80 ml) gelöst, und Triethylamin (14 ml) wurde dazugegeben. Nach der Zugabe von 2-Amino- 1,3-propandiol (2,14 g; 23,55 mol) wurde das Gemisch 60 Stunden lang gerührt. Man gab Ethanolamin (5,0 ml) dazu und rührte das Gemisch weitere 24 Stunden lang. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde der feste Rückstand in Pyridin (250 ml) gelöst, und Acetanhydrid (200 ml) wurde dazugegeben. Nach 20-stündigem Rühren wurden die Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser, verdünnter wässriger HCl, wässriger NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Chromatographie an Kieselsäure unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan (6 : 1) und anschließende präparative HPLC (RP-18, Acetonitril/Wasser 35 : 65) lieferten 4,74 g (35%) Produkt.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,01-6,17 (2 br s, 2H, NH), 5,11 (br s, 2H, NH&sub2;), 4,59- 4,67 (m, 1H, CH), 4,22-4,40 (m, 6H, CH&sub2;O), 3,69-3,78 (m, 2H, NCH&sub2;), 2,12 (s, 3H), 2,08 (s, 6H).
- MS (ESP, m/e): 823 ([M+Na]&spplus;), 801 ([M+1]&spplus;).
- 1-Amino-2,4,6-triiod-3-(2-acetoxyethylaminocarbonyl)-5-(1,3- diacetoxyprop-2-ylaminocarbonyl)benzol (0,967 g; 1,20 mmol) wurde mit Phosgen (8,86 ml einer 20%igen Lösung in Toluol) und Dioxan (3 ml) in einem dickwandigen mit Stopfen versehenen Kolben gemischt, der dann 18 Stunden lang bei 60ºC gehalten wurde. Man ließ das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen und dampfte die Lösungsmittel ab. Dioxan (5 ml) wurde dazugegeben und bei Atmosphärendruck abdestilliert. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Man gab Dioxan (10 ml), 1-Amino- 2,4,6-triiod-3-(2-acetoxyethylaminocarbonyl)-5-(1,3-diacetoxyprop-2- ylaminocarbonyl)benzol (0,926 g; 1,16 mmol) und Quecksilbertrifluoracetat (26 mg; 0,23 mmol) dazu und destillierte das Lösungsmittel innerhalb einer Stunde erneut bei Atmosphärendruck ab. Man gab Dioxan (10 ml) dazu und rührte das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang. Das Lösungsmittel wurde wiederum abdestilliert und nach dem Eindampfen wurde der Rückstand in ein Gemisch von Methanol (35 ml) und 0,4 M wässriger NaOH (50 ml) aufgelöst. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Lösung unter Verwendung eines stark sauren Kationenaustauscherharzes neutralisiert, filtriert und lyophilisiert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,43 g (27%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,03-8,59 (m, 6H), 4,42-4,77 (m, 6H), 3,10-3,83 (m, 18H).
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-5-(1,3- dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)-phenyl]harnstoff (0,27 g; 0,2 mmol) aus Beispiel 4 wurde in Wasser (7 ml) aufgelöst, das 2 M wässrige NaOH (1,0 ml) und 2-Bromethanol (0,084 ml; 1,2 mmol) enthielt. Nach 20- stündigem Rühren wurde die Lösung mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute 138 mg (50%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,06-9,22 (m, 1H), 8,03-8,46 (m, 4H), 4,22-4,69 (m, 7H), 3,43-3,87 (m, 22H).
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-5-(1,3- dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)-phenyl]-harnstoff (0,25 g; 0,18 mmol) wurde in Wasser (5 ml) gelöst, worauf man 2 M wässrige NaOH (2,1 ml) und nach 5 min Brompropan-2,3-diol (0,196 ml) dazugab. Die Lösung wurde 4 Tage lang gerührt, mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung durch präparative HPLC ergab 38 mg (14%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs. MS (ESP, m/e): 1450 (M&spplus;)
- 1-Amino-2,4,6-triiod-3,5-isophthalsäuredichlorid (3,03 g; 5,1 mmol), das gemäß Beispiel 4a hergestellt worden ist, wurde zu einer Lösung von Triethylamin (4,26 ml) in DMAC (20 ml) gegeben. Man gab eine Lösung von 1-Amino-2,3-Propandiol (0,51 g; 5,6 mmol) in DMAC (3 ml) dazu und gab nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur Ethanolamin (1,55 g; 25,5 mmol) dazu. Nach weiterem 16-stündigen Rühren dampfte man die Lösungsmittel ab, löste den Rückstand in Pyridin (75 ml), gab Acetanhydrid (60 ml) dazu und rührte die Lösung 17 Stunden lang. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser, 0,2 M wässriger HCl-Lösung und wässriger NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 1,28 g (31%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,60-8,71 (m, 2H), 5,42-5,51 (m, 1H), 5,02-5,13 (m, 1H), 4,24-4,33 (m, 1H), 4,08-4,21 (m, 3H), 3,32-3,49 (m, 5H), 2,00 (25, 9H)
- MS (ESP, m/e): 823 ([M+Na]&spplus;), 801 (M+1).
- 1-Amino-2,4,6-triiod-3-(2-acetoxyethylaminocarbonyl)-5-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)benzol (1,99 g; 2,48 mmol) wurde in einem dickwandigen Kolben zusammen mit einer Lösung von Phosgen in Toluol (20%, 18 ml) in Dioxan (7 ml) gelöst. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang auf 60ºC erwärmt, und nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden die Lösungsmittel abgedampft. Dioxan (10 ml) wurde dazugegeben und bei Atmosphärendruck abdestilliert. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt. Der Rückstand wurde in Dioxan (10 ml) aufgelöst, das Quecksilbertrifluoracetat (35 mg) und 1-Amino-2,4,6-triiod-3-(2- acetoxyethylaminocarbonyl)-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)benzol (2,0 g; 2,50 mmol) enthielt. Der Kolben wurde erwärmt, und das Lösungsmittel wurde langsam abdestilliert. Es wurde eine weitere Portion Dioxan (10 ml) dazugegeben und anschließend erneut abdestilliert. Der Rückstand wurde in ein Gemisch von Methanol (60 ml) und 0,22 M wässriger NaOH (90 ml) aufgelöst und nach 6-stündigem Rühren wurde die Lösung mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz neutralisiert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt, wobei 1,26 g (37%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,02-8,67 (m, 6H), 4,60-4,84 (m, 4H), 4,43-4,57 (m, 2H), 3,02-3,75 (m, 18H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 169,7; 169,5; 151,4; 150,0; 142,9; 99,9; 89,6; 70,1; 70,0; 69,9; 64,0; 59,2; 42,6; 41,7.
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)-phenyl]harnstoff (0, 216 g; 0,157 mmol) wurde zusammen mit 2-Bromethanol (0,067 ml) in einem Gemisch von Wasser (6 ml) und 2 M wässriger NaOH (0,9 ml) aufgelöst. Das Gemisch wurde 20 Stunden lang gerührt, mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz neutralisiert und zur Trockene eingedampft. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 105 mg (47%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,11-9,22 (m, 1H), 7,84-8,61 (m, 4H), 4,41-4,80 (m, 7H), 3,02-3,87 (m, 22H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,2; 169,9; 153,2; 151,0; 150,9; 150,4; 144,2; 144,1; 100,2; 70,5; 64,4; 60,6; 59,6; 43,1; 42,1.
- MS (ESP, m/e): 1420 (M&spplus;)
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)-phenyl]harnstoff (0,353 g; 0,257 mmol) wurde zusammen mit 1-Brom-2,3-dihydroxypropan (0,136 ml; 1,55 mmol) in einem Gemisch von Wasser (8 ml) und 2 M wässriger NaOH (0,9 ml) aufgelöst. Nach 160-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz neutralisiert. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 100 mg (27%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,45-9,63 (m, 1H), 7,94-8,68 (m, 4H), 5,82-6,07 (m, 1H), 5,12 (br s, 1H), 4,43-4,80 (m, 6H), 4,13 (m, 1H), 3,04-3,97 (m, 14H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 169,8; 169,5; 153.5; 150,8; 150,5; 150,0; 149,9; 143,7; 99,8; 90,3; 70,0; 64,0; 59,2; 42,7; 41,7.
- 1-Nitro-3-aminobenzoesäure (9,11 g; 50 mmol) wurde mit Phosgen (13 ml einer 20%igen Lösung in Toluol) und Na&sub2;CO&sub3; (7,4 g; 70 mmol) in Toluol (20 ml) gemischt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 60ºC und dann 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiterem Toluol (4 ml) rührte man bei 100ºC 9 Stunden lang weiter. Man gab Toluol (4 ml) dazu und rührte bei 40ºC 20 Stunden weiter. Nach dem 15. Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in 1 M wässrige HCl (200 ml) gegossen. Der nahezu weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit einem Gemisch von Ethanol und 2 M wässriger HCl (4 ml) gewaschen, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 8,2 g (84%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,63 (s, NH, 2H), 8,65 (dd, J&sub1; = J&sub2; = 22 Hz, 2H), 8,34 (dd, J&sub1; = 1,6 Hz, J&sub2; = 1,5 Hz, 2H), 8,18 (dd, J&sub1; = 1,5 Hz, J&sub2; = 1,3 Hz, 2H), 3,3-3,8 (br s, 2H, OH).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 165,8; 152,7; 148,5; 141,4; 133,1; 125,3; 117,3; 116,6.
- MS (ESP, m/e): 389 (M&spplus;, 100%), 411 ([M+Na]&spplus;), 55%)
- N,N'-Bis(3-nitro-5-carboxyphenyl)harnstoff (0,5 g; 1,3 mmol) wurde in Methanol (15 ml), das konzentrierte Schwefelsäure (0,5 ml) enthielt, gelöst, und die Lösung wurde 20 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung in Wasser (40 ml) gegossen. Der gelbliche Niederschlag wurde abfiltriert, mit einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3; und Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 0,53 g (98%)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,78 (br s, NH, 1H), 8,68 (dd, J&sub1; = 2,1 Hz, J&sub2; = 2,0 Hz, 2H), 8,46 (dd, J&sub1; = 2,2 Hz, J&sub2; = 2,0 Hz, 2H), 8, 23 (dd, J&sub1; = 2,2 Hz, J&sub2; = 2,0 Hz, 2H), 3,92 (s, OCH&sub3;, 6H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 164,9; 153,1; 148,5; 142,0; 131,6; 124,9; 117,0; 116,9.
- N,N'-Bis(3-nitro-5-methoxycarbonylphenyl)harnstoff (0,209 g; 0,5 mmol) wurde mit 1-Amino-2,3-propandiol (0,114 g; 1,2 mmol) auf 95ºC erwärmt. Nach 30 min verringerte man den Druck auf 200 mm Hg und erwärmte 3 Stunden lang weiter. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei 164 mg (61%) Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,61 (s, 2H), 8,79 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 8,67 (dd, J&sub1; = 2,1 Hz, J&sub2; = 2,0 Hz, 2H), 8,36 (dd, J&sub1; = 2,1 Hz, J&sub2; = 2,0 Hz, 2H), 8,25 (dd, J&sub1; = J&sub2; = 2,0 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 4,5 Hz, OH, 2H), 4,58 (t, J = 5,6 Hz, OH, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 6H), 3,21 (m, 2H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 164,8; 152,6; 148,5; 141,1; 136,8; 124,2; 115,9; 115,4.
- MS (ESP, m/e): 537 (M&spplus;, 100%), 519 ([M-H&sub2;O]&spplus;, 56%).
- N,N'-Bis[3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (0,103 g; 0,19 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (14 ml) und Wasser (6 ml) aufgelöst, das 2 M wässrige HCl (0,2 ml) und einen Pd/C- Katalysator (10%ig; 0,1 g) enthielt. Die Hydrierung erfolgte bei 60 psi. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei 0,102 g (97%) Produkt erhalten wurden.
- ¹H-NMR (D&sub2;O): 7,60 (s, 4H), 7,29 (s, 2H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,38-3,54 (m, 4H), 3,22-3,37 (m, 4H).
- ¹³C-NMR (D&sub2;O): 168,6; 154,0; 139,9; 136,1; 131,1; 118,6; 118,5; 117,0; 116,9; 116,2; 70,1; 63,2; 42,4.
- MS (ESP, m/e): 477 (M&spplus;, 100%).
- N,N'-Bis[3-amino-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (0,50 g; 0,91 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (4 ml), und Wasser (46 ml) gelöst, und es wurde eine wässrige Lösung von KICl&sub2; (6 mmol) dazugegeben. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 2 mit wässriger Hei wurde die Lösung 20 Stunden lang bei 40ºC gerührt. Nach Zugabe einer wässrigen Lösung von NaHSO&sub3; wurden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde dreimal mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (3 : 7) trituriert, wobei 1,02 g (89%) des Produkts erhalten wurden.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,41 (br s, 1H), 8,20-8,33 (m, 2H), 8,11-8,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,40 (br s, NH&sub2;, 4H), 3,62-3,74 (m, 2H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,21-3,32 (m, 2H), 3,07-3,21 (m, 2H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,7; 170,6; 151,9; 149,3; 148,9; 143,1; 143,0; 142,8; 70,6; 70,4; 64,4; 43,1; 43,0.
- MS (ESP, m/e): 1232 (M&spplus;, 20%), 1254 ([M+Na]&spplus;, 100%), 1270 ([M+K]&spplus;, 50%).
- N,N'-Bis[3-amino-2,4,6-triiod-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (0,155 g; 0,126 mol) wurde mit Acetanhydrid (2 ml) gemischt, und es wurde konzentrierte Schwefelsäure (3 Tropfen) dazugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 70ºC und dann 17 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels löste man den Rückstand in einem Gemisch von Methanol (2,5 ml) und Wasser (0,4 ml) stellte den pH mit 10 M wässriger NaOH auf 10 ein und rührte 5 Stunden lang bei 50ºC. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser trituriert und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0,15 g (90%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,80-10,10 (2 br s, 2H), 8,20-8,75 (m, 4H), 4,70 (s, OH, 2H), 4,48 (s, OH, 2H), 3,64-3,98 (m, 2H), 3,41-3,56 (m, 4H), 3,03- 3,26 (m, 4H), 2,04 (s, 6H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,3; 170,2; 168,3; 168,2; 168,1; 151,9; 151,7; 150,3; 144,4; 144,3; 108,2; 108,1; 99,5; 99,4; 99,3; 99,2; 98,1; 98,0; 97,9; 70,6; 70,4; 64,4; 43,1; 23,5.
- MS (ESP, m/e): 1339 ([M+Na]&spplus;, 100%).
- N,N'-Bis[3-amino-2,4,6-triiod-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (1,23 g, 1,0 mmol) wurde in einem Gemisch von Acetanhydrid (5 ml), Pyridin (5,5 ml) und DMF (5 ml) gelöst. Die Lösung wurde 65 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser (2 · 50 ml), 0,1 M wässriger HCl (50 ml), Wasser (100 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen. Nach dem Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen zeigte die NMR- und HPLC-Analyse des Rückstands ein im Wesentlichen reines Produkt an. Ausbeute: 1,0 g (71%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,73 (br s, 1H), 8,44-8,63 (m, 2H), 8,32-8,45 (m, 1H), 5,30-5,45 (s, NH&sub2;, 4H), 5,02-5,16 (m, 2H), 4,10-4,37 (m, 4H), 1,80-2,05 (m, 12H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,8; 170,6; 170,3; 149,1; 148,9; 148,3; 147,8; 143,3; 143,2; 136,6; 124,4; 92,6; 92,0; 70,1; 70,0; 63,5; 21,5; 21,0.
- MS (ESP, m/e): 1400 (M&spplus;, 100%)
- N,N'-Bis[3-amino-2,4,6-triiod-5-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (1,0 g; 0,71 mmol) wurde in Acetoxyacetylchlorid (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach 2,5-stündigem Erwärmen auf 60ºC wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) trituriert. Der gelbbraune Niederschlag wurde abfiltriert, erneut mit Wasser (20 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,92 g (81%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,05-10,30 (m, 2H), 8,62-9,06 (m, 2H), 8,22-8,58 (m, 2H), 5,02-5,15 (m, 2H), 4,66 (br s, 4H), 4,23-4,39 (m, 2H), 4,12-4,23 (m, 2H), 3,25-3,62 (m, 4H), 2,11 (s, 6H), 2,00 (s, 12H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,7; 170,4; 170,1; 165,7; 150,1; 150,0; 144,5; 144,4; 143,3; 143,2; 108,5; 108,3; 108,1; 97,6; 97,3; 70,0; 63,5; 62,6; 61,0; 21,5; 21,0.
- MS (ESP, m/e): 1599 (M, 100%), 1621 ([M+Na]&spplus;, 23%)
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-(2-acetoxyacetamido)-5-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (0,88 g; 0,55 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und 2 M wässriger NaOH (2,5 ml) gelöst. Nach 15-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur stellte man den pH mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz auf 4 ein und dampfte nach Filtration zur Trockene ein. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,58 g (78%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,68-9,93 (m, 2H), 8,42-8,64 (m, 2H), 8,24-8,48 (m, 2H), 4,00 (s, OH, 6H), 3,60-3,73 (m, 6H), 3,36-3,54 (m, 6H), 3,04-3,38 (m, 4H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 171,0; 170,8; 170,6; 170,3; 170,2; 151,8; 151,7; 150,3; 150,2; 144,3; 144,1; 143,9; 143,8; 108,1; 108,0; 107,9; 99,5; 99,3; 97,9; 97,8; 97,7; 70,4; 64,4; 62,3; 43,1.
- MS (ESP, m/e): 1349 (M&spplus;, 36%), 1379 ([M+Na]&spplus;, 100%).
- N,N'-Bis[3-amino-2,4,6-triiod-5-(2,3- acetoxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (1,0 g; 0,71 mmol), das gemäß der vorstehenden Beschreibung hergestellt worden ist, und 2- Acetoxypropionsäurechlorid (4,0 ml) wurden gemischt und 2 Stunden lang bei 60ºC und 14 Stunden lang bei 85ºC gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) trituriert. Der grünliche Feststoff wurde abfiltriert und ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Ausbeute: 0,92 g (79%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,08-10,25 (m, 2H), 8,70-9,30 (m, 2H), 8,08-8,75 (m, 2H), 5,15-5,27 (m, 2H), 5,03-5,16 (m, 2H), 4,23-4,36 (m, 2H), 4,11- 4,25 (m, 2H), 3,23-3,54 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,06 (25, 15H), 1,47- 1,55 (m, 6H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,7; 170,4; 170,0; 151,8; 150,1; 149,0; 144,5; 143,3; 143,2; 108,3; 107,9; 106,4; 97,7; 97,6; 70,5; 70,0; 69,9; 63,6; 63,5; 63,4; 21,5; 21,3; 21,0; 18,0.
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-(2-acetoxypropionamido)-5-(2,3- acetoxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (0,85 g; 0,52 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und 2 M wässriger NaOH (2,5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Man stellte mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz den pH auf 4 ein und dampfte nach Filtration zur Trockene ein. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 370 mg (51%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,58-9,84 (m, 2H), 8,22-8,64 (m, 4H), 5,50-5,70 (m, 2H), 4,67 (br s, OH, 2H), 4,48 (br s, OH, 2H), 4,13-4,17 (m, 2H), 3,64-3,75 (m, 2H), 3,40-3,61 (m, 2H), 3,26-3,35 (m, 2H), 3,07-3,25 (m, 4H), 1,35-1,42 (m, 6H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 173,0; 172,8; 170,3; 170,2; 151,8; 150,2; 144,2; 143,9; 108,0; 99,5; 99,2; 97,8; 97,6; 97,5; 70,4; 70,3; 68,0; 64,4; 43,1; 21,5; 21,0.
- MS (ESP, m/e): 1374 (M&spplus;, 20%), 1397 ([M+Na]&spplus;, 100%).
- 2,2-Dimethyl-1,3-dioxalan-4-carbonsäure-Kaliumsalz (1,50 g; 8,1 mmol) wurde in trockenem Ether (35 ml) suspendiert und auf 0ºC gekühlt. Man gab Oxalylchlorid (1,03 g; 8,1 mmol) dazu und rührte die Lösung zwei Stunden lang bei 0ºC und dann 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Eine Lösung von N,N'-Bis[3-amino-2,4,6-triiod-5-(2,3- acetoxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (1,9 g; 1,36 mmol), das gemäß vorstehender Beschreibung hergestellt worden war, in Dimethylacetamid (10 ml) wurde dann dazu gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 60 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Zugabe von Ether (60 ml) führte zur Bildung eines Niederschlags, der weiter mit Ether (50 ml) trituriert wurde, wobei 1,88 g (84%) Produkt erhalten wurden.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,57-10,10 (m, 2H), 8,26-8,55 (m, 4H), 3,08-4,37 (m, 16H), 1,87-2,04 (m, 12H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 172,4; 170,9; 170,1; 150,1; 147,0; 144,4; 143,8; 141,9; 127,9; 100,1; 99,8; 99,6; 99,1; 97,7; 97,6; 97,4; 74,2; 70,4; 66,9; 66,8; 64,8; 64,4; 64,1; 43,1; 43,0; 37,9; 35,0; 21,8; 21,5.
- MS (ESP, m/e): 1656 (M&spplus;, 100%), 1679 ([M+Na]&spplus;, 80%).
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-(2,2-dimethyl-1,3-dioxalan-4-carboxamido)-5- (2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (0,60 g; 0,36 mmol) wurde mit K&sub2;CO&sub3; (0,40 g; 2,8 mmol) in Methanol (40 ml) vermischt. Man rührte die Lösung 88 Stunden lang, filtrierte die Lösung und dampfte das Filtrat zur Trockene ein. Man löste den Rückstand in Wasser (20 ml) und stellte den pH mit wässriger 2 M HCl auf 2 ein. Nach 3- stündigem Rühren wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden zwei isomere Fraktionen getrennt und gesammelt. Ausbeute: 240 mg (Fraktion 1) + 45 mg (Fraktion 2); 56%.
- Physikalische Daten, Fraktion 1:
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,67-9,90 (m, 2H), 8,23-8,60 (m, 4H), 3,06-3,84 (m, 16H), 4,02-4,20 (m, 8H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 171,0; 170,8; 170,3; 170,2; 151,8; 151,7; 150,2; 144,3; 144,1; 143,9; 143,8; 108,1; 108,0; 107,8; 99,5; 99,3; 99,2; 97,8; 97,6; 74,2; 70,4; 64,7; 64,4; 43,2; 43,1.
- MS (ESP, m/e): 1408 (M&spplus;, 100%), 1431 ([M+Na]&spplus;, 10%).
- Fraktion 2: 9,62-10,05 (m, 2H), 8,25-8,60 (m, 4H), 5,65-5,90 (m, 2H), 4,62-4,90 (m, 4H), 4,42-4,53 (m, 2H), 4,02-4,10 (m, 2H), 3,40-3,82 (m, 10H), 3,05-3,32 (m, 4H).
- Die Umsetzung erfolgte analog zur vorstehend beschriebenen Synthese für Beispiel 10c, ausgehend von N,N'-Bis(3-nitro-5- methoxycarbonylphenyl)harnstoff (12,0 g; 28,7 mmol) und Serinol (6,83 g; 75 mmol). Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Triturieren mit Acetonitril (2 · 50 ml), mit Wasser (200 ml) und mit Acetonitril (3 · 50 ml) gereinigt, wobei Produkt mit einer Reinheit von 95% erhalten wurde. Ausbeute: 12,0 g (78%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,06, 9,72 (25, ArNH, 2H), 8,68-8,73 (m, 2H), 8,44- 8,51 (m, 2H), 8,38-8,43 (m, 2H), 8,23-8,27 (m, 2H), 4,66-4,73 (m, 4H), 3,92-4,13 (m, 2H), 3,44-3,60 (m, 8H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 164,9; 164.6; 152,9; 148,6; 148,4; 141,9; 141,1; 137,0; 131,8; 124,9; 124,4; 117,1; 115,7; 115,3; 60,7; 54,8; 53,3.
- N,N'-Bis[3-nitro-5-(1,3-dihydroxyprop-2- ylaminocarbonyl)phenyl)harnstoff (5,6 g; 10,4 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (100 ml) und Wasser (14 ml) gelöst, das 2 M wässrige HCl (10,4 ml) und einen Pd/C-Katalysator (10%ig; 0,5 g) enthielt. Die Hydrierung erfolgte bei 60 psi. Man filtrierte den Katalysator ab, dampfte das Methanol ab und lyophilisierte die wässrige Lösung. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol (36 ml) und Wasser (775 ml) gelöst, worauf KICl&sub2; (32,9 g; 97 mmol) dazu gegeben wurde. Nach 72-stündigem Rühren gab man eine 2 M wässrige Lösung von NaHSO&sub3; dazu und filtrierte den Feststoff ab. Nach dem Waschen des Niederschlags mit Methanol (3 · 50 ml) wurde der Rückstand getrocknet. Ausbeute: 13,9 g (76%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,90-8,36 (m, 4H), 5,32-5,40 (m, 4H), 3,30-4,25 (m, 14H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,1; 151,9; 149,1; 148,9; 148,8; 146,6; 143,1; 143,0; 88,8; 88,6; 83,0; 82,8; 81,5; 78,7; 78,6; 78,5; 76,9; 59,8; 53,6; 53,5.
- MS (ESP, m/e): 1254 ([M+Na]&spplus;, 100%).
- N,N'-Bis[2,4,6-triiod-3-amino-5-(1,3-hydroxyprop-2- ylaminocarbonyl)phenyl]harnstoff (4,0 g; 3,26 mmol) wurde in einem Gemisch von Acetanhydrid (10 ml) und Pyridin (10,5 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) suspendiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wässriger 0,1 M HCl (2 · 50 ml) und Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,8 g (84%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,55-8,95 (m, 2H), 8,10-8,35 (m, 2H), 5,36-5,68 (m, 4H), 4,10-4,20 (m, 8H), 3,83-3,95 (m, 2H), 1,99-2,07 (m, 12H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,7; 170,2; 149,0; 148,9; 148,7; 143,3; 143,2; 143,1; 89,2; 82,8; 78,5; 78,3; 78,2; 62,6; 47,4; 21,3.
- MS (ESP, m/e): 1422 ([M+Na]&spplus;, 70%), 1478 ([M+C&sub5;H&sub5;N]&spplus;, 100%).
- 1-Nitroisophthalsäuremonomethylester (22,5 g; 100 mmol) wurde in trockenem THF (675 ml) gelöst, und BF&sub3; Et&sub2;O (25,2 ml; 200 mmol) wurde dazu gegenben. Anschließend wurde NaBH&sub4; (5,1 g; 135 mmol) innerhalb einer Stunde portionsweise dazu gegeben. Nach weiterem 2-stündigem Rühren gab man langsam Ethanol (20 ml), anschließend Wasser (200 ml) und Diethylether (400 ml) dazu. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Ausbeute: 20 g (96%). Die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit von > 95% des Produktes an.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,37 (br s, 1H).
- Der Methylester aus Beispiel 3a (20,5 g; 97 mmol) wurde mit 2,3- Dihydroxypropylamin (9,6 g; 106 mmol) gemischt, und das Gemisch wurde auf 90ºC erwärmt. Nach 45 min verringerte man den Druck auf 200 mm Hg und erwärmte weitere zwei Stunden lang. Das rohe Produkt, das laut HPLC-Analyse zu > 95% rein war, wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Ausbeute: 22,8 g (87%).
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,39-3,63 (m, 4H).
- 1-Hydroxymethyl-3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)benzol (12,0 g; 44,4 mmol) wurde bei 60 psi H&sub2; unter Verwendung von Pd/C (10%ig; 100 mg) als Katalysator in Methanol (150 ml) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und der Rückstand wurde eingedampft. Die Zugabe von Methanol (10 ml) fällt das Produkt als weißen Feststoff aus, der abfiltriert und getrocknet wurde. Ausbeute: 6,6 g (62%).
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 7,05-7,09 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,8-3,59 (m, 4H), 3,32-3,42 (m, 1H).
- MS (ESP, m/e): 241 ([M+1]&spplus;, 100%).
- 3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)anilin (500 mg; 2,1 mmol) wurde in Wasser (175 ml) gelöst, und eine wässrige Lösung von KICl&sub2; (70%; Gew./Gew.) wurde innerhalb von 8 Stunden in Portionen von 0,1 ml dazu gegeben. Es wurde eine Gesamtmenge von 1,0 ml KICl&sub2;- Lösung dazu gegeben. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 6 Stunden wurde die Lösung mit Ethylacetat (1000 ml) extrahiert, das abgetrennt und mit einer wässrigen Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (0,2 M; 100 ml) gewaschen wurde. Eindampfen und anschließende Reinigung durch präparative HPLC lieferte 432 mg (33%) reines Produkt.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 5,10 (s, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,72 (ddd, J&sub1; = 0,7 Hz, J&sub2; = 4,2 Hz, J&sub3; = 11,4 Hz, 1H), 3,60 (dd, J&sub1; = 6,0 Hz, J&sub2; = 11,4 Hz, 1H), 3, 49 (ddd, J&sub1;, 2 Hz, J&sub2; = 6,0 Hz, J&sub3; = 13,5 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J&sub1; = 1,2 Hz, J&sub2; = 6,1 Hz, J&sub3; = 13,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,28 and 2,34 (25, 2H).
- MS (ESP, m/e): 618 (M&spplus;, 100%), 640 ([M+Na]&spplus;, 55%).
- 3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiodanilin (1,32 g; 2,1 mmol) wurde in Pyridin (10 ml) gelöst, das Acetanhydrid (10 ml) enthielt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) versetzt, und die Lösung wurde mit Wasser (3 · 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 · 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; (2 · 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemisches von CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol (95 : 5) als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 1,30 g (82%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 5,99 (br s, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,25 (br s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,23-4,45 (m, 2H), 3,56-3,87 (m, 3H), 2,08 (s, 9H).
- 3,5-Bis(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin (260 mg; 0,30 mmol) wurde in Dioxan (1,0 ml) gelöst, und eine Lösung von Phosgen in Toluol (1,93 M; 1,8 ml) wurde dazu gegeben. Der Kolben wurde dicht verschlossen und dann 17 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Dioxan (3 ml) wurde dazu gegeben und wieder abdestilliert. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Man gab Dioxan (1 ml) dazu und anschließend 3-Acetoxymethyl-5-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin (0,245 g; 0,31 mmol) und Hg(OCOCF&sub3;)&sub2; (20 mg). Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,192 g (39%)
- MS (ESP, m/e): 1643 (M&spplus;, 100%), 1665 ([M+Na]&spplus;, 34%)
- Das Produkt aus Beispiel 15f wurde in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, und der pH wurde mit einer 2 M wässrigen Lösung von NaOH auf 12 eingestellt. Nach 2-stündigem Rühren wurde der pH mit wässriger HCl auf 6,5 eingestellt, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 68 mg (44%).
- MS (ESP, m/e): 1349 (M&spplus;, 15%), 1372 ([M+Na]&spplus;, 100%)
- 1-Nitro-3-aminobenzoesäure (15,0 g; 82,4 mmol) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und HCl-Gas wurde 30 Minuten lang in die Lösung geperlt. Nach 17-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether (3 · 50 ml) gewaschen, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde. Ausbeute: 15,8 g (82%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 7,78-7,81 (m, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,65-7,67 (m, 1H), 5,00 (s, NH&sub3;, 3H) 3,83 (s, OCH&sub3;, 3H).
- 1-Nitro-3-amino-5-benzoesäuremethylester-hydrochlorid (0,92 g; 4,72 mmol) und 5-Nitroisophthalsäuremonomethylester (1,06 g; 4,27 mmol) wurden in einem Gemisch von POCl&sub3; (4 ml) und Toluol (15 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde erwärmt, bis die Lösung homogen war und anschließend wurde die Lösung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der ölige Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die Lösung wurde mit wässriger 0,1 M HCl (3 · 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; (50 ml) gewaschen, mit Aktivkohle behandelt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt war nach HPLC-Analyse im Wesentlichen rein. Ausbeute: 1,25 g (66%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,28 (s, 1H), 9,09 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,81 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,38 (2t, J&sub1; = 1,6 Hz, J&sub2; = 1,5 Hz, 1H), 3,96 (s, OCH&sub3;, 3H), 3,93 (s, OCH&sub3;, 3H).
- MS (ESP, m/e): 426 ([M+Na]&spplus;, 100%), 442 ([M+K]&spplus;, 14%.
- 3-Nitro-5-methoxycarbonylphenylaminocarbonyl-(3'-nitro-5' - methoxycarbonylbenzol) (0,40 g; 1,0 mmol) und Serinol (0,23 g; 2,5 mmol) wurden gemischt und auf 95ºC erwärmt. Nach 30 Minuten verringerte man den Druck auf 200 mm Hg und erwärmte weitere 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute 0,27 g (52%)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,2 (br s, 1H), 8,94-8,98 (m, 2H), 8,89-8,92 (m, 2H), 8,61-8,65 (m, 1H), 8,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,52-8,55 (m, 1H), 8,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,60-4,81 (m, 4H), 3,96-4,08 (m, 2H), 3,51- 3,59 (m, 8H).
- MS (ESP, m/e): 522 (M&spplus;, 100%), 504 ([M-H&sub2;O]&spplus;, 65%).
- 3-Nitro-5-(1,3-dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl- [3'-nitro-5'-(1,3-dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)benzol] (1,03 g; 1,98 mmol) wurde bei 60 psi in einer Lösung hydriert, die Methanol (40 ml), konzentrierte HCl (2 ml), Wasser (2 ml) und einen Pd/C- Katalysator (10%ig; 0,2 g) enthielt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man gab Wasser (150 ml) dazu und lyophilisierte die Lösung. Ausbeute: 0,98 g (93%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; enthaltend 1% TFA): 10,83 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,30 (br s, 6H), 3,95-4,01 (m, 2H), 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 8H).
- MS (ESP, m/e): 461 (M&spplus; 100%)
- 3-Amino-5-(1,3-dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl- [3'-amino-5'-(1,3-dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)benzol]- dihydrochlorid (0,50 g; 0,94 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (225 ml) und Wasser (675 ml) gelöst, und der pH wurde mit wässriger HCl auf 2,0 eingestellt. Man gab KICl&sub2; (1,91 g; 5,64 mmol) dazu und rührte die Lösung bei 40ºC. Nach 24 Stunden wurde eine weitere Portion KICl&sub2; (0,1 g) dazu gegeben und nach 48 Stunden wurde die Reaktion durch Zugabe einer wässrigen Lösung von NaHSO&sub3; beendet. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,05 g (8,3%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,85-10,05 (m, 1H), 8,87-9,00 (m, 1H), 7,80-8,15 (m, 1H), 5,52 (s, NH&sub2;, 2H), 5,47 (s, NH&sub2;, 2H), 4,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,15-4,24 (m, 2H), 4,06 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,78-3,85 (m, 3H), 3,57-3,64 (m, 3H), 3,40-3,56 (m, 2H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,3; 170,2; 165,7; 150,0; 149,9; 149,6; 148,9; 148,1; 148,0; 147,5; 141,7; 64,2; 59,7; 53,4.
- MS (ESP, m/e): 1215 (M&spplus;, 100%)
- 3-Amino-2,4,6-triiod-5-(1,3-dihydroxyprop-2- ylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl-[3'-amino-2',4',6'-triiod-5'-(1,3- dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)benzol] (75 mg; 0,062 mmol) wurde in Acetanhydrid (0,6 ml) gelöst, das konzentrierte Schwefelsäure (0,04 ml) enthielt. Das Gemisch wurde 75 Minuten lang auf 60ºC erwärmt und nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der dunkle Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol (0,35 ml) und Wasser (0,15 ml) gelöst, der pH wurde mit wässriger 2 M NaOH auf 10-11 eingestellt, und die Lösung wurde 5 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der pH mit wässriger 2 M HCl auf 7 eingestellt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,076 g (94%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,27-10,48 (m, 1H), 9,97 (br s, 1H), 9,94 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,43-4,56 (m, 4H), 3,72-3,88 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 4H), 3,40-3,60 (m, 4H), 2,07- 2,08 (m, 6H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 169,9; 169,7; 168,2; 165,2; 151,0; 148,4; 144,7; 144,6; 144,3; 144,2; 142,8; 142,7; 59,6; 59,5; 53,6; 31,1.
- MS (ESP, m/e): 1300 (M&spplus;, 100%)
- 3-Amino-2,4,6-triiod-5-(1,3-dihydroxyprop-2- ylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl-[3'-amino-2',4',6'-triiod-5'-(1,3- dihydroxyprop-2-ylaminocarbonyl)benzol] (0,10 g; 0,082 mmol), das gemäß der vorstehenden Beschreibung in Beispiel 15 hergestellt worden war, wurde in einem Gemisch von Acetanhydrid (5 ml) und Pyridin (5,5 ml) gelöst. Man rührte das Gemisch 16 Stunden lang bei 40-45ºC, dampfte die Lösungsmittel ab und löste den Rückstand in Ethylacetat (25 ml). Nach dem Waschen mit Wasser (25 ml), wässriger 0,5 M HCl, Wasser und gesättigter wässriger Lösung von NaHCO&sub3; wurde die Lösung getrocknet (MgSO&sub4;), und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Ausbeute: 0,11 g (100%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,94-10,04 (m, 1H), 8,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,54 (s, NH&sub2;, 2H), 5,50 (s, NH&sub2;, 2H), 4,27-4,40 (m, 2H), 4,11-4,16 (m, 8H), 2,01-2,03 (m, 12H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,7; 170,4; 170,3; 165,7; 149,6; 149,5; 149,0; 148,2; 147,6; 141,8; 139,8; 62,6; 47,4; 21,3.
- MS (ESP, m/e): 1385 (M&spplus;, 100%)
- 2,4, 6-Triiod-3-amino-5-(1,3-diacetoxyprop-2- ylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl-2',4',6'-triiod-3'-amino-5'-(1,3- diacetoxyprop-2-ylaminocarbonyl)benzol (94 mg; 0,068 mmol) wurde in Acetoxyacetylchlorid (3 ml) suspendiert, und das Gemisch wurde 4 Stun den lang bei 65ºC gerührt, abkühlen lassen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol (3 ml), Wasser (3 ml) und wässriger 1 M NaOH (0,50 ml) gelöst, und die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute 90 mg (100%).
- MS (ESP, m/e): 1582 (M&spplus;, 100%).
- 3-Nitro-5-methoxycarbonylphenylaminocarbonyl-(3'-nitro-5'- methoxycarbonylbenzol (1,21 g; 3,0 mmol) wurde in Aminopropan-2,3-diol (0,55 g; 6,0 mmol) suspendiert und das Gemisch wurde auf 90ºC erwärmt. Nach 30 Minuten verringerte man den Druck auf 200 mm Hg und erwärmte 90 Minuten lang weiter. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,73 g (47%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 11,32 (s, 1H), 9,02 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,93-8,97 (m, 3H), 8,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,68 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 3,62-3,72 (m, 2H), 3,36-3,48 (m, 2H), 3,33-3,36 (m, 4H), 3,18-3,29 (m, 2H), 3,09 (s, 4H).
- MS (ESP, m/e) 545 ([M+Na]&spplus;, 65%), 522 (M&spplus;, 100%), 504 ([M-18]&spplus;, 19%).
- 3-Nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl-[3'- nitro-5'-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)benzol] (2,0 g; 2,0 mmol) wurde in einer Lösung bei 60 psi hydriert, die Methanol (70 ml), konzentrierte HCl (4 ml), Wasser (4 ml) und einen Pd/C-Katalysator (10%ig; 0,6 g) enthielt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man gab Wasser (150 ml) dazu und lyophilisierte die Lösung. Ausbeute: 2,0 g (98%). Das rohe Produkt wurde unmittelbar ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt: Das Produkt wurde in einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 3, 1200 ml) gelöst, und es wurde eine wässrige Lösung von KICl&sub2; (5,34 g; 22,6 mmol) dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Stunden bei 40ºC gerührt, und dann wurde eine 0,5 M wässrige Lösung von NaHSO&sub3; (1 ml) dazu gegeben. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,63 g (13%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,86-10,00 (m, 1H), 8,18-8,45 (m, 2H), 5,44-5,47 (m, 4H), 4,66-4,78 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 3,59-3,78 (m, 2H), 3,41- 3,56 (m, 2H), 3,30-3,43 (m, 2H), 3,10-3,36 (m, 2H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,7; 165,6; 149,9; 148,5; 147,8; 147,1; 140,8; 108,0; 85,2; 84,4; 80,9; 79,2; 78,3; 70,0; 64,0; 42,6.
- MS (ESP, m/e): 1216 (M&spplus;, 100%), 1238 ([M+Na]&spplus;, 20%).
- 3-Amino-2,4,6-triiod-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl-[3'-amino-2',4',6'- triiod-5'-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)benzol] (100 mg; 0,082 mmol) wurde in Acetanhydrid (7 ml) gelöst, ein Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde dazu gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei 60ºC gerührt. Man dampfte das Lösungsmittel ab und löste den Rückstand in einem Gemisch von Methanol und Wasser (3 : 1, 10 ml) und stellte den pH mit einer 2 M wässrigen Lösung von NaOH auf 13 ein. Das Gemisch wurde 16 Stunden lang bei 50ºC gerührt, mit Wasser (20 ml) verdünnt und der pH wurde mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz auf neutral eingestellt. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 75 mg (71%).
- MS (ESP, m/e): 1301 (M&spplus;, 81%), 1324 ([M+Na]&spplus; 100%).
- 3-Amino-2,4,6-triiod-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl-[3'-amino-2',4',6'- triiod-5'-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)benzol] (100 mg; 0,082 mmol), das gemäß Beispiel 17 hergestellt worden war, wurde in einem Gemisch von Acetanhydrid (2 ml) und Pyridin (2 ml) gelöst. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 17 Stunden lang gerührt, die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Nach dem Waschen mit einer wässrigen Lösung von HCl (0,1 M, 25 ml), einer gesättigten Lösung von NaHCO&sub3;, Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 100 mg (88%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,89-10,27 (m, 1H), 8,56-8,70 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,06-5,13 (m, 2H), 4,25-4,36 (m, 2H), 4,16-4,22 (m, 2H), 3,30-3,58 (m, 4H), 2,02 (s, 12H).
- MS (ESP, m/e): 1385 (M&spplus;, 100%), 1464 ([M+Pyridin]&spplus;, 19%).
- 2,4,6-Triiod-3-amino-5-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl- 2',4',6'-triiod-3'-amino-5'-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)benzol (35 mg; 0,025 mmol) wurde in Acetoxyacetylchlorid (1 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang auf 70ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol und Wasser (3 : 1, 1 ml) gelöst. Man gab 1 M wässrige Lösung von NaOH (0,23 ml) dazu und gab nach 15-minütigem Rühren Wasser (20 ml) dazu und neutralisierte die Lösung mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 14 mg (61%).
- MS (ESP, m/e): 1332 (M&spplus;, 100%)
- 2,4,6-Triiod-3-amino-5-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)phenylaminocarbonyl- 2',4',6'-triiod-3'-amino-5'-(2,3- diacetoxypropylaminocarbonyl)benzol (100 mg; 0,072 mmol) wurde in α- Acetoxypropionylchlorid (1 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 17 Stunden lang bei 40ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch von Methanol und Wasser (1 : 1, 4 ml) suspendiert. Man gab eine wässrige Lösung von NaOH (1 M; 0,5 ml) dazu und rührte die Lösung 5 Stunden lang. Wasser (20 ml) wurde dazu gegeben, und der pH wurde mit einem stark sauren Kationenaustauscherharz auf neutral eingestellt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 33 mg (43%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,16-10,55 (m, 1H), 9,54-9,86 (m, 2H), 8,40-8,65 (m, 2H), 5,60 (br s, 2H), 4,70 (br s, 2H), 4,46 (br s, 2H), 4,08-4,22 (m, 2H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,32-3,58 (m, 2H), 3,15-3,32 (m, 2H), 3,04- 3,22 (m, 4H), 1,39 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 172,4; 170,0; 169,8; 169,7; 150,7; 148,0; 143,8; 143,2; 143,1; 142,3; 104,6; 100,8; 100,2; 100,0; 99,8; 97,2; 96,9; 95,0; 90,7; 90,5; 69,8; 67,6; 64,0; 42,7; 21,0.
- MS (ESP, m/e): 1361 (M&spplus;, 100%), 1383 ([M+Na]&spplus;, 25%).
- Natrium (575 mg; 25 mmol) wurde in absolutem Methanol (100 ml) gelöst. Man gab 1,3,5-Trinitrobenzol (4,26 g; 20 mmol) dazu und rührte die Lösung über Nacht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde Wasser dazu gegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Material wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Ausbeute: 3,4 g (86%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H).
- 3,5-Dinitroanisol (1,36 g; 6,9 mmol) und konzentrierte wässrige HBr (50 ml) wurden 16 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der feste Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 325 mg (26%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,0 (br s, 1H).
- 3,5-Dinitrophenol (325 mg; 1,77 mmol) wurde in Eisessig (20 ml) gelöst und bei 60 psi unter Verwendung eines Pd/C-Katalysators (10%ig; 50 mg) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und Acetanhydrid (2 ml) wurde dazu gegeben. Man erwärmte die Lösung auf 100ºC und ließ sie wieder abkühlen. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methanol und Ethylacetat (10 : 90) als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 90 mg (24%).
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 7,24 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,12 (s, 6H).
- 3,5-Diacetylaminophenol (90 mg; 0,43 mmol) und Trinitrobenzol (0,111 g; 0,52 mmol) wurden in trockenem DMF (10 ml) gelöst, und es wurde K&sub2;CO&sub3; (0,124 g; 0,90 mmol) dazu gegeben. Nach 17-stündigem Rühren gab man Wasser (20 ml) dazu und extrahierte die Lösung mit Ethylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser (2 · 10 ml), Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 0,121 g (75%).
- MS (ESP, m/e): 375 ([M+1]&spplus;, 100%), 397 ([M+Na]&spplus;, 39%), 413 ([M+K]&spplus;, 35%)
- 3,5-Dinitrophenyl-3',5,-diacetylaminophenylether (0,12 g; 0,32 mmol) wurde in Eisessig (5 ml) gelöst und auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man gab Eisenpulver (0,3 g) innerhalb von 5 Minuten in Portionen dazu. Nach zweistündigem Sieden unter Rückfluß ließ man die Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen, gab Acetanhydrid (1,5 ml) dazu und erwärmte weitere 2 Stunden. Die Lösungsmittel wurden dann durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat behandelt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, und die Lösung wurde über eine Schicht von Kieselgel filtriert. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 84 mg (66%) Produkt.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 7,62 (s, 2H), 7,08 (s, 4H), 2,12 (s, 12H).
- MS (ESP, m/e): 399 ([M+1]&spplus;, 62%), 421 ([M+Na]&spplus;, 41%), 437 ([M+K]&spplus;, 100%).
- Die Iodierung von Di-(3,5-diacetylaminophenyl)ether erfolgt gemäß Standardvorgehensweisen zur Iodierung aktivierter Aromaten, z. B. unter Verwendung von KICl&sub2; in einer wässrigen Lösung oder in einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol gemäß Beschreibung in der Literatur (siehe z. B. EP-A-501875 und DE-A-26 29 228). Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie oder Umkristallisieren.
- Die Alkylierung von Di-(3,5-diacetylamino-2,4,6-triiodphenyl)ether erfolgt analog zu ähnlichen in der Literatur beschrieben Umsetzungen, z. B. unter Verwendung von Natriummethoxid als Base in einem geeigneten Lösungsmittel wie Propylenglycol und 3-Chlorpropan-1,2-diol (siehe z. B. US 4250113). Das Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt.
- Acetophenon (57,6 g; 0,48 mmol) und AlCl&sub3; (160 g; 1,2 mol) wurden gemischt und unter einer Argon-Atmosphäre 30 Minuten lang auf 100ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur gab man CCl&sub4; (300 ml) dazu und erwärmte das Gemisch 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde ein Gemisch von Wasser und konzentrierter HCl (300 ml, 1 : 1) dazu gegeben. Die wässrige Phase wurde mit CHCl&sub3; (3 · 200 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in 70%igem Ethanol (400 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde kurz auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Abdampfen der Lösungsmittel und anschließende Umkristallisation aus wässrigem Aceton lieferten das reine Produkt. Ausbeute: 49,9 g (77%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,36 (t, J = 1,5 Hz, 2H), 8,20 (dt, Jd = 7, 8 Hz, Jt = 1,5 Hz, 2H), 7,98 (dt, Jd = 7,7 Hz, Jt = 1,5 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,65 (s, 6H).
- MS (ESP, m/e): 268 (M&spplus;, 100%)
- Di(3-acetylphenenyl)keton (60,0 g; 0,224 mol) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (400 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Dann wurde ein Gemisch von konzentrierter Schwefelsäure (120 ml) und konzentrierter Salpetersäure (120 ml) tropfenweise dazu gegeben, und die Lösung wurde dann bei Umgebungstemperatur 17 Stunden lang gerührt. Nach weiterem 24-stündigem Rühren bei 40ºC und 6-stündigem Rühren bei 60ºC wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, und der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 77,6 g (96%)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,83 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 8,67 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 8,57 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 3,9 (br s, 2H).
- MS (ESP&supmin;, m/e): 359 ([M-1]&supmin;, 100%)
- Di(3-nitro-5-carboxyphenyl)keton (10,0 g; 28 mmol) wurde in Methanol (250 ml) gelöst, das konzentrierte Schwefelsäure (20 ml) enthielt, und die Lösung wurde 17 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erwärmt. Man dampfte das Lösungsmittel ab, gab Wasser (70 ml) und Ethylacetat (300 ml) dazu und die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in THF ge löst, das K&sub2;CO&sub3; (3,87 g; 28 mmol) und CH&sub3;I (5,0 ml) enthielt, und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur 70 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, zur Trockene eingedampft, und durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 2,6 g (25%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,76-8,78 (m, 2H), 8,58 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 8,41 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,19 (s, 6H).
- MS (EI, m/e): 403 ([M-OCH&sub3;]&spplus;, 100%).
- Di(3-nitro-5-carboxyphenyl)ketondimethylester-Dimethylketal (1,0 g; 2,3 mmol) wurde in Methanol (3,0 ml) gelöst, das Aminopropan-2,3-diol (0,84 g; 9,2 mmol) enthielt, und das Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei 200 mm Hg auf 95ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,78 g; (67%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,03-9,15 (m, 2H), 8,90-9,03 (m, 2H), 8,58-8,73 (m, 4H), 4,38 (br s, 2H), 4,12 (br s, 2H), 3,61-3,70 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 3,35 (br s, 2H), 3,33 (br s, 2H), 3,15-3,26 (m, 2H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 163,9; 148,3; 138,1; 137,9; 136,9; 134,4; 126,9; 126,4; 70,5; 64,3; 43,8.
- MS (ESP&supmin;, m/e): 504 (M&supmin;, 100%)
- Di[3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]keton (0,70 g; 1,4 mmol) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und bei 60 psi unter Verwendung eines Pd/C-Katalysators (10%ig; 0,20 g) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Die Analyse durch ¹H-NMR zeigte eine vollständige Umwandlung zum Produkt an. Ausbeute: 0,62 g (100%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 8,36-8,57 (m, 1H), 7,77-8,35 (m, 3H), 7,04-7,72 (m, 4H), 5,62-5,75 (m, 1H), 5,10 (br s, 1H), 4,23 (br s, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,60-3,85 (m, 4H), 2,91-3,40 (m, 10H).
- MS (ESP, m/e): 449 (M&spplus;, 100%)
- Die Iodierung von Di[3-amino-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)phenyl]methanol erfolgt unter Anwendung von Standardverfahren zur Iodierung aktivierter Aromaten, z. B. unter Verwendung von KICl&sub2; in einer wässrigen Lösung oder in einem Gemisch von Wasser und einem Alkohol gemäß der Beschreibung in der Literatur (siehe z. B. EP-A-501875 und DE-A- 26 29 228). Die Reinigung des Produkts erfolgt durch Chromatographie oder Umkristallisation.
- Die Acylierung von Di[3-amino-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiodphenyl]methanol unter Verwendung von Acetoxyacetylchlorid erfolgt analog zu Beispiel 19b. Das rohe Produkt wird dann mit wässriger NaOH hydrolysiert. Das Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt.
Claims (14)
1. Verbindung
der Formel I
(worin die C&sub6;R&sub5;-Einheiten gleich oder verschieden sein können; R
jeweils für ein Wasserstoff- oder Iodatom oder eine Gruppe M steht,
wobei zwei oder drei nicht benachbarte Gruppen R an jeder C&sub6;R&sub5;-
Einheit für Iodatome stehen und eine, zwei oder drei Gruppen R an
jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit jeweils für eine Gruppe M stehen, wobei jede
C&sub6;R&sub5;-Einheit für eine Triiodphenylgruppe oder eine Gruppe steht, in
der jedes R von Wasserstoff verschieden ist; X für eine Gruppe
10 steht, die zu einer Verbrückung der zwei C&sub6;R&sub5;-Gruppen über eine
Kette von 1, 2 oder 3 Atomen führt; und M jeweils unabhängig für
eine nichtionische hydrophile Einheit steht) und Isomere davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für eine Carbonyloxygruppe
steht oder eine solche in der verbrückenden Kette enthält.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin M jeweils für eine Monohydroxy-
oder Polyhydroxyalkylgruppe steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für eine asymmetrische Gruppe
steht, die zu einer Verbrückung der zwei C&sub6;R&sub5;-Gruppen über eine
Kette von 2 oder 3 Atomen führt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die beiden C&sub6;R&sub5;-Gruppen nicht
identisch substituiert sind.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin zumindest eine C&sub6;R&sub5;-Gruppe die
Formel
aufweist, worin die beiden Gruppen R gleich oder verschieden sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin zumindest eine C&sub6;R&sub5;-Gruppe die
Formel
oder
aufweist, worin die Gruppen M gleich oder verschieden sind.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppen M für geradkettige
oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen stehen, worin eine oder mehrere
CH&sub2;- oder CH-Einheiten durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome
ersetzt sind und die mit einer oder mehreren unter Oxo-, Hydroxy-,
Amino-. Carboxyl-Derivaten und Oxo-substituierten Schwefel- und
Phosphoratoinen ausgewählten Gruppen substituiert sind.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin es sich bei den Gruppen M um
Polyhydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl- oder
Hydroxypolyalkoxyalkylgruppen handelt, die gegebenenfalls über eine Amidbindung an die
Phenylgruppe gebunden sind.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Gruppen M ausgewählt sind
unter
-CONH-CH&sub2;CH&sub2;OH,
-CONH-CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH,
-CONH-CH(CH&sub2;OH)&sub2;,
-CON(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;,
-CONH&sub2;,
-CONHCH&sub3;,
-OCOCH&sub3;,
-N(COCH&sub3;)H,
-N(COCH&sub3;)C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
-N(COCH&sub3;)-mono-, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl.
-N(COCH&sub2;OH)-mono-, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,
-C(COCH&sub3;)(mono-, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)&sub2;;
-N(COCH&sub2;OH)&sub2;;
-CON(CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)(CH&sub2;CH&sub2;OH),
-CONH-C(CH&sub2;OH)&sub3; und
-CONH-CH(CH&sub2;OH)(CHOHCH&sub2;OH).
11. Verbindung nach Anspruch 1, worin es sich bei den Gruppen M um
Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppen handelt.
12. Verbindung nach Anspruch 1, worin X für ein Sauerstoffatom oder
eine Gruppe NR¹, CO, SO&sub2;, CR&sub2;¹, COCO, CONR¹, COCR&sub2;¹, SOCR&sub2;¹,
SO&sub2;NR¹, CR&sub2;¹CR&sub2;¹, CR&sub2;¹NR¹, CR¹&sub2;O, NR¹CONR¹, OCONR¹, CONR¹CO;
CONR¹CR¹&sub2;, OCOO, CR¹&sub2;OCR¹&sub2;, OCR¹&sub2;CO, CR¹&sub2;CONR¹, CR¹&sub2;CR¹&sub2;CR¹&sub2;,
COCR¹R¹CO, CR¹&sub2;NR¹CR¹&sub2;, CR¹&sub2;SO&sub2;NR¹, CR¹&sub2;OCO, NR¹SO&sub2;NR¹ steht, wobei
R¹ für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Alkoxygruppe steht,
die gegebenenfalls mit Hydroxy, Alkoxy, Oxa oder Oxo substituiert
ist oder R¹, soweit an ein Kohlenstoffatom gebunden, auch für eine
Hydroxylgruppe stehen kann.
13. Verbindung nach Anspruch 1 mit einer der folgenden Formeln
(worin M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R¹ die in
Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat).
14. Diagnostische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel
I gemäß Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen
mit wenigstens einem physiologisch verträglichen Träger oder
Exzipienten.
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