DE69511883T2

DE69511883T2 - Iodierte röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE69511883T2
Application number: DE69511883T
Authority: DE
Inventors: Torsten Almen; Sven Andersson; Oyvind Antonsen; Arne Berg; Harald Dugstad; Rune Fossheim; Klaes Golman; Tomas Klingstedt; Leunbach; Unni Wiggen; Haekan Wikstroem; Lars-Goeran Wistrand
Original assignee: Nycomed Imaging AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 1994-09-23
Filing date: 1995-09-22
Publication date: 2000-02-24
Anticipated expiration: 2015-09-23
Also published as: HUT76894A; DE69511883D1; GB9419203D0; PL180863B1; NO971319L; EP0782564B1; CZ89597A3; ES2137541T3; CN1069633C; CN1166826A; AU710330B2; AU3529495A; US5882628A; WO1996009282A1; RU2145955C1; DK0782564T3; GR3031712T3; CA2200753A1; MX9702082A; PL319341A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bei und in Bezug auf Kontrastmedien, insbesondere iodierte Röntgenkontrastmedien.
Kontrastmedien können bei medizinischen Bildgebungsverfahren, z. B. Röntgen-, Magnetresonanz- und Ultraschallbildgebung, verabreicht werden, um den Bildkontrast in Abbildungen eines Lebewesens, im Allgemeinen des Körpers eines Menschen oder eines Tieres, zu verstärken. Der erhaltene verstärkte Kontrast erlaubt die deutlichere Beobachtung oder Identifizierung verschiedener Organe, Gewebetypen oder Körperkompartimente. Die Wirkungsweise der Kontrastmedien bei der Röntgenbildgebung beruht auf der Modifizierung der Röntgenabsorptionseigenschaften der Körperstellen, in denen sie sich verteilen.
Verständlicherweise wird die Nützlichkeit eines Materials als Kontrastmedium jedoch weitgehend durch dessen Toxizität, seine diagnostische Wirksamkeit, andere Nebenwirkungen, die es gegebenenfalls auf das Lebewesen ausübt, dem es verabreicht wird, und seinen Spielraum bei der Lagerung und der Verabreichung bestimmt.
Da derartige Medien herkömmlicherweise für diagnostische Zwecke und nicht zur Erzielung eines unmittelbaren therapeutischen Effekts eingesetzt werden, besteht bei der Entwicklung neuer Kontrastmedien ein allgemeines Bedürfnis nach der Entwicklung von Medien, die einen möglichst geringen Effekt auf die verschiedenen biologischen Mechanismen der Zellen oder des Körpers ausüben, da dies im Allgemeinen zu einer niedrigeren Tiertoxizität und zu geringeren negativen klinischen Effekten führt.
Zur Toxizität und den negativen biologischen Effekten eines Kontrastmediums tragen die Komponenten des Mediums, z. B. das Lösungsmittel oder der Träger sowie das Kontrastmittel und seine Komponenten (z. B. Ionen bei einem ionischen Mittel) und Metaboliten bei.
Man hat die folgenden Faktoren ermittelt, die in erster Linie zur Toxizität und den nachteiligen Effekten der Kontrastmedien beitragen:
- die Chemotoxizität des Kontrastmittels,
- die Osmolalität des Kontrastmediums und
- die ionische Zusammensetzung (oder deren Fehlen) des Kontrastmediums.
Bei der Koronarangiographie ist die Injektion von Kontrastmedien in das zirkulatorische System z. B. mit mehreren schweren Effekten auf die Herzfunktion in Zusammenhang gebracht worden. Diese Effekte sind hinreichend schwerwiegend, so dass sie der Verwendung bestimmter Kontrastmedien bei der Angiographie Beschränkungen auferlegen.
Bei diesem Verfahren fließt über eine kurze Zeitspanne anstelle des Blutes ein Bolus des Kontrastmediums durch das zirkulatorische System, und die Unterschiede in der chemischen und physikalischchemischen Beschaffenheit des Kontrastmediums und des Blutes, das es zeitweise ersetzt, können zu unerwünschten Effekten, z. B. Arrhythmien, QT-Prolongation und insbesondere einer Verminderung der Herzkontraktionskraft und dem Auftreten von Ventrikularfibrillation, führen. Es gab viele Untersuchungen hinsichtlich dieser negativen Effekte auf die Herzfunktion der Kontrastmedieninfusion in das zirkulatorische System, z. B. während der Angiographie, und Mittel zur Verringerung oder Eliminierung dieser Effekte werden weithin gesucht.
Die ersten injizierbaren ionischen Röntgenkontrastmittel auf der Basis von Triiodphenylcarboxylatsalzen waren insbesondere mit osmotoxischen Effekten verbunden, die von der Hypertonie der injizierten Kontrastmedien herrühren.
Diese Hypertonie verursacht osmotische Effekte, wie einen Wasserentzug aus roten Blutzellen, Endothelialzellen und Herz- und Blut gefäßmuskelzellen. Der Wasserverlust macht die roten Blutzellen steif, und die Hypertonie, Chemotoxizität und eine nicht optimierte ionische Zubereitung verringern für sich oder im Verbund die Kontraktionskraft der Muskelzellen und verursachen eine Dilatation der kleinen Blutgefäße und demzufolge eine Abnahme des Blutdrucks.
Das Osmotoxizitätsproblem wurde durch die Entwicklung der nichtionischen Triiodphenylmonomere, wie Iohexol, bewältigt, die das Erreichen der gleichen kontrastwirksamen Iodkonzentrationen bei deutlich verringerten begleitenden Osmotoxizitätseffekten gestatteten.
Weitere Beispiele nichtionischer Kontrastmittel sind in der WO 88/09328 der Bracco Industria Chimica S.p.A. beschrieben.
Die Hinwendung zu verringerter Osmotoxizität führte bald zur Entwicklung der nichtionischen Bis(triiodphenyl)dimere, wie Iodixanol, die die Probleme im Zusammenhang mit der Osmotoxizität weiter verringern und außerdem die Erreichung kontrastwirksamer Iodkonzentrationen mit hypotonischen Lösungen gestatten.
Diese Möglichkeit, kontrastwirksame Iodkonzentrationen zu erreichen, ohne die Lösungsosmolalität auf isotonische Werte (etwa 300 mOsm/kg H&sub2;O) zu erhöhen, gestattete außerdem den Beitrag des ionischen Ungleichgewichts zur Toxizität durch Einschluss verschiedener Plasmakationen einzugrenzen, wie z. B. in den WO-90/11094 und WO-91/13636 der Nycomed Imaging AS erörtert ist.
Jedoch weisen Röntgenkontrastmedien bei handelsüblichen hohen Iodkonzentrationen von etwa 300 mgI/ml relativ hohe Viskositäten im Bereich von etwa 15 bis etwa 60 mPas bei Umgebungstemperatur auf, wobei die dimeren Medien im Allgemeinen viskoser als die monomeren Medien sind. Derartige Viskositäten stellen den Verabreichenden des Kontrastmediums vor Probleme und erfordern Injektionsnadeln mit relativ großer Bohrung oder die Anwendung hoher Drücke; sie sind besonders ausgeprägt in der pädiatrischen Radiographie und in Radio graphietechniken, die eine rasche bolusartige Verabreichung erfordern, z. B. bei der Angiographie.
Die vorliegende Erfindung wendet sich dem Viskositätsproblem zu, das bei den bekannten Materialien auftritt, und in einem Aspekt stellt die Erfindung daher als Röntgenkontrastmittel geeignete iodierte Arylverbindungen der Formel I bereit,
(worin n für 0 oder 1 steht und, für den Fall, dass n für 1 steht, jede C&sub6;R&sub5;-Einheit gleich oder verschieden sein kann; jede Gruppe R für ein Wasserstoffatom, ein Iodatom oder eine hydrophile Einheit M oder M&sub1; steht, wobei zwei oder drei nicht benachbarte R-Gruppen in jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit für Iod stehen und wenigstens eine, vorzugsweise zwei oder drei R-Gruppen in jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit für M- oder M&sub1;- Einheiten stehen; X für eine Bindung oder eine zu einer Verbrückung zweier C&sub6;R&sub5;-Einheiten über eine Kette von 1 bis 7, z. B. 1, 2, 3 oder 4, Atomen führende Gruppe steht oder, für den Fall, dass n für 0 steht, X für eine Gruppe R steht; jedes M unabhängig für eine nichtionische hydrophile Einheit steht; und jedes M&sub1; unabhängig für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht, die mit wenigstens einer Hydroxylgruppe substituiert ist und gegebenenfalls über eine Carbonyl-, Sulfon- oder Sulfoxidgruppe an den Phenylring gebunden ist, wobei wenigstens eine R-Gruppe, vorzugsweise wenigstens zwei R-Gruppen und insbesondere wenigstens eine R-Gruppe in jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit, für eine M&sub1;-Einheit steht; mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass n für 0 steht, entweder wenigstens eine von einer Hydroxymethyl- oder 1,2-Dihydroxyethylgruppe (und wahlweise von einer beliebigen Hydroxyethylgruppe) verschiedene M&sub1;-Gruppe vorliegt oder, wenn eine Hydroxymethyl- oder 1,2-Dihydroxyethylgruppe (und wahlweise eine beliebige Hydroxyethylgruppe) als M&sub1;-Gruppe vorliegt, daneben wenigstens eine stickstoffgebundene, eine hydroxylierte Alkyleinheit (vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyleinheit enthaltende M-Gruppe vorliegt) und Isomere, insbesondere Stereoisomere und Rotamere davon.
Man findet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vorteilhaft niedrigere Viskosität in wässriger Lösung zeigen; dies beruht vermutlich auf dem Vorliegen von M&sub1;-Gruppen an den Phenylgruppen, auf der Asymmetrie der Verbindungen und bei den Dimerverbindungen auf der Beschaffenheit des Linkers X (insbesondere für den Fall, dass X zu einer Verbrückung einer Länge von weniger als 5 Atomen führt).
So zeigten z. B. alle untersuchten erfindungsgemäßen wasserlöslichen Monomerverbindungen niedrigere Viskositäten als Iohexol.
Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise asymmetrisch. Bei den Monomerverbindungen (bei denen n für 0 steht) kann dies durch asymmetrische Substitution des Phenylrings erreicht werden. Für die Dimeren kann dies durch die Verwendung einer asymmetrischen, einer Zwei- oder Mehratomkette bildenden Gruppe X und/oder durch Auswahl nichtidentischer C&sub6;R&sub5;-Gruppen, d. h. durch nichtidentische Substitution der Iodphenylendgruppen, erreicht werden. Asymmetrische Moleküle sind bevorzugt, da sie gefundenermaßen bessere Wasserlöslichkeit aufweisen.
Die nichtidentische Substitution der Phenylendgruppen, der C&sub6;R&sub5;-Einheiten, kann erreicht werden, indem man eine unterschiedliche Anzahl oder unterschiedliche Positionen der Iodsubstitution und/oder eine unterschiedliche Anzahl, unterschiedliche Positionen oder unterschiedliche Vertreter der M- oder M&sub1;-Substitution vorsieht. Zur Maximierung der Iodbeladung sind Triiodphenylendgruppen, d. h. Gruppen der Formel
bevorzugt; in diesen können die zwei R-Gruppen gleich oder verschieden sein, obgleich vorzugsweise beide für M- oder M&sub1;-Gruppen stehen.
Soweit eine Phenylendgruppe mit Iod disubstituiert ist, weist sie vorzugsweise die Formel
oder
auf (worin M² jeweils gleich oder verschieden sein kann und für eine M&sub1;- oder M-Gruppe steht und vorzugsweise an jedem Ring wenigstens ein M&sub2; für eine M&sub1;-Gruppe steht).
Im Allgemeinen sind Diiodphenyl-Diiodphenyl-Dimere in erster Linie aufgrund ihrer verringerten Iodbeladung, d. h. 4 statt 5 oder 6 Iodatome pro Dimermolekül, weniger bevorzugt als die Diiodphenyl- Triiodphenyl-Dimere oder die Triiodphenyl-Triiodphenyl-Dimere. Tatsächlich sind die Triiodphenyl-Triiodphenyl-Dimere aufgrund ihrer höheren Iodbeladung bevorzugt.
Bei den Monomeren sind wiederum die Triiodverbindungen bevorzugt.
Bei den solubilisierenden Gruppen M kann es sich um beliebige nichtionisierende Gruppen handeln, die herkömmlicherweise zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit eingesetzt werden. Geeignete Gruppen sind unter anderem geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub5;-Gruppen, worin gegebenenfalls eine oder mehrere CH&sub2;- oder CH-Einheiten durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome ersetzt sind und die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die unter einem Oxo-, Hydroxy-, Amino-, Carboxylderivat und Oxo-substituierten Schwefel- und Phosphoratomen ausgewählt sind. Spezielle Beispiele sind unter anderem Polyhydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl und Hydroxypolyalkoxyalkyl sowie diese Gruppen in ihrer über eine Amidbrücke an die Phenylgruppe gebundenen Form, wie Hydroxyalkylaminocarbonyl, N-Alkylhydroxyalkylaminocarbonyl und Bis-hydroxyalkylaminocarbonylgruppen. Unter diesen Gruppen sind diejenigen bevorzugt, die 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, insbesondere 1, 2 oder 3, Hydroxygruppen enthalten, z. B.
-CONH-CH&sub2;CH&sub2;OH
-CONH-CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH
-CONH-CH(CH&sub2;OH)&sub2;
-CON(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;
sowie andere Gruppen, wie
-CONH&sub2;
-CONHCH&sub3;
-OCOCH&sub3;
-N(COCH&sub3;)H
-N(COCH&sub3;)-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl
-N(COCH&sub3;)-mono, -bis- oder -trishydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl
-N(COCH&sub2;OH) -mono-, -bis- oder -trishydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl
-N(COCH&sub2;OH)&sub2;
-CON(CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)(CH&sub2;CH&sub2;OH)
-CONH-C(CH&sub2;OH)&sub3; und
-CONH-CH(CH&sub2;OH)(CHOHCH&sub2;OH).
Im Allgemeinen umfassen die M-Gruppen jeweils eine Polyhydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, wie 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder 2,3-Dihydroxyprop-1- yl.
Andere derartige M-Gruppen, die auf dem Gebiet der Triiodphenyl- Röntgenkontrastmittel üblich sind, können ebenfalls verwendet wer den; die Einführung der M-Gruppen in Iodphenylstrukturen kann nach üblichen Verfahren erfolgen.
Im Allgemeinen umfassen die M&sub1;-Gruppen vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen, die mit 1, 2, 3 oder 4 Hydroxygruppen substituiert sind (z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2,3-Bishydroxypropyl, 1,3-Bishydroxyprop-2-yl, 2,3,4-Trihydroxybutyl und 1,2,4-Trihydroxybut-2- yl) und die gegebenenfalls über eine CO-, SO- oder SO&sub2;-Gruppe an den Phenylring gebunden sind (z. B. COCH&sub2;OH oder SO&sub2;CH&sub2;OH).
Bei den dimeren Verbindungen der Erfindung stellt die Linkergruppe X zweckmäßigerweise eine Bindung oder eine 1- bis 7-gliedrige, z. B. 1-, 2-, 3- oder 4-gliedrige Kette dar, die Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome umfasst, z. B. eine Bindung,
eine O-, S-, N- oder C-Einatomkette,
eine NN-, NC-, NS-, CC- oder CO-Zwelatomkette,
oder eine NCN-, OCN-, CNC-, OCO-, NSN-, CSN-, COC-, OCC- oder CCC- Dreiatomkette,
zum Beispiel:
ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR¹, CO, SO&sub2; oder CR&sub2;¹;
eine Gruppe COCO, CONR¹, COCR&sub2;¹, SOCR&sub2;¹, SO&sub2;NR¹, CR&sub2;¹CR&sub2;¹, CR&sub2;¹NR¹ oder CR¹&sub2;O
eine Gruppe NR¹CONR¹, OCONR¹, CONR¹CO, CONR¹CR¹&sub2;, OCOO, CR¹&sub2;OCR¹&sub2;, OCR&sub1;²CO, CR¹&sub2;CONR¹, CR¹&sub2;CR¹&sub2;CR¹&sub2;, COCR¹R¹CO, CR¹&sub2;NR¹CR¹&sub2;, CR¹&sub2;SO&sub2;NR¹, CR¹&sub2;OCO oder NR¹SO&sub2;NR¹;
worin R¹ für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkoxy, Oxa oder Oxo substituiert ist (z. B. eine Polyhydroxyalkyl-, Formyl-, Acetyl-, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe) und R¹, soweit an ein Kohlenstoffatom gebunden, auch für eine Hydroxylgruppe stehen kann.
Wenn X für eine Verbrückung über 4 bis 7 Atome führt, können herkömmliche Linkergruppen verwendet werden, z. B. die von Justesa in der WO-93/10078 oder Bracco in der US-A-4348377 und WO-94/14478 vorgeschlagenen.
Im Allgemeinen umfassen diese Verbrückungen gegebenenfalls Aza- oder Oxa-substituierte Alkylenketten, die gegebenenfalls die R¹-Substituenten tragen, insbesondere solche Gruppen, die mit Iminstickstoff oder stärker bevorzugt, Carbonylkohlenstoffatomen, die vorzugsweise zu funktionellen Iminocarbonyleinheiten innerhalb der Kette gehören, terminiert sind. Hydroxylierte Ketten, wie man sie in Iodixanol findet, sind besonders bevorzugt.
Beispiele derartiger Ketten sind NCCN, NCCCN, CNCCCNC und CNCCN, zum Beispiel
-NR¹COCONR¹-
-NR¹COCR¹&sub2;CONR¹-
-NR¹CR¹&sub2;CR¹OHCR¹&sub2;NR¹-
-CONR¹CR¹&sub2;CONR¹- und
-N(COR¹)CR¹&sub2;CR¹OHN(COR¹)-,
wie man sie z. B. in Iotrolan, Iofratol, Ioxaglinsäure und Iodixanol findet oder ansonsten in der WO-94/14478 angegeben sind.
Vorteilhafterweise ist die X-Gruppe in den Dimerverbindungen nicht symmetrisch. Dies kann z. B. durch asymmetrische Substitution einer symmetrischen Kette (z. B. als NHCONR¹ substituiertes N-C-N) oder durch Auswahl einer asymmetrischen Kette (z. B. als OCONR¹ substituiertes OCN) erreicht werden. Insbesondere ist es bevorzugt, dass die Linkergruppe X polar sein sollte und außerdem, dass sie hydrophil sein sollte.
Daher sind bevorzugte erfindungsgemäße Strukturen unter anderem:
worin M² jeweils für M&sub1; oder M steht, wovon wenigstens ein M² in jeder Verbindung (und vorzugsweise an jedem Ring) für M&sub1; steht, insbesondere worin wenigstens ein M² für eine mit 1, 2, 3 oder 4 Hydroxygruppen substituierte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Hydroxymethyl, 2- Hydroxyethyl, 2,3-Bishydroxypropyl, 1,3-Bishydroxyprop-2-yl, 2,3,4-Trihydroxybutyl und 1,2,4-Trihydroxybut-2-yl) steht, die gegebenenfalls über eine CO-, SO- oder SO&sub2;-Gruppe an den Phenylring gebunden ist (z. B. COCH&sub2;OH oder SO&sub2;CH&sub2;OH), z. B. eine Hydroxyalkyl- oder Hydroxyalkylcarbonylgruppe, insbesondere eine Hydroxymethyl-, Hydroxymethylcarbonyl-, 2-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxyethylcarbonylgruppe, und worin R¹ für Wasserstoff, Hydroxyl, Hydroxyalkyl (z. B. 2-Hydroxyethyl), Acetyl oder Hydroxyalkylcarbonyl steht.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Allgemeinen in zwei oder drei Stufen hergestellt werden: (a) Dimerbildung (soweit notwendig), (b) Iodierung der Phenylgruppen und (c) Substitution der Phenylgruppen und/oder gegebenenfalls Linkereinheiten durch solubilisierende Einheiten.
Obgleich die Stufen (a), (b) und (c) theoretisch in einer beliebigen Reihenfolge durchgeführt werden können, ist es im Allgemeinen bevorzugt, den Dimerbildungsschritt vor dem Iodierungsschritt durchzuführen, und aus ökonomischen Gründen ist es bevorzugt, den Iodierungsschritt in einem möglichst späten Stadium der Synthese durchzuführen, um die Iodverschwendung zu verringern. Bei der Dimerbildungsstufe kann es sich selbst um ein mehrstufiges Verfahren handeln, wobei zuerst ein geeignet aktivierter Linker an ein Monomer gebunden wird, bevor das erhaltene Linker-Monomer-Konjugat mit einem zweiten Monomer umgesetzt wird. Alternativ kann die Dimerbildung durch Umsetzung gleich oder komplementär substituierter Monomere erfolgen, wobei die Konjugation der Monomere zur Dimerbildung führt.
Gewünschtenfalls kann die Linkergruppe X durch Modifikation, z. B. Substitution, Oxidation oder Reduktion, eines Vorläuferlinkers, z. B. in einem Vorläufermonomer, hergestellt werden.
Bei den Monomerverbindungen, insbesondere denjenigen, in denen die Ringsubstitution asymmetrisch ist, erfolgt die Iodbeladung im Allgemeinen vor oder nach partieller Substitution des Phenylrings mit R-Gruppen. In allen Fällen können herkömmliche, literaturbekannte Synthesewege (z. B. analoge Verfahren zu denjenigen, die zur Herstellung der in der WO-94/14478 beschriebenen Verbindungen verwendet und beschrieben sind) eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Röntgenkontrastmittel verwendet werden. Hierzu können sie mit herkömmlichen Trägern und Exzipienten formuliert werden, um diagnostische Kontrastmedien herzustellen.
Somit stellt die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine diagnostische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit wenigstens einem physiologisch verträglichen Träger oder Exzipienten, z. B. in wässriger Lösung in Wasser zur Injektion, gegebenenfalls zusammen mit zugesetzten Plasmaionen oder gelöstem Sauerstoff, umfassen.
Die erfindungsgemäßen Kontrastmittelzusammensetzungen können gebrauchsfertige Konzentrationen aufweisen oder in Konzentratform zur Verdünnung vor der Verabreichung formuliert werden. Im Allgemeinen weisen Zusammensetzungen in gebrauchsfertiger Form Iodkonzentrationen von wenigstens 100 mgI/ml, vorzugsweise wenigstens 150 mgI/ml, auf, wobei Konzentrationen von wenigstens 300 mgI/ml, z. B. 320 bis 400 mgI/ml im Allgemeinen bevorzugt sind. Je höher die Iodkonzentration ist, umso höher ist der diagnostische Wert, aber gleichfalls umso höher Viskosität und Osmolalität der Lösung. Normalerweise wird die maximale Iodkonzentration bei einer gegebenen Verbindung durch ihre Löslichkeit und die oberen tolerierbaren Grenzen der Viskosität und Osmolalität bestimmt.
Für Kontrastmedien, die durch Injektion verabreicht werden, ist die gewünschte Obergrenze der Lösungsviskosität bei Umgebungstemperatur (20ºC) 30 mPas; jedoch können Viskositäten bis zu 50 oder sogar bis zu 60 mPas toleriert werden, obgleich ihre Verwendung in der pädiatrischen Radiographie dann im Allgemeinen kontraindiziert ist. Für Kontrastmedien, die durch Bolusinjektion verabreicht werden, z. B. bei Angiographieverfahren, müssen osmotoxische Effekte berücksichtigt werden; vorzugsweise sollte die Osmolalität unter 1 Osm/kg H&sub2;O, insbesondere unter 850 mOsm/kg H&sub2;O, insbesondere innerhalb 50 oder weniger, vorzugsweise innerhalb 10 mOsm der Isotonie (etwa 300 mOsm/kg H&sub2;O) liegen.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können derartige Vorgaben hinsichtlich der Viskosität, Osmolalität und Iodkonzentrationen ohne Weiteres erfüllt werden. Tatsächlich können wirksame Iodkonzentrationen mit hypotonischen Lösungen erreicht werden. Es kann daher gewünscht sein, die Lösungstonie durch Zugabe von Plasmakationen herzustellen, um den Toxizitätsbeitrag zu verringern, der durch ionische Ungleichgewichtseffekte nach der Bolusinjektion hervorgerufen wird. Derartige Kationen werden vorzugsweise in den Bereichen mitverwendet, die in der WO-90/01194 und WO-91/13636 vorgeschlagen sind.
Bevorzugte Plasmakationengehalte für die erfindungsgemäßen Kontrastmedien, insbesondere Kontrastmedien für die Angiographie, sind wie folgt:
Natrium 2 bis 100, vorzugsweise 15 bis 75, insbesondere 20 bis 70, stärker bevorzugt 25 bis 35 mM;
Calcium bis zu 3,0, vorzugsweise 0,05 bis 1,6, insbesondere 0,1 bis 1,2, stärker bevorzugt 0,15 bis 0,7 mM;
Kalium bis zu 2, vorzugsweise 0,2 bis 1,5, insbesondere 0,3 bis 1,2, stärker bevorzugt 0,4 bis 0,9 mM;
Magnesium bis zu 0,8, vorzugsweise 0,05 bis 0,6, insbesondere 0,1 bis 0,5, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,25 mM.
Die Plasmakationen können ganz oder teilweise als Gegenionen in ionischen Kontrastmitteln vorliegen. Ansonsten werden sie im Allgemeinen in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Gegen anionen, z. B. Chlorid, Sulfat, Phosphat, Hydrogencarbonat usw. zugesetzt, wobei Plasmaanionen besonders bevorzugt verwendet werden.
Neben Plasmakationen können die Kontrastmedien für den Fall, dass das Dimer ionisch ist, weitere Gegenionen enthalten; diese Gegenionen sind natürlich vorzugsweise physiologisch verträglich. Beispiele derartiger Ionen sind unter anderem Alkali- und Erdalkalimetallionen, Ammonium, Meglumin, Ethanolamin, Diethanolamin, Chlorid, Phosphat und Hydrogencarbonat. Andere in der pharmazeutischen Formulierung übliche Gegenionen können ebenfalls verwendet werden. Die Zusammensetzungen können darüber hinaus weitere in Röntgenkontrastmedien übliche Komponenten, z. B. Puffer usw., enthalten.

Beispiel 1: 1,3,5-Triiod-2,4-di(1,2,3-trihydroxy-1-propyl)-6-(3-hydroxy-1-propen-1-yl)benzol

a) 1,3,5-Triiod-2,4,6-trimethylbenzol

Iod (19,0 g; 75 mmol) wurde in Kohlenstofftetrachlorid (75 ml) gelöst. Man gab Mesitylen (7,0 m; 50 mmol) und Bis(trifluoracetoxy)phenyliodid (35,5 g; 82 mmol) dazu und rührte die Lösung bei Umgebungstemperatur 2 Stunden lang. Der Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde, wurde mit kaltem Kohlenstofftetrachlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 20,5 g (82%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 3,31 (s).

b) 1,3,5,Triiod-2,4,6-triacetoxymethylbenzol

Triiodmesitylen (19,5 g; 39 mmol) wurde zu Eisessig (200 ml) zugegeben, der Acetanhydrid (400 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (40 ml) enthielt. Man gab dann festes Kaliumpermanganat (24,6 g; 156 mmol) in kleinen Portionen über eine Dauer von drei Stunden dazu. Nach 16-stündigem Rühren dampfte man das Lösungsmittel ab und gab Wasser (200 ml) dazu. Die wässrige Suspension wurde mit Dichlormethan (250 ml) extrahiert; die organische Pha se wurde mit Wasser (3 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Man suspendierte den festen Rückstand in Aceton und sammelte das weiße kristalline Produkt durch Filtration. Ausbeute: 9,3 g (35%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 5,66 (s, 6H), 2,20 (s, 9H)

c) 1,3,5-Triiod-2,4,6-trihydroxymethylbenzol

Man suspendierte 1,3,5-Triiod-2,4,6-triacetoxymethylbenzol (9,3 g; 13,8 mmol) in Methanol (120 ml) und gab K&sub2;CO&sub3; (0,32 g; 2,3 mmol) dazu. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden lang gerührt; nach Neutralisation der Lösung mit 2 M wässriger HCl wurde das organische Lösungsmittel abgedampft. Man suspendierte den Rückstand in Wasser; der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser, Methanol und Ether gewaschen. Ausbeute: 7,1 g (94%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 5,08 (s, 6H), 3,35 (br s, 3H)

d) 1,3,5-Triiodbenzol-2,4,6-trialdehyd

1,3,5-Triiod-2,4,6-trihydroxymethylbenzol (4,5 g; 8,2 mmol) wurde in DMSO (80 ml) gelöst. Man gab Triethylamin (51,7 ml; 371 mmol) und Pyridin-SO&sub3; (11,8 g; 74,2 mmol) dazu und rührte das Gemisch zwei Stunden lang. Man trennte die beiden Phasen; die untere Phase wurde auf 0ºC abgekühlt, auf Wasser (150 ml) gegossen und 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Der weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 3,0 g (67%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,64 (s)

e) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris(2-prop-1-ensäure)benzolmethylester

Man löste Natriumhydrid (194 mg 80% in Mineralöl; 6,5 mmol) in DMSO (13 ml) und gab Triethylphosphonoacetat (1,16 ml; 5,80 mmol) dazu. Nach 30-minütigem Rühren der Lösung gab man 1,3,5-Triiodbenzol-2,4,5-trialdehyd (700 mg; 1,30 mmol) dazu und rührte das Reaktionsgemisch 16 Stunden lang. Dann gab man Wasser (200 ml) dazu und stellte den pH mit 2 M wässriger HCl auf 1 ein. Man extrahierte die Aufschlämmung mit Dichlormethan (2 · 200 ml); die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 · 50 ml), getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel; CH&sub2;Cl&sub2;- Methanol 99 : 1) lieferte das reine Produkt als weißen Feststoff. Ausbeute: 426 mg (44%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,48 (d, 3H, J = 16,2 Hz), 5,95 (d, 3H, J = 16,2 Hz), 4,30 (q, 6H, J = 7,2 Hz), 1,36 (t, 9H, J = 7,2 Hz).

f) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris(1-hydroxypropen-3-yl)benzol

Man löste 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris(2-prop-1-ensäure)benzolmethylester (650 mg; 0,87 mmol) in Toluol (10 ml) und gab Diisobutylaluminiumhydrid (5,44 ml einer 1, 2 M Lösung in Toluol) bei 0ºC dazu. Nach 40-minütigem Rühren bei 0ºC goss man die Lösung in Methanol (50 ml) und rührte die erhaltene Aufschlämmung weitere 45 Minuten lang. Man filterte die Feststoffe ab und dampfte die Lösung ein, wobei ein weißer fester Rückstand erhalten wurde, der durch Triturieren mit Diethylether gereinigt wurde. Ausbeute: 510 mg (94%).
¹H-NMR (DC&sub3;OD): 6,44 (d, 3H, J = 16,0 Hz), 5,57 (dt, 3H, Jd = 16,0 Hz, Jt = 5,8 Hz), 4,23 (m, 6H).

g) 1,3,5-Triiod-2,4,6-tris(1-acetoxypropen-3-yl)benzol

1,3,5-Triiod-2,4,6-tris(1-hydroxypopen-3-yl)benzol (560 mg; 0,90 mmol) wurde in ein Gemisch von Pyridin (8 ml) und Acetanhydrid (8 ml) gelöst. Nach 16-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch präparative HPLC (RP-18, CH&sub3;CN: H&sub2;O 80 : 20) gereinigt. Ausbeute: 310 mg (46%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,46 (dt, 3H, Jd = 16,2 Hz, Jt = 1,6 Hz), 5,68 (dt, 3H, Jd = 16,2 Hz, Jt = 5,6 Hz), 4,83 (dd, 6H, J&sub1; = 5,6 Hz, J&sub2; = 1,6 Hz), 2,12 (s, 9H).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 170,6; 146,3; 140,9; 131,5; 98,7; 63,5; 20,9.

h) 1,3,5-Triiod-2,4-di(1,2,3-trihydroxy-1-propyl)-6-(3-hydroxy-1- propen-1-yl)benzol

1,3,5-Triiod-2,4,6-tris(1-acetoxypropen-3-yl)benzol (100 mg; 0,133 mmol) wurde in Ameisensäure (5 ml) gelöst, die Wasserperoxid (0,054 ml) enthielt. Man rührte das Gemisch 21 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und dampfte das Lösungsmittel ab. Man gab Methanol (5 ml) und anschließend festes K&sub2;CO&sub3; (195 mg) dazu und dampfte nach einstündigem Rühren das Lösungsmittel ab. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (CH&sub3;CN : H&sub2;O 3 : 97) gereinigt.
¹H-NMR (D&sub2;O): 6,45 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 5,40-5,55 (m, 1H), 4,54- 4,90 (m, 11H), 4,23-4,31 (m, 2H), 3,62-3,91 (m, 4H).
MS (ESP): 692 (M&spplus;).

Beispiel 2: 1,3,5-Triiod-2,4,6-tri(1,2,3-trihydroxy-1-propyl)benzol

1,3,5-Triiod-2,4,6-tris(1-acetoxypropen-3-yl)benzol (100 mg, 0,133 mmol, aus Beispiel 1 g) wurde in Ameisensäure (5 ml) gelöst, die Wasserstoffperoxid (0,081 ml) enthielt. Man rührte das Gemisch 40 Stunden lang bei Raumtemperatur und dampfte das Lösungsmittel ab. Man gab Methanol (5 ml) und anschließend festes K&sub2;CO&sub3; (195 mg) dazu und dampfte das Lösungsmittel nach einstündigem Rühren ab. Das Produkt wurde durch präparative HPLC (CH&sub3;CN : H&sub2;O 3 : 97) gereinigt.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 4,57-4,94 (m, 15H), 3,62-3,99 (m, 6H).
MS (ESP): 744 (M+18).

Beispiel 3: N-Acetyl-3-hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodanilin

a) 1-Hydroxymethyl-3-nitro-5-benzoesäuremethylester

Man löste 1-Nitroisophthalsäuremonomethylester (22,5 g; 100 mmol) in trockenem THF (675 ml) und gab BF&sub3;·Et&sub2;O (25,2 ml; 200 mmol) dazu. Innerhalb einer Stunde gab man portionsweise NaBH&sub4; (5,1 g; 135 mmol) dazu. Nach weiterem zweistündigem Rühren gab man langsam Ethanol (20 ml) und anschließend Wasser (200 ml) und Diethylether (400 ml) dazu. Man trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase einmal mit Diethylether (100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub3;) und eingedampft. Ausbeute: 20 g (96%). Die HPLC-Analyse zeigte eine Reinheit des Produkts von > 95% an.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,37 (br s, 1H).

b) 1-Hydroxymethyl-3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)benzol

Der Methylester aus Beispiel 3a) (20,5 g; 97 mmol) wurde mit 2,3-Dihydroxypropylamin (9,6 g, 106 mmol) gemischt, und das Gemisch wurde auf 90ºC erwärmt. Nach 45 Minuten verringerte man den Druck auf 200 mm Hg und erwärmte weitere zwei Stunden lang. Das rohe Produkt, das laut HPLC-Analyse eine Reinheit von > 95% aufwies, wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Ausbeute: 22,8 g (87%).
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 8,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,39-3,63 (m, 4H).

c) 3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)anilin

Man hydrierte 1-Hydroxymethyl-3-nitro-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)benzol (12,0 g; 44,4 mmol) in Methanol (150 ml) bei 60 psi H&sub2; unter Verwendung von Pd/C (10%; 100 mg) als Katalysator. Man entfernte den Katalysator durch Filtration und dampfte den Rückstand ein. Nach Zugabe von Methanol (10 ml) fiel das Produkt als weißer Feststoff aus, der abfiltriert und getrocknet wurde. Ausbeute: 6,6 g (62%).
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 7,05-7,09 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 3,8-3,59 (m, 4H), 3,32-3,42 (m, 1H).
MS (ESP, m/e): 241 ([M+1]&spplus;, 100%).

d) 3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiodanilin

Man löste 3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)anilin (500 mg; 2,1 mmol) in Wasser (175 ml) und gab innerhalb von acht Stunden in Portionen von 0,1 ml eine wässrige Lösung von KICl&sub2; (70%, Gew./Gew.) dazu. Es wurde eine Gesamtmenge von 1,0 ml KICl&sub2;-Lösung dazugegeben. Nach einer Gesamtreaktionsdauer von sechs Stunden wurde die Lösung mit Ethylacetat (1 000 ml) extrahiert, das abgetrennt und mit einer wässrigen Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (0,2 M; 100 ml) gewaschen wurde. Nach dem Eindampfen und der anschließenden Reinigung durch präparative HPLC erhielt man 432 mg (33%) des reinen Produktes.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 5,10 (s, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,72 (ddd, J&sub1; = 0,7 Hz, J&sub2; = 4,2 Hz, J&sub3; = 11,4 Hz, 1H), 3,60 (dd, J&sub1; = 6,0 Hz, J&sub2; = 11,4 Hz, 1H), 3,49 (ddd, J&sub1; = 1,2 Hz, J&sub2; = 6,0 Hz, J&sub3; = 13,5 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J&sub1; = 1,2 Hz, J&sub2; = 6,1 Hz, J&sub3; = 13,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,28 und 2,34 (25, 2H).
MS (ESP, m/e): 618 (M&spplus;, 100%), 640 ([M+Na]&spplus;, 55%).

e) N-Acetyl-3-acetoxymethyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiodanilin

Man suspendierte 3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin (3,3 g; 5,3 mmol) in Eisessig (12 ml), der Acetanhydrid (48 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (0,08 ml) enthielt. Man rührte das Gemisch drei Stunden lang bei 60ºC, ließ auf Raumtemperatur abkühlen und gab CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und Wasser (100 ml) dazu. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 · 50 ml) und einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; (2 · 50 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;) und Eindampfen löste man den Rückstand in einem Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol (9 : 1) und filtrierte über ein kurzes Kieselsäurekissen und dampfte ein. Ausbeute: 3,0 g (71%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,27-8,32 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,18-5,22 (m, 1H), 4,17-4,42 (m, 2H), 3,67-3,84 (m, 1H), 3,41-3,60 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,04-2,14 (85, 12H).
MS (ESP, m/e): 786 (M&spplus;, 100%), 809 ([M+Ma]&spplus;, 81%).

f) N-Acetyl-3-hydroxmethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-N- (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodanilin

Man suspendierte N-Acetyl-3-acetoxymethyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin (1,0 g; 1,27 mmol) in einem Gemisch von Methanol (6 ml) und Wasser (30 ml) und stellte den pH mit einer 2 M wässrigen Lösung von NaOH auf 12,0 ein. Nach einstündigem Rühren gab man 1-Brom-2,3-propandiol (0,99 g; 6,4 mmol) dazu und stellte den pH mit einer 2 M wässrigen Lösung von HCl auf 11,6 ein. Man setzte erneut 1-Brom-2,3-propandiol (0,99 g; 6,4 mmol) nach 16 und 18 und nach 24 Stunden zu und stellte dem pH mit einer 2 M wässrigen Lösung von HCl auf 6,5 ein. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,373 g (40%).
¹H-NMR (D&sub2;O): 5,20 (s, 2H), 3,23-3,99 (m, 12H), 1,79 (25, 3H). MS (ESP, m/e): 734 (M&spplus;, 60%), 756 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 4: N,N'-Bis(hydroxyacetyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

a) 3,5-Diaminobenzylalkohol

Eine Lösung von 3,5-Nitrobenzylalkohol (2,20 g; 11,1 mmol) in Methanol (90 ml) und ein Pd/C-Katalysator (10%; 100 mg) wurden in einer Parr-Vorrichtung bei 60 psi hydriert. Man filtrierte die Lösung und entfernte das Lösungsmittel durch Eindampfen. Das rohe Produkt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,12-6,14 (m, 2H), 5,96-5,98 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,60 (br s, 4H).

b) 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste das rohe Produkt aus dem vorhergehenden Beispiel in einem Gemisch von Methanol (310 ml) und Wasser (60 ml) und stellte den pH mit einer 4 M wässrigen Lösung von HCl auf 1,5 ein. Man gab tropfenweise eine Lösung von KICl&sub2; (70%; 11,2 g) mit solcher Geschwindigkeit zu, dass zwischen jeder Zugabe die Farbe verschwand. Nach weiterem fünfminütigen Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser (3 · 50 ml), Ether (3 · 50 ml) gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,50 g (80%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 5,20 (s, 4H), 4,81-4,94 (m, 3H).

c) 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat

Man löste 3,5-Diamino-2,4,6-triodbenzylalkohol (4,42 g; 8,56 mmol) in einem Gemisch von Pyridin (50 ml) und Acetanhydrid (2,5 ml) und rührte das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, Man dampfte die Lösungsmittel ab und wusch den Rückstand mit Ether (3 · 50 ml), Wasser (3 · 50 ml) und trocknete. Ausbeute: 4,52 g (95%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 5,35 (s, 2H), 5,28 (s, 4H), 2,04 (s, 3H).
¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 170,5; 148,1; 139,0; 78,0; 73,6; 70,0; 20,8.

d) 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodbenzylacetat

Man mischte 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (5,58 g; 10 mmol) mit Acetoxyacetylchlorid (3,22 ml, 30 mmol) und Dimethylacetamid (50 ml) und rührte das Gemisch 17 Stunden lang. Man gab Ether (600 ml) dazu, und nach 20 Minuten wurde der Niederschlag gesammelt, mit Wasser (3 · 50 ml) gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man 3,3 g (44%) des reinen Produkts.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,27 und 10,19 (2 s, 2 : 1, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,66 (s, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).

e) N,N'-Bis(hydroxyacetyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodbenzylacetat (152 mg; 0,2 mmol) in einem Gemisch von Methanol (6 ml) und 1 M wässriger NaOH (2 ml) und rührte die Lösung zwei Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Neutralisieren mit 1 M HCl wurden die Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und das Produkt wird durch präparative HPCL gereinigt. Ausbeute: 105 mg (83%)
MS (ESP, m/e): 655 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 5: N,N'-Bis(hydroxyacetyl)-N-(2-hydroxyethyl)-3,5-diamino- 2,4,6-triiodbenzylalkohol

a) N,N'-Bis(acetoxyacetyl)-N-(2-acetoxyethyl)-3,5-diamino-2,4,6- triiodbenzylacetat

Man löste 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodbenzylacetat (2,15 g; 2,84 mmol) in einem Gemisch von DMSO (5 ml) und Dimethylacetamid (5 ml), das Cs&sub2;CO&sub3; (1,0 g; 3,07 mmol) und 2-Brom- ethylacetat (0,31 ml; 2,84 ml) enthielt. Man rührte das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur, setzte Ether (100 ml) und wässrigen NaH&sub2;PO&sub4;-Puffer zu und wusch und trocknete die organische Phase mit Wasser. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 520 mg (22%) des Produkts.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 7,86 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,81-4,44 (m, 6H), 2,13-2,27 (m, 12H).
MS (ESP, m/e): 845 ([M+1]&spplus;, 100%), 866 ([M+Na]&spplus;, 24%).

b) N,N'-Bis(hydroxyacetyl)-N-(2-hydroxyethyl)-3,5-diamino-2,4,6- triiodbenzylalkohol

Man löste N,N'-Bis(acetoxyacetyl)-N-(2-hydroxyethyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (0,50 g; 0,59 mmol) in einem Gemisch von Methanol (5 ml), Wasser (5 ml) und wässriger 1 M NaOH (1 ml). Man rührte die Lösung zwei Stunden lang, stellte dem pH mit wässriger HCl auf 2 ein und reinigte das Produkt durch präparative HPLC. Ausbeute: 240 mg (67%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,85 (br s, 1H), 5,77 (br s, 1H), 4,79-5,26 (m, 3H), 3,20-3,71 (m, 6H).
MS (ESP, m/e): 676 (M&spplus;, 57%), 698 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 6: N,N'-Bis(hydroxyacetyl)-N,N'-bis(2-hydroxyethyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodbenzylacetat (190 mg; 0,25 mmol), das gemäß Beispiel 4 hergestellt worden war, in Dimethylacetamid (5 ml) unter Argonatmosphäre. Man gab 2-Bromethylacetat (0,22 ml; 2,0 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (138 mg; 1,0 mmol) D dazu. Nach 16 Stunden gab man DMSO (1,5 ml), 2-Bromethylacetat (0,22 ml, 2,0 mmol) und K&sub2;CO&sub3; (138 mg; 1,0 mmol) dazu und rührte die Suspension weitere 24 Stunden lang. Man gab wässriges NaH&sub2;PO&sub4; dazu und extrahierte die erhaltene Lösung mit Ether (3 · 25 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (4 · 20 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand, ein farbloses Öl, wurde in einem Gemisch von Methanol (3 ml) und 1 M wässriger NaOH (3 ml) gelöst. Man rührte die Lösung eine Stunde lang, stellte den pH mit wässriger HCl auf 6 sein und entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 60 mg (33%) des Produkts.
MS (ESP, m/e): 720 (M&spplus;, 100%), 742 ([M+Na]&spplus;, 36%).

Beispiel 7: N,N'-Bis(hydroxyacetyl)-N-(2,3-dihydroxpropyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

a) N,N'-Bis(acetoxyacetyl)-N-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)- methyl]-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat

Man löste 3,5-Bis(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodbenzylacetat (90 mg; 0,12 mmol), das gemäß Beispiel 4 hergestellt worden war, in einem Gemisch von Dimethylacetamid (3 ml) und DMSO (3 ml). Man gab 4-Brommethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (0,097 g; 0,5 mmol) und Cs&sub2;CO&sub3; (0,10 g; 0,3 mmol) dazu und rührte die Lösung 48 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man gab wässriges NaH&sub2;PO&sub4; dazu und extrahierte die Lösung mit Ether (3 · 25 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 · 15 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 36 mg (35%) des reinen Produkts.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,30 (br s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,61-4,68 (m, 9H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,17-1,34 (m, 6H).
MS (ESP, m/e): 894 ([M+Na]&spplus;, 100%), 910 ([M+K]&spplus;, 11%).

b) N,N'-Bis(hydroxyacetyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-diamino- 2,4,6-triiodbenzylalkohol

N,N'-Bis(acetoxyacetyl)-N-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)- methyl]-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (36 mg; 0,042 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (3 ml) und Wasser (4 ml) gelöst, und der pH wurde mit einer 1 M wässrigen Lösung von NaOH auf 12 eingestellt. Nach zweistündigem Rühren stellte man den pH mit 1 M wässriger HCl auf 1 ein und rührte weitere 16 Stunden lang. Man neutralisierte die Lösung mit einem wässrigen NaH&sub2;PO&sub4;- Puffer, entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC, wobei 24 mg (81%) des reinen Produkts erhalten wurden.
MS (ESP, m/e): 704 (M&spplus;, 100%), 726 ([M+Na]&spplus;, 34%).

Beispiel 8: N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6- triiodbenzylalkohol

a) N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6- triiodbenzylacetat

Man löste 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (2,79 g; 5,0 mmol) in Dimethylacetamid (25 ml) und kühlte auf 0ºC. Man gab tropfenweise 2-Acetoxypropionylchlorid (3,73 g; 25 mmol) dazu und rührte das Gemisch bei Raumtemperatur 17 Stunden lang. Man dampfte die Lösungsmittel ab und triturierte den Rückstand mit Diethylether. Der feste Rückstand wurde dann durch Flash- Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von CH&sub2;Cl&sub2; und Acetonitril (5 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 2,21 g (56%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,20-10,23 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,21-5,24 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 9H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 6H).

b) N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (0,16 g; 0,2 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und Wasser (5 ml) gelöst und der pH wurde mit einer 1 M wässrigen Lösung von NaOH auf 12 eingestellt. Nach 15-stündigem Rühren neutralisierte man die Lösung mit 1 M HCl und entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen. Nach der Reinigung durch präparative HPLC erhielt man 61 mg (46%) reines Produkt.
MS (ESP, m/e): 660 (M&spplus;, 5%), 682 ([M+Na]&spplus;, 100%), 698 ([M+K]&spplus;, 17%).

Beispiel 9: N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-N-(2-hydroxyethyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

a) N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-N-(2-acetoxyethyl)-3,5-diamino- 2,4,6-triiodbenzylacetat

N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (393 mg; 0,50 mmol) wurde in einem Gemisch von Dimethylacetamid (4 ml) und DMSO (4 ml) gelöst, das 2-Bromethylacetat (0,083 g; 0,50 mmol) und Cs&sub2;CO&sub3; (244 mg; 0,75 mmol) enthielt. Man rührte das Gemisch 17 Stunden lang, gab Wasser (20 ml) dazu und extrahierte das Gemisch mit Ether (3 · 25 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (3 · 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt, wobei 80 mg (18%) reines Produkt erhalten wurden.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 5,72-5,82 (m, 2H), 5,20-5,42 (m, 2H), 3,55-4,48 (m, 4H), 1,90-2,24 (m, 12H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
MS (ESP, m/e): 1004 ([M+Cs]&spplus;, 100%).

b) N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-N-(2-hydroxyethyl)-3,5-diamino- 2,4,6-triiodobenzylalkohol

Man löste N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-N-(2-acetoxyethyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodobenzylacetat (120 mg; 0,14 mmol) in einem Gemisch von Wasser (7 ml) und Methanol (7 ml) und stellte den pH mit einer 1 M wässrigen Lösung von NaOH auf 12 ein. Man rührte das Gemisch zwei Stunden lang, stellte den pH mit wässriger HCl auf 7 ein und dampfte die Lösungsmittel ab. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 70 mg (72%).
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 5,27-5,34 (m, 2H), 4,31-4,41 (m, 1H), 3,82-4,12 (m, 4H), 3,55-3,73 (m, 1H), 1,51-1,60 (m, 3H), 1,23-1,32 (m, 3H).
MS (ESP, m/E): 726 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 10: N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-N,N'-bis(2-hydroxyethyl)- 3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

a) N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-N,N'-bis(2-acetoxyethyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat

Man löste N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-triiodbenzylacetat (197 mg; 0,25 mmol) in einem Gemisch von Dimethylacetamid (5 ml) und DMSO (1,5 ml), das 2-Bromethylacetat (0,11 ml; 1,0 mmol) und Cs&sub2;CO&sub3; (162 mg, 0,50 mmol) enthielt. Man rührte das Gemisch 67 Stunden lang, gab Wasser (20 ml) dazu und extrahierte das Gemisch mit Ether (2 · 75 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (5 · 75 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei 35 mg (15%) reines Produkt erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 5,49-5,73 (m, 2H), 4,97-5,22 (m, 2H), 3,49-4,00 (m, 6H), 1,86-12,08 (m, 15H), 1,09-1,58 (m, 6H).
b) N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-N,N'-bis(2-hydroxyethyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol
N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-N,N'-bis(2-acetoxyethyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (175 mg; 0,18 mmol) wurde in einem Gemisch von Methanol (8 ml) und Wasser (8 ml) gelöst und der pH wurde mit 1 M wässriger NaOH auf 12 eingestellt. Nach dreistündigem Rühren neutralisierte man die Lösung mit wässriger HCl. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 50 mg (37%) reines Produkt.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 5,26-5,38 (m, 2H), 3,44-4,08 (m, 6H), 1,32-1,59 (m, 6H).
MS (ESP, m/e): 770 ([M+Na]&spplus; 100%).

Beispiel 11: N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)- 3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol)

a) N,N'-Bis(acetoxypropionyl)-N-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)- methyl]-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat

Man löste N,N'-Bis(2-acetoxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6- triiodbenzylacetat (393 mg; 0,50 mmol) in einem Gemisch von DMSO (4 ml) und Dimethylacetamid (4 ml), das Cs&sub2;CO&sub3; (1,80 g; 5,52 mmol) und 4-Brommethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (1,0 ml) enthielt. Das Gemisch wurde 7 Tage lang gerührt und dann analog zu Beispiel 7a) aufgearbeitet. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 115 mg (26%) reines Produkt.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 5,61-5,75 (m, 2H), 5,03-5,44 (m, 2H), 3,47-4,55 (m, 6H), 1,98-2,23 (m, 9H), 1,30-1,71 (m, 12H).
MS (ESP, m/e): 922 ([M+Na]&spplus;, 100%).

b) N,N'-Bis(2-hydroxypropionyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste N,N'-Bis(acetoxypropionyl)-N-[(2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-yl)-methyl]-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (115 mg; 0,13 mmol) in einem Gemisch von Methanol (8 ml) und Wasser (8 ml) und stellte den pH mit wässriger 1 M NaOH auf 12 ein. Nach 2,5 Stunden wurde der pH mit 2 M wässriger HCl auf 1 eingestellt. Nach 17-stündigem Rühren neutralisierte man die Lösung mit einem wässrigen NaH&sub2;PO&sub4;-Puffer und entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 65 mg (69%) reines Produkt.
MS (ESP, m/e): 756 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 12: N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6- triiodbenzylalkohol

a) N,N'-Bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-3,5-diamino- 2,4,6-triiodbenzylacetat

Man löste 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (3,54 g; 6,3 mmol) und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäurechlorid (3,13 g; 19 mmol) in Dimethylacetamid (40 ml) und rührte die Lösung 3,5 Stunden lang. Man entfernte das Lösungsmittel durch Abdampfen und behandelte den Rückstand mit einer wässrigen Lösung von NaHCO&sub3;. Der kristalline Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Reinigung durch Flash- Chromatographie unter Verwendung eines Gemisches von CH&sub2;Cl&sub2; und CH&sub3;CN (3 : 1) als Eluierungsmittel lieferte 1,90 g (37%) reines Produkt.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 9,93-10,02 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,58 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
MS (ESP, m/e): 902 ([M+Dimethylacetamid]&spplus;, 100%).

b) N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropionyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste N,N'-Bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (1,25 g; 1,55 mol) in einem Gemisch von Wasser (50 ml), Methanol (25 ml) und konzentrierter HCl (0,5 ml). Nach vierstündigem Rühren neutralisierte man die Lösung mit wässrigem NaH&sub2;PO&sub4; und entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen. Man löste den Rückstand in Wasser (10 ml) und stellte den pH mit wässriger NaOH auf 12 ein. Nach 30 Minuten neutralisierte man die Lösung erneut und dampfte das Lösungsmittel ab. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 483 mg (45%).
¹H-NMR: 9,65-9,83 (m, 2H), 5,77 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,95-5,03 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,00-4,08 (m, 2H), 3,72-3,82 (m, 2H), 3,50-3,63 (m, 2H).
MS (ESP, m/e): 692 (M&spplus;, 62%), 714 ([M+Na]&spplus; 100%).

Beispiel 13: N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropionyl)-N-(2-hydroxyethyl)- 3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste N,N'-Bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (204 mg; 0,25 mmol) in einem Gemisch von Dimethylacetamid (4 ml) und DMSO (2,5 ml), das Cs&sub2;CO&sub3; (650 mg; 2,0 mmol) und 2-Bromethylacetat (0,035 ml, 0,31 mmol) enthielt. Nach einwöchigem Rühren gab man Ether (150 ml) und einen NaH&sub2;PO&sub4;-Puffer (100 ml) dazu, trennte die organische Phase ab und extrahierte die wässrige Phase mit Ether (150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit Wasser (6 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Man löste den Rückstand in einem Gemisch von Methanol (20 ml) und Wasser (20 ml) und stellte den pH mit wässriger NaOH auf 12 ein. Nach einstündigem Rühren stellte man den pH mit konzentrierter HCl auf 1,5 ein und rührte weitere 16 Stunden. Die Lösung wurde mit wässriger NaH&sub2;PO&sub4; neutralisiert, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Die präparative HPLC lieferte 55 mg (30%) reines Produkt.
MS (ESP, m/e): 736 (M&spplus;, 28%), 758 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 14: N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropionyl)-N,N'-bis(2-hydroxyethyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste N,N'-Bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (204 mg; 0,25 mmol) in einem Gemisch von Dimethylacetamid (5 ml) und DMSO (1,5 ml), das K&sub2;CO&sub3; (276 mg; 2,0 mmol) und 2-Bromethylacetat (0,44 ml; 4,0 mmol) enthielt. Nach 48-stündigem Rühren gab man wässrigen NaH&sub2;PO&sub4;-Puffer dazu und extrahierte das Gemisch mit Ether (2 · 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (6 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Man löste den festen Rückstand in einem Gemisch von Methanol (12 ml) und Wasser (12 ml) und stellte den pH mit wässriger NaOH auf 12 ein. Nach 18-stündigem Rühren säuerte man die Lösung mit konzentrierter HCl (0,70 ml) an und rührte weitere drei Stunden lang. Man neutralisierte die Lösung und entfernte die Lösungsmittel durch Eindampfen. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 98 mg (50%).
MS (ESP, m/e): 802 ([M+Na]&spplus;n, 100%).

Beispiel 15: N,N'-Bis(2,3-dihydroxypropionyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzylalkohol

Man löste N,N'-Bis(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonyl)-3,5- diamino-2,4,6-triiodbenzylacetat (408 mg; 0,50 mmol) in einem Gemisch von Dimethylacetamid (4 ml) und DMSO (4 ml), das Cs&sub2;CO&sub3; (1,80 g; 5,52 mmol) und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-carbonsäurechlorid (2,0 ml) enthielt. Nach achttägigem Rühren gab man wässriges NaH&sub2;PO&sub4; (100 ml) dazu und extrahierte das Gemisch mit Diethylether (2 · 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (6 · 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Man löste den Rückstand in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) und stellte den pH mit wässrige NaOH auf 12 ein. Nach zweistündigem Rühren gab man konzentrierte HCl (1,0 ml) dazu und rührte weitere 16 Stunden lang. Nach Neutralisation dampfte man die Lösungsmittel ab und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC. Ausbeute: 149 mg (39%).
MS (ESP, m/e): 766 (M&spplus;, 60%), 788 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 16: Oxalsäure-bis[3-hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodbenzolamid]

a) 3-Acetoxymethyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbyl)-2,4,6- triiodanilin

Man löste 3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin (1,89 g; 3,06 mmol), das gemäß Beispiel 3d) hergestellt worden war, in einem Gemisch von Acetanhydrid (5 ml) und Pyridin (5 ml). Man rührte das Gemisch bei Raumtemperatur 24 Stunden lang und gab CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) dazu; die Lösung wurde mit Wasser (3 · 25 ml), mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von CH&sub2;Cl&sub2; und Methanol (98 : 2) als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 1,30 g (57%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,10-6,25 (m, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,20-5,28 (m, 1H), 4,22-4,43 (m, 2H), 3,53-3,89 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 9H).
MS (ESP, m/e): 744 (M&spplus;, 100%).

b) Oxalsäure-bis[3-hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodbenzolamid]

Man löste 3-Acetoxymethyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin (100 mg; 0,134 mmol) in Dioxan (1,0 ml) und erwärmte die Lösung auf 90ºC. Man gab Oxalylchlorid (0,096 mmol) dazu und rührte das Gemisch bei 78ºC 17 Stunden lang. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gab man Wasser (1,0 ml) dazu und stellte den pH mit wässriger NaOH auf 12 ein. Nach vierstündigem Rühren neutralisierte man die Lösung, dampfte die Lösungsmittel ab und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC. Ausbeute: 14 mg (16%).
¹H-NMR (CD&sub3;CD): 5,24 (s, 2H), 3,38-4,03 (m, 10H).
MS (ESP, m/e): 1 290 (M&spplus;, 33%), 1 312 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 17: Malonsäure-bis[3-hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodbenzolamid]

Man löste 3-Acetoxymethyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiodanilin (100 mg; 0,134 mmol), das gemäß Beispiel 16a) hergestellt worden war, in Dioxan (1,0 ml) und gab Malonylchlorid (0,097 mmol) dazu. Man rührte das Gemisch zwei Stunden lang bei 90ºC und ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Wasser (1,0 ml) wurde dazugegeben und der pH wurde mit wässriger NaOH auf 12 eingestellt. Nach 18-stündigem Rühren bei 60ºC neutralisierte man die Lösung und dampfte die Lösungsmittel ab. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 34 mg (39%).
MS (ESP, m/e): 1 304 (M&spplus;, 68%), 1 326 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 18: N,N'-Diacetyl-N,N'-bis[3-hydroxymethyl-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodphenyl]-1,3-diamino-2- hydroxypropan

Man löste N-Acetyl-3-acetoxymethyl-5-(2,3-acetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin (300 mg; 0,38 mmol), das gemäß Beispiel 3e) hergestellt worden war, in einem Gemisch von Wasser (1,2 ml) und Methanol (0,2 ml) und stellte den pH mit wässriger NaOH auf 12 ein. Man gab Epichlorhydrin (0,28 mmol) dazu und rührte das Gemisch 65 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man neutralisierte die Lösung und isolierte das Produkt durch präparative HPLC. Ausbeute: 60 mg (20%).
MS (ESP, m/e): 1 398 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 19: N-[3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodphenyl]-N'-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodphenyl]harnstoff

a) N-[3-Acetoxymethyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiodphenyl]-N'-[3,5-bis(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiodphenyl]harnstoff

Man löste 3,5-Bis(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiodanilin (260 mg; 0,30 mmol) in Dioxan (1,0 ml) und gab eine Lösung von Phosgen in Toluol (1,93 M; 1,8 ml) dazu. Der Kolben wurde dicht verschlossen und dann 17 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lö sungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Dioxan (3 ml) wurde dazugegeben und erneut abdestilliert. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt. Man gab Dioxan (1 ml) und anschließend 3-Acetoxymethyl-5-(2,3-diacetoxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiodanilin (0,245 g; 0,31 mmol), das gemäß Beispiel 16a) hergestellt worden war, und Hg(OCOCF&sub3;)&sub2; (20 mg) dazu. Man rührte das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur, dampfte das Lösungsmittel ab und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC. Ausbeute: 0,192 g (39%).
MS (ESP, m/e): 1 643 (M&spplus;, 100%), 1 665 ([M+Na]&spplus;, 34%).

b) N-[3-Hydroxymethyl-5-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6- triiodphenyl]-N'-[3,5-bis(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)- 2,4,6-triiodphenyl]harnstoff

Das Produkt aus Beispiel 19a) wurde in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und Wasser (5 ml) gelöst, und der pH wurde mit einer 2 M wässrigen Lösung von NaOH auf 12 eingestellt. Nach zweistündigem Rühren stellte man den pH mit wässriger HCl auf 6,5 ein und dampfte die Lösungsmittel ab. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 68 mg (44%).
MS (ESP, m/e): 1 349 (M&spplus;, 15%), 1 372 ([M+Na]&spplus;, 100%).

Beispiel 20: N-Hydroxyacetyl-3-(1,2-dihydroxyethyl)-5-(2,3- dihydroxypropylaminocarbonyl)-2,4,6-triiodanilin

a) 3-Nitro-5-(2-trimethylsilylvinyl)benzoesäuremethylester

Ein Gemisch von 3-Iod-5-nitrobenzoesäuremethylester (307 mg; 1,0 mmol), Pd(OAc)&sub2; (67 mg; 0,30 mmol), Triphenylphosphin (0,032 g; 0,60 mmol), AgNO&sub3; (170 mg, 1,0 mmol), Triethylamin (0,167 ml; 1,2 mmol) und Vinyltrimethylsilan (0,309 ml; 2,0 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde in einem geschlossenen Gefäß 48 Stunden lang auf 60ºC erwärmt. Man filtrierte die ausgefallenen Salze ab und dampfte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Heptan (1 : 11) als Eluierungsmittel chromatographiert. Ausbeute: 210 mg (75%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,70-8,73 (m, 1H), 8,36-8,47 (m, 2H), 6,93 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 0,20 (s, 9H).
MS (APci, m/e): 279 (M&spplus;, 100%).

b) 3-Nitro-5-vinylbenzoesäuremethylester

Man löste 3-Nitro-5-(2-trimethylsilylvinyl)benzoesäuremethylester (2,44 g; 8,71 mmol) in Acetonitril (150 ml), erwärmte die Lösung auf Siedetemperatur und leitete HCl-Gas durch die Lösung, bis das Ausgangsmaterial laut HPLC-Analyse verschwunden war. Man ließ die Lösung abkühlen und entfernte das Lösungsmittel durch Abdampfen. Der Rückstand wies laut HPLC eine Reinheit > 95% auf und wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute: 2,02 g (89%).
¹H-NMR (CD&sub3;CN): 8,64 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,96 (dd, J&sub1; = 10,8 Hz, J&sub2; = 17,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H).

c) 3-Nitro-5-(1,2-dihydroxyethyl)benzoesäuremethylester

Man löste 3-Nitro-5-vinylbenzoesäuremethylester (2,02 g; 9,76 mmol) in einem Gemisch von Aceton und Wasser (200 ml; 9 : 1) und gab nach dem Abkühlen auf 0ºC OsO&sub4; (60 mg; 0,24 mmol) und anschließend N-Methylmorpholin-N-oxid (2,34 g; 20,0 mmol) dazu. Nach 46-stündigem Rühren bei Raumtemperatur gab man eine wässrige Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub5; (3,7 g) in Wasser (150 ml) dazu und säuerte die Lösung mit verdünnter wässriger HCl an. Das Volumen der Lösung wurde durch Eindampfen auf 150 ml verringert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Man dampfte die vereinigten organischen Phasen ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel. Ausbeute: 1,60 g (60%).
¹H-NMR (CD&sub3;DN): 8,62-8,66 (m, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 8,36-8,40 (m, 1H), 4,88-4,94 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,60-3,79 (m, 4H).

d) 1-(2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)-3-nitro-5-(1,2-dihydroxyethyl)benzol

Man löste 3-Nitro-5-(1,2-dihydroxyethyl)benzoesäuremethylester (0,40 g; 1,69 mmol) und 2,3-Dihydroxypropylamin (0,17 g; 1,86 mmol) in Methanol (2 ml) und rührte die Lösung eine Stunde lang bei 75ºC. Dann verringerte man den Druck auf 200 mm Hg und rührte weitere zwei Stunden bei 95ºC. Das rohe Reaktionsgemisch wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,40 g (78%)
MS (ESP m/e): 299 ([M-1]&spplus;, 100%).

e) 3-(2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)anilin

Man löste 1-(2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)-3-nitro-5-(1,2- dihydroxyethyl)benzol (0,40 g; 1,32 mmol) in einem Gemisch von Methanol (40 ml) und Wasser (20 ml). Die Lösung wurde bei 60 psi unter Verwendung eines Pd/C-Katalysators (10%; 50 mg) hydriert. Man filtrierte die Lösung über Celite und entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen. Das Produkt wies laut HPLC- Analyse eine Reinheit von > 95% auf und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
MS (ESP, m/e): 271 ([M+1]&spplus;, 100%), 293 ([M+Na]&spplus;, 45%).

f) 3-(2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)- 2,4,6-triiodanilin

Man löste 3-(2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(1,2-dihydroxyethyl)anilin (0,37 g; 1,35 mmol) in einem Gemisch von Methanol (30 ml) und Wasser (90 ml). Man gab KICl&sub2; (1,37 g; 4,05 mmol) dazu und rührte die Lösung 24 Stunden lang bei 35ºC. Man gab weiteres KICl&sub2; (1,0 mmol) dazu und rührte weitere 72 Stunden lang bei 60ºC. Man gab eine wässrige Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub5; (1,0 g in 50 ml) dazu und entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen. Die Reinigung durch präparative HPLC lieferte 87 mg (10%) reines Produkt.
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 8,60 (m, 1H), 5,38-5,47 (m, 1H), 3,96-4,26 (m, 3H), 3,30-3,84 (m, 10H).
MS (ESP, m/e): 648 (M&spplus;, 15%), 670 ([M+Na]&spplus;, 100%).

g) N-Hydroxyacetyl-3-(2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(1,2- dihydroxyethyl)-2,4,6-triiodanilin

Man mischte 3-(2,3-Dihydroxypropylaminocarbonyl)-5-(1,2- dihydroxyethyl)-2,4,6-triiodanilin (0,059 g; 0,091 mmol) mit Acetoxyacetylchlorid (1,0 ml), das N,N-Dimethylacetamid (0,4 ml) enthielt und rührte das Gemisch 48 Stunden lang bei 60ºC. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, gab Wasser dazu und entfernte die Lösungsmittel durch Verdampfen. Man löste den Rückstand in einem Gemisch von Methanol (10 ml) und Wasser (5 ml) und gab eine wässrige Lösung von NaOH (5 M; 1 ml) dazu. Man rührte die Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur, neutralisierte die Lösung mit wässriger HCl und dampfte die Lösungsmittel ab. Die Reinigung durch HPLC lieferte reines Produkt.
MS (ESP, m/e): 706 (M&spplus;, 100%).

Beispiel 21: 3,5-Di(hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiodacetophenon

a) 1,3-Diamino-5-(1-hydroxyethyl)benzol

3,5-Dinitroacetophenon (2,02 g; 9,5 mmol), das gemäß der Literaturvorschrift (Y. Nagase et al., Macromol. Chem. Rapid Comm. (1990) 11, 185-191) hergestellt worden war, wurde in Methanol (100 ml) gelöst und bei 60 psi unter Verwendung eines Pd/C- Katalysators (5%; 100 mg) hydriert. Man filtrierte den Katalysator ab und entfernte das Lösungsmittel durch Abdampfen. Das Produkt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet. Ausbeute: 1,22 g (84%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6,20 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,90 (br s, 4H), 4,62 (q, J = 7,0 Hz, 1H); 3,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (ESP, m/e): 151 ([M-1]&spplus;, 100%).

b) 1,3-Diamino-2,4,6-triiodacetophenon

Man löste 1,3-Diamino-5-(1-hydroxyethyl)benzol (1,18 g; 7,72 mmol) in einem Gemisch von Methanol und Wasser (5 : 1; 168 ml), das 1 M wässrige HCl (16 ml) enthielt. Eine wässrige Lösung von KICl&sub2; (7,31 g; 30,9 mmol) wurde rasch dazugegeben und nach 50-minütigem Rühren wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt war laut TLC und ¹H-NMR-Analyse rein. Ausbeute: 3,62 g (89%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 4,86 (br s, 4H), 2,62 (s, 3H).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 204,7; 151,1; 146,8; 28,7.
MS (APci, m/e): 528 (M&spplus;, 100%).

c) 1,3-Di(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodacetophenon

Man löste 1,3-Diamino-2,4,6-triiodacetophenon (1,8 g; 3,41 mmol) in Dimethylacetamid (15 ml), das Acetoxyacetylchlorid (1,1 ml; 10,2 mmol) enthielt, und rührte die Lösung 65 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Lösungsmittel wurden durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 1,69 g (68%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 10,13-10,27 (m, 2H), 4,65 (s, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,12 (s, 6H).
MS (ESP, m/e): 750 ([M+Na]&spplus;, 100%), 766 ([M+K]&spplus;, 26%).

d) 1,3-Di(hydroxyacetylamino)-2,4,6-triiodacetophenon

Man löste 1,3-Di(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodacetophenon (0,171 g; 0,23 mmol) in einem Gemisch von Methanol (30 ml) und Wasser (5 ml), das 2 M wässrige NaOH (3 ml) enthielt. Die Lösung wurde 90 Minuten lang gerührt und wurde dann unter Verwendung eines stark sauren Kationenaustauschharzes neutralisiert. Man entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC. Ausbeute: 98 mg (54%).
MS (ESP, m/e): 644 (M&spplus;, 100%), 666 ([M+Na]&spplus;, 95%).

Beispiel 22: 3,5-Di(hydroxyacetylamino)-1-hydroxyacetyl-2,4,6- triiodbenzol

a) 3,5-Di(acetoxyacetylamino)-1-bromacetyl-2,4,6-triiodbenzol

Man löste 1,3-Di(acetoxyacetylamino)-2,4,6-triiodacetophenon (0,20 g; 0,279 mmol) in Eisessig und gab Brom (0,044 g; 0,28 mmol) dazu. Man rührte das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang bei 75ºC und ließ es dann abkühlen. Die Lösungsmittel wurden durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wurde unmittelbar im nächsten Schritt verwendet.
MS (ESP, m/e): 806 (M&spplus;, 100%), 808 (M&spplus;, 98%).

b) 3,5-Di(acetoxyacetylamino)-1-acetoxyacetyl-2,4,6-triiodbenzol

3,5-Di(acetoxyacetylamino)-1-bromacetyl-2,4,6-triiodbenzol (10 mg; 0,12 mmol) wurde in das entsprechende Acetat umgewandelt, indem es in Eisessig (5 ml), der Natriumacetat (1 mmol) und AgOCOCF&sub3; (0,11 g; 0,5 mmol) enthielt, 16 Stunden lang auf 110ºC erwärmt wurde. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.
MS (ESP, m/e): 786 (M&spplus;, 100%).

c) 3,5-Di(hydroxyacetylamino)-1-hydroxyacetyl-2,4,6-triiodbenzol

Die Hydrolyse von 3,5-Di(acetoxyacetylamino)-1-acetoxyacetyl- 2,4-6-triiodbenzol erfolgte analog zu Beispiel 4 e). Das rohe Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.
MS (ESP, m/e): 687 ([M+HCOOH]&spplus;, 100%).

Beispiel 23: 3,5-Di(hydroxyacetylamino)-1-(1,2-dihydroxyethyl)- 2,4,6-triiodbenzol

a) 3,5-Dinitrophenylethanol

Man löste 3,5-Dinitroacetophenon (3,27 g; 0,0156 mol) in einem Gemisch von absolutem Ethanol (75 ml) und THF (37,5 ml) und kühlte das Gemisch auf -10ºC. Man gab NaBH&sub4; (0,30 g; 7,9 mmol) dazu und rührte das Gemisch eine Stunde lang bei -10ºC. Man gab Wasser (80 ml) und Ethylacetat dazu und trennte die Phasen; die organische Phase wurde mit Wasser (80 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Lösungsmittel wurden durch Abdampfen entfernt, und der Rückstand wurde durch Chromatographie an neutraler Tonerde unter Verwendung eines Gemisches von Pentan und Ethylacetat (1 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt. Ausbeute: 2,52 g (76%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,95 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 5,15 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,5 Hz, 3H).

b) 3,5-Dinitrostyrol

Man mischte 3,5-Dinitrophenylethanol (1,0 g; 4,7 mmol) mit P&sub2;O&sub5; (1,0 g; 0,71 mmol) und erwärmte das Gemisch unter Rühren auf 100ºC. Nach drei Stunden ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gab Wasser (0,4 ml) dazu. Man stellte den pH mit 1 M wässriger NaOH auf 9 ein und extrahierte mit Diethyl ether (2 · 25 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 8,92 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,86 (dd, J&sub1; = 18,4 Hz, J&sub2; = 10,9 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 10,9 Hz, 1H).

c) 1-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzol

Man löste 3,5-Dinitrostyrol (0,50 g; 2,58 mmol) in einem Gemisch von Aceton und Wasser (8 : 1; 70 ml) und kühlte die Lösung auf 0ºC. Man gab OsO&sub4; (0,046 g; 0,18 mmol) und NMO (0,60 g; 5,15 mmol) dazu und rührte die Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang. Es wurde eine Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub5; (1,5 g) in Wasser (120 ml) dazugegeben, und das organische Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt. Man extrahierte die wässrige Phase mit Ethylacetat (2 · 70 ml); die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 0,44 g (75%).
¹H-NMR (CD&sub3;CN): 8,87 (t, J = 2,0 Hz, 1H); 8,63 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,64-3,79 (m, 2H), 2,34 (s, 2H).
MS (ESP, m/e): 227 (M&supmin;, 50%), 197 ([M-CH&sub2;O]&supmin;, 100%).

d) 1-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,5-diaminobenzol

Man löste 1-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,5-dinitrobenzol (0,10 g; 0,44 mmol) in Methanol (35 ml); die Hydrierung erfolgte bei 60 psi unter Verwendung eines Pd/C-Katalysators (10%; 50 mg). Man filtrierte den Katalysator ab und dampfte die Lösung ein. Ausbeute: 0,074 g (100%).
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 6,14 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,06 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,98 (br s, 6H), 4,43-4,50 (m, 1H), 3,52-3,57 (m, 2H).
MS (ESP, m/e): 170 (M&spplus;, 100%), 210 ([M+K]&spplus;, 18%).

e) 1-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzol

Man löste 1-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,5-diaminobenzol (0,0584 g; 0,242 mmol) in einem Gemisch von Methanol (5 ml) und wässriger 2 M HCl (1,2 ml) und gab eine Lösung von KICl&sub2; (70%ig in Wasser; 0,97 mmol) in einer Portion dazu. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur gab man eine 10%ige wässrige NaHSO&sub3;-Lösung (0,2 ml) dazu, entfernte die Lösungsmittel durch Abdampfen und reinigte den Rückstand durch präparative HPLC. Ausbeute: 31,4 mg (24%).
¹H-NMR (CD&sub3;OD): 5,56-5,63 (m, 1H), 4,03-4,12 (m, 1H), 3,79-3,87 (m, 1H), 5,06 (br s, 4H).

f) 1-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,5-di(hydroxyacetylamino)-2,4,6- triiodbenzol

1-(1,2-Dihydroxyethyl)-3,5-diamino-2,4,6-triiodbenzol wird mit Acetoxyacetylchlorid acyliert, wobei z. B. ein Verfahren gemäß Beschreibung in Beispiel 4 d) angewendet wird. Das rohe Produkt wird dann analog zu Beispiel 4 e) hydrolysiert, um das Endprodukt zu erhalten. Die Reinigung des rohen Produkts erfolgt unter Anwendung präparativer HPLC.

Claims

1. Verbindungen der Formel I

(worin n für 0 oder 1 steht und, für den Fall, dass n für 1 steht, jede C&sub6;R&sub5;-Einheit gleich oder verschieden sein kann; jede Gruppe R für ein Wasserstoffatom, ein Iodatom oder eine hydrophile Einheit M oder M&sub1; steht, wobei zwei oder drei nicht benachbarte R-Gruppen in jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit für Iod stehen und wenigstens eine R-Gruppe in jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit für M- oder M&sub1;-Einheiten steht; X für eine Bindung oder eine zu einer Verbrückung zweier C&sub6;R&sub5;-Einheiten über eine Kette von 1 bis 7 Atomen führende Gruppe steht oder, für den Fall, dass n für 0 steht, X für eine Gruppe R steht; jedes M unabhängig für eine nichtionische hydrophile Einheit steht; und jedes M&sub1; unabhängig für eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe steht, die mit wenigstens einer Hydroxylgruppe substituiert ist und gegebenenfalls über eine Carbonyl-, Sulfon- oder Sulfoxidgruppe an den Phenylring gebunden ist, wobei wenigstens eine R-Gruppe für eine M&sub1;-Einheit steht; mit der Maßgabe, dass für den Fall, dass n für 0 steht, entweder wenigstens eine von einer Hydroxymethyl- oder 1,2-Dihydroxyethylgruppe verschiedene M&sub1;-Gruppe vorliegt oder, wenn eine Hydroxymethyl- oder 1,2-Dihydroxyethyl-Gruppe als M&sub1;-Gruppe vorliegt, daneben wenigstens eine stickstoffgebundene, eine hydroxylierte Alkyleinheit enthaltende M-Gruppe vorliegt) und Isomere davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin n für 1 steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin wenigstens eine R-Gruppe in jeder C&sub6;R&sub5;-Einheit für eine M&sub1;-Einheit steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 2, worin X für eine asymmetrische Gruppe steht.

5. Verbindungen nach Anspruch 2, worin die beiden C&sub6;R&sub5;-Gruppen verschieden sind.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin n für 0 steht und der Phenylring asymmetrisch substituiert ist.

7. Verbindungen nach Anspruch 2, worin es sich bei einer C&sub6;R&sub5;-Gruppe um eine solche der Formel

handelt, worin jedes M² unabhängig für eine Gruppe M oder M&sub1; steht.

8. Verbindungen nach Anspruch 2, worin es sich bei einer C&sub6;R&sub5;-Gruppe um eine solche der Formel

handelt, worin jedes M² unabhängig für eine Gruppe M oder M¹ steht.

9. Verbindungen nach Anspruch 2, worin es sich bei jeder C&sub6;R&sub5;-Gruppe um eine solche der Formel

handelt, worin jedes M² unabhängig für eine Gruppe M oder M¹ steht.

10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin es sich bei den M-Gruppen um geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppen handelt, worin eine oder mehrere CH&sub2;- oder CH-Einheiten durch Sauerstoff- oder Stickstoffatome ersetzt sind und die mit einer oder mehreren unter einem Oxo-, Hydroxy- Amino-, Carboxylderivat und oxosubstituierten Schwefel- und Phosphoratomen ausgewählten Gruppen substituiert sind.

11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin es sich bei den M-Gruppen um Gruppen handelt, die ausgewählt sind unter

-CONH-CH&sub2;CH&sub2;OH,

-CONH-CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH,

-CONH-CH(CH&sub2;OH)&sub2;,

-CON(CH&sub2;CH&sub2;OH)&sub2;,

-CONH&sub2;,

-CONHCH&sub3;,

-OCOCH&sub3;,

-N(COCH&sub3;)H,

-N(COCH&sub3;)C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl,

-N(COCH&sub3;)-mono-, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,

-N(COCH&sub2;OH)-mono, -bis- oder -tris-hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl,

-N(COCH&sub2;OH)&sub2;,

-CON(CH&sub2;CHOHCH&sub2;OH)(CH&sub2;CH&sub2;OH),

-CONH-C(CHaOH)&sub3; und

-CONH-CH(CH&sub2;OH)(CHOHCH&sub2;OH).

12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die M&sub1;-Gruppen unter C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-Gruppen ausgewählt sind, die mit 1, 2, 3 oder 4 Hydroxygruppen substituiert und gegebenenfalls über eine CO-, SO- oder SO&sub2;- Gruppe an den Phenylring gebunden sind.

13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die M&sub1;-Gruppen unter Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2,3-Bishydroxypropyl, 1,3-Bishydroxyprop- 2-yl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 1,2,4-Hydroxybut-2-yl, COCH&sub2;OH und SO&sub2;CH&sub2;OH ausgewählt sind.

14. Verbindungen nach Anspruch 1, worin n für 1 steht und X für eine Bindung, ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NR¹, CO, SO&sub2;, CR&sub2;¹, CO- CO, CONR¹, COCR&sub2;¹, SOCR&sub2;¹, SO&sub2;NR¹, CR&sub2;¹CR&sub2;¹, CR&sub2;¹NR¹, CR¹&sub2;O, NR¹CONR¹, OCONR¹, CONR¹CO, CONR¹CR¹&sub2;, OCOO, CR¹&sub2;OCR¹&sub2;, OCR¹&sub2;CO, CR¹&sub2;CONR¹, CR¹&sub2;CR¹&sub2;CR¹&sub2;, COCR¹R¹CO, CR¹&sub2;NR¹CR¹&sub2;, CR¹&sub2;SO&sub2;NR¹, CR¹&sub2;OCO oder NR¹SO&sub2;NR¹, worin R¹ für Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder -Alkoxygruppe steht, die gegebenenfalls mit Hydroxy, Alkoxy, Oxa oder Oxo substituiert ist und R¹, soweit an ein Kohlenstoffatom gebunden, auch für eine Hydroxygruppe stehen kann.

15. Verbindungen nach Anspruch 1, worin n für 1 steht und X für -NR¹COCONR¹-, -NR¹COCR¹&sub2;CONR¹- -NR¹CR¹&sub2;CR¹OHCR¹&sub2;NR¹-, -CONR¹CR¹&sub2;CONR¹- oder -N(COR¹)CR¹&sub2;CR¹OHN(COR¹)- steht, wobei R¹ wie in Anspruch 14 definiert ist.

16. Diagnostische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel I gemäß Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit wenigstens einem physiologisch verträglichen Träger oder Exzipienten.