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DE69014581T2 - Nichtionische Jodverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Kontrastmittel. - Google Patents

Nichtionische Jodverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Kontrastmittel.

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DE69014581T2
DE69014581T2 DE69014581T DE69014581T DE69014581T2 DE 69014581 T2 DE69014581 T2 DE 69014581T2 DE 69014581 T DE69014581 T DE 69014581T DE 69014581 T DE69014581 T DE 69014581T DE 69014581 T2 DE69014581 T2 DE 69014581T2
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Maryse F-75013 Paris Dugast-Zrihen
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Dominique F-94100 Saint-Maur Meyer
Michel F-91380 Chilly-Mazarin Schaefer
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Guerbet SA
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die für Röntgenkontrastmittel verwendet werden können.
  • Man verwendet seit langem als Kontrastmittel Iodbenzolverbindungen, die am Benzolkern mehrere Iodatome, im allgemeinen 3 Iodatome pro Benzolkern, und verschiedene andere Substituenten aufweisen. Diese anderen Substituenten sind pharmazeutisch annehmbare Gruppen, welche die Verabreichung der Verbindungen an Menschen und Tiere ermöglichen. Diese Substituenten werden ganz allgemein ausgewählt einerseits, um den Verbindungen eine ausreichende Wasserlöslichkeit im Hinblick auf die Verabreichung dieser Verbindungen in wäßriger Lösung zu verleihen, und andererseits, um den Verbindungen eine ausreichende Verträglichkeit für den menschlichen Organismus zu geben.
  • Hierzu wurden nichtionische Strukturen vorgeschlagen, d. h. Iodbenzolderivate, die nichtionische Substituenten aufweisen.
  • So werden in dem Patent FR-A-2 053 037 Carbamoyl-iodbenzol-Verbindungen vorgeschlagen, die insgesamt mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen aufweisen.
  • Eine Verbindung, die diese Klasse verdeutlicht, ist Metrizamid, die jedoch nur eine begrenzte Stabilität besitzt.
  • In der europäischen Patentanmeldung 89 401 509.8 wurden nichtionische Verbindungen vorgeschlagen, die von dem menschlichen Organismus gut vertragen werden und die in wäßriger Lösung eine gute Stabilität besitzen.
  • Diese Verbindungen entsprechen der Formel:
  • in der
  • R&sub1; eine Gruppe der Formel
  • in der R&sub5; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe und
  • R&sub6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe darstellen, oder eine Gruppe der Formel
  • in der R&sub7; eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe und
  • R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellen,
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe,
  • R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe und
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Hydroxyalkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub4;-Polyhydroxyalkylgruppe
  • bedeuten.
  • Die vorliegende Erfindung zielt nun darauf ab, neue Verbindungen, die der Familie der Verbindungen der Formel I angehören, anzugeben, die zugleich durch eine gute Stabilität und eine gute Löslichkeit in wäßrigen Medien gekennzeichnet sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
  • in der R die 2,3-Dihydroxypropylgruppe oder die 1,3-Dihydroxy-2-propyl-gruppen bedeutet.
  • Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen ist 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propionamido]-N,N'-dimethyl-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid, d. h. die Verbindung der Formel
  • Die andere erfindungsgemäße Verbindung ist 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl-propionamido]-N,N'-dimethyl-N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-triiodisophthalamid der nachfolgenden Formel:
  • Diese Formeln umfassen nicht nur die Racemate, sondern auch die Gesamtheit der Stereoisomeren, die durch die Anwesenheit des asymmetrischen Kohlenstoffatoms und die Einschränkung der Drehung bestimmter Bindungen als Folge der sterischen Hinderung durch die Iodatome bedingt sind.
  • In überraschender Weise ist die Verbindung der Formel A durch eine bessere Löslichkeit in wäßrigem Medium gekennzeichnet im Vergleich zu der Verbindung des Beispiels 1 der oben angesprochenen europäischen Patentanmeldung, d. h. 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-propionamido]- N',N"-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiod-isophthalamid.
  • Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu der Verbindung des Beispiels 1 der oben angesprochenen europäischen Patentanmeldung den Vorteil, daß sie leichter zugänglich sind dadurch, daß sie keine abschließende Stufe der N-Alkylierung erforderlich machen, die in technischem Maßstab Reinigungsprobleme aufwirft.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit einem Verfahren erhalten werden, das darin besteht:
  • a) Ein Disäurechlorid der Formel:
  • in der R' eine Gruppe der Formel -CH-(CH&sub2;OH)&sub2;, deren Hydroxylgruppen geschützt sind,
  • mit einem Amin ausgewählt aus 1-(N-Methylamino)-propan-2,3-diol und 2-(N- Methylamino)-propan-1,3-diol umzusetzen, so daß man eine Verbindung der Formel:
  • erhält und
  • b) die Schutzgruppen von der Gruppe R' abzuspalten.
  • Die Verbindungen der Formel II sind in der FR-A-2 632 304 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Kontrastmittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
  • Diese Kontrastmittel werden zu radiologischen Zwecken beim Menschen und Tier verwendet.
  • Die bevorzugte pharmazeutische Zubereitung der erfindungsgemäßen Kontrastmittel umfaßt wäßrige Lösungen der Verbindung.
  • Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen insgesamt 5 bis 100g der erfindungsgemäßen Verbindung pro 100 ml, wobei die injizierbare Menge dieser Lösungen im allgemeinen zwischen 1 und 1000 ml variieren kann.
  • Die erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen können darüber hinaus bestimmte Zusätze enthalten, wie:
  • - Natriumchlorid in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 mM,
  • - Dinatrium-EDTA in Konzentrationen zwischen 0,1 und 2 mM,
  • - Natriumcitrat in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10 mM und
  • - Heparin in Mengen zwischen 10 und 100 Einheiten pro 100 ml der Lösung.
  • Diese Zubereitungen können auf sämtlichen klassischen Wegen verabreicht werden, die für nichtionische iodierte Kontrastmittel angewandt werden.
  • So können sie auf enteralem oder parenteralem Wege (auf Intravenösem Weg oder interarteriellem Weg oder zur Kontraststeigerung von Hohlräumen) verabreicht werden und insbesondere in den Subarachnoidalraum.
  • Im folgenden sei ein Beispiel der erfindungsgemäßen Zubereitung gegeben.
    • Zubereitung
  • Erfindungsgemäße Verbindung A 65 g
  • Wasser für injizierbare Präparate ad 100 ml
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
    • BEISPIEL 1 Herstellung von 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propionamido]-N,N'- dimethyl-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid a) Herstellung von [2-Isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido]-N,N'-dimethyl-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid
  • Man suspendiert 74g (98 mMol) 5-[2-Isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido]-2,4,6-triiodisophthaloylchlorid in 300 ml Isopropanol, das 41 ml (294 mMol) Triethylamin enthält. Man gibt tropfenweise 31 g (295 mMol) N-Methyl-aminopropan-2,3-diol zu. Man rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur und trennt das Triethylamin-hydrochlorid durch Filtration ab.
  • Man dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt mit Wasser auf und elulert über ein Harz IRA 67 in der OH&supmin;-Form.
  • Nach dem Eindampfen reinigt man das Produkt durch Überführen über silanisiertes Siliciumdioxid (Kieselgel 60 Merck), wobei man Wasser als Elutionsmittel verwendet.
  • Nach dem Eindampfen zur Trockne gewinnt man 60 g eines weißen Pulvers mit einer Ausbeute von 68,5 %.
  • Iodbestimmung: 96,4 %
  • Reinheit HPLC: 97 % Hypersil CB 25 cm 5 um
  • 0,01 M NaH&sub2;PO&sub4; 60
  • Methanol 40
  • Dünnschichtchromatogramm SiO&sub2;, Rf 0,12
  • 0,25
  • 0,30 0,36
  • Elutionsmittel: CHCl&sub3; 55, MeOH 30, NH&sub3;H&sub2;O 10
  • NMR-Spektrum (DMSO): ¹H 200 MHz
  • 0,9 ppm (Doublett) CH&sub3; (6H); 2,8 ppm (Singulett) N-CH&sub3; (3H); 3 ppm (Singulett) N-CH&sub3; (3H); 3,3 ppm (Multiplett) N-CH&sub2; und CH (5H); 3,5 - 3,9 ppm (massiv) CH&sub2; und CH (8H); 4,3 ppm (Quadruplett) CH (3H); 4,6 ppm (Triplett) OH (2H); 4,7 ppm (Doublett) OH (2H); 10,2 ppm (massiv vergrößert) NH (1H).
    • b) Herstellung von 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propionamido]- N,N'-dimethyl-N,N'-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid
  • Man löst 45g (50,6 mMol) der in a) beschriebenen Verbindung in 101 ml (10 Äquivalenten) 5N Chlorwasserstoffsäure. Man rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Dann filtriert man die Lösung und dampft zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Feststoff mit 100 cm³ Ethylether auf, filtriert und eluiert über silanisiertes Siliciumdioxid (Kieselgel 60 Merck) mit Wasser. Man gewinnt nach dem Eindampfen zur Trockne 38 g eines weißen Pulvers.
  • Ausbeute: 90 %
  • Iodbestimmung: 98,3 %
  • Reinheit HPLC: ≥98 % Hypersil C8 25 cm 5 um
  • 0,01 M NaH&sub2;PO&sub4; 95
  • MeOH 5
  • Dünnschichtchromatogramm SiO&sub2;, Rf 0,56
  • 0,63
  • 0,67
  • Elutionsmittel: CHCl&sub3; 55, MeOH 30, NH&sub3;H&sub2;O 10
  • NMR-Spektrum (DMSO): ¹H 200 MHz
  • 2,7 ppm (massiv) CH (1H); 2,85 ppm (vergrößertes Singulett) N-CH&sub3; (3H); 3,08 ppm (Doublett, schlecht aufgelöst) N-CH&sub3;(3H); 3,10 - 3,35 ppm (Multiplett) N-CH&sub2;; 3,45 ppm (Quadruplett) CH&sub2; (4H); 3,6 - 4 ppm (massiv) OH (6H); 9,9 ppm (massiv) NH (1H).
    • BEISPIEL 2 Herstellung von 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl-propionamido]-N,N'- dimethyl-N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-triiodisophthalamid a) Herstellung von (2-Isopropyl-1,3-dioxan-6-carboxamido)-N,N'-dimethyl-N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-triiodisophthalamid
  • Man löst 1,46 g (13,9 mMol) N-Methyl-aminopropan-1,3-diol (synthetisiert nach der in der europäischen Patentanmeldung EP-A-025 083 der Firma EPROVA A.G. beschriebenenVerfahrensweise) in einer Mischung aus 20 cm³ N,N-Dlmethylacetamid und 2 cm³ (14,4 mMol) Triethylamin. Man gibt portionsweise 3,5 g (4,65 mMol) 5-(2-Isopropyl-1,3-dioxan-5-carboxamido)-2,4,6-triiodisophthaloylchlorid zu. Man rührt während 3 Stunden bei 30ºC und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Triethylamin-hydrochlorid durch Filtration.
  • Man dampft das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung aus 20 cm³ Isopropanol und 200 cm³ Ethylether.
  • Nach dem Filtrieren und dem Trocknen gewinnt man 3,6 g eines weißen Pulvers, was einer Ausbeute von 87 % entspricht.
  • Dünnschichtchromatogramm SiO&sub2;, Rf 0,16
  • 0,28
  • Elutionsmittel: Toluol 60 - Methylethylketn 35 - Ameisensäure 25.
  • NMR-Spektrum (DMSO) ¹H: 200 MHz
  • 0,9 ppm (Doublett) CH&sub3; (6H); 1,7 ppm (massiv) GH (1H); 2,7 ppm (Slngulett) N-CH&sub3; (3H) Isomer Z; 2,99 ppm (Singulett) N-CH&sub3; (3H) Isomer E; 3.4 - 4 ppm (Multiplett) CH, CH&sub2; (15H); 4,8 ppm (massiv) CH&sub2;OH (4H); 10,2 ppm (massiv) NH (1H).
    • b) Herstellungvon5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propionamido]- N.N'-dimethyl-N,N'-bis(1,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-triiodisophthalamid
  • Man löst 3g (3,4 mMol) der in a) beschriebenen Verbindung in 10 cm³ (15 Äquivalenten) 5N Chlorwasserstoffsäure. Man rührt während 3 Stunden bei 45ºC und dann während 12 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft man die Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 50 cm³ Ethylether auf, filtriert und löst erneut in 50 cm³ Wasser, bevor man über ein Harz H&spplus; (IRN 77) und OH&supmin; (IRA 68) eluiert.
  • Nach dem Eindampfen zur Trockne gewinnt man 1,7 g eines weißen Pulvers, was einer Ausbeute von 60,7 % entspricht.
  • Iodreinheit: 98,4 %
  • Dünnschichtchromatogramm SiO&sub2;: Rf 0,26
  • 0,33
  • 0,45
  • Elutionsmittel: Butanol 50, Wasser 25, Essigsäure 11.
  • NMR-Spektrum (DMSO) ¹H 200 MHz
  • 2,7 ppm (vergrößertes Singulett) N-CH&sub3; (3H), Isomer Z; 3 ppm (vergrößertes Singulett) N-CH&sub3; (3H). Isomer E; 3,3 - 4,05 ppm (massiv, schlecht aufgelöst) CH, CH&sub2;OH (15H); 4,45 ppm (massiv, schlecht aufgelöst) CH&sub2;OH (6H); 9,8 ppm (massiv) NH (1H).
  • NMR-Spektrum (DM50) 13C 200 MHz.
  • 170,6 ppm (2 ); 172 ppm (1 ); 149 ppm (CAr- ); 145 ppm (CAl-NH); 100 - 98 - 90ppm (CAr-I); 61 - 57 - 52 ppm(C-H); 59,1 - 59,9ppm (CH&sub2;-OH); 32,8- 30,1 ppm (CH&sub3;-N).

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der Raus 2,3-Dihydroxypropyl- und 1,3-Dihydroxy-2-propyl-gruppen ausgewählt ist.
2. 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propionamido]-N,N'-dimethyl-N,N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodisophthalamid.
3. 5-[3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-proplonamidol-N,N'-dimethyl-N,N'-bis- (1,3-dihydroxy-2-propyl)-2,4,6-triiodisophthalamid.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Disäurechlorid der Formel:
in der R' eine Gruppe der Formel -CH-(CH&sub2;OH)&sub2;, deren Hydroxylgruppen geschützt sind, bedeutet,
mit einem aus 1-(N-Methylamino)-propan-2,3-diol und 2-(N-Methylamino)-propan-1,3-diol ausgewählten Amin in der Weise umsetzt, daß man eine Verbindung der Formel:
erhält und
b) die Schutzgruppen der Gruppe R' entfernt.
5. Kontrastmlttel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
6. Kontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens die Verbindung nach Anspruch 2 enthält.
7. Kontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens die Verbindung nach Anspruch 3 enthält.
8. Kontrastmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Lösung der Verbindung umfaßt.
9. Kontrastmittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Lösung der Verbindung umfaßt.
DE69014581T 1990-01-05 1990-12-26 Nichtionische Jodverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Kontrastmittel. Expired - Lifetime DE69014581T2 (de)

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