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DE69309994T2 - Verbindungen verwendbar als Kontrastmittel für Radiographie - Google Patents

Verbindungen verwendbar als Kontrastmittel für Radiographie

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DE69309994T2 DE69309994T DE69309994T DE69309994T2 DE 69309994 T2 DE69309994 T2 DE 69309994T2 DE 69309994 T DE69309994 T DE 69309994T DE 69309994 T DE69309994 T DE 69309994T DE 69309994 T2 DE69309994 T2 DE 69309994T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, die nützlich in Kontrastmitteln für die Radiologie ist.
  • Seit langem benutzt man als Kontrastmittel Iodbenzol-Verbindungen, die mehrere Iodatome am Benzolkern, und verschiedene andere Substituenten aufweisen. Diese anderen Substituenten sind von der Gruppe pharmakologisch verträglicher Substituenten, welches die Verabreichung dieser Verbindungen an den Menschen und an Tiere erlauben. Diese Substituenten werden im allgemeinen einerseits ausgewählt, um den Verbindungen eine ausreichende Wasserlöslichkeit im Hinblick auf deren Verabreichung in wäßriger Lösung zu verleihen und andererseits, um eine ausreichende Toleranz des menschlichen Organismus gegenüber diesen Verbindungen zu erzielen.
  • Es sind deshalb nichtionische Strukturen vorgeschlagen worden, das heißt Iodbenzolderivate, welche nichtionische Substituenten enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung zielt darauf ab, eine neue nichtionische Verbindung bereitzustellen, die einerseits durch den menschlichen Organismus toleriert wird, stabil in wäßriger Lösung ist, die eine gute Löslichkeit in Wasser bietet und in wäßriger Lösung eine schwache Viskosität aufweist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt die Formel
  • Die Verbindung der Formel A kann in folgender Weise hergestellt werden:
  • a) Reduktion unter klassischen Bedingungen einer Verbindung der Formel XVI
  • um eine Verbindung XVII
  • zu erhalten,
  • b) Iodierung der Verbindung nach Formel XVII, um die Verbindung der Formel XVIII
  • zu erhalten,
  • c) chlorierung der Verbindung der Formel XVIII unter klassischen Bedingungen, um die Verbindung der Formel XIX
  • zu erhalten,
  • d) Acylierung der Verbindung nach Formel XIX unter klassischen Bedingungen mittels einer Verbindung der Formel XII
  • R'&sub9;-CO-Cl (XII)
  • in der R'&sub9;-0H&sub3; bedeutet, um die Verbindung der Formel XX
  • zu erhalten,
  • e) Aminierung der Verbindung der Formel XX unter klassischen Bedingungen mit einem Aminoalkohol der Formel
  • HN -CH&sub2;-(CHOH)&sub2;CH&sub2;CH,
  • worin R&sub1;&sub6;-CH&sub3; bedeutet derart, daß die Verbindung der Formel A
  • erhalten wird.
  • Die Reaktion der Stufe a) wird vorteilhafterweise durch katalytische Hydrierung auf mit Palladium versehenem Kohlenstoff oder auf Raney-Nickel oder durch chemische Reduktion unter klassischen Bedingungen durchgeführt.
  • Die Stufe der Iodierung sollte durchgeführt werden unter klassischen Bedingungen wie mit wäßrigem Id oder 12 in Gegenwart von Kllethylamin oder KICl&sub2; bei Temperaturen zwischen 0ºC bis 100ºC.
  • Die Chlorierungsreaktionen werden in üblicher Weise duchgeführt, beispielsweise mittels SOCl&sub2; oder PCl&sub5; in der Wärme.
  • Die Acylierungen werden vorteilhafterweise durchgeführt in einem Lösungsmittel wie DMAC.
  • Die Aminierung wird vorteilhafterweise in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt.
  • Die Acetylierung wird vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Pyridin, HClO&sub4;, H&sub2;SO&sub4;, DMAP oder mit Acetylchlorid in der Wärme durchgeführt. Herstellung des intermediären Aminoalkohols a) Herstellung der Verbindung der Formel
  • 2 g (13,7 mmol) Ethyliden-2,4-D-erythrose, erhalten nach dem in J. Am. Chem. Soc. 2301, 1960 Barker R. et al. beschriebenen Verfahren, werden in 10 cm³ Wasser bei 30ºC gelöst. Es werden tropfenweise bei 0ºC 10 cm³ einer wäßrigen Lösung von Methylamin (40%) hinzugefügt. Nachdem die Umgebungstemperatur wieder erreicht wurde, wird 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird dann bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Palladium auf Kohle reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zum Trocknen konzentriert. Nach Ausfallen in Ethylether wurden 1,7 g des Titelprodukts erhalten, was einer Ausbeute von 77% entspricht.
  • CCM (Dioxan H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf : 0,74
  • CCM (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 8/2) Rf : 0,17.
  • NMR¹³C (DM50) (δ, ppm) 200 MHz 98,2 (C-CH&sub3;); 80,3 (CH-O; 70,5 (CH&sub2;-O); 63,4 (CHOH); 53,1 (CH&sub2;-N); 36,5 (NH-CH&sub3;) ; 20,7 (C-CH&sub3;). b) Herstellung der Verbindung der Formel
  • 1,5 g (9,3 mmol) des in a) erhaltenen Produkts werden in 20 cm³ 2NHCl gelöst. Die Lösung wird bei 50ºC 5 Stunden lang gerührt. Nach Konzentrierung und Reinigung mittels überströmen eines H&spplus;-Harzes wird die Lösung bis zur Trockenheit eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylether aufgenommen. Nach Filtration und Trocknung wurden 0,8 g des Titelprodukts erhalten (Ausbeute 64%).
  • CCM (Dioxan H&sub2;O/NH&sub3;:8/3/2) Rf : 0,18
  • NMR¹³C (DMSO) (δ, ppm) 200 MHz 74,5 (H-CH&sub2;OH); 69,6 (CHOHCH&sub2;); 63,3 (CH&sub2;OH); 54,7 (CH&sub2;); 36,12 (NHCH&sub3;) SM (DCI/NH&sub3;) m/z; 153 (M+N&spplus;H&sub4;) ; 136 (M+H&spplus;) Basispeak.
  • Es ist selbstverständlich, daß die Erfindung nicht nur die Ausführungsform der Formel A in der Form racemischer Mischungen umfaßt, sondern auch die Stereoisomere wie Enantiomere, Diastereoisomere, Atropoisomere, SYN-ANTI, ENDO-EXO-, E-Z-Isomere, die mit dem Vorhandensein der Atome am asymmetrischen Kohlenstoff und/oder Rotationshinderungen wegen sterischer Hinderung durch die Iodatome und/oder durch die Substituenten R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; der Verbindungen der Formel I verbunden sind.
  • Die vorliegende Erfindung hat gleichermaßen Kontrastmittel zum Gegenstand, die eine Verbindung der Formel A enthalten.
  • Diese Kontrastmittel werden beim Menschen und bei Tieren zu radiologischen Zwecken verwendet. Die bevorzugte pharmazeutische Form der erfindungsgemäßen Kontrastmittel sind wäßrige Lösungen der Verbindungen.
  • Die wäßrigen Lösungen enthalten im allgemeinen insgesamt 5 bis 100 g wenigstens einer Verbindung der Formel 1 auf 100 ml, und die zu injizierende Menge solcher Lösungen kann im allgemeinen zwischen 1 und 1000 ml variieren.
  • Die wäßrigen Lösungen der Verbindung der Formel A können auch einige Zusätze enthalten wie
  • - Natriumchlorid bis zu Konzentrationen von zwischen 0,1 bis 10 mM,
  • - Dinatrium-EDTA bis zu Konzentrationen von zwischen 0,1 und 2 mM,
  • - Natriumcitrat bis zu Konzentrationen von zwischen 0,1 und 10 mM,
  • - von Heparin bis zu Dosierungen von zwischen 10 und 100 Einheiten auf 100 ml Lösung
  • - und Pufferlösungen wie das Tris(hydroxymethyl)aminomethan-Chlorhydrat.
  • Diese Zusammensetzungen können auf allen für nichtionischen iodierte Kontrastmittel üblichen Wegen verabreicht werden. Ferner können sie verabreicht werden über den enteralen Weg (oral, rektal) oder parenteral (intravenös, intraarteriell, intraartikulär, Opazifierung von Höhlungen) und insbesondere im Unterarachnoidalraum, wie auch über den Bronchialweg, den lymphatischen Weg und über den Uterus.
  • Bei einigen besonderen Anwendungen ist es auch notwendig zur Diagnose eines pathologischen Zustands, insbesondere auf zum Niveau eines spezifischen Organs, Zuflucht zu nehmen zu dem, was man Vektorisierung eines Kontrastmittels nennt, was erreicht werden kann durch Verkapselung dieses Mittels in Liposomen oder durch Fixierung an einem Biomolekül, insbesondere an Proteinen.
  • Ein Beispiel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird nachfolgend dargestellt.
    • Zusammensetzung
  • Zusammensetzung des Beispiels 1 65 g
  • Aqua Injectabile auf 100 g
  • Das folgende Beispiel zeigt die Herstellung der Verbindung von Formel A. Beispiel 1 Herstellung der Verbindung der Formel (Verbindung A)
  • 5-Acetamido-N,N'-dimethyl-N,N'-bis(2,3,4-trihydroxybutyl) 2,4,6-triiodisophtalamid.
  • 1,2 g (1,85 mmol) 5-Acetamido-2,4,6- triiodisophtaloyldichlorid, wie in Beispiel 1 bis 3 oben beschrieben, wird zu einer Lösung von 1 g (7,4 mmol) des Aminoalkohols Nr. 1, der nach der zuvor beschriebenen Methode hergestellt worden war, und von Triethylamin (7,4 mmol) in 7 ml Dimethylacetamid gegeben. 45 Minuten lang wird bei 40ºC gerührt. Das Chlorhydrat des Triethylamins wird durch Futration entfernt.
  • Das Filtrat wird bis zur Trockenheit eingedampft, mit Wasser aufgenommen und über die Harze IRN 77 und IRA 67 eluiert. Nach Verdampfung bis zur Trockenheit werden 1,32 g eines weißen Pulvers gewonnen (Ausbeute 84 %)
  • Ioddosis: 99,5 %
  • Reinheit HPLC: 99 %
  • Lichrosphère C18 5 µm NaH&sub2;PP&sub4; 0,01M MeOH
  • CCM SiO&sub2; CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH : 70/30, Rf : 0,33, 0,26, 0,58
  • Dioxan/Wasser/NH&sub3; : 80/30/20, Rf 0,74
  • NMR¹H (DMSO) 200 MHz (δ, ppm) (2,1, 5, 3H, NHCOCH&sub3;); (2,85, s, 6H, N-CH&sub3;); (3,1-4, MassiFs, 12H, CH et CH&sub2;); (4,3-4,9, MassiFs, 6H, OH) (10, MassiFs, 1H, NH)
  • ¹³C (δ, ppm)
  • (22,28, NHCOCH&sub3;); 37,76, N-CH&sub3;); (50,58, N-CH&sub2;); (62,35, CH&sub2;OH); (69,89 - 73,4, CHOH); (89,45-97,4-98,8, 2C-I) (143,69, Car-N) ; (148-148,6, Car-CO) (171,9 - 172,1, C=O)

Claims (3)

1. Nichtionische polyiodierte Verbindung der Formel:
2. Kontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es die nichtionische polyiodierte Verbindung nach Anspruch 1 enthält.
3. Kontrastmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es durch eine wässrige Lösung der nichtionischen polyiodierten Verbindung nach Anspruch 1 gebildet ist.
DE69309994T 1992-02-24 1993-02-22 Verbindungen verwendbar als Kontrastmittel für Radiographie Expired - Fee Related DE69309994T2 (de)

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