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CN114262279B - 一种x射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

一种x射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法 Download PDF

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CN114262279B CN202111648826.5A CN202111648826A CN114262279B CN 114262279 B CN114262279 B CN 114262279B CN 202111648826 A CN202111648826 A CN 202111648826A CN 114262279 B CN114262279 B CN 114262279B
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Abstract

本发明提出了一种X射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法，属于医用材料技术领域，包括以下步骤：步骤1：制备X射线可显影的分子，所述分子由具有氨基和醛、半缩醛或缩醛结构的分子与碘苯衍生物反应得到，所述X射线可显影的分子具有酰胺结构；步骤2：将X射线可显影的分子与以多羟基聚合物为主链的微球连接，制备出X射线可显影的栓塞微球。本发明提供的微球具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。

Description

一种X射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种X射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法。
背景技术
近年来介入栓塞治疗在临床医学中发挥着越来越重要的作用，特别是在如肝癌等富含血管的肿瘤治疗方面正得到越来越广泛的应用，并且已经成为治疗无法进行手术切除肿瘤的首选替代方案。栓塞微球是目前最常见的栓塞载体之一，并因其对特定组织器官的靶向性高、栓塞性好、可与化疗药结合以及可缓释药物等优点而受到越来越多的重视。目前市售微球(如DC Bead，CalliSphere等)大小均一，表面光滑，具有良好的伸缩性和弹性，且亲水性、悬浮性较好，易于随血流导向，可阻塞血管的全截面且可在病灶部位缓慢释放药物，长期维持局部有效药物浓度，对肿瘤细胞产生显著的细胞毒效应。但这些微球都没有不透X射线的可视性，当微球被注入目标血管后栓塞效果仅能凭血管造影来观察。
CN 108686259B介绍了一种用于血管内栓塞X线下可显影的载药微球，该微球的组成材料为聚乙烯醇和聚丙烯酸，内部含有钡沉淀。由于钡属于高密度金属元素，使含有钡沉淀的微球具有不透X射线的特点。但钡沉淀被物理包埋于微球内部，在血管中有可能游离渗出，影响栓塞剂的安全性。
CN 105517580A描述了一种制备可成像栓塞微球的方法，通过碘化化合物亲核攻击激活预成形的水凝胶珠粒，从而将含碘化合物连接到微球上。但该方法操作步骤繁琐，微球制备过程需要较长的反应时间(大于24h)，反应条件较为苛刻。
CN 111821503A描述了一种不透射线的栓塞微球，所述微球与碘取代的烷基(磺)酰氯衍生物连接，具有X射线显影效果。但该方法在合成微球时需要使用NMP和THF等毒性较大的有机溶剂，并且反应体系需要严格除水，条件较为苛刻。
发明内容
本发明的目的在于提出一种X射线可显影分子、栓塞微球及其制备方法，该微球兼具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种X射线可显影分子，具有如下式Ⅰ所示结构：
Figure GDA0003927979830000021
其中，R1为碘取代的碘苯类衍生物，选自如下之一的结构：
Figure GDA0003927979830000022
R2为含有醛、半缩醛或缩醛结构。
作为本发明的进一步改进，包括如下结构化合物：
Figure GDA0003927979830000023
本发明进一步保护一种上述X射线可显影分子的制备方法，包括以下步骤：将具有氨基和醛、半缩醛或缩醛结构的分子与碘苯衍生物反应得到X射线可显影的分子。
作为本发明的进一步改进，所述具有氨基和醛、半缩醛或缩醛结构的分子为
Figure GDA0003927979830000031
其中R3为苯环结构或1-6个碳的亚烷基或烯烃结构，n＝0-3，n1＝0-3，优选的，R3为1-2个碳的亚烷基结构，n＝0，n1＝0。
作为本发明的进一步改进，所述碘苯衍生物为同时含有R1结构和羟基或羧基或酰氯或酰溴基团的碘苯类衍生物，优选的，选自
Figure GDA0003927979830000032
Figure GDA0003927979830000033
中的一种或几种，其中R＝Br，Cl或OH。
作为本发明的进一步改进，具体方法为：将具有氨基和醛、半缩醛或缩醛结构的分子、碘苯衍生物、碱加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，控制投料温度为零下10℃到25℃；控制反应温度为0-40℃，反应时间为0.5-48h，最后经过洗涤，萃取，除去溶剂，得到X射线可显影的分子。所述具有氨基和醛、半缩醛或缩醛结构的分子在溶液中的物质的量浓度为0.01-3mol/L,优选的为0.1-1mol/L；所述碘苯衍生物在溶液中的物质的量浓度为0.01-3mol/L,优选的为0.1-1mol/L。
作为本发明的进一步改进，具体方法为：将具有氨基和醛、半缩醛或缩醛结构的分子、碘苯衍生物、碱加入有机溶剂中，在惰性气体保护下，控制投料温度为零下5℃到5℃，控制反应温度为20-30℃，反应时间为为2-24h；最后经过洗涤，萃取，除去溶剂，得到X射线可显影的分子。
作为本发明的进一步改进，所述碱为无机碱或有机碱，选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、二乙胺、乙二胺、三乙胺、氨水、吡啶、甲醇钠、氢化钠中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述碱的物质的量浓度为0.01-2mol/L，优选的为0.1-1mol/L。
作为本发明的进一步改进，所述有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、丙酮、乙腈、乙醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
本发明进一步保护一种包含上述X射线可显影分子的X射线可显影栓塞微球，所述微球以多羟基聚合物为主链，上述X射线可显影分子以缩醛结构连接在多羟基聚合物主链上。该微球的粒径范围为1-1500微米。
作为本发明的进一步改进，为了使微球有更好的载药性能，由多羟基聚合物通过连接含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子，再与交联剂共聚成球；所述交联剂为含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性分子，选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述X射线可显影的栓塞微球包含大于等于30mg/g干态微球的碘，优选的，包含大于等于100mg/g干态微球的碘，所述栓塞微球中的干态微球的碘含量小于等于500mg/g。
本发明进一步保护一种上述X射线可显影的栓塞微球的制备方法，将X射线可显影的分子与以多羟基聚合物为主链的微球连接，制备出X射线可显影的栓塞微球。具体方法为：将以多羟基聚合物为主链的微球加入溶剂中，加入X射线可显影的分子溶解，加入酸，反应后除去溶剂，清洗，得到X射线可显影的栓塞微球。
作为本发明的进一步改进，所述多羟基聚合物为具有1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子。
作为本发明的进一步改进，所述多羟基聚合物选自聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸、海藻酸盐、直链淀粉、改性纤维素中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述酸为有机酸或无机酸，选自盐酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、冰醋酸、柠檬酸、苯甲酸、高氯酸等中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述溶剂为极性溶剂，选自二甲基亚砜、水、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮等溶剂中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，所述以多羟基聚合物为主链的微球在溶液中的质量分数为1％-30％，优选的为5％-15％；所述X射线可显影的分子在溶液中的物质的量浓度为0.01-2mol/L,优选的为0.05-0.5mol/L；所述酸在溶液中的物质的量浓度为0.05-10mol/L,优选的为0.5-5mol/L。
作为本发明的进一步改进，所述反应的温度为室温-120℃，优选的，为室温-80℃，反应时间为15min-48h，优选的，为30min-24h。
为了进一步提高微球的载药性能，本发明提供了一种以多羟基聚合物为主链的微球的制备方法，制备方法如下：
S1.将多羟基聚合物加入水中溶解，再加入含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸，反应结束后，将反应体系pH调至7-9，浓缩溶液，得到微球中间体；在该步骤中，反应时间的长短会影响产率，通常可以在10-35℃下反应3-8h，为了获得更高的产率，可以选择反应时间长；通常可以将溶液浓缩至粘度大于等于1500cps，优选1800cps左右；
S2.将步骤S1制得的微球中间体、含有阴离子官能团和不饱和键的水溶性交联剂、引发剂溶于水，加入溶剂和表面活性剂使反应体系形成反相悬浮聚合体系，在惰性气体气氛下加入有机碱，反应结束后，过滤，洗涤，得到以多羟基聚合物为主链的微球。在该步骤中，反应温度可以为55-65℃，反应时间可以为2-6h。
使用上述方法制备得到的微球再连接上X射线可显影的分子，使得微球既具有优异的显影性能，同时还提升了微球的载药性能。该微球可负载的药物为药物分子水溶液呈正电的药物，可选自阿霉素，表柔比星，吡柔比星，5-氟尿嘧啶，卡培他滨，6-巯基嘌呤，吉西他滨，伊立替康，博来霉素，奥沙利铂，索拉非尼，舒尼替尼，雷替曲塞，恩度，拓扑替康，丝裂霉素等。
作为本发明的进一步改进，上述步骤S1中所述多羟基聚合物、含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.05-5)。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述微球中间体、交联剂、引发剂、水、溶剂、表面活性剂和有机碱的质量比为1：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-3)：(4-50)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)。
作为本发明的进一步改进，所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种；所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾的至少一种；所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种；所述S1中的无机酸为浓盐酸或浓硫酸，作催化剂；所述S2中的溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、液体石蜡、蓖麻油、大豆油、正庚烷或环己烷中的至少一种；所述表面活性剂为醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、司盘20、司盘80、吐温20、吐温80中的至少一种；所述S2中的有机碱为四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种，作催化剂。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供一种X射线可显影的栓塞微球及其制备方法，该微球兼具X射线显影性和载药性，且制备方法简单，让医生可在X射线透视下直接观察栓塞材料到达的部位，便于术中操作，容易掌握栓塞程度，有效避免血管内治疗过程中各种并发症的发生。
1.本发明载药微球具有X射线显影功能和载药性能；
2.本发明X射线显影载药微球的制备方法较为简单且对人体安全(温度低，反应时间短，用有毒溶剂少，显影分子与微球连接的产率高)。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1制得的X射线可显影栓塞微球的显微镜图片；
图2为本发明实施例1制得的可X射线显影的聚乙烯醇栓塞微球和不可显影聚乙烯醇微球在数字减影血管造影技术DSA下的X射线显影性；
图3为本发明对比例1制得微球的显微镜图片；
图4为本发明实施例1制得的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺的核磁氢谱谱图；
图5为本发明实施例1制得的X射线可显影载药栓塞微球红外图谱；
图6为本发明实施例2制得的5-氨基-1,3-双(2,2-二甲氧基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的核磁氢谱谱图；
图7为本发明实施例2制得的X射线可显影栓塞微球红外图谱；
图8为本发明实施例7制得的可X射线显影的聚乙烯醇栓塞微球在X射线下的显影性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
干态微球，即将微球内部的水或其他溶剂完全挥发得到的干微球。
本发明中如果无特殊说明浓盐酸浓度为37.5％，浓硫酸浓度为98％。
制备例1聚乙烯醇栓塞微球的制备：
S1.将10g重均分子量为67000的聚乙烯醇加入100mL纯化水中，在90℃下溶解完全。再加入5g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和42mL浓盐酸，在30℃下反应8h。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7。最后将溶液浓缩至粘度等于2200cps，得到微球中间体。
S2.将15g上述微球中间体，3g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.75g过硫酸钾在5mL去离子水中完全溶解。再加入219mL乙酸丁酯和1.5g醋酸丁酸纤维素，最后在氮气气氛下加入0.75g四甲基乙二胺，在65℃反应6h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到聚乙烯醇微球。
制备例2聚乙烯醇栓塞微球的制备：
S1.将60g重均分子量为62000的聚乙烯醇加入400mL纯化水中，在90℃下溶解完全。再加入0.6g N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛和1.7mL浓硫酸，在10℃下反应4h。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至9。最后将溶液浓缩至粘度等于1800cps，得到微球中间体。
S2.将75g上述微球中间体，0.075g 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠盐和0.0075g过硫酸钾在20mL去离子水中完全溶解。再加入8.4mL乙酸乙酯和0.075g醋酸丁酸纤维素，最后在氮气气氛下加入0.009mL乙二胺，在55℃反应2h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到聚乙烯醇微球。
制备例3海藻酸钠栓塞微球的制备：
S1.将10g重均分子量为200000的海藻酸钠加入100mL纯化水中，在90℃下溶解完全。再加入2g N-丙烯酰胺基乙醛和16mL浓盐酸，在20℃下反应6h。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至8。最后将溶液浓缩至粘度等于2000cps，得到微球中间体。
S2.将10g上述微球中间体，1g 3-磺丙基甲基丙烯酸钾和0.2g过硫酸铵在10mL去离子水中完全溶解。再加入63.2mL环己烷和0.5g吐温20，最后在氮气气氛下加入0.2g N,N-二甲基苯胺，在60℃反应4h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到海藻酸钙微球。
制备例4直链淀粉微球的制备：
S1.取重均分子量约为300000的直链淀粉15g，加入50g水中，加热至95℃，搅拌3h，加入0.5g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和5mL浓盐酸，25℃反应5h。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.2。最后将溶液浓缩至粘度等于1800cps，得到微球中间体。
S2.称取3-磺丙基丙烯酸钾1.6g和过硫酸钾0.86g，在10mL去离子水中溶解完全，加入上述微球中间体30g。再加入正庚烷300mL和醋酸纤维素3.55g，在惰性气体气氛下加入1.1mL N,N-二甲基苯胺，在60℃下反应4h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到直链淀粉微球。
制备例5透明质酸钠微球的制备：
S1.取重均分子量为140000的透明质酸钠盐20g，加入50g水中，加热至80℃，搅拌2h，加入0.4g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和8mL浓盐酸，35℃反应3h。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.3。最后将溶液浓缩至粘度等于2000cps，得到微球中间体。
S2.将20g上述微球中间体，1.5g丙烯酸钠和0.2g过硫酸钠在10mL去离子水中完全溶解。再加入180mL乙酸丁酯和1.68g司盘20，最后在惰性气体气氛下加入0.32mL三乙胺，在65℃反应6h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到透明质酸微球。
制备例6羧甲基纤维素钠微球的制备：
S1.取重均分子量约为90000的羧甲基纤维素钠15g，加入50g水中，加热至90℃，搅拌3h，加入0.75g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺和6.3mL浓盐酸，25℃反应5h。反应结束后，用氢氧化钠溶液将反应体系pH调至7.3。最后将溶液浓缩至粘度等于1500cps，得到微球中间体。
S2.称取甲基丙烯酸钠2.4g和过硫酸铵1.5g，在10mL去离子水中溶解完全，加入上述微球中间体30g。再加入液体石蜡332mL和6g司盘80，在惰性气体气氛下加入1.9mL四甲基乙二胺，在60℃下反应4h。反应结束后，过滤，用乙酸乙酯、丙酮和去离子水洗涤，得到羧甲基纤维素微球。
制备例7戊二醛交联聚乙烯醇微球的制备
将4g重均分子量约为80000的聚乙烯醇在40mL水中溶解，温度为95℃，搅拌3h，得到聚乙烯醇溶液。取10mL聚乙烯醇溶液，在60℃下加入80mL液体石蜡和1g司盘80，搅拌2h后加入2mL 1mol/L的盐酸溶液和4mL戊二醛，反应30min。反应结束后，过滤，用石油醚清洗3次，得到戊二醛交联的聚乙烯醇微球。
实施例1
本实施例提供一种X射线可显影的栓塞微球的制备，包括以下步骤：
S1.N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺的制备:
合成路线：
Figure GDA0003927979830000091
取1.155g氨基乙醛二甲基缩醛，溶于10mL二甲基亚砜中，再加入2mL 3mol/L氢氧化钠溶液并搅拌均匀，抽换气，惰性气体保护。降温至-5℃后，将5.18g 2,3,5-三碘-1-苯甲酰氯溶解于50mL二甲基亚砜中，并用滴液漏斗缓慢滴加至反应液中，在30℃下反应2h。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取两次，再用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后旋蒸得到淡黄色固体，为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺。图4为制得的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺的核磁氢谱谱图，其中，1H NMR,DMSO d6,400MHz:-NH-(δ8.58),-CH-(δ8.26),-CH-(δ7.46),-CH-(δ4.49),2-CH3(δ3.30),-CH2-(δ3.27)。
S2.用N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺制备X射线可显影的栓塞微球：
合成路线：
Figure GDA0003927979830000092
在2L反应瓶内，加入500mL二甲基亚砜，并加入50g制备例1制得的聚乙烯醇微球，加入S1中制备得到的16g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺，搅拌溶解。再缓慢加入50mL浓盐酸。滴加结束后升温至80℃反应2h。反应结束后，除去上层反应溶剂，可见有黄色颗粒生成。再加入500mL二甲基亚砜搅拌清洗10min后移除溶剂，再加入去离子水500mL搅拌清洗10min，重复两次。得到X射线可显影的聚乙烯醇微球。显微镜下可以看到有黄色微球生成。所得微球具有313mg/g干态微球的碘浓度。图5为制得的X射线可显影的栓塞微球红外图谱。其中，1653cm-1和1518cm-1为酰胺键特征峰；869cm-1和706cm-1为有取代基的苯环特征峰。
如图1，制得的X射线可显影的栓塞微球的显微镜图片(放大40倍)可知，相比于反应前的微球，所得微球由无色透明变为黄色，仍然保持良好球形。由图可知，制得的微球的粒径范围在100-500微米之间。
实施例2
本实施例提供一种X射线可显影的栓塞微球的制备，包括以下步骤：
S1.5-氨基-1,3-双(2,2-二甲氧基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的制备：
合成路线：
Figure GDA0003927979830000101
取1.38g氨基乙醛二甲基缩醛，溶解于20mL四氢呋喃中，再加入1.515g三乙胺，搅拌均匀。将反应体系置于惰性气体保护下，降温至0℃。将3.576g 5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯溶解于30mL四氢呋喃中，并用滴液漏斗缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后将反应瓶恢复至室温，搅拌反应24h。反应结束后，用去离子水清洗反应产物，并用乙酸乙酯萃取两次，最后用饱和食盐水清洗产物。将产物旋蒸后，得到类白色固体，为5-氨基-1,3-双(2,2-二甲氧基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺。干燥后收集到约4.3g产物(化合物3)，LC-MS显示产物纯度大于99％。图6为制得5-氨基-1,3-双(2,2-二甲氧基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的核磁氢谱谱图，其中，1H NMR,CDCl3,400MHz:2-NH-(δ6.07),2-CH-(δ5.08)，-NH2(δ4.69)，2-CH-(δ3.62),2-CH3-(δ3.56)，4-CH3(δ3.41)。
S2.用5-氨基-1,3-双(2,2-二甲氧基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺制备X射线可显影的栓塞微球：
合成路线：
Figure GDA0003927979830000111
取4.6g制备例2制得的聚乙烯醇微球，分散于10mL去离子水中，搅拌均匀得聚乙烯醇微球溶液。再取4g S1制备得到的5-氨基-1,3-双(2,2-二甲氧基乙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺，溶解于50mL二甲基亚砜中，将聚乙烯醇微球溶液加入其中，再加入13mL甲烷磺酸，室温下搅拌12h。反应结束后，除去上层反应溶剂，可见有黄色颗粒生成。加入50mL二甲基亚砜搅拌清洗10min后移除溶剂，再加入去离子水50mL搅拌清洗10min，重复两次。得到X射线可显影的聚乙烯醇微球。显微镜下可以看到有黄色微球生成。所得微球具有298mg/g干态微球的碘含量。图7为制得的X射线可显影的栓塞微球红外图谱，其中，1653cm-1和1520cm-1为酰胺键特征峰；869cm-1和710cm-1为有取代基的苯环特征峰。
实施例3
S1.N-(4-乙氧基-4-羟基丁基)-4-碘苯甲酰胺的制备
Figure GDA0003927979830000112
在100mL三口瓶中，将3.11g的4-碘苯甲酰溴溶于35mL二氯甲烷中，并用惰性气体保护。将反应体系降温至10℃，然后加入5.05g三乙胺和1.46g 4-氨基-1-乙氧基-1丁醇，恢复至室温反应6h。反应结束后将反应液加入水中，然后用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干后，粗产品打浆(异丙醇:二氯甲烷2:1)、过滤、得到2.85g N-(4-乙氧基-4-羟基丁基)-4-碘苯甲酰胺。收率为78％。
S2.用N-(4-乙氧基-4-羟基丁基)-4-碘苯甲酰胺制备X射线可显影的栓塞微球：
合成方法：
Figure GDA0003927979830000121
取1.15g制备例5制得的透明质酸钠微球加入到5mL二甲基亚砜溶液中，取1.1g N-(4-乙氧基-4-羟基丁基)-4-碘苯甲酰胺溶解于20mL二甲基亚砜中，将显影分子溶液一次性加入到微球溶液中，然后再加入1.6mL甲烷磺酸，加热至90度搅拌15min。反应结束可以看到黄色微粒沉淀到反应瓶底部。微粒分别用干净的二甲基亚砜，乙醇，水清洗2次，得到X射线可显影的透明质酸钠微球。所得微球具有56mg/g干态微球的碘含量。
实施例4
S1.N-(4-甲酰基苯基)-2-碘苯甲酰胺的制备
Figure GDA0003927979830000122
在100mL三口瓶中，将2.48g 2-碘苯甲酸溶于四氢呋喃(30mL)中，惰性气体保护下加入1.58g吡啶,然后温度降到5℃，用滴液漏斗加入溶有1.45g 4-氨基苯甲醛的15mL四氢呋喃溶液，滴加完毕后，恢复至25℃，于该温度下反应3h。反应结束后将反应液加入水中，过滤掉产生的固体后用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干后通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯:正己烷1：9到1：1)、过滤并旋蒸干燥得到1.93gN-(4-甲酰基苯基)-2-碘苯甲酰胺。收率为55％。
S2.用N-(4-甲酰基苯基)-2-碘苯甲酰胺制备X射线可显影的栓塞微球：
合成方法：
Figure GDA0003927979830000131
取2g制备例6制得的羧甲基纤维素钠微球在10mL水与丙酮的混合溶剂中，取1.9gN-(4-甲酰基苯基)-2-碘苯甲酰胺溶解在40mL丙酮中，再加入1mL浓盐酸，温度保持在60度搅拌6h。反应结束有黄色微粒沉淀到反应瓶底部。微粒分别用干净的DMSO，乙醇，水清洗2次，得到X射线可显影的羧甲基纤维素钠微球。所得微球具有147mg/g干态微球的碘含量。
实施例5
S1.3,4-二碘-N-(氧丁基)苯甲酰胺的制备
Figure GDA0003927979830000132
在100mL三口瓶中，将3.74g 3，4-二碘苯甲酸溶于40mL甲醇中，降温至0℃后加入2mL甲醇钠溶液(5mol/L)与4-氨基丁醛，用氮气置换3遍,恢复室温并于该温度下反应8h。反应结束后向反应液中滴加柠檬酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，将有机相旋蒸后得到黄色固体的粗产品，粗产品通过打浆(异丙醚)、过滤并用异丙醚洗涤，固体干燥得到3.5g N-(4-甲酰基苯基)-2-碘苯甲酰胺。收率为79％。
S2.用3,4-二碘-N-(氧丁基)苯甲酰胺制备X射线可显影的栓塞微球：
合成方法：
Figure GDA0003927979830000141
取2.3g制备例3制得的海藻酸钠微球室温下加入到50mL丙酮中，再加入3.5g 3,4-二碘-N-(氧丁基)苯甲酰胺，缓慢加入8mL冰醋酸，温度保持在25℃搅拌24h。反应结束有黄色微粒沉淀到反应瓶底部。微粒分别用干净的二甲基亚砜，乙醇，水清洗数次，得到X射线可显影的海藻酸钠微球。所得微球具有238mg/g干态微球的碘含量。
实施例6
S1.2,3,4,6-四碘-N-(2-甲基-3-丙烯醛)苯甲酰胺的制备
Figure GDA0003927979830000142
在50mL三口瓶中，在0℃下将2.48g 4-碘苯甲酸与0.85g 3-氨基-2-甲基丙烯共同溶解于中35mL二氯甲烷中，然后加入2.92g三乙胺,用氮气置换3遍，0℃下反应48h。反应结束后将反应液加入水中，然后用乙酸乙酯萃取三遍，有机相用饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干后，粗产品通过硅胶柱纯化(乙酸乙酯:正己烷1:9到7：3)、旋蒸干燥后得到3.6g 2,3,4,6-四碘-N-(2-甲基-3-丙烯醛)苯甲酰胺，收率为52％。
S2.用2,3,4,6-四碘-N-(2-甲基-3-丙烯醛)苯甲酰胺制备X射线可显影的栓塞微球：
合成方法：
Figure GDA0003927979830000143
取4.6g制备例4制得的直链淀粉微球室温下加入到100mL乙腈中，然后加入3.1g2,3,4,6-四碘-N-(2-甲基-3-丙烯醛)苯甲酰胺，然后降温至0℃，缓慢加入0.5mL高氯酸，升温至75度搅拌1h。反应结束观察到有黄色微粒沉淀到反应瓶底部。微粒分别用干净的DMSO，乙醇，水清洗数次，得到X射线可显影的直链淀粉微球。所得微球具有179mg/g干态微球的碘含量。
实施例7
S1.N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺的制备
与实施例1中S1相同。
S2.用N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺制备X射线可显影的栓塞微球
在2L反应瓶内，加入100mL二甲基亚砜，并加入10g制备例7制得的戊二醛交联的聚乙烯醇微球，加入S1中制备得到的3g N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺，搅拌溶解。再缓慢加入10mL浓盐酸。滴加结束后升温至80度反应1h。反应结束后，除去上层反应溶剂，可见有黄色颗粒生成。再加入100mL二甲基亚砜搅拌清洗10min后移除溶剂，再加入去离子水100mL搅拌清洗10min，重复两次。得到X射线可显影的戊二醛交联聚乙烯醇栓塞微球。所得微球具有102mg/g干态微球的碘浓度。
实施例8微球X射线显影性能测试
将实施例1所得聚乙烯醇X射线可显影的栓塞微球浸泡在生理盐水中，并置于西林瓶中，利用医用数字减影血管造影技术DSA(电压64kV，电流160mA，距离100cm)观察微球的显影性能。如图2所示，制得X射线可显影的聚乙烯醇栓塞微球(左图)和非显影聚乙烯醇微球(右图)在数字减影血管造影技术DSA下的X射线显影性，由图可以发现，本发明制得的微球在X射线作用下，可明显显影。
将实施例7所得X射线可显影的戊二醛交联聚乙烯醇栓塞微球浸泡在生理盐水中，并置于1mL离心管中，在X光下拍照。如图8所示，由图可以发现，本发明制得的微球在X射线作用下，可明显显影。
实施例9 X射线可显影的栓塞微球载药性能测试
取实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6和实施例7制备的X射线可显影的栓塞微球，去除微球表面水分，称量1g微球至西林瓶中，加入20mg/mL盐酸阿霉素水溶液4mL，将西林瓶封口并置于平板振荡器上以180rpm速度振荡，分别在预先设置好的时间点吸取10μl样品并稀释至2mL。使用紫外分光光度计在480nm处测试盐酸阿霉素溶液的浓度，计算栓塞微球的药物吸附量及载药率，载药率数据如表1所示。
表1X射线可显影的栓塞微球载药率测试数据
Figure GDA0003927979830000161
对比例1
Figure GDA0003927979830000162
用N-(4-碘苯基)乙酰胺制备X射线可显影的栓塞微球：
合成方法：
取2g聚乙烯醇微球分散在5mL二甲基亚砜中，然后将1.6g N-(4-碘苯基)乙酰胺溶解在15mL二甲基亚砜中，并加入微球分散液，再加入2mL浓盐酸，温度保持在80度搅拌2h。反应结束观察到反应瓶底部有透明珠粒。分别用干净的二甲基亚砜，乙醇，水清洗数次，再在磷酸盐缓冲盐溶液中煮沸后，恢复室温保存并对微球进行观察，发现微球与反应前相比颜色无明显变化。
图3为本对比例制得的微球的显微图，由图可知，反应后微球仍为透明，无X射线显影效果，说明该分子无法与微球主链连接。这是由于N-(4-碘苯基)乙酰胺没有可以与以多羟基聚合物为主链的微球反应的官能团。
对比例2
Figure GDA0003927979830000163
使用1-(2,2-二甲氧基乙氧基甲基)-2,3,5-三碘苯制备X射线可显影栓塞微球
S1.合成1-(2,2-二甲氧基乙氧基甲基)-2,3,5-三碘苯
将5.07g 2,3,5-三碘苄基醇在氮气气氛下溶解于55mL无水2-甲基四氢呋喃中。再加入2.11g 2-溴-1,1-二甲氧基-乙烷。再加入0.54g氢化钠。将反应液在氮气气氛下加热回流17h。反应结束后，将反应混合物溶解于50mL二氯甲烷并用25mL去离子水洗涤四次。将有机层在真空下浓缩，最后得到1-(2,2-二甲氧基乙氧基甲基)-2,3,5-三碘苯。
S2.制备X射线可显影栓塞微球
与实施例1相比，使用相同摩尔质量的1-(2,2-二甲氧基乙氧基甲基)-2,3,5-三碘苯替换N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺，其余步骤与实施例1相同。所得微球具有20mg/g干态微球的碘含量。
通过对比可知，该分子的合成方法较复杂，反应时间较长，反应条件较剧烈，且需用到氢化钠等危险试剂。此外，相对于本发明提供的带有酰胺键的显影分子，1-(2,2-二甲氧基乙氧基甲基)-2,3,5-三碘苯与微球的连接产率很低。这可能是由于酰胺键的极性较大，在极性溶剂中溶解性更佳。另外，带有酰胺键的分子与微球聚合物网络的相亲性更佳，接在聚合物链上更稳定，使反应程度更高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种X射线可显影分子，其特征在于，所述显影分子的结构如下式所示：
Figure FDA0003927979820000011
2.一种X射线可显影分子，其特征在于，所述显影分子的结构如下式所示：
Figure FDA0003927979820000012
3.一种X射线可显影的栓塞微球，其特征在于，所述微球以多羟基聚合物为主链；所述微球由多羟基聚合物通过连接含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和交联剂共聚成球，X射线可显影分子以缩醛结构连接在多羟基聚合物主链上；所述X射线可显影分子具有如权利要求1或权利要求2所示结构；
所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛、4-丙烯酰胺基丁醛二甲缩醛、N-丙烯酰胺基乙醛、4-丙烯酰胺基苯乙醛中的至少一种；
所述交联剂选自带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物、带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物或磺酸盐化合物中的至少一种；其中，所述带羧酸根和不饱和键的羧酸化合物及其衍生物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸钠、甲基丙烯酸钠中的至少一种；所述带有磺酸根和不饱和键的磺酸化合物选自2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠、3-磺丙基丙烯酸钾、3-磺丙基甲基丙烯酸钾中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的X射线可显影的栓塞微球，其特征在于，所述交联剂为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠。
5.根据权利要求3所述的X射线可显影的栓塞微球，其特征在于，所述X射线可显影的栓塞微球包含大于等于30mg/g干态微球的碘。
6.根据权利要求3所述的X射线可显影的栓塞微球，其特征在于，所述X射线可显影的栓塞微球包含大于等于100mg/g干态微球的碘。
7.根据权利要求3所述的X射线可显影的栓塞微球，其特征在于，所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛中的至少一种。
8.一种如权利要求3所述的X射线可显影的栓塞微球的制备方法，其特征在于，步骤如下：
S1.将多羟基聚合物加入水中溶解，再加入含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸，反应结束后，将反应体系pH调至7-9，浓缩溶液，得到微球中间体；
S2.将步骤S1制得的微球中间体、交联剂、引发剂溶于水，加入溶剂和表面活性剂，在惰性气体气氛下加入有机碱，反应结束后，过滤，洗涤，得到以多羟基聚合物为主链的微球；
S3.将以多羟基聚合物为主链的微球加入溶剂中，加入X射线可显影的分子溶解，加入酸，反应后除去溶剂，清洗，得到X射线可显影的栓塞微球。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述多羟基聚合物为具有1，2-二醇或1，3-二醇结构的聚合物或多糖类大分子，选自聚乙烯醇、壳聚糖、透明质酸盐、海藻酸盐、直链淀粉、改性纤维素中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的酸为有机酸或无机酸，选自盐酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、冰醋酸、柠檬酸、苯甲酸、高氯酸中的至少一种。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的溶剂为极性溶剂，选自二甲基亚砜、水、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中以多羟基聚合物为主链的微球在溶液中的质量分数为1％-30％；所述X射线可显影的分子在溶液中的物质的量浓度为0.01-2mol/L；所述酸在溶液中的物质的量浓度为0.05-10mol/L。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的反应温度为室温-120℃，反应时间为15min-48h。
14.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述多羟基聚合物、含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子和无机酸的质量比为1：(0.01-0.5)：(0.05-5)。
15.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述微球中间体、交联剂、引发剂、水、溶剂、表面活性剂和有机碱的质量比为1：(0.001-0.2)：(0.0001-0.05)：(0.1-3)：(4-50)：(0.001-0.1)：(0.0001-0.05)。
16.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠中的至少一种；所述交联剂为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸钠；所述含有不饱和键和醛或缩醛结构的水溶性分子为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺、N-丙烯酰胺基二乙基乙缩醛中的至少一种；所述无机酸为浓盐酸或浓硫酸；所述S2中的溶剂为乙酸丁酯、乙酸乙酯、液体石蜡、蓖麻油、大豆油、正庚烷或环己烷中的至少一种；所述表面活性剂为醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、司盘20、司盘80、吐温20、吐温80中的至少一种；所述有机碱为四甲基乙二胺、乙二胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的至少一种。
17.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度为10-35℃，反应时间3-8h；所述步骤S2中反应温度为55-65℃，反应时间2-6h。
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