CN116239489A - 一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用，所述本发明的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物可以用于制备X射线显影栓塞材料，提高显影修饰效率，使得X射线显影栓塞材料碘含量提高。
Description
技术领域
本发明属于材料合成技术领域，涉及一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用。
背景技术
由于碘原子对X射线的强吸收，含碘化合物，尤其是含碘有机化合物，可在X射线检测下人体内显影。目前临床常用造影剂分子，如泛影酸盐、碘海醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘曲仑等，同时具有高水溶性和高碘含量的特性，在临床介入手术中CT等X射线检测下用于血管和器官的造影，极大地方便了临床手术操作。
临床TACE(Transhepatic Arterial Chem Otherapy And Embolization)手术常用的液体栓塞材料碘油，其主要成分为碘代的罂粟油。碘油作为栓塞物，在X射线检测下人体内可见，利于临床医生直接判断栓塞效果。CN102781974B中公开了采用2,3,5-三碘苄溴修饰，与聚乙二醇(PVA)在强碱作用下形成醚键，再经乳液沉淀得到含碘纳米粒子，可作为X射线显影的栓塞材料。CN104717983B中公开了采用三碘苯酚和碘海醇修饰的聚2-羟基丙酸溶液，用于血液注射时原位产生可显影的栓塞沉淀。CN113651906A公开了碘代苯基醚类化合物接枝PVA，得到类似ONYX胶的液体栓塞材料。该栓塞材料注射入血管后原位生成固体沉淀，形成X射线下可视化的栓塞。
此外，采用含碘有机化合物分子修饰的凝胶微球作为X射线下显影的固体栓塞剂，近年来也取得了飞速的发展。英国BTG公司的CN105517582B和CN112334497A中公开了采用碘代芳基醛或缩醛化合物在酸性条件下修饰聚乙烯醇微球，得到用于栓塞的显影微球。专利申请中合成的修饰分子采用烷基链或烷氧链连接碘代芳基与醛基，导致这一类分子范围有限，需经多步合成，合成困难。CN111821503A公开了采用碘代芳基酰氯或磺酰氯化合物修饰PVA微球，得到碘含量31.9-52.6％的栓塞微球。采用酰氯或磺酰氯改造微球，条件苛刻，不利于工艺放大。而CN105517580A公开了先用碳酸咪唑与PVA微球反应，然后再与含碘的醇或胺反应，实现凝胶微球的碘修饰。此方法反应条件温和，但是需两步反应，工艺繁琐；而且采用碳酸酯键连接显影分子和微球，稳定性较差。
因此，在本领域中进一步开发X射线显影材料具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用。本发明的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物可以用于制备X射线显影栓塞材料。本申请化合物合成简单，分子中具有酰胺结构，结构稳定，亲水性好。显影修饰后的微球具有更好的亲水性、弹性和稳定性。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，所述化合物具有式I所示结构：
其中，X为由至少一个碘取代的C5-12芳基或至少一个碘取代的C5-12杂芳基；R为C1-6烷基；n为大于等于1的整数。
在本发明中，所述含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物中在限定基团时，限定了各基团的碳原子数，所限定碳原子数的数值范围，代表该基团中碳原子个数可以是给出的数值范围内的所有整数，例如C1-6烷基是指所述烷基中碳原子数可以为1、2、3、4、5或6个。
优选地，式I化合物中，n＝1或2或3。
优选地，X为至少一个碘取代的C5-7芳基，进一步优选地，X为至少一个碘取代的苯基。
优选地，X选自如下基团中的任意一种：
优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基。
优选地，所述含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物为如下化合物中的任意一种：
另一方面，本发明提供一种如上所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
式V化合物与式VI化合物发生缩合反应得到式I所示含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，反应式如下：
其中X、R、n的限定与上文限定相同。。
优选地，所述式VI化合物与式V化合物的摩尔比为1:1～10:1，例如1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。
优选地，所述缩合反应在缩合剂存在下进行。
优选地，所述缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
优选地，所述缩合反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)或N-甲基吗啉。
优选地，所述缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。
优选地，所述缩合反应的温度为室温，反应时间为2-48h，例如2h、5h、8h、10h、12h、15h、18h、20h、24h、28h、32h、36h、38h、40h、44h或48h。
优选地，所述缩合反应在保护性气体保护下进行，所述保护性气体优选氮气。
另一方面，本发明提供了一种X射线显影材料，所述X射线显影材料包括如上所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物；
优选地，所述X射线显影材料为X射线显影栓塞微球。
本发明的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物修饰后的显影微球具有更好的亲水性和操作性能。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明的化合物通过酰胺键连接碘代芳基或杂芳基结构与特定长度的醛或缩醛结构，引入亲水性的酰胺结构，能够使得由其制备显影栓塞材料时，更易于实现栓塞材料的显影修饰，使得制备得到的显影栓塞材料具有更好的亲水性，更好的弹性，以及更好的稳定性，并且提高显影修饰效率，使得X射线显影栓塞材料碘含量提高。
附图说明
图1为化合物I-1的1H-NMR谱图；
图2为化合物I-1的LCMS谱图；
图3为化合物I-1的HPLC谱图；
图4为化合物I-2的1H-NMR谱图；
图5为化合物I-2的LCMS谱图；
图6为化合物I-2的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明实施例得到的化合物经HPLC(高效液相色谱)，LCMS(液相质谱)和1H-NMR(核磁氢谱)表征。方法如下：
HPLC：测试仪器为安捷伦1260型高效液相色谱仪；色谱柱为十八烷基键合硅胶柱；流动相为0.1％磷酸水溶液和甲醇；检测器为VWD检测器；取0.1mg左右样品于样品瓶中，加DMSO溶解后直接进样检测；根据积分面积确定产品纯度。
LCMS：测试仪器为安捷伦1260-6125型高效液相色谱质谱联用仪；色谱柱为十八烷基键合硅胶柱；流动相为0.1％甲酸水溶液和甲醇；检测器为质谱检测器；取0.1mg左右样品于样品瓶中，加DMSO溶解后直接进样检测，识别主要离子峰。
1H-NMR：测试仪器为Bruker 400M核磁测试仪；采用探头为常温氢谱探头；取20-30mg样品加入核磁管中，加入0.3-0.5mL氘代DMSO溶解后测试。
制备实施例1
化合物I-1的制备：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-1(1.0当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-1(44g，收率75％，纯度>98％)，为白色到浅粉色固体，熔点180-182℃。
图1为化合物I-1的1H-NMR谱图，数据总结如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(s,6H),3.28-3.25(m,2H)。
图2为化合物I-1的LCMS谱图，MS(ESI):m/z 588(M+H+),610(M+Na+)。
图3为化合物I-1的HPLC谱图。
由图1-3可以得出，所合成的化合物为单一目标化合物I-1，纯度>98％。
化合物I-2的制备：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-2(1.2当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-2(44g，收率70％，纯度>98％)，为白色固体，熔点157-160℃；
图4为化合物I-2的1H-NMR谱图，数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.59(t,J＝5.6Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),3.50-3.42(m,2H),3.23-3.18(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H)。
图5为化合物I-2的LCMS谱图，MS(EI):m/z 630(M+H+)。
图6为化合物I-2的HPLC谱图。
由图4-6可以得出，所合成的化合物为单一目标化合物I-2，纯度>98％。
化合物I-3的制备：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-3(2.0当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-3(51.2g，收率83.7％，纯度>99％)，为白色固体，熔点153-157℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.57(t,J＝5.6Hz,1H),3.28(s,6H),3.21-3.17(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.75-1.72(m,2H)；MS(EI):m/z 616(M+H+)。
化合物I-4的制备：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-4(1.5当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物I-4(44.7g，收率71％，纯度>97％)，为白色固体，熔点154-156℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(t,J＝5.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.57(t,J＝5.6Hz,1H),3.28(s,6H),3.20-3.16(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.77-1.70(m,4H)；MS(EI):m/z 630(M+H+)。
化合物I-5的制备：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物VI-5(10.0当量)、化合物V-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL×3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2h后，得到目标产物I-5(40.5g，收率63％，纯度>95％)，为白色固体，熔点145-147℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(t,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),4.58(t,J＝5.6Hz,1H),3.29(s,6H),3.20-3.16(m,2H),1.81-1.77(m,2H),1.77-1.75(m,2H),1.74-1.70(m,4H)；MS(EI):m/z 630(M+H+)。
实施例2酸环境稳定性分析
高效液相分析方法：采用安捷伦C18烷基硅胶色谱柱，流动相为0.1％磷酸/甲醇，以柱流速为1.0ml/ml进行冲洗，检测波长为245nm。
标准曲线制备：
酰胺杂质IV的合成
在500mL的单口反应瓶中依次加入2,3,5-三碘苯甲酸(10g,20.01mmol,1.0eq)、无水THF(200mL)搅拌溶解后，控温0℃条件下，缓慢滴入加入氯化亚砜(11.9g，100.04mmol，5.0eq)，升温到55℃让其回流反应4h后，TLC监控(取少量反应液用甲醇淬灭)原料反应完全后，把反应液直接浓缩至干得到灰白色酰氯固体；同时在另一个500mL的单口烧瓶中，加入氢氧化铵(30mL，相对密度ρ＝0.879(15℃,28％NH3)，26.37g，1.56mol，78eq)，然后降温到-5～0℃下，缓慢滴加上面制备好的酰氯溶液(用200mL的无水THF溶解制备好的酰氯固体)，边滴加边析出固体，加毕，析出大量固体，继续搅拌反应30min，反应液取样点板，送LC-MS，反应完全，抽滤，滤饼用水淋洗1-2次，滤液旋蒸除去THF，析出固体，继续抽滤，两次抽滤固体合并，DCM回流打浆，再次抽滤，干燥，即得到目标产物10.6g(产率～100％)。化合物IV为白色固体(纯度98.94％)，熔点275-277℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H)；MS(EI):m/z 500(M+H+)。
制备不同浓度的化合物IV，采用上述高效液相方法分析，以峰面积为横坐标，化合物浓度为纵坐标制备标准曲线。
样品处理：称取0.5mg上述制备的化合物I-1～I-5，溶解于10ml DMSO酸溶液中(9.9ml DMSO+0.1ml甲磺酸)，置于旋转混合仪上混匀孵育6h。
分析：取上述样品处理制备样品10μL，用DMSO将反应液稀释100倍后用高效液相色谱仪测试，通过标准曲线换算杂质酰胺含量。
结果：
表1：化合物稳定性检测
分析：从表1的结果可以分析得出当n＝0时，由于缩醛与氮原子间仅有1个C原子，缩醛基团比较活泼，被酸水解成化合物III，进一步酸水解成酰胺类化合物IV。当随着C链的延长，醛化合物III趋于稳定，不易分解为化合物IV。
其水解反应的机理如下所示：
实施例3栓塞微球制备
在装有顶置式机械搅拌250mL三口瓶中加入100mL纯化水，加入约15g的PVA(型号1888)，升温至95℃溶解，降至室温；加入0.7654g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，随后加入10mL浓盐酸，反应在室温进行14小时，然后使用2.5M的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，得到大分子聚乙烯醇单体溶液。
在装有顶置式机械搅拌1L三口瓶中加入600mL乙酸丁酯，加入18g醋酸丁酸纤维素溶解，得到油相；
8.61g的丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶于60mL水中，加入160g大分子聚乙烯醇单体溶液，加入1.5g过硫酸钾，得到水相。
转速设为400rpm，将水相滴加至油相中；滴加完毕后升温至55℃，加入2.2mL四甲基乙二胺，反应8h。经过一系列纯化干燥得到PVA栓塞微球。
实施例4X射线显影微球制备
在配备有顶置式搅拌器、温度计250mL三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇微球干球，用120mL的DMSO溶胀；加入8g化合物I-1或I-2或I-3或I-4或I-5，加入1mL甲磺酸在60℃反应24h，得到显影微球(即湿球)。所得微球碘含量如表2所示：
表2微球碘含量
由对比可知，通过增加碳链长度，显著降低了反应过程中酰胺杂质IV的生成量，降低了清洗的难度。由于副反应的减少，使更多的显影剂与微球键合，从而显著提高了显影微球的碘含量。化合物I-5碳链太长(n≥4)，由于显影分子体积太大，反而会导致显影修饰效率降低，致使干球碘含量和湿球碘含量降低。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：
其中，X为由至少一个碘取代的C5-12芳基或至少一个碘取代的C5-12杂芳基；R为C1-6烷基；n为大于等于1的整数。
2.根据权利要求1所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，其特征在于，式I化合物中，n＝1或2或3。
3.根据权利要求1所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，其特征在于，X为至少一个碘取代的C5-7芳基。
4.根据权利要求1所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，其特征在于，X为至少一个碘取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，其特征在于，X选自如下基团中的任意一种：
6.根据权利要求1所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，其特征在于，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，其特征在于，所述含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物为如下化合物中的任意一种：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
式V化合物与式VI化合物发生缩合反应得到式I所示含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，反应式如下：
其中X、R、n的限定与式I中限定相同。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述式VI化合物与式V化合物的摩尔比为1:1～10:1；
优选地，所述缩合反应在缩合剂存在下进行；
优选地，所述缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
优选地，所述缩合反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为三乙胺、二异丙基乙胺、三乙烯二胺或N-甲基吗啉；
优选地，所述缩合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；
优选地，所述缩合反应的温度为室温，反应时间为2-48h；
优选地，所述缩合反应在保护性气体保护下进行，所述保护性气体优选氮气。
10.一种X射线显影材料，其特征在于，所述X射线显影材料包括由权利要求1-7中任一项所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物作为显影分子制备得到；
优选地，所述X射线显影材料为X射线显影栓塞微球。
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