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CN116253661A - 一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116253661A
CN116253661A CN202211027271.7A CN202211027271A CN116253661A CN 116253661 A CN116253661 A CN 116253661A CN 202211027271 A CN202211027271 A CN 202211027271A CN 116253661 A CN116253661 A CN 116253661A
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iodinated
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formula
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CN202211027271.7A
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李鑫
肖劲鹏
孙宏涛
车海波
孙蓬
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Original Assignee
Cardiolink Shenzhen Medical Technology Development Co ltd
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Abstract

本发明提供一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用，本发明的制备方法简单，收率高，制备得到的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物可以用于制备X射线显影栓塞材料，能够提高材料的载药速率和载药量。

Description

一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于材料合成技术领域，涉及一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用。
背景技术
由于碘原子对X射线的强吸收，含碘化合物，尤其是含碘有机化合物，可在X射线检测下人体内显影。目前临床常用造影剂分子，如泛影酸盐、碘海醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘曲仑等，同时具有高水溶性和高碘含量的特性，在临床介入手术中CT等X射线检测下用于血管和器官的造影，极大地方便了临床手术操作。
临床TACE(Transhepatic Arterial Chem Otherapy And Embolization)手术常用的液体栓塞材料碘油，其主要成分为碘代的罂粟油。碘油作为栓塞物，在X射线检测下人体内可见，利于临床医生直接判断栓塞效果。CN102781974B中公开了采用2,3,5-三碘苄溴修饰，与聚乙二醇(PVA)在强碱作用下形成醚键，再经乳液沉淀得到含碘纳米粒子，可作为X射线显影的栓塞材料。CN104717983B中公开了采用三碘苯酚和碘海醇修饰的聚2-羟基丙酸溶液，用于血液注射时原位产生可显影的栓塞沉淀。CN113651906A公开了碘代苯基醚类化合物接枝PVA，得到类似ONYX胶的液体栓塞材料。该栓塞材料注射入血管后原位生成固体沉淀，形成X射线下可视化的栓塞。
此外，采用含碘有机化合物分子修饰的凝胶微球作为X射线下显影的固体栓塞剂，近年来也取得了飞速的发展。英国BTG公司的CN105517582B和CN112334497A中公开了采用碘代芳基醛或缩醛化合物在酸性条件下修饰聚乙烯醇微球，得到用于栓塞的显影微球。专利申请中合成的修饰分子采用烷基链或烷氧链连接碘代芳基与醛基，导致这一类分子范围有限，需经多步合成，合成困难。CN111821503A公开了采用碘代芳基酰氯或磺酰氯化合物修饰PVA微球，得到碘含量31.9-52.6％的栓塞微球。采用酰氯或磺酰氯改造微球，条件苛刻，不利于工艺放大。而CN105517580A公开了先用碳酸咪唑与PVA微球反应，然后再与含碘的醇或胺反应，实现凝胶微球的碘修饰。此方法反应条件温和，但是需两步反应，工艺繁琐；而且采用碳酸酯键连接显影分子和微球，稳定性较差。
因此，在本领域中进一步开发X射线显影栓塞材料具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物及其制备方法和应用。本发明的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物的制备方法，简单高效，条件温和，制备得到的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物可用于制备X射线显影栓塞材料。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
式III化合物与式IV化合物在缩合试剂存在下进行缩合反应，得到式I所示含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，反应式如下：
Figure BDA0003816068740000021
其中，X为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷氧基或C1-6烷氧基亚烷基；
Y为单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷氧基或C1-6烷氧基亚烷基；
Z为由至少一个碘原子取代的C5-12芳基或杂芳基；
W为氢原子；
A为甲酰基或式II所示的缩醛基：
Figure BDA0003816068740000031
其中，R为C1-6烷基。
在本发明中，所述反应可以在室温下进行，反应条件温和，反应简单，易于操作，一步反应即可实现产物的制备，成本低。
在本发明中，所述含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物中在限定基团时，限定了各基团的碳原子数，所限定碳原子数的数值范围，代表该基团中碳原子个数可以是给出的数值范围内的所有整数，例如C1-6亚烷基是指所述亚烷基中碳原子数可以为1、2、3、4、5或6个。
优选地，X为亚甲基或亚乙基。
优选地，Y为单键、亚甲基或-O-CH2-。
优选地，Z选自
Figure BDA0003816068740000032
优选地，W为氢原子。
优选地，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或正己基。
优选地，所述含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物为如下化合物中的任意一种：
Figure BDA0003816068740000041
优选地，所述缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合，或者为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
优选地，所述式IV化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.5。
优选地，所述缩合试剂与式IV化合物的摩尔比为1:1-6:1，例如1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1或6:1。
优选地，所述缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1。
优选地，所述缩合反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合，缩合反应在碱性物质N,N-二异丙基乙胺存在下进行，所述缩合试剂和碱性物质在氩气保护下于0～5℃下加入至反应体系中。
优选地，所述缩合反应的溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DCM(二氯甲烷)或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述缩合反应的温度为室温，反应时间为0.5-16h，例如0.5h、1h、3h、5h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h。
优选地，所述缩合反应在惰性气体或者氮气保护下进行。
在本发明中，按照缩合试剂的不同，可以将制备方法分为如下A、B两种：
A、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)作为缩合试剂：
Figure BDA0003816068740000051
具体操作可以总结为：反应瓶中依次加入化合物IV和DCM，开启搅拌，加入化合物III，降温至0～5℃，氩气保护，后加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、HOBt(1-羟基苯并三唑)、EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)，加入完毕，将反应移至室温搅拌8-16h，取样TLC监控。
原料基本反应完成后，加入水和DCM，搅拌5min，静置分相。将有机相浓缩干，加入EA(乙酸乙酯)、PE(石油醚)，室温打浆1h。过滤旋干得到产物I。
化合物I的进一步纯化：向反应瓶中加入上述所得化合物I和THF，搅拌5min，过滤，得滤液。滤液中加入THF和活性炭(0.2wt％)，加热至60℃，搅拌1h，垫硅藻土过滤，少量THF淋洗。将滤液浓缩至有少量固体析出，加入正庚烷,室温搅拌10min，过滤，正庚烷淋洗，得固体旋干，即得高纯度的化合物I。
B、采用2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)作为缩合试剂：
Figure BDA0003816068740000061
具体操作可以总结为：氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III、化合物IV、HATU和无水DMF，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入水淬灭反应，然后加入EA萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有一定量的EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物I，为白色固体。
一方面，本发明提供了如上所述的制备方法制备得到的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物。
另一方面，本发明提供了一种如上所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物在显影栓塞材料制备中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明通过式III化合物与式IV化合物在缩合试剂存在下进行缩合反应来制备本发明的式I所示含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，反应可以在室温下进行，反应条件温和，反应简单，易于操作，一步反应即可实现产物的制备，成本低，收率高达70％以上，本发明的制备方法实现了通过酰胺键连接碘代芳基或杂芳基结构与醛或缩醛结构，引入亲水性的酰胺结构，能够使得得到的化合物由其制备显影栓塞材料时，更易于实现栓塞材料的显影修饰，使得制备得到的显影栓塞材料具有更好的亲水性，并且能够提高材料的载药速率和载药量。
附图说明
图1为化合物I-1的1H-NMR谱图；
图2为化合物I-1的LCMS谱图；
图3为化合物I-1的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明实施例得到的化合物经HPLC(高效液相色谱)，LCMS(液相质谱)和1H-NMR(核磁氢谱)表征。方法如下：
HPLC：测试仪器为安捷伦1260型高效液相色谱仪；色谱柱为十八烷基键合硅胶柱；流动相为0.1％磷酸水溶液和甲醇；检测器为VWD检测器；取0.1mg左右样品于样品瓶中，加DMSO溶解后直接进样检测；根据积分面积确定产品纯度。
LCMS：测试仪器为安捷伦1260-6125型高效液相色谱质谱联用仪；色谱柱为十八烷基键合硅胶柱；流动相为0.1％甲酸水溶液和甲醇；检测器为质谱检测器；取0.1mg左右样品于样品瓶中，加DMSO溶解后直接进样检测，识别主要离子峰。
1H-NMR：测试仪器为Bruker 400M核磁测试仪；采用探头为常温氢谱探头；取20-30mg样品加入核磁管中，加入0.3-0.5mL氘代DMSO溶解后测试。
制备实施例1
化合物I-1的制备：
方法A：
Figure BDA0003816068740000081
向反应瓶中依次加入化合物IV-1(90g 1.0eq)、DCM(7L)、开启搅拌，加入化合物III-1(1.5eq)，降温至0～5℃，氩气保护，后加入DIPEA(1.5eq)、HOBt(1.5eq)、EDCl(1.5eq)，加入完毕，将反应移至室温搅拌16h，取样TLC监控，原料基本反应完，后加入水(10L)、DCM(3L)，搅拌5min，静置分相，将有机相浓缩干，加入EA(4L)、PE(3L)室温打浆1h。过滤旋干得到化合物粗品。
I-1粗品可进一步纯化：向反应瓶中加入上述所得化合物、THF(3L)，搅拌5min，过滤，得滤液，加入THF(1L)，活性炭(0.2wt％)，加热至60℃，搅拌1h，垫硅藻土过滤，少量THF淋洗，将滤液浓缩至有少量固体析出，加入正庚烷(5L),室温搅拌10min，过滤，正庚烷淋洗，得固体旋干，得85.67g化合物I-1，收率81％，纯度98.98％。
方法B：
Figure BDA0003816068740000082
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-1(1.2当量)、化合物IV-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物I-1(44g，收率75％)。
化合物I-1为白色到浅粉色固体，熔点180-182℃；
化合物I-1的1H-NMR谱图如图1所示，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(s,6H),3.28-3.25(m,2H)；
化合物I-1的LCMS谱图如图2所示，MS(EI):m/z 588(M+H+),610(M+Na+)。
图3为化合物I-1的HPLC谱图。
由图1-3可以得出，所合成的化合物为单一目标化合物I-1，纯度>98％。
制备实施例2
化合物I-2的制备：
经方法A制备化合物I-2，具体反应步骤如下：
Figure BDA0003816068740000101
向反应瓶中依次加入化合物IV-2(50g 1.0eq)、DCM(7L)、开启搅拌，加入化合物III-1(1.5eq)，降温至0～5℃，氩气保护，后加入DIPEA(1.5eq)、HOBt(1.5eq)、EDCl(1.5eq)，加入完毕，将反应移至室温搅拌16h，取样TLC监控，原料基本反应完，后加入水(10L)、DCM(3L)，搅拌5min，静置分相，将有机相浓缩干，加入EA(4L)、PE(3L)室温打浆1h。过滤旋干得到化合物粗品。
I-2粗品可进一步纯化：向反应瓶中加入上述所得化合物、THF(3L)，搅拌5min，过滤，得滤液，加入THF(1L)，活性炭(0.2wt％)，加热至60℃，搅拌1h，垫硅藻土过滤，少量THF淋洗，将滤液浓缩至有少量固体析出，加入正庚烷(5L),室温搅拌10min，过滤，正庚烷淋洗，得固体旋干，得56.7g化合物I-2，收率84％，纯度>98％。
经方法B制备化合物I-2，具体反应步骤如下：
Figure BDA0003816068740000111
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-1(1.2当量)、化合物IV-2(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物60.8g(收率90％)。化合物I-2为白色固体(纯度98％)，熔点156-158℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝6.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.81(d,J＝7.5Hz,2H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(s,6H),3.29-3.25(m,2H)；MS(EI):m/z 336(M+H+)。
制备实施例3
化合物I-3的制备：
Figure BDA0003816068740000121
化合物I-3经方法B制备，具体反应步骤如下：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-1(1.2当量)、化合物IV-3(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物57.3g(收率93％)。化合物I-3为白色固体(纯度98％)，熔点165-166℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝6.0Hz,1H),8.20(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.90(dd,J＝7.6,5.3Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(s,6H),3.29-3.25(m,2H)；MS(EI):m/z 462(M+H+)。
制备实施例4
化合物I-4的制备：
Figure BDA0003816068740000131
化合物I-4经方法B制备，具体反应步骤如下：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-2(1.5当量)、化合物IV-3(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物43.7g(收率81％)。化合物I-4为白色固体(纯度98％)，熔点90-92℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.74(t,J＝5.8Hz,1H),8.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),5.18(t,J＝5.3Hz,1H),4.78(d,J＝5.3Hz,2H)；MS(EI):m/z 542(M+H+)。
制备实施例5
化合物I-5的制备：
Figure BDA0003816068740000141
化合物I-5经方法B制备，具体反应步骤如下：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-1(1.2当量)、化合物IV-4(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物48.6g(收率72％)。化合物I-5为白色固体(纯度98％)，熔点178-180℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝6.0Hz,1H),9.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),4.48(t,J＝5.4Hz,1H),3.29(s,6H),3.29-3.25(m,2H)；MS(EI):m/z 337(M+H+)。
制备实施例6
化合物I-6的制备：
Figure BDA0003816068740000151
化合物I-6经方法B制备，具体反应步骤如下：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-1(1.2当量)、化合物IV-5(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物52.4g(收率90％)。化合物I-6为白色固体(纯度98％)，熔点170-171℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝6.0Hz,1H),7.90(s,2H),4.48(t,J＝5.4Hz,1H),4.43(s,2H),3.29(s,6H),3.29-3.25(m,2H)；MS(EI):m/z 618(M+H+)。
制备实施例7
化合物I-7的制备：
Figure BDA0003816068740000161
化合物I-7经方法B制备，具体反应步骤如下：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-3(1.2当量)、化合物IV-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物54.8g(收率89％)。化合物I-7为白色固体(纯度98％)，熔点150-152℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.25(q,J＝7.6Hz,4H),3.28-3.25(m,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,6H)；MS(EI):m/z616(M+H+)。
制备实施例8
化合物I-8的制备：
Figure BDA0003816068740000171
化合物I-8经方法B制备，具体反应步骤如下：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-3(1.2当量)、化合物IV-1(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物54.7g(收率91％)。化合物I-8为白色固体(纯度98％)，熔点163-165℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(t,J＝5.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),4.43(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(s,6H),3.28-3.25(m,2H),1.92-1.89(m,2H)；MS(EI):m/z 602(M+H+)。
制备实施例9
化合物I-9的制备：
Figure BDA0003816068740000181
化合物I-9经方法B制备，具体反应步骤如下：
氮气保护下，在单口反应瓶中依次加入化合物III-1(1.2当量)、化合物IV-6(1.0当量，50g)、HATU(1.5当量)和无水DMF(5000mL)，搅拌溶解后，再缓慢加入三乙胺(3.0当量)，保持室温反应。TLC监控原料反应完全后，向反应液中加入5000mL水淬灭反应，然后加入5000mL乙酸乙酯(EA)萃取分层。留有机相，有机相用水洗涤三次(5000mL x 3)，用无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相，浓缩到一定程度后(留有约300mL EA)析出大量固体，降温到-5～0℃，搅拌析出固体，然后抽滤，再用少量冷的EA淋洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥2hr后，得到目标产物48.5g(收率83％)。化合物I-9为白色固体(纯度98％)，熔点172-173℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.7Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,1H),3.85(s,2H),3.29(s,6H),3.29-3.25(m,2H)；MS(EI):m/z 602(M+H+)。
对比例1
1)于单口烧瓶中加入10g 2,4,5-三碘苯甲酸以及150g氯化亚砜，然后在60℃下加热回流6小时。多余的氯化亚砜在60℃下通过减压蒸馏去除。剩余产物加入7mL干燥的二氯甲烷搅拌溶解均匀，然后再将该溶液缓慢滴加至100mL无水正己烷沉淀，固体经过过滤后在常温下真空干燥，得到棕褐色固体2,3,5-三碘苯甲酰氯(8.72g)。
Figure BDA0003816068740000191
2)取1.2g氨基乙醛二甲基缩醛，溶于10mL二甲基亚砜中，再加入2mL3mol/L氢氧化钠溶液并搅拌均匀，抽换气，惰性气体保护。降温至-5℃后，将5.2g 2,4,5-三碘苯甲酰氯溶解于50mL二甲基亚砜中，并用滴液漏斗缓慢滴加至反应液中，在30℃下反应2h。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取两次，再用饱和食盐水清洗，并用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后旋蒸得到淡黄色固体，为N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺。
Figure BDA0003816068740000192
分析：
对比实施例与对比例1的制备工艺，实施例采用一步反应制得N-(2,2-二甲氧基乙基)-2,3,5-三碘苯甲酰胺或其类似物，而对比例需要采用2步反应，且中间物2,3,5-三碘苯甲酰氯或其类似物不稳定易分解不耐存储，需要随时用随时制备，不利于工业化生产和放大。2,3,5-三碘苯甲酰氯或其类似物残留也会影响后续与栓塞微球的反应。此外，对比例1采用高腐蚀性和危险性的二氯亚砜、氢氧化钠等试剂，反应条件苛刻、反应过程剧烈放热、副反应多、设备要求高、不易操作、不利于大规模生产。
对比例2
在本对比例中制备化合物I-1，与制备实施例1中方法三的区别在于将其中使用的缩合试剂HATU替换为等物质量的缩合试剂N,N'-羰基二咪唑(CDI)，结果其得到目标白色固体产物I-1(5.9g，收率10％)，收率大大降低。
应用实施例1
原料栓塞微球的制备
在装有顶置式机械搅拌250mL三口瓶中加入100mL纯化水，加入约15g的PVA(型号1888)，升温至95℃溶解，降至室温；加入0.7654g的N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-丙烯酰胺(NAAADA)，随后加入10mL浓盐酸，反应在室温进行14小时，然后使用2.5M的氢氧化钠溶液中和至pH＝7，得到大分子聚乙烯醇单体溶液。
在装有顶置式机械搅拌1L三口瓶中加入600mL乙酸丁酯，加入18g醋酸丁酸纤维素溶解，得到油相；
8.61g的丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠盐(AMPS钠)溶于60mL水中，加入160g大分子聚乙烯醇单体溶液，加入1.5g过硫酸钾，得到水相。
转速设为400rpm，将水相滴加至水相中；滴加完毕后升温至55℃，加入2.2mL四甲基乙二胺，反应8h。经过一系列纯化干燥得到原料干球。
显影栓塞微球的制备：
选用化合物I-1作为显影剂制备显影栓塞微球：在配备有顶置式搅拌器、温度计250mL三颈圆底烧瓶中，加入4.0g聚乙烯醇栓塞微球干球，用120mL的DMSO溶胀；加入8g的化合物I-1，加入1mL甲磺酸在60℃反应48h，得到显影栓塞微球。
应用实施例2-9
与应用实施例1区别仅在于，将应用实施例1中的化合物I-1分别替换为实施例2-9制备的化合物。
应用实施例碘含量如下表1所示：
表1
样品编号 碘含量mg/mL
应用实施例1 97
应用实施例2 100
应用实施例3 112
应用实施例4 93
应用实施例5 103
应用实施例6 151
应用实施例7 158
应用实施例8 176
应用实施例9 166
由表1可以看出，本发明制备的显影栓塞微球碘含量90mg/mL以上，能够满足临床需求。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
式III化合物与式IV化合物在缩合试剂存在下进行缩合反应，得到式I所示含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物，反应式如下：
Figure FDA0003816068730000011
其中，X为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷氧基或C1-6烷氧基亚烷基；
Y为单键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C1-6亚烷氧基或C1-6烷氧基亚烷基；
Z为由至少一个碘原子取代的C5-12芳基或杂芳基；
W为氢原子；
A为甲酰基或式II所示的缩醛基：
Figure FDA0003816068730000012
其中，R为C1-6烷基或亚烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为亚甲基或亚乙基、优选地，Y为单键、亚甲基或-O-CH2-。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，Z选自
Figure FDA0003816068730000013
Figure FDA0003816068730000021
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，W为氢原子。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物为如下化合物中的任意一种：
Figure FDA0003816068730000022
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合，或者为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述式IV化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.5。
优选地，所述缩合试剂与式IV化合物的摩尔比为1:1-6:1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合，1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1；
优选地，所述缩合反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质优选三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
优选地，所述缩合试剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的组合，缩合反应在碱性物质N,N-二异丙基乙胺存在下进行，所述缩合试剂和碱性物质在氩气保护下于0～5℃下加入至反应体系中；
优选地，所述缩合反应的溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述缩合反应的温度为室温，反应时间为0.5-16h。
优选地，所述缩合反应在惰性气体或者氮气保护下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物。
10.根据权利要求9所述的含有碘代芳基或碘代杂芳基的酰胺化合物在显影栓塞材料制备中的应用。
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