TW202031299A

TW202031299A - 一種聚合物及其組合物

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Publication number: TW202031299A
Application number: TW108141187A
Authority: TW
Inventors: 黃建; 祝令建; 朱林桂; 張玉成; 李玲
Original assignee: 大陸商上海盛迪醫藥有限公司; 大陸商上海森輝醫藥有限公司; 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
Priority date: 2018-11-13
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2020-09-01
Also published as: CN113348001B; CN113348001A; WO2020098673A1

Abstract

本公開涉及一種聚合物及其組合物。具體而言，本公開提供了一種聚合物，如式I所示，

X-Y-Z I，其中，Z為乙烯-乙烯醇共聚物，Y為連接部，X為可視化劑部分。該聚合物在非生理溶液可溶且在生理條件下不溶。

Description

一種聚合物及其組合物

本公開涉及一種聚合物及其組合物，該聚合物可用作醫學治療中栓塞材料使用。

在醫學治療中，栓塞術被廣泛用於血管畸形，如動脈瘤，動靜脈畸形、瘺和腫瘤。它是將一些人工栓塞材料有控制地注入到病變或器官的供應血管內或病變血管內，使之發生閉塞，中斷供血，以達到控制出血、治療血管性病變、腫瘤以及消除病變器官功能的目的。可利用包括金屬線圈、聚合物-金屬混合線圈、微粒和泡沫等產品治療這些血管畸形。

US5580568描述了一種栓塞血管的組合物，包括二乙酸纖維素聚合物、生物相容性溶劑(例如DMSO)和水不溶性造影劑(例如鉭、氧化鉭和硫酸鋇)。

US5851508描述了包括乙烯-乙烯醇共聚物、生物相容性溶劑(例如DMSO)和水不溶性造影劑(例如鉭、氧化鉭和硫酸鋇)的栓塞組合物。

US5695480描述了包括選自乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙烯-乙烯醇共聚物、水凝膠、聚丙烯腈、聚乙烯乙酸酯、硝酸纖維素、尿烷/碳酸酯共聚物、苯乙烯/馬來酸共聚物及其混合物的生物相容性聚合物、生物相容性溶劑(例如DMSO、乙醇和丙酮)和造影劑(例如鉭、氧化鉭、鎢和硫酸鋇)。

然而，這些栓塞組合物是將不透射線的造影劑懸浮於聚合物溶液，使得造影劑分散於聚合物中，是一種異質分散液。因此，這些組合物可能不會保證永久的造影劑的效果，同時，隨著時間推移，分散於聚合物中造影劑會慢慢沉澱或聚集，可能會造成臨床上嚴重的毒性效應。

近來，US5695480描述了一類I-PVA聚合物，這類I-PVA在水解方面缺乏穩定性。

CN102781974A描述了一類碘苄基醚-PVA聚合物，該類聚合物具有改善的穩定性，且還具有低黏度卻提供較高濃度的栓塞劑和展現清晰的造影效果，這一類碘苄基醚-PVA聚合物屬於不能生物降解的。

CN104717983A描述了一種包含丙烯酸2-氧代-2-(1-氧代-1-(1-氧代-1-(2,4,6-三碘苯氧基)丙烷-2-基氧基)丙烷-2-基氧基)乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸羥乙酯和偶氮二異丁腈的反應產物的液體栓劑聚合物。

本公開(The disclosure)中提供了一種聚合物如通式I所示：

X-Y-Z I，

其中，X為可視化劑部分，Y為連接部，Z為乙烯-乙烯醇共聚物。

該聚合物在非生理溶液可溶且在生理條件下不溶。

本公開中所述聚合物，其含有乙烯-乙烯醇共聚物部分X和具有連接的可視化劑部分X-Y，該乙烯-乙烯醇共聚物藉由連接部與可視化劑連接。

在可選實施方案中，該連接部能夠降解，允許從聚合物中分離可視化核。基於此，連接部分成兩種類型，包括對水解敏感的和對酶解敏感的。

在可選實施方案中，對酶解敏感的連接部可以是酯或胺基酸。對水解敏感的連接部可以為酯、碳酸酯、聚酯、縮醛或縮酮。

在另一些實施方案中，該連接部為醚或聚醚，不可降解。

在一些實施方案中，該連接部為鍵(共價鍵)。

進一步地，本公開所述連接部Y可藉由使乙烯-乙烯醇共聚物與可視化劑反應來引入。選擇或插入不同種類的連接部(如連接部的鏈長短或數目)可改變聚合物的物理和化學性質，如聚合物在生理鹽水中黏結性、沉澱速度等。

在一些實施方案中，該可視化劑可以是碘化合物(含碘結構化合物)，尤其是具有多個碘的芳基或雜芳基來賦予聚合物在螢光檢測和CT成像下的可視化。使用螢光檢測或CT成像時，使液態栓塞劑可見的碘濃度(含量)至少約為10%(w/w)，至少為約20%(w/w)，至少約為30%(w/w)，至少約為40%(w/w)，至少約為50%(w/w)，至少約為60%(w/w)。

當所述聚合物用相同碘化化合物接枝時，可用以下公式計算聚合物碘含量(I%)：

其中，M_碘表示碘原子的分子量(即126.90)，n表示每個芳環上的碘原子數目(即1至5)，M_乙烯基表示乙烯基重複單元的莫耳質量，M_乙烯醇表示乙烯醇重複單元的莫耳質量，M_{乙烯醇接枝}表示乙烯醇接枝重複單元的莫耳質量。

在一些實施方案中，本公開中聚合物中的碘含量可藉由氧彈燃燒-電勢滴定方法或感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術確定。

在一些實施方案中，該聚合物的重複單元可以為：

其中，x=5~94mol%，y+z=6~95mol%，z=2~40mol%，且x+y+z=100mol%，R為具有可視化劑部分和連接部分的接枝單元。

在另一些實施方案中，該聚合物的重複單元中乙烯基莫耳含量(X)為5-94%，較佳10~60%，更佳20~50%，包括但限於20mol%、21mol%、23mol%、25mol%、27mol%、29mol%、31mol%、33mol%、35mol%、37mol%、39mol%、41mol%、43mol%、45mol%、47mol%、49mol%、50mol%。在一些實施方案中，該聚合物的重複單元中乙烯基莫耳含量(X)為37mol%。

在另一些實施方案中，該聚合物的重複單元中具有可視化劑部分和連接部分的接枝單元(z)莫耳含量為2~40mol%，包括但限於2mol%、3mol%、4mol%、5mol%、7mol%、9mol%、11mol%、13mol%、15mol%、17mol%、19mol%、21mol%、23mol%、25mol%、27mol%、29mol%、31mol%、33mol%、35mol%、37mol%、39mol%、40mol%，較佳5~20mol%。

另一方，本公開中聚合物重複單元僅表示聚合物的示意圖，R為具有可視化劑部分和連接部分的接枝單元，代表聚合物中羥基被取代一種情況，如下但不限於：

或

或

。

本公開中X-Y-Z所示聚合物並不代表X、Y、Z三者比例為1：1：1。依據乙烯-乙烯醇共聚物的性質、共聚物中羥基的數目以及反應投料比等，X、Y和Z比值不固定。X-Y/Z比值可藉由聚合物的羥基取代度來表徵。

本公開中所述聚合物的羥基(-OH)取代度(DS)不受限制。

在一些實施方案中，該聚合物的羥基取代度(DS)為3%~50%。

取代度(DS)定義為：

DS=z/(y+z)，

其中，z表示乙烯醇接枝重複單元的數目，且y+z表示乙烯醇重複單元(乙烯醇接枝重複單元和乙烯醇未接枝重複單元)的總數，DS可藉由本公開中聚合物的NMR各峰的峰面積積分計算得到。

另一方面，本公開中式I所示聚合物為：

R¹-(A)_m-(B)_n-(C)_p-Z II

其中，R¹選自烷基(較佳C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，如環丙基、環戊基、環己基)、雜環基(較佳C_3-6雜環基)、芳基或雜芳基，該烷基、環烷基、芳基或雜芳基包含多個碘原子，可以為1個碘原子、2個碘原子、3個碘原子、4個碘原子或5個碘原子，並視需要被一個或多個選自氘、烷基(較佳C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基，如環丙基、環戊基、環己基)、雜環基(較佳C_3-6雜環基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、羥烷基(較佳C_1-6羥烷基)、烯基(較佳C_2-6烯基)、炔基(較佳C_2-6炔基)、芳基、雜芳基、硝基、腈基、SR'、S(O)R'、SO₂R'、P(O)R'(R")、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，進一步地，該烷基、環烷基、烷氧基、羥基烷基、烯基、芳基、雜芳基視需要被一個或多個選自氘、羥基、鹵素、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，所述R'或R"獨立地選自氫、烷基(較佳C_1-6烷基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基)、雜環基(較佳C_3-6雜環基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、羥烷基(較佳C_1-6羥烷基)、烯基(較佳C_2-6烯基)、醯基(例如C_1-6烷醯基、苯甲醯基、對甲苯醯基)；A、C各自獨立地選自伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、碸基(

)、亞碸基(

)、磷醯基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，該R'選自氫、烷基(較佳C_1-6烷基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、烯基(較佳C_2-6烯基)、醯基(例如C_1-6烷醯基、苯甲醯基、對甲苯醯基)；

B選自伸烷基(較佳C_1-6伸烷基，如伸甲基、伸乙基、伸丙基或伸正丁基)、聚(伸乙基)、聚(伸丙烯基)、聚(伸乙氧基)(

)、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、碸基(

)、亞碸基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，該伸烷基視需要被一個或多個選自烷基(較佳C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、烯基(較佳C_2-6烯基)、炔基(較佳C_2-6炔基)、芳基、雜芳基、硝基、腈基、羥基、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，進一步地，該烷基、烷氧基、烯基、芳基、雜芳基視需要被一個或多個選自羥基、鹵素、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，該R'或R"獨立地選自氫、烷基(較佳C_1-6烷基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、烯基(較佳C_2-6烯基)、醯基(例如C_1-6烷醯基、苯甲醯基、對甲苯醯基)；

m=0、1、2、3、4或5；

n=1~30(可以0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)；

p=0、1、2、3、4或5；且

o=0~30(可以0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)；

Z如式I中所定義。

在本公開可選實施方案中，式II所示的聚合物中R¹為雜芳基，較佳為吡啶基，該吡啶基包含多個碘原子，可以為1個碘原子、2個碘原子、3個碘原子、4個碘原子或5個碘原子。

在可選實施方案中，該吡啶基包括在C-3、C-4和C-5位上的3個碘原子。

在本公開可選實施方案中，式I所示化合物，其中R¹為芳基，較佳為苯環，該苯環包含多個碘原子，可以為1個碘原子、2個碘原子、3個碘原子、4個碘原子或5個碘原子。

在可選實施方案中，該苯環包括在C-2、C-3和C-5位上的3碘原子。

在可選實施方案中，該苯環包括在C-2、C-4和C-6位上的3碘原子。

在可選實施方案中，該苯環包括在C-3和C-5位上的2碘原子。

在本公開另一些實施方案中，式II所示聚合物為：

其中，A、B、C、m、n、p如式II中所定義，Z如式I中所定義；R²選自烷基(較佳C_1-6烷基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基)、雜環基(較佳C_3-6雜環基)、烯基(較佳C_2-6烯基)、炔基(較佳C_2-6炔基)、羥烷基(較佳C_1-6羥烷基)、芳基、雜芳基、硝基、腈基、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")，該烷基、環烷基、烷氧基、羥基烷基、烯基、芳基、雜芳基視需要被一個或多個選自羥基、鹵素、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，該R'或R"獨立地選自氫、烷基(較佳C_1-6烷基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、環烷基(較佳C_3-6環烷基)、雜環基(較佳C_3-6雜環基)、羥烷基(較佳C_1-6羥烷基)、烯基(較佳C_2-6烯基)、醯基(例如C_1-6烷醯基、苯甲醯基、對甲苯醯基)；

r=0、1、2、3或4；q=1、2、3或4。

在本公開可選實施方案中，式III所示的聚合物，其中m=0，p=0。

在本公開可選實施方案中，式III所示的聚合物，其中A、C各自獨立地選自伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、碸基(

)、磷醯基(

)、亞碸基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，該R'選自氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基)、C_2-6烯基)、C_1-6烷醯基、苯甲磺醯基、對甲苯磺醯基，p=1或2。

在本公開可選實施方案中，式III所示的聚合物，其中n=0。

在本公開可選實施方案中，式III所示的聚合物中C選自C_1-6伸烷基、羰基(

)、碸基(

)、亞碸基(

)、酯基 (

或

)、醯胺基(

或

)，該R'選自氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷醯基、苯甲醯基、對甲苯醯基，p=1或2。

在本公開可選實施方案中，式III所示的聚合物，其中B選自較佳C_1-6伸烷基、聚(伸乙基)、聚(伸丙烯基)、聚(伸乙氧基)(

)、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、碸基(

)、亞碸基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，o、Z如式II中所定義。

在本公開較佳實施方案中，式II所示聚合物為：

其中，B、C、n、p、r、q、Z如式III中所定義。

在本公開可選實施方案中，式IV所示的聚合物，其中p=0。

在本公開可選實施方案中，式IV所示的聚合物其中C各自獨立地選自C_1-6伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、碸基(

)、亞碸基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，該R'選自氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基)、C_2-6烯基)、C_1-6烷醯基、苯甲醯基、對甲苯醯基，p=1或2。

在本公開可選實施方案中，式III所示的聚合物，其中B選自較佳C_1-6伸烷基、聚(伸乙基)、聚(伸丙烯基)聚(伸乙氧基)(

)、、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、碸基(

)、亞碸基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，o如式II中所定義。

在本公開較佳實施方案中，式II所示聚合物為：

其中，B、C、R³、m、n、p、r、q、Z如式II中所定義。

在本公開可選實施方案中，式V所示的聚合物，其中p=0。

在本公開可選實施方案中，式V所示的聚合物，其中C各自獨立地選自C_1-6伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

在本公開可選實施方案中，式V所示的聚合物，其中B選自較佳C_1-6伸烷基、聚(伸乙基)、聚(伸丙烯基)、聚(伸乙氧基)

)、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基 (

)、碸基(

)、亞碸基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，o如式II中所定義。

在本公開較佳實施方案中，式II所示聚合物為：

其中，B、C、R³、n、p、r、q、Z如式II中所定義。

在本公開可選實施方案中，式VI所示的聚合物，其中p=0。

在本公開可選實施方案中，式VI所示的聚合物，其中C各自獨立地選自C_1-6伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

在本公開可選實施方案中，式VI所示的化合物，其中B選自較佳C_1-6伸烷基、聚(伸乙基)、聚(伸丙烯基)、，聚(伸乙氧基)(

)、聚(氧基伸乙氧基)(

)、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、碸基(

)、亞碸基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

)，o如式II中所定義。

在本公開較佳實施方案中，式II所示聚合物為：

其中，B、C、n、p、r、q、R′、Z如式II中所定義。

在本公開可選實施方案中，式VII所示的聚合物，其中p=0。

在本公開可選實施方案中，式VII所示的聚合物，其中C各自獨立地選自C_1-6伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

在本公開可選實施方案中，式VII所示的聚合物，其中B選自較佳C_1-6伸烷基(如伸甲基、伸乙基、伸丙基或伸正丁基)、聚(伸乙氧基)(

)、o如式II中所定義。

在本公開另一些實施方案中，式II所示聚合物為：

其中，B、C、R³、n、p、r、q、R′、Z如式II中所定義。

在本公開可選實施方案中，式VIII所示的聚合物，其中p=0。

在本公開可選實施方案中，式VIII所示的聚合物，其中C各自獨立地選自C_1-6伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

在本公開可選實施方案中，式VIII所示的聚合物，其中B選自較佳C_1-6伸烷基、聚(伸乙氧基)(

)，o如式II中所定義。

在本公開另一些實施方案中，式II所示聚合物為：

其中，B、C、m、n、p、r、q、R²、Z如式II中所定義。

在本公開可選實施方案中，式IX所示的聚合物，其中p=0。

在本公開可選實施方案中，式IX所示的聚合物，其中C各自獨立地選自C_1-6伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(

)、酯基(

或

)、醯胺基(

或

在本公開可選實施方案中，式IX所示的聚合物，其中B選自較佳C_1-6伸烷基、聚(伸乙氧基)(

)，o如式II中所定義。

本公開中聚合物中X-Y-部分如藉由乙烯-乙烯共聚物與具有X-Y的X-Y-R³反應引入，其中R³為氫、烷基(較佳C_1-6烷基)、環烷基(較佳C_1-6環烷基)或離去基團，該離去基團選自鹵素(氟、氯、溴或碘)、磺酸酯基(包括但不限於三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯基、對甲苯磺酸酯基、苯磺酸酯基)，亦或者，藉由乙烯-乙烯共聚物與X-R³、Y-R³反應引入，亦或者，乙烯醇酯單體(不限於甲酯或乙酯)/乙烯單體與具有X-Y部分的X-Y-R³反應或與X-R³、Y-R³反應引入。引入的數目可藉由聚合物中羥基取代度表述。

式I所示典型聚合物包括但不限於：

和

，其中，Z如式II中所定義。

另一方面，在一些實施方案中，式I所示聚合物中可視化劑部分藉由碘化合物引入，該碘化合物選自但不限於2,3,5-三碘苯甲酸、2,3,5-三碘苯甲酸鈉、碘鈦酸、甲泛影酸、碘達酸、碘海醇。該碘化合物提供羧基與羥基結合。碘化合物的引入使該聚合物在使用螢光檢測或CT成像時可見。

在另一些實施方案中，式I所示聚合物中可視化劑部分藉由釓類化合物(造影劑)引入，該釓類化合物(造影劑)包括但不限於釓噴酸葡胺胺基乙基甲基丙烯酸酯、釓特酸葡甲胺、釓鋇葡胺。該釓類化合物(造影劑)提供羧基與羥基結合。釓類化合物(造影劑)的引入使該聚合物在使用核磁共振成像時可見。螢光檢測或CT成像時可見。該釓類造影劑可見的釓濃度可在約為0.1~1%(w/w)，可以為0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%(w/w)。

本公開中乙烯-乙烯醇共聚物的平均分子量不受限制，在有關實驗方案中，使用過高分子量或過低分子量的乙烯-乙烯醇共聚物，不會得到適合黏度的栓塞劑。

在一些實施方案中，該乙烯-乙烯醇共聚物的平均分子量5000~500000道爾頓(或5KDa~500KDa)，可以選自約5KDa、10KDa、15KDa、20KDa、25KDa、30KDa、35KDa、40KDa、45KDa、50KDa、55KDa、60KDa、65KDa、70KDa、75KDa、80KDa、85KDa、90KDa、95KDa、100KDa、110KDa、120KDa、130KDa、140KDa、150KDa、160KDa、170KDa、180KDa、190KDa、200KDa、210KDa、220KDa、230KDa、240KDa、250KDa、260KDa、 270KDa、280KDa、290KDa、300KDa、310KDa、320KDa、330KDa、340KDa、350KDa、360KDa、370KDa、380KDa、390KDa、400KDa、410KDa、420KDa、430KDa、440KDa、450KDa、460KDa、470KDa、480KDa、490KD或500Kda。

本公開中用作起始物料的乙烯-乙烯醇共聚物可以外購獲得，也可按照本領域認可的步驟製備得到，如自由基溶劑法，即，在偶氮類或過氧類化合物(如偶氮二異丁腈、過氧化苯甲醯等)條件下，乙烯醇酯單體(不限於甲酯、乙酯)與乙烯聚合生成乙烯-乙烯醇酯，隨後水解的步驟。該乙烯-乙烯醇中乙烯基(莫耳)含量為5~94mol%，可以為5mol%、7mol%、9mol%、11mol%、13mol%、15mol%、17mol%、19mol%、21mol%、23mol%、25mol%、27mol%、29mol%、31mol%、33mol%、35mol%、37mol%、39mol%、41mol%、43mol%、45mol%、47mol%、49mol%、51mol%、53mol%、55mol%、57mol%、59mol%、61mol%、63mol%、65mol%、67mol%、69mol%、71mol%、73mol%、75mol%、77mol%、79mol%、81mol%、83mol%、85mol%、87mol%、89mol%、91mol%、94mol%，較佳自10~60mol%。共聚物中乙烯與乙烯醇的比例將影響到組合物總的親油/親水性，以及共聚物在水溶液(如血液)中的沉澱速率。

在一些實施方案中，該乙烯-乙烯醇共聚物中含有約25~60mol%乙烯基重複單元和約40~75mol%乙烯醇重複單元，該聚合物具有適合於栓塞血管所必需的沉澱速率。

本公開還提供製備前述聚合物的方法，該方法包括：將乙烯-乙烯醇共聚物與X-Y-R³反應的步驟，其中R³為氫或離去基團，該離去基團選自烷基(較佳C_1-6烷基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、環烷基(較佳C_1-6環烷基)、烯氧基(較佳C_2-6烯氧基)、鹵素(氟、氯、溴或碘)、磺醯基(包括但不限於三氟甲磺醯基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、苯磺醯基)。兩者反應類型可以為縮合反應(不限酯縮合、醯胺化)或親核取代。乙烯-乙烯醇共聚物提供羥基參與前述縮合反應或親核取代反應。當R³為氫，X-Y-為醛類化合物時，X-Y-與乙烯-乙烯醇共聚物進行縮醛或半縮醛反應，形成縮醛或半縮醛結構，R³構成Y的一部分，獲得相應的聚合物。

本公開還提供製備前述聚合物的方法，該方法包括：將乙烯-乙烯醇共聚物與X-R³、Y-R³反應的步驟，其中R³為氫或離去基團，該離去基團選自鹵素(氟、氯、溴或碘)、烷基(較佳C_1-6烷基)、烷氧基(較佳C_1-6烷氧基)、環烷基(較佳C_1-6環烷基)、磺醯基(包括但不限於三氟甲磺醯基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、苯磺醯基)。兩者反應類型可以為縮合反應(不限酯縮合、醯胺化)或親核取代。乙烯-乙烯醇共聚物提高羥基參與前述縮合反應或親核取代反應。當R³為氫，Y-R³為醛類化合物時，Y-R³與相應羥基以縮醛或半縮醛結構連接。

在可選實施方案中，前述反應在非質子性溶劑中進行。該非質子性溶劑包括但不限於二甲亞碸(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N,N'-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N'-二甲基乙醯胺(DMAc)或四氫呋喃(THF)。添加適當的鹼、酸或縮合劑中的任一種促進劑，促使反應順利進行，獲得高質量、高收率的產物。

本公開中所述鹼為無機鹼或有機鹼，該無機鹼包括但不限於氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀；該有機鹼包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或N,N-二甲胺基吡啶(DMAP)。

本公開中所述酸可以常規的有機酸或無機酸，如鹽酸、磷酸、甲酸等，也可以為路易斯酸，如三氟化硼乙醚。

本公開中所述縮合劑選自但不限於碳二亞胺型縮合劑如N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、磷正離子型縮合劑如7-氮雜苯並三唑-1-基氧基三(二甲胺基)膦六氟磷酸鹽(AOP)、(7-氮雜苯並三唑-1-氧)三吡咯磷六氟磷酸鹽(PyAOP)、溴三(二甲基胺基)磷六氟磷酸鹽(BrOP)、氯三吡咯烷基六氟磷酸鹽(PyClOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽 (PyBrOP)等，以及基於1-羥基苯並三唑(HOBt)、1-羥基-7-偶氮苯並三氮唑(HOAt)和3-羥基-1,2,3-苯並三嗪-4(3H)-酮(HOOBt)等脲正離子型縮合劑如O-(1H-苯並三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、苯並三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N′,N′-二吡咯基脲鎓六氟磷酸鹽(HBPyU)、(苯並三氮唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸鹽(HBPipU)。

本公開中製備聚合物的方法中還視需要包括沖析、過濾、洗滌或乾燥的步驟。

本公開中還提供一種組合物，該組合物包括前述的聚合物。該聚合物在使用螢光檢測或CT成像時，使組合物可見，或者，該聚合物在使用核磁共振成像時，組合物可見。

在可選實施方案中，前述組合物中還含有非生理溶劑，該非生理溶劑較佳為水溶性的，更佳選自甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、異山梨醇二甲醚或二甲亞碸。在生理條件下該組合物中聚合物溶解度降低，導致聚合物從非生理溶劑中析出，並沉澱。

在一些實施方案中，該聚合物在非生理溶液中濃度為1~80%，可以包括1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%，較佳自10~70%。

在可選實施方案中，例如用微導管輸送組合物至選定位置，當組合物在血管內遇到血液，組合物中的非生理溶劑會迅速瀰散到血液中，並在血管析出聚合物，沉澱並栓塞病灶部位。

本公開中還提供一種用於製備在生理環境中栓塞的用途，藉由遞送設備將組合物注射入生理環境中，組合物中聚合物在生理環境中沉澱並栓塞。

在可選實施方案中，藉由遞送設備(包括但不限於注射器)將前述組合物注射入生理環境中，組合物中非生理溶劑會迅速瀰散到血液中，並在血管析出聚合物，聚合物沉澱並栓塞病灶部位。

本公開還提供了治療疾病的方法，其包括：藉由遞送設備將前述組合物注射入生理環境中的步驟。該組合物中聚合物在生理環境中沉澱並栓塞。

在可選實施方案中，本公開中疾病選自但不限於血管疾病、腫瘤疾病等。

術語解釋：

“生物相容性”是指在用量範圍內無毒，呈化學惰性，和在病人體內基本呈非免疫原性以及基本上不溶於血液的物質。

“栓塞”是指將一種物質注入血管中的過程，例如，在動脈瘤時，可以充盈動脈瘤囊和/或促進凝塊的形成以中止向動脈瘤中的血流，和對於動靜脈畸形和動靜脈瘺，可以產生堵塞物或凝塊以控制血流/改變血流方向，保證合適的組織獲得灌注。因此，血管栓塞對預防/控制由於損傷(例如器官出血，胃腸出血，血管出血以及與動脈瘤相關的出血)而造成的出血十分重要。此外，藉由切斷血液供應，栓塞可用於病變組織(例如腫瘤等)的切除。

“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。較佳含有1至10個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自芳基、雜芳基、鹵素所取代。“烯基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈烯烴或含有脂族烴基團的烯烴。例如“C_2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。烯基的實例包括但不限於，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中 1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

“炔基”包括具有2至12個碳原子的支鏈和直鏈炔基或含有脂族烴基的烯烴，或若規定指定碳原子數，則意指該特定數目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上該。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“伸烷基”指被兩端被取代的烷基，其中烷基如上所定義。在一些實施方案中，該伸烷基視需要被一個或多個選自氘、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、羥基、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，進一步地，該烷基、烷氧基、烯基、芳基、雜芳基視需要被一個或多個選自氘、羥基、鹵素、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，該R'或R"獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烯基、醯基。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

本公開中“平均分子量”採用聚合物的數均分子量，是樣品中所有聚合鏈分子量的統計平均值，其定義如下其中M_i代表單鏈分子量，N_i代表具有相應分子量的鏈數目。M_n可以藉由聚合機制來進行預測，並藉由測定給定質量樣品中的分子數量來確定；例如端基分析等依數性方法。如果用M_n來表徵分子量分佈，則M_n兩側分佈有同等數量的分子。

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以15~0(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ⁶)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；ESI-MS的測定用FINNIGAN L CQ Ad(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan L CQ advantage MAX)，LC-MS採用高效液相色譜(生產商：Agilent，型號：1200)進行梯度洗脫，以正離子模式掃描，質量掃描範圍為100~1500。

第1圖為樣品4在生理鹽水中固化後形態；

第2圖為樣品13在生理鹽水中固化後形態。

以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。

實施例1

(1)將1.485g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和15ml N,N'-二甲基甲醯胺(DMF)加入反應瓶中，加熱溶解。

(2)另取一反應瓶，將1.0g 2,3,5-三碘苯甲酸、0.86g O-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和5ml DMF加入其中，0℃下攪拌1小時後，滴加入上述(1)的EVOH/DMF溶液中，再加入0.85ml N,N-二異丙基乙基胺，50℃下攪拌反應24小時後冷卻至室溫，將反應液加入200ml丙酮和200ml水後，過濾，水洗，收集固體，乾燥得到2.2g黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=15%。備註：

僅表示聚合物的示意圖，其中x=37mol%，y+z=63mol%，根據EVOH中羥基單體取代度和碘含量可計算獲得y和z值。

實施例2

將1.49g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和10ml二甲基亞碸(DMSO)加入反應瓶中，加熱溶解。然後依次加入1.06g 2,3,5-三碘苯甲醯氯的二甲基亞碸溶液和2.1ml三乙胺，50℃下攪拌反應24小時，冷卻至室溫，加入100ml丙酮和100ml水後，過濾，水洗，收集固體，乾燥得到2g黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=23%。

實施例3

(1)將1.10g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和15mlN,N'-二甲基甲醯胺(DMF)加入反應瓶中，加熱溶解。

(2)另取一反應瓶，將5.65g泛影酸、4.2g O-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和15ml DMF加入其中，攪拌均勻後，滴加入上述(1)的EVOH/DMF溶液中，再加入3.80ml N,N-二異丙基乙基胺，50℃下攪拌反應24小時後冷卻至室溫，加入200ml丙酮和200ml水淬滅反應，過濾，水洗，收集固體，乾燥得到1.56g淡黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=20%。

實施例4

(1)將9.58g 2,4,6-三碘苯酚、4.21g碳酸鉀、70mlDMF和3.90ml溴乙酸第三丁酯，攪拌反應過夜。再向反應液加入100ml第三丁基甲醚和60ml水後攪拌5min，靜置分液，水相用210ml第三丁基甲醚萃取三次，合併有機相。有機相用70ml飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙酸第三丁酯粗品。未作純化直接用於下一步反應。

(2)將12.71g 2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙酸第三丁酯粗品溶解在60ml二氯甲烷中，向溶液中加入30ml三氟乙酸，室溫攪拌反應1小時，濃縮得到2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙酸粗品。將50ml乙醇加入粗品中，室溫攪拌過夜，過濾，10ml乙醇洗滌，乾燥得到白色固體8.96g，即2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙酸。

(3)將1.14g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和15mlN,N'-二甲基甲醯胺(DMF)加入反應瓶中，加熱溶解。

(4)另取一反應瓶，將4.87g 2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙酸、4.2g O-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和15ml DMF加入反應瓶中，0℃下攪拌1小時。所得溶液加入上述EVOH/DMF溶液中，再加入3.80ml N,N'-二異丙基乙基胺，50℃下攪拌反應24小時後冷卻至室溫，反應液加入250ml二氯甲烷和250ml水後，過濾，水洗，收集固體，乾燥得到2.65g黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=48%。

實施例5

(1)將1.91g對甲苯磺醯氯和2.1ml乾燥的三乙胺加入到19.4g三縮四乙二醇的二氯甲烷溶液(20ml)，室溫下攪拌反應過夜，加入20ml二氯甲烷稀釋，水洗(3×20ml)，飽和食鹽水洗滌(1×10ml)，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，將所得液體經快速管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~40%)得到淡黃色油2.49g(收率71%)，即為對甲苯磺酸-2-(2-(2-(2-羥乙基)乙氧基)乙氧基)乙酯。

(2)將6ml DMF加入到裝有2.01g對甲苯磺酸-2-(2-(2-(2-羥乙基)乙氧基)乙氧基)乙酯、97mg碘化鉀、1.66g碳酸鉀的反應瓶中，所得混合物置於90℃下中攪拌過夜，TLC跟蹤顯示原料消失後，冷卻至室溫，向反應混合物中加入20ml飽和食鹽水，第三丁基甲醚萃取(3×30ml)，合併有機相，硫酸鈉乾燥。過濾後除去溶劑，所得液體進行快速管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~150%)得到淡黃色油3.6g(收率96%)，即為2-(2-(2-(2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇。

(3)將2.00g 2-(2-(2-(2-(2,4,6-三碘苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇溶解在12ml二氯甲烷中，依次加入12ml 35%氫氧化鈉水溶液、1.80ml溴乙酸第三丁酯和892mg四丁基氯化銨，所得混合物室溫攪拌過夜，TLC跟蹤顯示原料消失後，分液。水相用乙酸乙酯萃取(3× 20ml)，合併有機相，飽和食鹽水洗滌(1×15ml)，硫酸鈉乾燥。減壓過濾，濾液在減壓下濃縮，所得液體進行快速管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~35%)得到無色油2.49g(收率66%)，即為14-(2,4,6-三碘苯氧基)-3,6,9,12-四氧代豆蔻酸第三丁酯。

(4)將1.53g 14-(2,4,6-三碘苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜豆蔻酸第三丁酯溶解在5ml二氯甲烷中，然後加入2ml三氟乙酸，室溫攪拌1.5小時後原料消失，減壓濃縮。所得油狀粗品進行快速管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=0~100%)得到白色固體0.94g(收率67%)，即為14-(2,4,6-三碘苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜豆蔻酸。

(5)將258mg乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和2ml DMF加到反應瓶中，加熱溶解。另取一反應瓶，將715mg 14-(2,4,6-三碘苯氧基)-3,6,9,12-四氧雜豆蔻酸溶解在2ml DMF中，在氮氣氛下和冰水浴下，將463mg O-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)所得混合物在0℃攪拌1.5小時。所得溶液加入上述EVOH/DMF溶液，然後加入0.42ml N,N'-二異丙基乙基胺，50℃下繼續攪拌反應24小時後冷卻至室溫。將反應液倒入50ml二氯甲烷和50ml水中，過濾，水洗，乾燥得到420mg黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=25%。

實施例6

(1)將2.36g 2,4,6-三碘苯酚、1.39g碳酸鉀和50ml丙酮加入反應瓶中，室溫攪拌。再加入2.16ml 1,2-二溴乙烷，攪拌反應完全後冷卻至室溫，過濾，濃縮濾液後加20ml乙醇，攪拌，過濾，乙醇淋洗，得類白色固體1.70g，即為2-(2,4,6-三碘苯氧基)溴乙烷。

(2)將1.36g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和15ml二甲基亞碸(DMSO)反應瓶中，加熱溶解。

(3)另取一反應瓶，將150mg氫化鈉加到反應瓶中，在氮氣氛下和冰水浴下，將8ml DMSO加入反應瓶中，90℃下攪拌反應1小時後冷卻至室溫。將所得溶液加入上述EVOH/DMSO溶液中，攪拌反應1小時後，再向反應液中加入7ml 2-(2,4,6-三碘苯氧基)溴(1.09g)/DMSO溶液，繼續在50℃下攪拌反應24小時後冷卻至室溫。將反應液倒入300ml水中，過濾，水洗，收集固體，乾燥得到1.10g黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=3%。

實施例7

(1)在氮氣氛和冰水浴下，將42ml 1.0M硼烷四氫呋喃溶液慢慢滴加到3.00g 2,3,5-三碘苯甲酸的四氫呋喃溶液(5ml)，滴加完繼續在冰水浴下攪拌1.5小時後升至室溫攪拌1小時，冰水浴下，將16ml濕的四氫呋喃(含2.5ml水)慢慢滴加到反應液中，再加入60ml冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液繼續攪拌1小時，過濾，依次用水和乙醇洗滌，將收集的白色固體溶解在二氯甲烷中，硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到2.85g固體，即為2,3,5-三碘苯甲醇。

(2)在氮氣氛和冰水浴下，將0.76ml三溴化磷慢慢滴加到1.95g 2,3,5-三碘苯甲醇的四氫呋喃溶液(12ml)，在冰水浴中攪拌5分鐘後再升至室溫攪拌25分鐘。加15ml二氯甲烷稀釋後用15ml冰冷的水淬滅反應，分液後水相用二氯甲烷萃取三次，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮後得到1.90g白色固體，即為2,3,5-三碘苄溴。

(3)將1.27g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和15ml二甲基亞碸(DMSO)加到反應瓶中，加熱溶解。

(4)另取一反應瓶，在氮氣氛下和冰水浴下，將84mg氫化鈉加到反應瓶中，再加入5ml DMSO，90℃下攪拌反應1.5小時後冷卻至室溫，所得溶液加入上述EVOH/DMSO溶液，攪拌1小時。向反應液中加入5ml 2,4,6-三碘苄溴(0.95g)/DMSO溶液，80℃下繼續攪拌反應24小時後冷卻至室溫，將反應液倒入200ml丙酮和200ml水中，過濾，水洗，乾燥得到1.04g淡黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=18%。

實施例8

(1)將262mg氫氧化鈉固體加入2.36g 2,4,6-三碘苯酚和20ml乙醇的混合物中，在室溫攪拌45分鐘後，將1.2ml環氧氯丙烷加入反應液中，室溫攪拌過夜，析出大量白色沉澱，補加10ml乙醇，繼續攪拌2小時後過濾得粗品。將粗品和30ml乙醇攪拌2小時，過濾，5ml乙醇淋洗，乾燥得1.52g白色固體粉末，即3-(2,4,6-三碘苯氧基)環氧丙烷。

(2)將1.20g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和15ml二甲基亞碸(DMSO)加入反應瓶中，加熱溶解。

(3)另取一反應瓶，將80mg氫化鈉加到反應瓶中，在氮氣氛下和冰水浴下，將8ml DMSO加入反應瓶中，90℃下攪拌反應1小時後冷卻至室溫。所得溶液加入上述EVOH/DMSO溶液，攪拌反應1小時，再向反應液中加入5ml 3-(2,4,6-三碘苯氧基)環氧丙烷(867mg)/DMSO溶液，繼續在80℃下攪拌24小時後冷卻至室溫。將反應液倒入200ml丙酮和200ml水中，過濾，水洗，收集固體，得到1.0g淡黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=26%。

實施例9

(1)將9.2g按實施例6製備的2-(2,4,6-三碘苯氧基)溴乙烷加入到250ml反應瓶中，在氮氣氛下，依次加入80ml二甲基亞碸和2.7mg第三丁醇鉀固體(分批)，室溫攪拌24小時。加80ml甲基第三丁基醚稀釋後，再加入40ml水淬滅反應，用甲基第三丁基醚萃取三次，依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，經快速管柱層析(石油醚/乙酸乙酯=100：1)得到6.04g白色固體，即為1,3,5-三碘苯乙烯基醚。

(2)將1.59g乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和20ml二甲基亞碸(DMSO)加入反應瓶中，加熱溶解。向EVOH/DMSO溶液中加入10ml 1,3,5-三碘苯乙烯基醚(5.98g)/DMSO溶液和413mg對甲苯磺酸，130℃下攪拌反應24小時後冷卻至室溫。將反應液滴入200ml丙酮和200ml水中，過濾，水洗，乾燥得到5.25g淺黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=58%。

實施例10

(1)將90ml水和2.5ml 9M硫酸加入250ml反應瓶中，在室溫攪拌下，依次加入1.68g苯胺、9.14g碘和8.1ml 30%雙氧水，在50℃下攪拌反應24小時後冷卻至室溫，用5M氫氧化鈉水溶液調節pH至中性，加入50ml飽和硫代硫酸鈉水溶液，攪拌析出固體，過濾，依次用水和乙醇洗滌，得棕褐色固體，所得固體在170℃(0.02mmHg)昇華得到黃褐色固體5.93g，即為2,4,6-三碘苯胺。

(2)在氮氣氛和冰水浴下，將2.49g 2,4,6-三碘苯胺和15ml二氯甲烷混合均勻後，依次加入0.85ml濃硫酸和1.25ml乙酸酐，室溫下攪拌反應24小時，加入25ml二氯甲烷稀釋反應液，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌後，乾燥，濃縮得2.44g棕黃色固體，即為N-乙醯-2,4,6-三碘苯胺。

(3)在氮氣氛下，將1.76g氫化鈉分批加入到2.05g N-乙醯-2,4,6-三碘苯胺的N,N'-二甲基甲醯胺(DMF)溶液中(40ml)，在70℃下中攪拌1小時後冷卻至室溫。將5.3ml溴乙酸乙酯逐滴加入反應液後，80℃下中攪拌過夜後冷卻至室溫，加入40ml水淬滅反應，反應液用240ml乙酸乙酯萃取三次，水洗滌三次，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，濃縮得粗品，將粗品溶解在含有2.4g氫氧化鈉的乙醇水溶液(100ml乙醇和50ml水)中，混合物加熱回流3小時後冷卻至室溫，減壓除去溶劑，加入60ml水稀釋，用120ml二氯甲烷洗滌兩次，用濃鹽酸調節pH=1，析出的棕褐色固體，過濾，水洗滌，用乙醇/水再結晶得到棕黃色固體1.37g，即為N-乙醯基-N-(2,4,6-三碘苯)甘胺酸。

(4)將503mg乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和10mlN,N'-二甲基甲醯胺(DMF)加入反應瓶中，加熱溶解。

(5)另取一反應瓶，將1.16g N-乙醯基-N-(2,4,6-三碘苯)甘胺酸、912mg O-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和5ml DMF加入反應瓶中，所得混合物在0℃攪拌1小時。將所得溶液加入上述EVOH/DMF溶液中，再加入0.84ml N,N'-二異丙基乙基胺，反應液繼續在50℃下攪拌24小時後冷卻至室溫，將反應液倒入150ml二氯甲烷和150ml水中，過濾，水洗，乾燥得到1.00g黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=41%。

實施例11

(1)在氮氣氛下，將2.82g實施例9中所得2,4,6-三碘苯胺和攪拌子加入100ml反應瓶中，加入60ml DMF攪拌溶解後，再加入1.02g碘甲烷和1.66g碳酸鉀，混合物置於50℃下攪拌反應完畢(石油醚：乙酸乙酯=3：1顯示原料消)，將反應液倒入200ml冷水中，過濾，乙醇淋洗，得棕褐色固體。將所得棕褐色固體和40ml乙醇攪拌過夜，過濾，5ml乙醇淋洗，得棕黃色固體2.42g，即為N-甲基-2,4,6三碘苯胺。

(2)將2.42g N-甲基-2,4,6三碘苯胺、0.55g丁二酸酐和40ml甲苯加入100ml反應瓶中將，然後滴加一滴85%磷酸，所得混合物加熱回流12小時後冷卻至室溫。加入60ml甲基第三丁基醚稀釋，5%氫氧化鈉水溶液洗滌，水相用二氯甲烷洗滌後用濃鹽酸酸化，析出棕褐色固體，過濾，將所得固體溶解在50ml甲基第三丁基醚中，硫酸鈉乾燥，濃縮，用1,2-二氯乙烷和石油醚(3：1)再結晶得到1.40g棕黃色固體，即為4-羰基-4-[N-甲基-(2,4,6三碘苯)胺基]丁酸。

(3)將623mg乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和二甲基亞碸(DMSO)加入反應瓶中，加熱溶解。

(4)另取一反應瓶，將1.18g 4-羰基-4-[N-甲基-(2,4,6三碘苯)胺基]丁酸、961mg O-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和5ml DMF加入反應瓶中，所得混合物在0℃攪拌1小時。所得溶液加入上述EVOH/DMF溶液中，再加入0.83ml N,N'-二異丙基乙基胺，反應液繼續在50℃下攪拌24小時後冷卻至室溫。將反應液倒入150ml丙酮中和150ml水中，過濾，水洗，乾燥得到1.18g黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=37%。

實施列12

(1)2.91g將實施例10中所得N-甲基-2,4,6三碘苯胺加入50ml反應瓶中，然後依次加入20ml甲苯、1.4ml三乙胺和0.65ml 2-溴乙醇，所得混合物加熱回流3小時後冷卻至室溫，加入飽和氯化銨淬滅反應，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到2.12g棕色固體，即2-(N-甲基-2,4,6三碘苯胺基)乙醇。可直接投入下一步反應。

(2)將2.12g上步所得2-(N-甲基-2,4,6三碘苯胺基)乙醇加入反應瓶中，在氮氣氛下加入40ml二氯甲烷和1.4ml三乙胺，混合物在室溫下攪拌10分鐘後用冰水浴冷卻，滴加0.4ml甲磺醯氯後，繼續在冰水浴攪拌2小時。加入20ml二氯甲烷稀釋，依次用20ml 2%鹽酸洗滌兩次，10ml水洗滌，10ml飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥。過濾，濃縮得到棕色固體2.19g。用20ml乙醇打漿，過濾得2.02g棕黃色固體，即為甲磺酸-2-(N-甲基-2,4,6三碘苯胺基)乙酯。

(3)將0.545mg乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)顆粒和10ml二甲基亞碸(DMSO)加入反應瓶中，加熱溶解。

(4)另取一反應瓶，將170mg氫化鈉加到反應瓶中。在氮氣氛下和冰水浴下，將5ml DMSO加入反應瓶中，所得混合物在90℃下攪拌1.5小時後冷卻至室溫。所得溶液加入上述EVOH/DMSO溶液中，攪拌1小時，向反應液中加入5ml 2,4,6-三碘苄溴(1.33g)/DMSO溶液，反應液繼續在80℃下攪拌24小時後冷卻至室溫。將反應液滴入200ml丙酮和200ml水中，過濾，水洗，乾燥得到0.93g黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=39%。

實施例13

1)將2.36g 2,4,6-三碘苯酚、1.04g碳酸鉀、8mlDMF和1.6111-溴十一酸乙酯，攪拌反應過夜。倒入80ml水後攪拌，抽濾得粗品3.4g。

用無水乙醇打漿過夜，抽濾，洗滌，乾燥得3.15g白色固體，11-(2,4,6-三碘苯氧基)十一酸乙酯。

(2)將3.15g 11-(2,4,6-三碘苯氧基)十一酸乙酯溶解在15mL四氫呋喃中，向溶液中加入5mL乙醇和5mL NaOH溶液，65℃攪拌過夜，濃縮，加2N鹽酸酸化，抽濾，水洗，真空乾燥得到白色固體2.44g，即11-(2,4,6-三碘苯氧基)十一酸。

(3)將710mg乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)和7.2ml N,N-二甲基甲醯胺(DMF)加入反應瓶中，加熱溶解。另取一反應瓶，將2.0g 11-(2,4,6-三碘苯氧基)十一酸、1.36g O-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)和7mL DMF加入反應瓶中， 0℃下攪拌。所得溶液加入上述EVOH/DMF溶液中，再加入1.23ml N,N-二異丙基乙基胺，50℃下攪拌反應24小時後，加入140ml二氯甲烷和140ml水後，過濾，水洗，收集固體，乾燥得到2.57g淺黃色固體，即為含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)。使用感應耦合等離子體-質譜(ICP-MS)技術分析所得含碘接枝聚合物(I-g-EVOH)碘含量為I%=36%。

實施列14：製備液態栓塞劑

取上述實施例1-13所得I-g-EVOH加入水溶性非生理溶劑中，攪拌溶解後，然後將液態栓塞劑加入小瓶中並加蓋。在121℃下高壓滅菌15分鐘。

實施例15：

取實施例14中液態栓塞劑樣品1，4，5和13，分別用18G針頭注入生理鹽水中，樣品於水中立即析出白色沉澱，沉澱由內向外逐漸變牢固、密集。將形成的沉澱從1-10評級，其中1-2為黏結性最差，9-10為黏結性最好。

下面的實施例顯示：可以藉由改變製劑來實現黏結性的變化。

實施例16：

在流動模型中，藉由2.6F(0.87mm)微導管遞送液態栓塞製劑。在視覺上評估栓塞劑黏結性、注射壓力、栓形成和沉澱速度。將沉澱速度評級為緩慢、中等和快速。將其他所有性質從1到10評級，其中1-2為最不期望，9-10為最期望。

以下實施例顯示可以藉由改變製劑類實現流動性的變化。

實施例17：動脈造影(DSA)研究

參照實施例4方法製備如下聚合物

(樣品14)，其中x=37mol%；y=51.07mol%；z=11.93mol%，I%=45.79%。

(樣品15)，其中x=37mol%，y=49.54mol%，z=14.52mol%，I%=42.27%。

將樣品按相應濃度(Wt./V)配製成DMSO溶液，將溶液用Brookfield DV2T LVTJ0黏度計進行測量，測量時溫度為22℃。密度按1.153g/mL計算

備註：a測量時溫度為37℃；運動黏度=動力黏度/密度

體外栓塞評估：

將相關樣品配製成20%DMSO溶液，管柱腔體積約10mL，栓塞時，注射器針頭需垂直向上，分次推注，消耗的栓塞體積約在6mL以內。

結論：在體外模擬試驗中，樣品14和樣品15黏度適合，易於注射操作，同時沉澱狀態較好，形成栓塞的狀態比較適合，且顯影栓塞效果較好。

實施例18：

參照GB/T 16886.12-2017基於不同的浸提比例，用含10%胎牛血清的MEM培養液置於惰性容器內浸提樣品，於37℃，60rpm浸提24h製備樣品浸提液。同法製備空白對照、陰性對照(高密度聚乙烯)和陽性對照樣品(10% DMSO溶液)。在37℃，5%CO₂的條件下，96孔細胞培養板中接種細胞密度為1.0×10⁵個/mL，每孔接種100μL，培養24h後，將空白對照、陰性對照、陽性對照和樣品浸提液接觸貼壁生長的L929細胞(小鼠成纖維細胞)，培養24h後，加入MTT液，孵育2h。棄去孔內液體，加入100μL異丙醇溶液，在酶標儀波長570nm(參照波長650nm)處測定吸光度，計算細胞的存活率。

存活率(Viab.%)定義為

，其中OD570e是試驗樣品100%浸提液光密度平均值，OD570b是空白光密度平均值。

備註：如存活率下降到<空白的70%，則該樣品具有潛在的細胞毒性。

對比例1：

按照CN104717983中方法製備如下聚合物(樣品A)，將樣品配製成20%二甲亞碸(DMSO)溶液，分別藉由微導管注入到矽膠管中進行固化，固化後測試其拉伸性能，將其從1到10評級，其中1-2為脆且易斷，9-10為拉伸性優異。結果如下：

，其中，x=48.4mol%，y=51.6mol%，碘含量為41.5%。

藉由微導管注入到矽膠管中，模擬體內栓塞進行固化後，樣品4和13如第1圖和第2圖所示，擁有良好外觀形態。

將150mg聚合物(樣品A)置於1.5ml 3%雙氧水或0.9% NaCl溶液中，70℃條件下放置10天(加速降解)後，取前述固體樣品溶於適量二甲亞碸溶液，配製成0.07%wt/v溶液，HPLC檢測，結果如下：

備註：HPLC條件Aglient色譜管柱C-18(2.7μm*4.6mm*50mm)，流動相0.05%三氟乙酸/乙腈0.05%三氟乙酸/水，梯度洗脫。

結果：相比於CN104717983中聚合物，在放置過程中不易於降解，只有不足5%的降解，即便降解也不會降解成三碘苯酚，三碘苯酚具有非常強度細胞毒，存在潛在藥用安全問題。

Claims

一種聚合物，如通式I所示：

X-Y-Z I，

其中，X為可視化劑部分，Y為連接部，Z為乙烯-乙烯醇共聚物。
如申請專利範圍第1項所述的聚合物，其中該連接部Y選自鍵、酯、碳酸酯、聚酯、聚醚、縮醛、縮酮或胺基酸。
如申請專利範圍第1或2項所述的聚合物，式I所示聚合物為：

R¹-(A)_m-(B)_n-(C)_p-Z II

其中，R¹選自烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、環烷基、芳基或雜芳基包含多個碘原子，可以為1個碘原子、2個碘原子、3個碘原子或4個碘原子，並視需要被一個或多個選自氘、烷基、環烷基、烷氧基、羥烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、羥基、鹵素、SR'、S(O)R'、SO₂R'、P(O)R'(R")、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，進一步地，該烷基、環烷基、烷氧基、羥基烷基、烯基、芳基、雜芳基視需要被一個或多個選自氘、羥基、鹵素、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，該R'或R"獨立地選自氫、烷基、環烷基、烷氧基、羥烷基、烯基、醯基；

A、C各自獨立地選自伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(
)、碸基(
)、亞碸基(
)、磷醯基(
)、酯基(
或
)、醯胺基(
或
)，該R'選自氫、烷基、烷氧基、烯基、醯基；

B選自伸烷基、聚(伸乙基)、聚(伸丙烯基)、聚(伸乙氧基)(
)、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(
)、碸基(
)、亞碸基(
)、酯基(
或
)、醯胺基(
或
)，該伸烷基視需要被一個或多個選自烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、羥基、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，進一步地，該烷基、烷氧基、烯基、芳基、雜芳基視需要被一個或多個選自羥基、鹵素、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，該R'或R"獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烯基、醯基；

m=0、1、2、3、4或5；

n=1~30；

p=0、1、2、3、4或5；且

o=0~30；

Z如申請專利範圍第1項所定義。
如申請專利範圍第3項所述的聚合物，其中該式II所示聚合物中R¹為芳基或雜芳基。
如申請專利範圍第4項所述的聚合物，其中該式II所示聚合物中R¹為苯環，該苯環包含多個碘原子，可以為1個碘原子、2個碘原子、3個碘原子、4個碘原子或5個碘原子。
如申請專利範圍第5項所述的聚合物，其中該式II所示聚合物中R¹為苯環，該苯環包括在C-2、C-3和C-5位上或在C-2、C-4和C-6位上的3個碘原子或在C-3和C-5位上的兩個碘原子。
如申請專利範圍第4項所述的聚合物，其中該式II所示聚合物中R¹為吡啶基，該吡啶基包含多個碘原子，可以為1個碘原子、2個碘原子、3個碘原子或4個碘原子。
如申請專利範圍第3至7項中任一項所述的聚合物，其中該式II所示聚合物為：

其中，A、B、C、m、n、p、Z如申請專利範圍第3項所定義；R²選自烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、烯基、炔基、羥烷基、芳基、雜芳基、硝基、腈基、鹵素、羥基、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")，所述烷基、環烷基、烷氧基、羥烷基、烯基、芳基、雜芳基視需要被一個或多個選自氘、羥基、鹵素、SR'、NR'(R")、COOR'、CONR'(R")所取代，該R'或R"獨立地選自氫、烷基、烷氧基、環烷基、羥烷基、烯基、醯基；r=0、1、2、3或4；q=1、2、3、4或5。
如申請專利範圍第8項所述的聚合物，其中該式III所示聚合物中A、C各自獨立選自C_1-6伸烷基、氧基(-O-)、伸胺基(-NR'-)、硫基(-S-)、羰基(
)、碸基(
)、亞碸基(
)、酯基(
或
)、醯胺基(
或
)，該R'選自氫、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_1-6烷醯基、苯甲醯基、對甲苯醯基，p=1或2。
如申請專利範圍第8或9項所述的聚合物，其中該式III所示聚合物中C選自C_1-6伸烷基、羰基(
)、碸基(
)、亞碸基 (
)、酯基(
或
)、醯胺基(
或
)，R'如申請專利範圍第9項中所定義。
如申請專利範圍第8至10項中任一項所述的聚合物，其中該式III所示聚合物中B選自C_1-6伸烷基、聚(伸乙氧基)(
)，，o如申請專利範圍第3項所定義。
如申請專利範圍第11項所述的聚合物，其中該式III所示聚合物中B選自C_1-6伸烷基。
如申請專利範圍第12項所述的聚合物，其中該式III所示聚合物中B選自亞甲基、伸乙基、伸丙基或伸正丁基。
如申請專利範圍第1至13項中任一項所述的聚合物，其選自：

和
，其中，Z如申請專利範圍第1項所定義。
如申請專利範圍第1或2項所述聚合物，其中該可視化劑部分藉由碘化合物、釓類化合物引入。
如申請專利範圍第15項所述聚合物，其中該碘化合物選自2,3,5-三碘苯甲酸、2,3,5-三碘苯甲酸鈉、碘鈦酸、甲泛影酸、碘達酸、碘海醇。
如申請專利範圍第15項所述聚合物，其中該釓類化合物選自釓噴酸葡胺胺基乙基甲基丙烯酸酯、釓特酸葡甲胺、釓鋇葡胺。
如申請專利範圍第1至14項中任一項所述聚合物，其中該乙烯-乙烯醇共聚物的平均分子量5KD~500KD。
如申請專利範圍第1至18項中任一項所述的聚合物，其中該聚合物的重複單元為：

或
或

其中，x=5~94mol%，y+z=6~95mol%，z=2~40mol%，且x+y+z=100mol%，R為具有可視化劑部分和連接部分的接枝單元。
如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的聚合物，其中該乙烯-乙烯醇共聚物中乙烯基含量為5-94mol%。
如申請專利範圍第20項所述的聚合物，其中該乙烯-乙烯醇共聚物中乙烯基含量為10~60mol%。
如申請專利範圍第21項所述的聚合物，其中該乙烯-乙烯醇共聚物中乙烯基含量為20~50mol%。
如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的聚合物，其具有至少10%(w/w)的碘含量。
如申請專利範圍第23項所述的聚合物，其具有至少20%(w/w)的碘含量。
如申請專利範圍第24項所述的聚合物，其具有至少40%(w/w)的碘含量。
如申請專利範圍第1至25項中任一項所述的聚合物，其中該聚合物在所述非生理溶液中可溶，在生理溶液中不溶。
如申請專利範圍第1至26項中任一項所述的聚合物，其中該連接部Y為可降解的。
一種製備申請專利範圍第1至7項中任一項所述的聚合物的方法，包括：將乙烯-乙烯醇共聚物與X-Y-R³反應的步驟，其中R³為氫或離去基團，該離去基團選自鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、磺醯基，X、Y如申請專利範圍第1項中所定義。
一種製備申請專利範圍第1至27項中任一項所述聚合物的方法，包括：將乙烯-乙烯醇共聚物與X-R³、Y-R³反應的步驟，其中R³為氫或離去基團，該離去基團選自鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、磺醯基；X、Y如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第28或29項所述的方法，其中該反應在非質子性溶劑中進行。
如申請專利範圍第30項所述的方法，其中該非質子性溶劑選自二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、N,N'-二甲基甲醯胺、N,N'-二甲基乙醯胺或四氫呋喃。
如申請專利範圍第28至31項中任一項所述的方法，其中該反應中還包括促進劑，該促進劑選自鹼、酸或縮合劑任一種。
如申請專利範圍第32項所述的方法，其中該鹼選自有機鹼或無機鹼。
如申請專利範圍第33項所述的方法，其中該無機鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀。
如申請專利範圍第33項所述的方法，其中該有機鹼選自三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或N,N-二甲胺基吡啶。
如申請專利範圍第32至35項中任一項所述的方法，其中該縮合劑選自N,N'-二環己基碳二亞胺、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽。
一種組合物，其包含申請專利範圍第1至27項中任一項所述的聚合物。
如申請專利範圍第37項所述的組合物，其中還含有非生理溶劑。
如申請專利範圍第38項所述的組合物，其中該非生理溶劑為水溶性的。
如申請專利範圍第39項所述的組合物，其中該非生理溶劑選自甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、異山梨醇二甲醚或二甲亞碸。
如申請專利範圍第37至40項中任一項所述的組合物，其中該聚合物的濃度為1~80%。
如申請專利範圍第41項所述的組合物，其中該聚合物的濃度為10~70%。
一種用於製備在生理環境中栓塞的方法，其包含藉由遞送設備將申請專利範圍第37至42項中任一項所述組合物或將申請專利範圍第1至27項中任一項所述聚合物注射入生理環境中，該組合物中聚合物或聚合物在生理環境中沉澱並栓塞。
一種治療疾病的方法，其包括：藉由遞送設備將申請專利範圍第37至42項中任一項所述組合物或將申請專利範圍第1至27項中任一項所述聚合物注射入生理環境中的步驟。