CN101513542B - 一种含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法，将水溶性聚乙烯醇(PVA)加入吡啶，搅拌、蒸发除去吡啶，将剩余反应物在二甲基亚砜(DMSO)有机溶剂中进行除湿、溶解后加入含碘化合物和二氯甲烷的溶液，再加入三乙胺，所得的含碘产物(I-PVA)倒入丁醚和丙酮的混合物沉淀析出。用水洗涤、干燥后，再用二甲基亚砜或N-甲基-吡咯烷酮有机溶剂配置成液体栓塞剂。本发明制得的液体栓塞剂具有可注射性，可长期在X光下显影，当与血液接触时，其有机溶剂迅速扩散而沉淀析出固体，起到栓塞作用，该栓塞剂可用于脑动静脉畸形，肿瘤及其他血管病变的栓塞治疗。

Description

一种含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种医用液体栓塞剂，具体说是一种含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法。

背景技术

我们知道，在介入栓塞治疗手术中，栓塞剂起到重要作用，目前临床广泛使用的液体栓塞剂是将不透X光的物质，如钽粉、含碘的化合物，混合方式加入聚合物中。

发明专利ZL021344116公开了一种新型末梢血管栓塞剂，该栓塞剂金属核通过粘结剂连接形成颗粒状结构。通过金属产生显影效果，具有X光下可视性好；比重适中，便于在血管中形成血栓，不易返流，有效的避免了误栓。发明专利ZL 2006101456411公开了一种非粘附性医用液体栓塞剂，由质量/体积百分数为3.0％～25％溶于有机溶剂中的水不溶的有机聚合物和质量/体积百分数为15％～40％医用显影剂组合而成，其中有机聚合物中含有30％～50％摩尔百分数的乙烯基，且有机溶剂中含有乙醇，乙醇在栓塞剂的体积百分数为5～35％。该液体栓塞剂毒性小，可直接注入栓塞部位，所用显影材料钽粉以混合方式加入。ZL 2004100378365公开了一种温度敏感型液体栓塞剂，其中的显影剂以含碘化合物的混合方式加入，临时性显影。美国产品onyx液体栓塞剂也是采用钽粉为显影剂，通过混合加入。

上述现有技术由于钽粉或含碘化合物不是采用化学方法结合到聚合物骨架上，往往会发生导管内沉淀或在周围组织缓慢释放，而失去显影作用。暂时性的显影，会增加术后复查的工作量和费用，给患者造成更多负担，在临床随访时可能成为主要的缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术中暂时性显影的不足，提供一种制备简单，加入的含碘化合物通过化学反应方式结合到聚合物骨架上，可长期自身显影的液体栓塞剂的制备方法。

本发明解决上述技术问题采用的技术方案是：一种含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法，其特征是：将水溶性的聚乙烯醇(PVA)反应物加入吡啶中，搅拌、蒸发除去吡啶，将剩余反应物在二甲基亚砜(DMSO)有机溶剂中进行除湿，溶解后加入含碘化合物和二氯甲烷的溶液，再加入三乙胺，所得的含碘产物(I-PVA)倒入丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，用水洗涤、干燥后，再用二甲基亚砜或N-甲基-吡咯烷酮有机溶剂配置成液体栓塞剂。

本发明所得含碘产物(I-PVA)中含共价键结合X光可显影的碘元素，具有长期自身显影的功能。

本发明所述反应物聚乙烯醇(PVA)水解度为95％-98％，Mw＝13-18KDa。

本发明所述含碘化合物为三碘苯甲酰氯或N-(2.6-二碘羧苯基)-3.4.5三碘苯甲酰按。所述含碘产物(I-PVA)在液体栓塞剂中的重量百分比为30％-45％。所述含碘产物(I-PVA)中碘含量为35％-45％。

采用本发明的方法制备得到的液体栓塞剂，其通过化学反应方式将含碘化合物结合到聚合物骨架上，使其具有长期显影效果；栓塞剂为液体，可用微导管进行注射，操作方便。在血管内遇到血液，其中的有机溶剂会迅速扩散，从而形成固体沉淀，起到栓塞作用。可广泛用于脑动静脉畸形，外用血管病变，以及各种肿瘤的栓塞治疗。本发明方法制备简单，加入的含碘化合物通过化学反应方式结合到聚合物骨架上，性能稳定，可长期自身显影。这种栓塞剂在栓塞血管的同时，兼具长期显影功能，在X光透视下可见，术后随访时，无需再进行血管造影复查，而是采用简单的CT扫面即可观察病灶变化，既减少了患者痛苦，降低了治疗费用，同时也减少了医生的工作量，具有很好的社会效益。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。

本发明含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法，将水溶性的聚乙烯醇(PVA)反应物加入吡啶中，搅拌、蒸发除去吡啶，将剩余反应物在二甲基亚砜(DMSO)有机溶剂中进行除湿，溶解后加入含碘化合物和二氯甲烷的溶液，再加入三乙胺，所得的含碘产物(I-PVA)倒入丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，用水洗涤、干燥后，再用二甲基亚砜或N-甲基-吡咯烷酮有机溶剂配置成液体栓塞剂。

本发明所得含碘产物(I-PVA)中含共价键结合X光可显影的碘元素，具有长期自身显影的功能。

本发明所述反应物聚乙烯醇(PVA)水解度为95％-98％，Mw＝13-18KDa。

所述含碘化合物为三碘苯甲酰氯(或三碘苯甲酸)或N-(2.6-二碘羧苯基)-3.4.5-三碘苯甲酰胺；所述有机溶剂为二甲基亚砜或N-甲基-吡咯烷酮，所述含碘产物为聚乙烯醇碘(I-PVA)。

按照本发明，含碘产物(I-PVA)在液体栓塞剂中的重量百分比为30％-45％，优选情况下为35％-45％。所述含碘产物(I-PVA)中碘含量为35％-45％。

按照本发明，所述沉淀析出是将反应产物与溶剂混合物注入丁醚和丙酮的混合物中，使反应产物沉淀析出。所述丁醚和丙酮的混合物中丁醚/丙酮(容积比)为80/20。比例是按照本发明，所述用水洗涤沉淀物，所用水为蒸馏水。按照本发明，所述干燥为真空干燥。按照本发明，所述用有机溶剂配置成液体栓塞剂为将反应产物(I-PVA)溶解在二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基-吡咯烷酮中。

实施例1

(1)、首先合成含碘产物聚乙烯醇碘(I-PVA)：将反应物聚乙烯醇(PVA)粉末6.0g放入250ml圆底烧瓶中，加入30ml干燥的吡啶，搅拌使之混合2小时，接着用旋转蒸发器除去吡啶，将剩余物质溶于100ml干燥的二甲基亚砜(DMSO)中，排除湿气，缓慢升温至60℃，用磁力搅拌器搅拌，直到PVA全部溶解，然后冷却至45℃，滴加3.00g三碘苯甲酰氯与6ml二氯甲烷的溶液，再加入过量三乙氨(大约6ml)。将混合物冷却至室温，继续搅拌24小时，然后把烧瓶中的混合物倒入大约1g的丁醚和丙酮混合物中(混合物比例为丁醚/丙酮＝80/20)，收集沉淀，用水洗涤、真空干燥，含碘产物(I-PVA)为4.5g。

(2)、将上述所得含碘产物(I-PVA)45g溶于55g干燥的二甲基亚砜(DMSO)中，充分混合，经灭菌，即为含碘可长期自身显影液体栓塞剂。

实施例2

(1)、首先合成含碘产物聚乙烯醇碘(I-PVA)：将PVA粉末6.0g放入250ml圆底烧瓶中，加入30ml干燥的吡啶，搅拌使之混合2小时，接着用旋转蒸发器除去吡啶，将剩余物质溶于100ml干燥的二甲基亚砜(DMSO)中，排除湿气，缓慢升温至60℃，用磁力搅拌器搅拌，直到PVA全部溶解，然后冷却至45℃，滴加3.00gN-(2.6-二碘羧苯基)-3.4.5-三碘苯甲酰胺的酰氯化物与6ml二氯甲烷的溶液，再加入过量三乙氨(大约6ml)。将混合物冷却至室温，继续搅拌24小时，然后把烧瓶中的混合物倒入大约1g的丁醚和丙酮混合物中(混合物比例为丁醚/丙酮＝80/20)，收集沉淀，用水洗涤、真空干燥，含碘反应产物为4.5g。

(2)、将上述所得含碘产物(I-PVA)40g溶于60gN-甲基-吡咯烷酮中，充分混合，经灭菌，即为含碘可长期自身显影液体栓塞剂。

实施例3

将实施例1所得含碘产物(I-PVA)35g溶于65gN-甲基-吡咯烷酮中，充分混合，经灭菌，即为含碘可长期自身显影液体栓塞剂。

实施例4

将实施例2所制得的含碘产物(I-PVA)30g溶于70g干燥的DMSD中，充分混合，经灭菌，即为含碘可长期自身显影液体栓塞剂。

Claims (5)

1.一种含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法，其特征是：将水溶性的聚乙烯醇（PVA）反应物加入吡啶中，搅拌、蒸发除去吡啶，将剩余反应物在二甲基亚砜（DMSO）有机溶剂中进行除湿，溶解后加入含碘化合物和二氯甲烷的溶液，再加入三乙胺，所得的含碘产物聚乙烯醇碘倒入丁醚和丙酮的混合物中沉淀析出，用水洗涤、干燥后，再用二甲基亚砜或N-甲基-吡咯烷酮有机溶剂配置成液体栓塞剂；所述含碘化合物为三碘苯甲酰氯或N-（2.6-二碘羧苯基）-3.4.5-三碘苯甲酰胺。

2.根据权利要求1所述的含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法，其特征是：所述聚乙烯醇（PVA）水解度为95%—98%，Mw=13—18KDa。

3.根据权利要求1所述的含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法，其特征是：所述丁醚和丙酮的混合物中丁醚/丙酮容积比为80/20。

4.根据权利要求1所述的含碘可长期自身显影液体栓塞剂的制备方法，其特征是：所述聚乙烯醇碘在液体栓塞剂中的重量百分比为30%—45%。

5.根据权利要求1所述的可长期自身显影的液体栓塞剂的制备方法，其特征是：所述聚乙烯醇碘中碘含量为35%—45%。