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CN115403697A - 温敏性荧光纳米材料及其制备方法 - Google Patents

温敏性荧光纳米材料及其制备方法 Download PDF

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CN115403697A
CN115403697A CN202211160922.XA CN202211160922A CN115403697A CN 115403697 A CN115403697 A CN 115403697A CN 202211160922 A CN202211160922 A CN 202211160922A CN 115403697 A CN115403697 A CN 115403697A
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hydrogen
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李涵
孙海霞
刘宏
杨祥良
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Guangdong Guangna Anyu Technology Co ltd
Original Assignee
Guangdong Guangna Anyu Technology Co ltd
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Abstract

本发明属于血管栓塞技术领域，具体涉及一种温敏性荧光纳米材料及其制备方法。本发明提供的温敏性荧光纳米材料包括：罗丹明标记的聚N‑异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，罗丹明标记的聚N‑异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶至少以N‑异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明为合成单体制得，烯丙基罗丹明的结构如式(Ⅰ')所示。该类温敏性荧光纳米材料不仅具有化学稳定性高的特点，而且，不影响温敏纳米凝胶原有的理化性能，例如凝胶化温度、粒径分布、黏度和栓塞强度等。
Figure DDA0003859908340000011

Description

温敏性荧光纳米材料及其制备方法
技术领域
本发明属于血管栓塞技术领域，具体涉及一种温敏性荧光纳米材料及其制备方法。
背景技术
聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶在溶胶状态下具有较低的粘度，且在人体温度环境下，从良好的流动状态转变为不可流动的凝胶状态，兼具良好的流动性与栓塞性，能够克服传统栓塞剂流动性与栓塞性之间的矛盾，同时还兼具载药缓释性能，有望成为新一代可注射介入栓塞材料。对于可注射介入栓塞材料而言，其在活体内的全身代谢分布情况是其毒理学研究的基础。通过对温敏纳米凝胶进行荧光标记，来研究不同给药时间下在血液中的浓度，是研究该类栓塞材料的代谢分布情况的一种有效途径。
目前，对温敏纳米凝胶进行荧光标记的方法主要是将荧光分子通过物理方法或化学方法结合到温敏纳米凝胶上。有部分研究工作者曾尝试将4-(4-二甲氨基苯乙烯基)吡啶化学接枝在聚(NIPAM-co-CMS)上而合成一种兼具有荧光信号单元和热响应单元的聚(NIPAM-co-HC)，该类聚合物的水溶液的荧光信号检测温度仅限于25-40℃，其荧光信号在温度小于25℃时非常弱，在温度大于40℃时达到饱和。然而，在实际的荧光信号检测实验中，温度常为室温，故以上将荧光信号单元HC化学接枝到N-异丙基丙烯酰胺类聚合物上的方法具有较大局限性。还有部分研究工作者曾研发了一种温敏性荧光纳米材料：罗丹明B/PolyNIPAM微球，合成时，先合成MPS改性的罗丹明B/SiO2粒子水分散液作为种子，加入NIPAM、交联剂和引发剂合成核壳结构粒子，然后加入氢氟酸溶液去除SiO2层。该法操作繁琐，且合成过程中需引入多种材料，或存在一定的生物毒性，不适合应用于合成可注射介入栓塞材料。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种温敏性荧光纳米材料，以适于作为可注射介入栓塞材料的荧光温敏纳米凝胶，简化制备工艺步骤。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种温敏性荧光纳米材料，包括：罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，所述罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶至少以N-异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明为合成单体制得；
所述烯丙基罗丹明具有如式(Ⅰ')所示的结构：
Figure BDA0003859908320000021
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羟烷基中的一种，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、胺基、卤基、羟烷基、杂环烷基中的一种，各R9'各自独立地为取代或未取代的烯丙基，各R10各自独立地选自氢、异硫氰酸酯基、烷基、环烷基和羟烷基中的至少一种，m为1-5内的整数，n为0-4内的整数，且m和n的总和不大于5。
本发明所提供的以上温敏性荧光纳米材料，烯丙基罗丹明为荧光分子标记单体，通过与N-异丙基丙烯酰胺等合成单体共聚而实现化学标记，从而制得罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶。经实验检测，该类温敏性荧光纳米材料不仅具有化学稳定性高的特点，而且，不影响温敏纳米凝胶原有的理化性能，例如凝胶化温度、粒径分布、黏度和栓塞强度等。另外，还测得该类温敏性荧光纳米材料的最低有效检测限达到了0.61mg/L，有利于探索温敏纳米凝胶血管栓塞剂在治疗完全肝癌过程中的全身代谢情况。
第二方面，本发明还提供了一种上述温敏性荧光纳米材料的制备方法，该制备方法包括：形成聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成体系，进行聚合反应；
其中，所述合成体系包括单体混合物，所述单体混合物至少包括：N-异丙基丙烯酰胺和烯丙基罗丹明。
本发明提供的上述方法，通过在聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成体系中加入烯丙基罗丹明，使得烯丙基罗丹明与N-异丙基丙烯酰胺等单体聚合而合成聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，实现将荧光分子成功化学接枝到温敏纳米凝胶上，制备工艺步骤简化，由此合成得到的温敏性荧光纳米材料化学稳定性高，且不影响温敏纳米凝胶原有的理化性能，例如凝胶化温度、粒径分布、黏度和栓塞强度等。
附图说明
图1为实施例1和对比例1制得的温敏纳米凝胶在25℃与37℃的照片，反映荧光标记前后温敏纳米凝胶在25℃与37℃下的宏观物态，左图对应荧光标记前的温敏纳米凝胶，右图对应荧光标记后的温敏纳米凝胶；
图2为实施例1制得的温敏纳米凝胶的浓度在0.61-4.88mg/L范围与荧光强度之间的线性关系图，横坐标为浓度，纵坐标为荧光强度；
图3为实施例1合成的烯丙基罗丹明与3-溴-1-丙烯、罗丹明B的核磁共振氢谱。
具体实施方式
在本发明的描述中，所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统来命名的，具体涉及到的化合物基团作如下阐述与说明：
“烷基”指的是一类仅含有碳、氢两种原子的饱和链状烃基，具有直链碳链和/或支链碳链，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等。本发明实施例的烷基的碳原子个数为1-10，在具体的实施方式中，烷基的碳原子个数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
“环烷基”指的是一类分子中含有单环、联环、稠环、螺环和桥环等环状结构的饱和烃基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基、金刚烷基等。本发明实施例的环烷基的碳原子个数为3-10，在具体的实施方式中，环烷基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9或10。
“羟烷基”指的是羟基取代的烷基，例如-CH2OH本发明实施例的羟烷基的碳原子个数为1-5，在具体的实施方式中，羟烷基的碳原子个数为1、2、3、4或5。
“胺基”指的是氨基的氢被烷基取代后形成的基团，碳原子个数为1-10。
“卤素”指的是元素周期表中ⅦA族元素，包括氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)等元素。
“杂环烷基”指的是分子中含有至少一个杂原子的环烷基，包括但不限于氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基等。所述杂环烷基的碳原子个数为3-20，在一些具体的实施方式中，所述杂环烷基的碳原子个数为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“烯基”指的是一类至少含有一个碳碳双键的烷基，例如乙烯基、丙烯基等。所述烯基的碳原子个数为2-20，在一些具体的实施方式中，所述烯基的碳原子个数为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
“羧基”是指-COOH，异硫氰酸酯基是指-N＝C＝S。
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种温敏性荧光纳米材料，该温敏性荧光纳米材料包括：罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，所述罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶至少以N-异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明为合成单体制得；
所述烯丙基罗丹明具有如式(Ⅰ')所示的结构：
Figure BDA0003859908320000051
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羟烷基中的一种，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、胺基、卤基、羟烷基、杂环烷基中的一种，各R9'各自独立地为取代或未取代的烯丙基，各R10各自独立地选自氢、异硫氰酸酯基、烷基、环烷基和羟烷基中的至少一种，m为1-5内的整数，n为0-4内的整数，且m和n的总和不大于5。
本发明实施例所提供的以上温敏性荧光纳米材料，烯丙基罗丹明为荧光分子标记单体，通过与N-异丙基丙烯酰胺等单体聚合而实现化学标记，从而制得罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶。
可以理解的是，“至少以N-异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明为合成单体制得”是指罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成可加入N-异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明以外的合成单体，不局限于N-异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明两类单体。例如，罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶由N-异丙基丙烯酰胺(作为主要单体)、共聚单体和烯丙基罗丹明(荧光标记单体)共聚而成，荧光标记单体为这几种单体中的一种。
具体地，烯丙基罗丹明提供反应基团(烯丙基的双键)，以作为合成聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的单体之一，从而实现荧光分子成功化学接枝到温敏纳米凝胶上。
一些实施例中，烯丙基罗丹明为烯丙基罗丹明B、烯丙基异硫氰酸罗丹明B、烯丙基罗丹明6G中的一种。
式(Ⅰ')中，R9'为取代或未取代的烯丙基。可以理解，未取代的烯丙基为-CH2-CH＝CH2，而取代的烯丙基为至少一个氢原子被取代基取代的衍生基团，例如：-CH2-CH＝CH-CH3、-CH2-C(CH3)＝CH2、-CH(CH3)-CH＝CH-CH3等。一些实施例中，取代的烯丙基上的取代基为碳原子个数在5以下的烷基。
聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶为以N-异丙基丙烯酰胺为主单体形成的交联聚合物，除了上烯丙基罗丹明、主单体(N-异丙基丙烯酰胺)之外，参与共聚的单体还包括其他单体，一些实施例中，聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的其他单体包括丙烯酸、N-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺中的至少一种。
聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶为一类交联聚合物，在交联剂作用下发生交联共聚形成具有三维网络结构的交联聚合物，区别于传统的线性聚合物。交联剂可选自N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、N,N'-亚乙基双丙烯酰胺、1,3-亚丙基双丙烯酰胺、二丙烯酸乙二酯、二乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯中的一种或多种。
在以上实施例的基础上，烯丙基罗丹明与N-异丙基丙烯酰胺的重量比为(4-6):(4000-6000)。如此，以保证温敏性荧光纳米材料的荧光特性。
本发明实施例以烯丙基罗丹明B标记的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)为测试样品，分别测试其稳定性和温敏纳米凝胶的理化性能，发现：该类温敏性荧光纳米材料不仅具有化学稳定性高的特点，而且，不影响温敏纳米凝胶原有的理化性能，例如凝胶化温度、粒径分布、黏度和栓塞强度等。另外，还测得该类温敏性荧光纳米材料的最低有效检测限达到了0.61mg/L，有利于应用于探索温敏纳米凝胶血管栓塞剂在治疗完全肝癌过程中的全身代谢情况。
在以上温敏性荧光纳米材料的技术方案的基础上，本发明实施例还提供了一种上述温敏性荧光纳米材料的制备方法，该制备方法包括：形成聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成体系，进行聚合反应；其中，所述合成体系包括单体混合物，所述单体混合物至少包括：N-异丙基丙烯酰胺和烯丙基罗丹明。
本发明实施例提供的上述方法，通过在聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成体系中加入烯丙基罗丹明，使得烯丙基罗丹明与N-异丙基丙烯酰胺等单体聚合而合成聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，实现将荧光分子成功化学接枝到温敏纳米凝胶上，制备工艺步骤简化，由此合成得到的温敏性荧光纳米材料化学稳定性高，且不影响温敏纳米凝胶原有的理化性能，例如凝胶化温度、粒径分布、黏度和栓塞强度等。
具体地，形成聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成体系的步骤主要是指进行反应前构建物料体系，例如，将反应所需的单体混合物、表面活性剂和交联剂在反应溶剂中进行混合。
其中，单体混合物的组成可根据所要合成的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的种类进行灵活调整。一些实施例中，单体混合物还包括其他单体，所述其他单体包括丙烯酸、N-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺中的至少一种。如此，以合成荧光分子标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类聚合物，如聚(NIP-co-AA)、聚(NIP-co-NNP)、聚(NIP-co-MMA)、聚(NIP-co-BMA)、聚(NIP-co-HEMA)、聚(NIP-co-HEA)和聚(NIP-co-AAm)等。
本发明实施例对表面活性剂、交联剂和反应溶剂的种类和来源不作具体限制，可根据所要合成的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的特性进行调整。如一些实施例中，表面活性剂选为十二烷基硫酸钠，反应溶剂选为亲水体系例如水、生理盐水或磷酸缓冲盐溶液等，交联剂选为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、N,N'-亚乙基双丙烯酰胺、1,3-亚丙基双丙烯酰胺、二丙烯酸乙二酯、二乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯等。
进行聚合反应，以使得各单体与交联剂在引发剂的催化作用下发生交联共聚，从而制得温敏性荧光纳米材料。本发明实施例的聚合反应主要是烯类单体的自由基聚合反应，由此，引发剂主要选为能引发自由基聚合反应的偶氮类、过氧类和氧化还原类引发剂，如一些实施例中，引发剂选为过硫酸钾或过硫酸铵。
以MBA交联的聚(NIP-co-BMA)为例，本发明实施例的温敏性荧光纳米材料的制备方法可以为：
将N-异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明、十二烷基硫酸钠，MBA加入到装有回流冷凝管和导气装置的三颈瓶中，用超纯水在磁力搅拌下溶解，再往上述反应体系中通入高纯氮20min～40min，将反应体系加热到65℃～75℃，加入引发剂过硫酸钾，在N2气氛中、65℃～75℃下反应0.5-1h，再加入甲基丙烯酸丁酯继续反应4～5h，得到浑浊悬浮液，将此悬浮液在超纯水中透析纯化后冻干，冻干粉即为目标产物。
在本发明实施例中，烯丙基罗丹明的制备方法包括：
S011、将罗丹明、烯丙基型卤代烯和碱进行反应；
S012、反应结束后加入沉淀剂进行混合处理，过滤并收集滤液，将所述滤液进行干燥处理；
其中，所述罗丹明具有如式(Ⅰ)所示的结构：
Figure BDA0003859908320000081
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羟烷基中的一种，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、胺基、卤基、羟烷基、杂环烷基中的一种，各R9各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羟烷基、杂环烷基中的一种，各R10各自独立地选自氢、异硫氰酸酯基、烷基、环烷基和羟烷基中的至少一种，m为1-5内的整数，n为0-4内的整数，且m和n的总和不大于5。
具体地，步骤S011中，罗丹明提供反应基团：羧基和/或酯基，以在碱的催化作用下形成-COO-。罗丹明具有如式(Ⅰ)所示的结构，通过反应，烯丙基取代R9而形成烯丙基罗丹明。一些实施例中，罗丹明为罗丹明B、异硫氰酸罗丹明B和罗丹明6G中的一种。
烯丙基型卤代烯含有至少一个双键，且至少有一个卤原子连接在与不饱和碳原子相隔一个单键的饱和碳原子上。在碱的催化作用下，烯丙基型卤代烯的卤原子离去而形成正碳离子中间体，-COO-与正碳离子中间体反应，从而在罗丹明中引入烯丙基。在以上实施例的基础上，反应后，所形成的烯丙基罗丹明对应地为烯丙基罗丹明B、烯丙基异硫氰酸罗丹明B和烯丙基罗丹明6G等。
一些实施例中，烯丙基型卤代烯中的双键上的取代基为氢或碳原子个数在5以下的烷基。具体实施例中，烯丙基型卤代烯选自3-溴-1-丙烯、3-氯-1-丙烯、3-碘-1-丙烯、3-溴-1-丁烯、3-碘-1丁烯、3-氯-1-丁烯、3-溴-2-甲基-1-丙烯、3-氯-2-甲基-1-丙烯、3-碘-2-甲基-1-丙烯中一种。该些烯丙基型卤代烯能够很好地溶解罗丹明、碱以及反应生成的烯丙基罗丹明，以及与罗丹明的反应活性适中，使得反应可控。同时，熔点、沸点和黏度适中，容易通过加热挥发除去。
碱作为催化剂，促进含羧基和/或酯基的罗丹明与烯丙基型卤代烯反应，从而在罗丹明中引入烯丙基，而且，能够中和罗丹明和烯丙基型卤代烯反应形成的酸，促进反应正向移动。一些实施例中，碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸锂、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾、无水碳酸氢锂中的至少一种。该些碱的来源广泛，且与酸的反应条件温和，便于操作。同时，该些碳酸盐选为无水碳酸盐，一定程度上可促进反应正向移动。
在以上实施例的基础上，调整罗丹明、烯丙基型卤代烯和碱的用量，以及调整反应条件，保证反应具有较高的转化率。
一些实施例中，罗丹明、烯丙基型卤代烯和碱的摩尔比为1:(8-12):(0.5-6)。如此，以保证罗丹明和烯丙基型卤代烯之间充分反应，使得反应的转化率可高达100％。在具体的实施例中，但罗丹明的用量为1摩尔时，烯丙基型卤代烯的用量为8摩尔、9摩尔、10摩尔、11摩尔或12摩尔，碱的用量为0.5摩尔、1.1摩尔、1.8摩尔、2.3摩尔、3.5摩尔、4.3摩尔、5.6摩尔或6摩尔。
一些实施例中，反应包括：在密闭避光条件下，在60-85℃下反应20-30小时。一方面，控制在密闭避光的环境下进行反应，避免溶剂在反应过程中挥发出去，同时保证罗丹明的荧光特性不受外界光照的长时间影响。另一方面，控制反应在60-85℃下进行且反应20-30小时，以保证罗丹明和烯丙基型卤代烯之间充分反应，使得反应的转化率可高达100％。在具体的实施例中，反应温度为60℃、65℃、71℃、76℃、81℃或85℃，反应时间为20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、26小时、27小时、28小时、29小时或30小时。
步骤S012中，在反应结束后加入沉淀剂，沉淀剂选为不溶解碱及碱参与反应形成的副产物的有机溶剂，使得副产物在混合处理的过程中被沉淀下来，从而达到纯化目标产物的目的。同时，沉淀剂还为挥发性有机溶剂，使得未参与反应的烯丙基型卤代烯在干燥处理的过程中与沉淀剂一起被加热除去，保证干燥处理后得到的基本上为烯丙基罗丹明。一些实施例中，沉淀剂为无水乙醇、无水丙酮和无水甲醇中的至少一种。该些沉淀剂能够很好地溶解烯丙基罗丹明和烯丙基型卤代烯，且沸点高于烯丙基型卤代烯，在加热挥发过程中可带走未反应的烯丙基型卤代烯。此外，该些沉淀剂不溶解无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸锂等碳酸盐及其与氢卤酸反应形成的产物，有利于提高产物纯度。
加入沉淀剂进行混合处理，以使得沉淀剂与体系中的所有成分充分混匀，从而使得不被沉淀剂溶解的碱及碱参与反应形成的产物沉淀析出。
沉淀剂的用量应能够将体系中的杂质(碱及碱参与反应形成的副产物)去除，本发明实施例在此不对沉淀剂用量作具体限定。
加入沉淀剂进行混合处理的步骤可参与本领域的常规操作，例如在加入沉淀剂之后采用机械搅拌或超声的方法。
过滤以去除沉淀，收集的滤液中主要含烯丙基罗丹明、反应剂溶剂、沉淀剂等。之后，将滤液进行干燥处理，使得反应溶剂随沉淀剂一起被加热挥发除去，使得干燥后的产物即为目标产物-烯丙基罗丹明。
将滤液进行干燥处理的步骤可参考本领域的常规操作，例如采用真空低温浓缩或加热浓缩的方法。一些实施例中，将所述滤液进行干燥处理的步骤包括：将所述滤液在50-70℃下浓缩至干燥。
本发明实施例提供的上述制备烯丙基罗丹明的方法可高效合成烯丙基罗丹明，工艺步骤简化，转化率高，产物纯度高。与现有技术相比，其具有以下优点：
(1)烯丙基型卤代烯同时作为反应底物和反应溶剂，促进罗丹明与烯丙基型卤代烯充分接触，大大提高了罗丹明B合成烯丙基罗丹明B的转化率，经实验验证，反应的转化率高达100％；
(2)烯丙基型卤代烯在反应结束后容易通过加热除去，避免了现有技术DMF作反应溶剂需要在去除上花费过多时间和人力成本的问题；
(3)反应结束后加入沉淀剂进行混合处理，以去除碱及其参与反应形成的副产物，省略了采用柱层析色谱法进行分离提纯的步骤，并在干燥过程中带出未参与反应的烯丙基型卤代烯，大大简化提纯工艺。
由本发明实施例以上制备烯丙基罗丹明的方法得到的烯丙基罗丹明纯度高，无杂质残留(残留杂质如烯丙基型卤代烯或存在一定的生物毒性)，应用于标记得到荧光型的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，安全性高。
为使本发明上述实施细节和操作能清楚地被本领域技术人员理解，以及本发明实施例温敏性荧光纳米材料及其制备方法的进步性能显著地体现，以下通过实施例对本发明的实施进行举例说明。
实施例1
S11、合成烯丙基罗丹明B
(1)按照罗丹明B(HPLC级，99％，上海麦克林)、3-溴-1-丙烯(AR，98％，上海麦克林)、无水碳酸钠的摩尔比为1:10:1的比例，在西林瓶中加入罗丹明B、3-溴-1-丙烯、无水碳酸钠，盖上西林瓶的盖子后，在密闭避光条件下，加热至71℃反应24小时；
(2)在步骤S111的反应结束后加入无水乙醇，充分混合搅拌，过滤，收集滤液；将滤液进行60℃旋蒸至干燥，收集固体产物即为烯丙基罗丹明B。
S12、合成烯丙基罗丹明B标记的聚(NIP-co-BMA)
将2.2632g N-异丙基丙烯酰胺、2.2632mg烯丙基罗丹明B、0.032g十二烷基硫酸钠和0.0324g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到装有回流冷凝管和导气装置的三颈瓶中，用超纯水在磁力搅拌下溶解，再往上述反应体系中通入高纯氮30min，将反应体系加热到65℃，加入0.0952g过硫酸钾，在N2气氛中、75℃下反应1h，再加入0.168mL甲基丙烯酸丁酯继续反应4h，将反应液在超纯水中透析纯化后冻干，冻干粉即为目标产物。
实施例2
S21、合成烯丙基罗丹明6G
(1)按照罗丹明6G(HPLC级，99％，上海麦克林)、3-碘-1-丙烯(AR，98％，上海麦克林)、无水碳酸钾的摩尔比为1:11:5的比例，在西林瓶中加入罗丹明6G、3-碘-1-丙烯、无水碳酸钾，盖上西林瓶的盖子后，在密闭避光条件下，加热至80℃反应30小时；
(2)在步骤2.1的反应结束后加入丙酮，充分混合搅拌，过滤，收集滤液；将滤液进行70℃旋蒸至干燥，收集固体产物即为烯丙基罗丹明6G。
S22、合成烯丙基罗丹明6G标记的聚(NIP-co-AAm)
将2.263g N-异丙基丙烯酰胺、0.014g丙烯酰胺(AAm)、3.395mg烯丙基罗丹明6G、0.03g十二烷基硫酸钠和0.031g N,N'-亚甲基双丙烯酰胺加入到装有回流冷凝管和导气装置的三颈瓶中，用超纯水在磁力搅拌下溶解，再往上述反应体系中通入高纯氮30min，将反应体系加热到70℃，加入0.0452g过硫酸钾，在N2气氛中反应4.5h，将反应液在超纯水中透析纯化后冻干，冻干粉即为目标产物。
实施例3
S31、合成烯丙基异硫氰酸罗丹明B
(1)按照罗丹明异硫氰酸罗丹明B(HPLC级，99％，上海麦克林)、3-溴-1-丁烯(AR，98％，上海麦克林)、无水碳酸锂的摩尔比为1:8:0.5的比例，在西林瓶中加入罗丹明异硫氰酸罗丹明B、3-溴-1-丁烯、无水碳酸锂，盖上西林瓶的盖子后，在密闭避光条件下，加热至60℃反应35小时；
(2)在步骤3.1的反应结束后加入甲醇，充分混合搅拌，过滤，收集滤液；将滤液进行50℃旋蒸至干燥，收集固体产物即为烯丙基罗丹明异硫氰酸罗丹明B。
S32、合成烯丙基异硫氰酸罗丹明B标记的聚(NIP-co-NNP)
将1.488g N-异丙基丙烯酰胺、0.182gN-正丙基丙烯酰胺(NNPAAm)、1.042mg烯丙基异硫氰酸罗丹明B、0.03g十二烷基硫酸钠加入到装有回流冷凝管和导气装置的三颈瓶中，用超纯水在磁力搅拌下溶解，再往上述反应体系中通入高纯氮30min，加入0.05g过硫酸铵，将反应体系加热到65℃，反应5h，将反应液在超纯水中透析纯化后冻干，冻干粉即为目标产物。
对比例1
本对比例参照实施例1的步骤S12合成了未标记有烯丙基罗丹明B的聚(NIP-co-BMA)，其合成方法与实施例1的区别在于：步骤S12中未加入有烯丙基罗丹明B。所合成的产物视为标记前的温敏纳米凝胶。
测试例
1、分别检测实施例1和对比例1的温敏纳米凝胶(即荧光标记前后的温敏纳米凝胶)的粒径、PDI、黏度、复数剪切模量和宏观物态，结果如表1和图1所示。
如结果所示，荧光标记前后的温敏纳米凝胶，在稀释25倍后25℃与37℃下粒径无明显区别，粒径均一度(PDI)很好，可推断烯丙基罗丹明B的接枝不影响温敏纳米凝胶的粒径及均一度。温敏纳米凝胶在25℃的液态黏度，和37℃的凝胶态复数剪切模量对比结果显示，烯丙基罗丹明B的接枝对这两项关键指标也没有影响。
表1 荧光标记前后的温敏纳米凝胶的各项性能指标
性能指标 对比例1 实施例1
25℃粒径(nm) 219.1 216.2
25℃，PDI 0.063 0.019
37℃粒径(nm) 88.87 89.88
37℃，PDI 0.011 0.017
25℃黏度(mPas) 38.19 39.89
37℃复数剪切模量(Pa) 85.31 86.38
2、将荧光标记后的温敏纳米凝胶按倍数稀释，在Em＝580nm、Ex＝500nm条件下，0.61-4.88mg/L浓度范围内检测其浓度与荧光强度之间的线性关系，由图2可知，凝胶与荧光强度之间线性关系很好，线性回归决定系数R2＝0.9999。
表2显示，凝胶的最低有效检测浓度达到了0.61mg/L，此结果显示荧光标记后的温敏纳米凝胶具有的在微量浓度下的定量示踪能力。
表2 荧光标记后的温敏纳米凝胶浓度与荧光强度检测表
Figure BDA0003859908320000151
3、荧光标记后的温敏纳米凝胶的外洗脱行为和长期稳定度研究
选用由四通道蠕动泵与数显恒温水浴锅组成的洗脱系统，保持样品与洗脱用注射用水温度在37℃，设置4组平行样品，每组200μL；设置注射用水速率为500μL/min，收集洗脱溶液次数按照初期密集取点，后期疏松取点。洗脱结束后将4组样品进行检测，发现不同稀释浓度下样品的荧光强度、线性关系与洗脱前一致。
在Em＝580nm，Ex＝500nm条件下，检测不同时间点收集的洗脱液荧光强度，模拟温敏纳米凝胶以凝胶态在病灶部位完成栓塞后是否有单体或寡聚体被洗脱出凝胶网络而影响其正常代谢示踪判断。对照组为注射用水平均荧光强度值为-2.929。根据表3结果可判断样品中无荧光物质被洗脱出凝胶网络。荧光强度即可有效反映温敏纳米凝胶的代谢浓度。
表3 荧光标记后的温敏纳米凝胶体外洗脱检测表
Figure BDA0003859908320000152
Figure BDA0003859908320000161
4、取步骤S11合成的烯丙基罗丹明B以及3-溴-1-丙烯和罗丹明B分别进行核磁共振检测，其氢谱如图3所示，表4为对图3中各氢信号进行指认的结果。结果表明实施例1的步骤S11成功合成了烯丙基罗丹明B，烯丙基键合到罗丹明B上，氢谱信号明显干净，反映合成的烯丙基罗丹明B具有较高的纯度。
表4
Figure BDA0003859908320000171
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种温敏性荧光纳米材料，其特征在于，包括：罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶，所述罗丹明标记的聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶至少以N-异丙基丙烯酰胺、烯丙基罗丹明为合成单体制得；
所述烯丙基罗丹明具有如式(Ⅰ')所示的结构：
Figure FDA0003859908310000011
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羟烷基中的一种，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、胺基、卤基、羟烷基、杂环烷基中的一种，各R9'各自独立地为取代或未取代的烯丙基，各R10各自独立地选自氢、异硫氰酸酯基、烷基、环烷基和羟烷基中的至少一种，m为1-5内的整数，n为0-4内的整数，且m和n的总和不大于5。
2.根据权利要求1所述的温敏性荧光纳米材料，其特征在于，取代的烯丙基上的取代基为碳原子个数在5以下的烷基；和/或
所述合成单体还包括其他单体，所述其他单体包括丙烯酸、N-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的温敏性荧光纳米材料，其特征在于，所述烯丙基罗丹明为烯丙基罗丹明B、烯丙基异硫氰酸罗丹明B、烯丙基罗丹明6G中的一种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的温敏性荧光纳米材料，其特征在于，所述烯丙基罗丹明与所述N-异丙基丙烯酰胺的重量比为(4-6):(4000-6000)。
5.一种权利要求1至4任一项所述的温敏性荧光纳米材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：形成聚N-异丙基丙烯酰胺类温敏纳米凝胶的合成体系，进行聚合反应；
其中，所述合成体系包括单体混合物，所述单体混合物至少包括：N-异丙基丙烯酰胺和烯丙基罗丹明。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述单体混合物还包括其他单体，所述其他单体包括丙烯酸、N-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙基罗丹明的制备方法包括：
将罗丹明、烯丙基型卤代烯和碱进行反应；
反应结束后加入沉淀剂进行混合处理，过滤并收集滤液，将所述滤液进行干燥处理；
其中，所述罗丹明具有如式(Ⅰ)所示的结构：
Figure FDA0003859908310000021
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羟烷基中的一种，R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢、烷基、环烷基、胺基、卤基、羟烷基、杂环烷基中的一种，各R9各自独立地选自氢、烷基、环烷基、羟烷基、杂环烷基中的一种，各R10各自独立地选自氢、异硫氰酸酯基、烷基、环烷基和羟烷基中的至少一种，m为1-5内的整数，n为0-4内的整数，且m和n的总和不大于5。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述烯丙基型卤代烯含有至少一个双键，且至少有一个卤原子连接在与不饱和碳原子相隔一个单键的饱和碳原子上，所述双键上的取代基为氢或碳原子个数在5以下的烷基。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸锂、无水碳酸氢钠、无水碳酸氢钾、无水碳酸氢锂中的至少一种；和/或
所述沉淀剂为无水乙醇、无水丙酮和无水甲醇中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应包括：在密闭避光条件下，在60-85℃下反应20-30小时；和/或
所述罗丹明、所述烯丙基型卤代烯和所述碱的摩尔比为1:(8-12):(0.5-6)。
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