DE60020259T2

DE60020259T2 - C-aryl-glucosid-sglt2-inhibitoren

Info

Publication number: DE60020259T2
Application number: DE60020259T
Authority: DE
Inventors: Bruce Ellsworth; N. William WASHBURN; M. Philip SHER; Gang Wu; Wei Meng
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2020-10-03
Also published as: CN1284793C; CA2388818A1; NO20021721L; JP2003511458A; NO20021721D0; CZ304522B6; MX237254B; MXPA02003625A; RU2262507C2; JP4365554B2; MY125405A; NZ518029A; EG24515A; KR100728085B1; BRPI0014722B8; UY26391A1; TWI254714B; AU781009B2; RU2002109477A; PL204358B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft C-Arylglucoside, die Inhibitoren der Natrium-abhängigen Glucosetransporter sind, die in den Eingeweiden und in der Niere vorkommen (SGLT2), und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, insbesondere von Typ-II-Diabetes sowie von Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Fettsucht, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, diabetischen Komplikationen, Atherosklerose und verwandten Krankheiten, unter Verwendung solcher C-Arylglucoside allein oder in Kombination mit einer, zwei oder mehreren anderen Arten von antidiabetischen Mitteln und/oder einer, zwei oder mehreren Arten von therapeutischen Mitteln, wie Mittel zur Senkung der Blutfettwerte.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Etwa 100 Millionen Menschen weltweit leiden an Typ-II-Diabetes (NIDDM), der durch Hyperglykämie aufgrund einer übermäßigen Glucoseproduktion in der Leber und einer peripheren Insulinresistenz, deren zu Grunde liegende Ursachen bisher noch unbekannt sind, gekennzeichnet ist. Hyperglykämie wird als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von diabetischen Komplikationen betrachtet und trägt wahrscheinlich direkt zur Beeinträchtigung der Insulinsekretion bei, die bei fortgeschrittenem NIDDM festgestellt wird. Es wird vorhergesagt, dass die Normalisierung der Plasma-Glucose bei NIDDM-Patienten die Insulinwirkung verbessert und die Entwicklung diabetischer Komplikationen hinausschiebt. Erwartet wird, dass ein Inhibitor des Natrium-abhängigen Glucosetransporters SGLT2 in der Niere die Normalisierung der Plasma-Glucosespiegel und möglicherweise des Körpergewichts durch eine verstärkte Glucoseexkretion unterstützt.
Die Entwicklung neuer, sicherer und oral wirksamer Antidiabetika ist auch erwünscht, um die existierenden Therapien, einschließlich der Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, Metformin und Insulin zu ergänzen, und um die potentiellen Nebenwirkungen, die mit der Verwendung dieser anderen Mittel einhergehen, zu vermeiden.
Die Hyperglykämie ist ein Kennzeichen des Typ-II-Diabetes (NIDDM); die ständige Kontrolle der Plasma-Glucosespiegel bei Diabetes kann die Entwicklung diabetischer Komplikationen und des bei fortgeschrittener Erkrankung festgestellten β-Zellenversagens hinausschieben. Die Plasma-Glucose wird normalerweise in der Niere im Glomerulus filtriert und im proximalen Tubulus aktiv reabsorbiert. SGLT2 ist anscheinend der Haupttransporter, der für die Wiederaufnahme der Glucose an dieser Stelle verantwortlich ist. Der SGLT spezifische Inhibitor Phlorizin oder eng verwandte Analoge hemmen diesen Wiederaufnahmeprozess bei diabetischen Nagern und Hunden, was die Normalisierung der Plasma-Glucosespiegel durch beschleunigte Glucoseexkretion ohne hypoglykämische Nebenwirkungen bewirkt. Es wurde beschrieben, dass die Langzeitbehandlung (6 Monate) von diabetischen Zucker-Ratten mit einem SGLT2-Inhibitor die Insulinreaktion auf Glykämie verbessert, die Insulinempfindlichkeit verbessert und das Einsetzen von Nephropathie und Neurophathie bei diesen Tieren ohne nachweisbare Pathologie in der Niere und ohne Elektrolyt-Ungleichgewicht im Plasma verzögert. Es wird erwartet, dass die selektive Hemmung von SGLT2 in diabetischen Patienten die Plasma-Glucose durch verstärkte Exkretion von Glucose im Urin normalisiert und dadurch die Insulinempfindlichkeit verbessert und die Entwicklung diabetischer Komplikationen hinauszögert.
90 % der Glucose-Wiederaufnahme in der Niere erfolgt in den Epithelzellen des frühen S1-Segments des kortikalen proximalen Nierentubulus, und SGLT2 ist wahrscheinlich der Haupttransporter, der für diese Wiederaufnahme verantwortlich ist. SGLT2 ist ein Protein mit 672 Aminosäuren, das 14 Membran durchspannende Segmente enthält und überwiegend im frühen S1-Segment der proximalen Nierentubuli exprimiert wird. Substratspezifität, Natriumabhängigkeit und Lokalisierung von SGLT2 stehen mit den Eigenschaften von hoher Kapazität, geringer Affinität, Natrium-abhängigem Glucosetransporter, der bereits in den menschlichen kortikalen proximalen Nierentubuli charakterisiert wurde, im Einklang. Zusätzlich legen Hybrid-Depletionsstudien SGLT2 als vorherrschenden Na⁺/Glucose-Cotransporter im S1-Segment des proximalen Tubulus nahe, da praktisch die gesamte Na-abhängige Glucosetransportaktivität, die in der mRNA aus dem Rattennierenkortex kodiert wird, durch ein auf Ratten-SGLT2 spezifisches Antisense-Oligonukleotid gehemmt wird. SGLT2 ist ein potentielles Gen für einige Formen von familiärer Glukosurie, eine genetische Anomalie, wobei die renale Glucose-Reabsorption in schwankenden Ausmaßen beeinträchtigt ist. Keines dieser Syndrome, die bisher erforscht wurden, ist auf den SGLT2-Locus auf Chromosom 16 kartiert worden. Allerdings sprechen die Studien der äußerst homologen Nager-SGLTs stark für SGLT2 als renalen Natrium-abhängigen Haupttransporter von Glucose und legen nahe, dass die Glucosuriestelle, die bereits kartiert wurde, einen SGLT2-Regulator kodiert. Es wurde vorhergesagt, dass die Hemmung von SGLT2 über eine verstärkte Glucoseexkretion bei diabetischen Patienten die Plasma-Glucosespiegel reduziert.
SGLT1, ein weiterer Na-abhängiger Glucose-Cotransporter, der auf Aminosäureniveau zu 60 % mit SGLT2 identisch ist, wird im Dünndarm und im distaleren S3-Segment des proximalen Nierentubulus exprimiert. Trotz ihrer Sequenzähnlichkeiten sind menschliches SGLT1 und SGLT2 biochemisch unterscheidbar. Für SGLT1 beträgt das Molverhältnis von Na⁺ zu Glucose, das transportiert wird, 2:1, wohingegen das Verhältnis für SGLT2 1:1 beträgt. Die K_m, für Na⁺ beträgt 32 und 250–300 mM für SGLT1 bzw. SGLT2. Die K_m-Werte für die Glucose-Aufnahme und für das nicht metabolisierbare Glucose-Analog α-Methyl-D-glucopyranosid (AMG) sind für SGLT1 und SGLT2 ähnlich, d.h. 0,8 bzw. 1,6 mM (Glucose) und 0,4 bzw. 1,6 mM (AMG) für die SGLT1- bzw. SGLT2-Transporter. Allerdings schwanken die beiden Transporter doch in ihren Substratspezifitäten für Zucker, wie Galactose, die nur für SGLT1 ein Substrat ist.
Die Verabreichung von Phlorizin, ein spezifischer Inhibitor der SGLT-Aktivität, lieferte in vivo den Beweis für das Konzept durch Beschleunigung der Glucoseexkretion, Verminderung von der Nüchtern-Plasma-Glucose und von Postprandialer Plasma-Glucose und Beschleunigung der Glucoseverwerting ohne hypoglykämische Nebenwirkungen bei mehreren diabetischen Nagermodellen und einem diabetischen Hundemodell. Bis zu zwei Wochen lang wurden als Folge der Phlorizinbehandlung keine Nebenwirkungen auf Plasma-Ionengleichgewicht, Nierenfunktion oder Nierenmorphologie festgestellt. Zusätzlich wurden keine hypoglykämischen oder anderen Nebenwirkungen festgestellt, wenn Phlorizin an gesunde Tiere verabreicht wird, trotz vorliegender Glykosurie. Es wurde berichtet, dass die Verabreichung eines Inhibitors für Nieren-SGLTs für einen 6-monatigen Zeitraum (Tanabe Seiyaku) Nüchtern-Plasma-Glucose und Postprandiale Plasma-Glucose, Insulin-Sekretion und -verwendung beim fettsüchtigen NIDDM-Rattenmodell verbesserte und die Entwicklung von Nephropathie und Neuropathie unter Fehlen von hypoglykämischen oder renalen Nebenwirkungen verbesserte.
Phlorizin selbst ist als orales Arzneimittel unattraktiv, da es ein nichtspezifischer SGLT1/SGLT2-Inhibitor ist, der im Darm zu seinem Aglycon Phloretin hydrolysiert wird, das ein wirksamer Inhibitor des erleichterten Glucosetransports ist. Die gleichzeitige Hemmung von Glucose-Hilfstransportern (GLUTs) ist unerwünscht, da solche Inhibitoren die periphere Insulinresistenz vorhersagbar verschlimmern und die Hypoglykämie im ZNS beschleunigen würden. Die Hemmung des SGLT1 könnte auch schwerwiegende ungünstige Folgen haben, wie durch das erbliche Glucose/Galactose-Malabsorptionssyndrom (GGM) veranschaulicht wird, wobei Mutationen im SGLT1-Cotransporter zu einer gestörten Glucoseaufnahme in den Eingeweiden und lebensbedrohender Diarrhö und Austrocknung führen. Die biochemischen Unterschiede zwischen SGLT2 und SGLT1 sowie der Sequenz-Divergenzgrad zwischen ihnen gestatten die Identifizierung selektiver SGLT2-Inhibitoren.
Die familiären Glykosuriesyndrome sind Zustände, wobei der intestinale Glucosetransport und der renale Transport von anderen Ionen und Aminosäuren normal sind. Pateienten mit familiärer Glykosurie entwickeln sich anscheinend normal, weisen normale Plasma-Glucosespiegel auf und leiden anscheinend an keinen größeren gesundheitlichen Mängeln als Folge ihrer Störung, trotz manchmal recht hoher (110–114 g/Tag) Spiegel an ausgeschiedener Glucose. Die bei diesen Patienten zu Tage tretenden Hauptsymptome umfassen Polyphagie, Polyurie und Polydipsie. Die Nieren erscheinen in Struktur und Funktion normal. Somit haben nach dem bisher verfügbaren Beweis Defekte bei der renalen Glucose-Wiederaufnahme geringfügige negative Langzeitfolgen bei ansonsten gesunden Individuen.
Die folgenden Druckschriften offenbaren O-Arylglucoside, SGLT2-Inhibitoren zur Behandlung von Diabetes.
EP 598359A1 (auch JP 035988 ) (Tanabe Seiyaku) offenbart Verbindungen der folgenden Struktur A
EP 0850948A1 offenbart Strukturen der folgenden Gattung B
JP 09188625A führt Struktur B weiter aus und umfasst Beispiele für B, wobei R₃ H ist und wobei der 5-gliedrige Ring gesättigt ist, sowie die Gegenstücke zu Benzothiophenen (O = S) und Indenen (O = CH₂).
JP 09124685A führt Struktur B für R₃ = H weiter aus um Derivate von monoacyliertem C6-Hydroxyl, wobei die Acylgruppe eine substituierte Benzoesäure oder Pyridylcarbonsäure oder ein Urethan, das aus den entsprechenden Phenol erzeugt wurde, ist zu umfassen.
JP 09124684 offenbart Derivate der Struktur B
EP 773226-A1 offenbart Derivate der Struktur B
JP 08027006-A offenbart Derivate der Struktur A, wobei verschiedene Kombinationen des Glucosehydroxyls acyliert sind und ist anscheinend EP 598359A1 ähnlich.
EP 684254-A1 umfasst offenbar Derivate der Struktur B, die in JP 09188625A offenbart sind.
Weitere Offenbarungen und Veröffentlichungen, die SGLT2-Inhibitoren offenbaren, umfassen die folgenden:

K. Tsujihara et al., Chem. Pharm. Bull. 44, 1174–1180 (1996)
M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull. 46, 22–33 (1998)
M. Hongu et al., Chem. Pharm. Bull. 46, 1545–1555 (1998)
A. Oku et al., Diabetes, 48, 1794–1800 (1999)

JP 10245391 (Dainippon) offenbart 500 Strukturen als hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Diabetes. Diese sind O-Glucoside von hydroxylierten Cumarinen.
WO 98/31697 offenbart Verbindungen der Struktur
wobei Ar unter anderem Phenyl, Biphenyl, Diphenylmethan, Diphenylethan und Diphenylether einschließt und R¹ ein Glycosid ist, R² H, OH, Amino, ein Halogenatom, Carboxy, Alkyl, Cycloalkyl oder Carboxamido ist, und R³ ein Wasserstoffatom, Alkyl oder Acyl ist und k, m und n unabhängig 1 – 4 sind. Eine Untergruppe der in WO 98/31697 offenbarten Verbindungen enthält Verbindungen der folgenden Strukturen:
die unter anderem zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von entzündlichen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Infektionen, Krebs und Krebsmetastasis, Reperfusionsstörungen, Thrombose, Ulkus, Wunden, Osteoporose, Diabetes mellitus und Atherosklerose offenbart sind.
Kuribayashi et al., J. Carbohydrate Chemistry, 18(4), 371–382 (1999) beschreiben C-Glycoside von Arylstannanen als Bausteine für Aryl-C-Glycosid-Glycomimetika.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß werden C-Arylglucosidverbindungen mit der Struktur 1
wobei
R¹, R² und R^2a unabhängig ein Wasserstoffatom, OH, OR⁵, Alkyl, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ oder ein Halogenatom darstellen oder zwei der Reste R¹, R² und R^2a zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind;
R³ und R⁴ unabhängig ein Wasserstoffatom, OH, OR^5a, OAryl, OCH₂Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, ein Halogenatom, -CN, -CO₂R^5b, -CO₂H, COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂Aryl, Aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g, -SO₂Aryl, oder einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus darstellen, welcher 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, oder R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, der 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind;
R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h, und R⁵ⁱ unabhängig Alkyl darstellen;
R⁶, R^6a, R^6b, R^6c und R^6a unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl, Alkylaryl oder Cycloalkyl darstellen, oder R⁶ und R^6a zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus bilden, welcher 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind;
A gleich O, S, NH oder (CH₂)_n ist, wobei n gleich 0 bis 3 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, sämtliche Stereoisomere davon und alle Prodrug-Ester davon bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wie vorstehend definiert, umfassen auch die Maßgabe, dass, wenn A gleich (CH₂)_n ist, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, oder A gleich O ist und mindestens einer der Reste R¹, R² und R^2a OH oder OR⁵ darstellt, dann mindestens einer der Reste R¹, R² und R^2a CF₃, OCF₃ oder OCHF₂ ist und/oder mindestens einer der Reste R³ und R⁴ CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, CH(OR^5h)R^6d, CH(OH)R^6c, COR^6b, -CN, -CO₂R^5b, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂Aryl, Aryl, -SR^5e, -SOR^5f ; -SO₂R^5g oder -SO₂Aryl darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I, wie vorstehend definiert, schließen die Maßgabe ein, dass, wenn A gleich (CH₂)_n ist, wobei n 0, 1, 2 oder 3 ist, oder A gleich O ist und mindestens einer der Reste R¹, R² und R^2a, R³ und R⁴ OH oder OR⁵ ist, dann mindestens einer der Reste R¹, R² und R^2a CF₃, OCF₃ oder OCHF₂ ist und/oder mindestens einer der Reste R³ und R⁴ CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -CO₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂Aryl, Aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g oder -SO₂Aryl oder ein Halogenatom ist.
Die Verbindungen der Formel I besitzen Aktivität als Inhibitoren der Natrium-abhängigen Glucosetransporter, die in den Eingeweiden und in der Niere von Säugern vorkommen, und sind bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes und der mikro- und makrovaskulären Komplikationen des Diabetes, wie Retinopathie, Neurophathie, Nephropathie und Wundheilung, geeignet.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I, Arzneimittel unter Verwendung solcher Verbindungen und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bereit.
Zusätzlich vorgesehen ist erfindungsgemäß die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens oder Einsetzens von Diabetes, insbesondere Typ I- und Typ II-Diabetes, einschließlich der Komplikationen des Diabetes, einschließlich Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie und verzögerter Wundheilung, und verwandter Krankheiten, wie Insulinresistenz (gestörte Glucosehomöostase), Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, erhöhte Blutspiegel von Fettsäuren oder Glycerin, Fettsucht, Hyperlipidämie, einschließlich von Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Atherosklerose und Bluthochdruck, und zur Erhöhung des Spiegels von Lipoprotein mit hoher Dichte bereitgestellt, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Struktur I an einen menschlichen Patienten, der der Behandlung bedarf, zu verabreichen ist.
Zusätzlich wird erfindungsgemäß die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes und verwandter Krankheiten, wie vorstehend und im Folgenden definiert, bereitgestellt, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination einer Verbindung der Struktur I und eines anderen Typs von Antidiabetikum und/oder eines anderen Typs von Therapeutikum, wie ein Mittel zur Senkung der Blutfettwerte, an einen menschlichen Patienten, der einer Behandlung bedarf, zu verabreichen ist.
Die Zustände, Krankheiten und Leiden, die insgesamt als "Syndrom X" bezeichnet werden (auch als Metabolisches Syndrom), sind bei Johannson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727–34 (1997) in Einzelheiten ausgeführt.
Der Begriff "anderer Typ von Therapeutika", wie hier eingesetzt, bezieht sich auf ein oder mehrere Antidiabetika (die anders sind als die SGLT2-Inhibitoren der Formel I), eines oder mehrere Mittel gegen Fettsucht, Antihypertensiva, Thrombozytenaggregationshemmer, Mittel gegen Atherosklerose und/oder ein oder mehrere Lipid-senkende Mittel (einschließlich Mittel gegen Atherosklerose).
Bei der obigen erfindungsgemäßen Verwendung wird die erfindungsgemäße Verbindung der Struktur I in einem Gewichtsverhältnis zu dem einen, den zwei oder den mehreren Antidiabetika und/oder dem einen, den zwei oder den mehreren anderen Typen von Therapeutika (in Abhängigkeit von seiner Wirkungsweise) im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 300:1, vorzugsweise von etwa 0,1:1 bis etwa 10:1 eingesetzt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA
wobei
A gleich CH₂ oder O oder S ist und mit dem Glucosid meta verknüpft ist;
R¹, R² und R^2a unabhängig ausgewählt sind aus H, Niederalkyl, einem Halogenatom, OR⁵ oder OCHF₂ oder zwei der Reste R¹, R² und R^2a H sind und der andere Niederalkyl, ein Halogenatom, OR⁵ oder OCHF₂ ist;
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus Niederalkyl, OR^5a, -OCHF₂, -SR^5e, OH, -CO₂R^5b, -3,4-(OCH₂O)-, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6a, CF₃,
-SOR^5f, -SO₂R^5g, Aryl, -NHSO₂Aryl, -NHSO₂R^5d, COOH, Thiadiazol, Tetrazol, -OCH₂Aryl, -OCF₃, OAryl, oder H.
Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, wobei A gleich CH₂ ist;
R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist;
R² und R^2a jeweils gleich H sind;
R³ gleich H ist;
R⁴ Niederalkyl, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, R^5aO, -OCHF₂, -OCF₃ oder -SR^5e ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I mit der Struktur IB
wobei R¹ ein Wasserstoff-, ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist und R⁴ ein Niederalkylrest, R^5aO, -OCHF₂ oder -SR^5e ist. Es ist bevorzugt, dass R¹ para zu der Glucosidbindung gebunden ist und der R⁴-Substituent in para-Position gebunden ist.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können, wie in den folgenden Reaktionsschemata und in der Beschreibung davon gezeigt, hergestellt werden, wobei die Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt sind.
Die Verbindungen der Formel I können, wie in Schema 1 gezeigt, durch Behandlung der Verbindungen der Formel II
mit H₂ in Gegenwart eines Katalysators, wie 1) Pd/C, unter Einsatz eines Lösungsmittels, wie MeOH oder EtOH oder 2), vorzugsweise Pd(OH)₂, unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie EtOAc, hergestellt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel I durch Behandeln der Verbindungen der Formel II mit einer Lewis-Säure, wie BBr₃, BCl₃ oder BCl₃·Me₂S, in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, bei –78 ° hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch durch Behandlung der Verbindungen der Formel II in einem Lösungsmittel, wie EtSH, das BF₃·Et₂O enthält, bei 20 ° hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II (die neue Zwischenstufen sind) können durch Behandlung der Verbindungen der Formel III mit Silanen, wie Et₃SiH oder vorzugsweise (iPr)₃SiH, in einem Lösungsmittel, wie MeCN oder Gemischen von MeCN/CH₂Cl₂, das eine Lewis-Säure, wie BF₃·Et₂O, enthält, bei –30 ° hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel III (welche neue Zwischenstufen sind) können durch Kupplung von einer Verbindung der Formel IV
mit Verbindung V
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IV werden vor der Zugabe von Lacton V für die Kupplung durch Behandeln mit n-BuLi oder t-Buli bei –78 ° in einem Lösungsmittel, wie THF, aktiviert. Die Herstellung von Lacton V ist bei R. Benhaddou, S. Czernecki, et al., Carbohydr. Res., 260 (1994), 243–250 beschrieben.
Schema 1
Die Verbindungen der Formel IV, wobei A (CH₂)_n ist, wobei n = 1–3 bedeutet, können, wie in Schema 2 gezeigt, durch Behandlung der Verbindungen der Formel VI
mit Silanen, wie Et₃SiH, in einem Lösungsmittel, wie MeCN oder CH₂Cl₂, das eine Lewis-Säure, wie BF₃·Et₂O oder TFA, enthält, bei –30 ° bis +60 ° hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VI können durch Kupplung der im Handel erhältlichen Brombenzaldehyde der Formel VII
entweder mit Lithium- oder Magnesiumorganometallderivaten der Verbindungen der Formel VIII
in einem Lösungsmittel, wie Et₂O oder THF, unter Anwendung von den Fachleuten bekannten Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel VIII sind entweder im Handel erhältlich oder werden leicht durch den Fachleuten bekannten Standardverfahren hergestellt.
Schema 2
Die Verbindungen der Formel I, wobei R⁴ CH(OR^5h)R^6d ist, können durch aufeinander folgende Behandlung der Verbindungen der Formel I, wobei R⁴ COR^6b ist, mit 1) einem Acetylierungsmittel, wie Ac₂O, in einem Lösungsmittel, wie Pyridin allein oder CH₂Cl₂, das 1,5 Äquivalente einer Base, wie Et₃N-, enthält, und 2) einem Reduktionsmittel, wie NaBH₄, in einem Lösungsmittel, wie EtOH, 3) einem Alkylierungsmittel, wie R^5hBr oder R^5hI, in Gegenwart einer Base, wie NAH, in einem Lösungsmittel, wie DMF, und 4) alkalischen Esterhydrolysebedingungen, wie LiOH in einem 2:3:1-Gemisch von THF/MeOH/H₂O, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, wobei R⁴ CH(OH)R^6c ist, können durch Behandlung der Verbindungen der Formel I, wobei R⁴ COR^6b ist, mit einem Reduktionsmittel, wie NaBH₄, in einem Lösungsmittel, wie EtOH, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, wobei R⁴ COR^6b ist, können durch Behandeln der Verbindungen der Formel II, wobei R⁴ COR^6b ist, mit einer Lewis-Säure, wie BCl₃ oder BBr₃, bei –78 ° in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, wobei A CH₂ ist und R⁴ -COR^6b ist, können wie in Schema 3 gezeigt, durch Kupplung im Handel erhältlicher oder leicht zugänglicher Verbindungen der Formel IX
wobei Z Br oder Cl bedeutet, mit Verbindungen der Formel X
durch Erhitzen der beiden Komponenten in einem Lösungsmittel, wie PhMe, in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd(PPh₃)₄, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel X (die neue Zwischenstufen sind) können aus den Verbindungen der Formel XI
durch Behandeln mit (Bu₃Sn)₂ und einem Katalysator, wie Pd(Ph₃P)₄, in einem Lösungsmittel, wie Toluol, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XI (die neue Zwischenstufen sind) können aus den Verbindungen der Formel XII
durch Behandeln mit Silanen, wie iPr₃SiH oder Et₃SiH, in einem Lösungsmittel, wie MeCN, das eine Lewis-Säure, wie BF₃·Et₂O, enthält, bei –30 ° hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XII (die neue Zwischenstufen sind) können durch Kupplung von Verbindung V mit dem Organolithium, das bei Behandlung der Verbindungen der Formel XIII
mit n-BuLi oder t-BuLi bei –78 ° in THF hergestellt wird, hergestellt werden.
Schema 3
Eine alternative Synthese (Schema 4) der Verbindungen der Formel IV, wobei A CH₂ ist, ist mit der Reduktion der Verbindungen der Formel XIV
mit einem Reduktionsmittel, wie Et₃SiH, in einem Lösungsmittel, wie MeCN oder CH₂Cl₂ oder Gemische davon, das einen Katalysator, wie BF₃·Et₂O, enthält, verbunden.
Die Verbindungen der Formel XIV können leicht durch Friedel-Crafts-Acylierung von im Handel erhältlichen Kohlenwasserstoffe der Formel XV
mit leicht erhältlichen Säurechloriden der Formel XVI
in einem Lösungsmittel, wie CS₂, das zwei Äquivalente einer Lewis-Säure, wie AlCl₃ oder AlBr₃, enthält, hergestellt werden.
Schema 4
Die Verbindungen der Formel II, wobei A eine Bindung ist, können wie in Schema 5 gezeigt, durch Kupplung der Verbindungen der Formel XI mit Verbindungen der Formel XVII
oder der entsprechenden Boronsäure XVIII
hergestellt werden. Die Kupplung ist mit dem Erhitzen in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd(PPh₃)₄, unter Einsatz eines Lösungsmittels, wie 3:1 PhMe/EtOH, das Na₂CO₃ enthält, verbunden. Die Verbindungen der Formel XVIII sind entweder im Handel erhältlich oder können durch Behandlung der Verbindungen der Formel XVII mit BCl₃ in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XVII können durch Erhitzen der Verbindungen der Formel XIX
in einem Lösungsmittel, wie DMSO, das einen Katalysator, wie PdCl₂·DPPF, und eine Base, wie KOAc, enthält, mit Verbindung XX
hergestellt werden.
Schema 5
Die Verbindungen der Formel II, wobei A = CH₂ und R² = OH, können, wie in Schema 6 gezeigt, durch aufeinander folgende Behandlung der Verbindungen der Formel XXI
mit einer Base, wie NaH, und anschließendes Erhitzen mit Verbindungen der Formel IX in einem Lösungsmittel, wie PhMe, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel XXI können aus den Verbindungen der Formel XXII
durch Behandeln mit Silanen, wie Et₃SiH oder i-Pr₃SiH, in einem Lösungsmittel, wie MeCN, das eine Lewis-Säure, wie BF₃·Et₂O, enthält, bei –30 ° hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XXII können durch Kupplung der Verbindungen der Formel V mit aktivierten metallierten Derivaten der Verbindungen der Formel XXIII
die durch aufeinander folgende Behandlung von XXIII mit einer Base, wie NaH, KH oder KOtBu, und anschließend mit einem Alkyllithium, wie n-BuLi oder t-BuLi, in einem Lösungsmittel, wie trockenes THF, hergestellt werden.
Schema 6
Die Verbindungen der Formel I, wobei A = O oder NH, können wie in Schema 7 gezeigt, durch Kupplung der Verbindungen der Formel XXIV
mit im Handel erhältlichen Verbindungen der Formel XXV, wobei X = O oder NH bedeutet,
durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, das eine Base, wie Et₃N, einen Katalysator, wie Cu(OAc)₂, und Molekularsiebe enthält, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XXIV (die neue Zwischenstufen sind) können durch Behandeln der Verbindungen der Formel XXVI mit BCl₃ in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, bei –78 ° hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XXVI (die neue Zwischenstufen sind) können durch Erhitzen der Verbindungen der Formel XI mit den Verbindungen der Formel XX in einem Lösungsmittel, wie DMSO, das einen Katalysator, wie PdCl₂·DPPF, und eine Base, wie KOAc, enthält, hergestellt werden.
Schema 7
Die Verbindungen der Formel IV, wobei A O oder NH ist, können wie in Schema 8 gezeigt, durch Kupplung der Verbindungen der Formel XVIII
mit Verbindungen der Formel XXVII, wobei X = O oder NH ist,
durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, das eine Base, wie Et₃N, einen Katalysator, wie Cu(OAc)₂, und Molekularsiebe enthält, hergestellt werden.
Schema 8
Die Verbindungen der Formel IV, wobei A S ist, können, wie in Schema 9 gezeigt, durch Kupplung von Aryldisulfiden der Formel XXVIII
mit dem durch Metallierung der Verbindungen der Formel XIII mit n-BuLi oder t-BuLi bei –78 ° in THF erhaltenen Organolithium hergestellt werden.
Schema 9
Nachstehend sind die Definitionen für die verschiedenen, in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriffe aufgeführt. Die Definitionen beziehen sich auf die Begriffe, wie sie in der Beschreibung (wenn in Spezialfällen nicht anderweitig eingeschränkt) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet werden.
Die folgenden Abkürzungen werden hier verwendet:

Ph: = Phenyl
Bn: = Benzyl
t-Bu: = tertiär-Butyl
Me: = Methyl
Et: = Ethyl
TMS: = Trimethylsilyl
TMSN₃: = Trimethylsilylazid
TBS: = tert-Butyldimethylsilyl
THF: = Tetrahydrofuran
Et₂O: = Diethylether
EtOAc: = Ethylacetat
DMF: = Dimethylformamid
MeOH: = Methanol
EtOH: = Ethanol
i-PrOH: = Isopropanol
HOA coder AcOH: = Essigsäure
TFA: = Trifluoressigsäure
i-Pr₂Net: = Diisopropylethylamin
Et₃N: = Triethylamin
DMAP: = 4-Dimethylaminopyridin
NaBH₄: = Natriumborhydrid
LiAlH₄: = Lithiumaluminiumhydrid
n-BuLi: = n-Butyllithium
Pd/C: = Palladium-auf-Kohle
KOH: = Kaliumhydroxid
NaOH: = Natriumhydroxid
LiOH: = Lithiumhydroxid
K₂CO₃: = Kaliumcarbonat
NaHCO₃: = Natriumbicarbonat
EDC (oder EDC·HCl) oder EDCl (oder EDCl·HCl) oder EDAC: = 3-Ethyl-3'-(dimethylamino)propylcarbodiimidhydrochlorid (oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid)
HOBT oder HOBT·H₂O: = 1-Hydroxybenzotriazolhydrat
HOAT: = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
Ph₃P: = Triphenylphosphin
Pd(OAc)₂: = Palladiumacetat
(Ph₃P)₄Pd: = Tetrakistriphenylphosphinpalladium
Ar: = Argon
N₂: = Stickstoff
min: = Minute(n)
h oder hr: = Stunde(n)
l: = Liter
ml: = Milliliter
μl: = Mikroliter
g: = Gramm
mg: = Milligramm
mol: = Mol
mml: = Millimol
meq: = Milliäquivalent
RT: = Raumtemperatur
sat. oder ges.: = gesättigt
aq.: = wässerig
TLC: = Dünnschichtchromatographie
HPLC: = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
LC/MS: = Hochleistungsflüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie
MS oder Mass Spec: = Massenspektrometrie
NMR: = kernmagnetische Resonanz
Fp.: = Schmelzpunkt
DPPF: = Diphenylphosphinoferrocen

Wenn nicht anderweitig angegeben, umfasst der Begriff "Niederalkyl", wie hier allein oder als Teil einer anderen Rests verwendet, sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, und der Begriff "Alkyl" und "Alkyl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatome in der unverzweigten Kette enthalten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die verschiedenen verzweigten Isomere davon und dergleichen, sowie solche Reste, die 1 bis 4 Substituenten einschließen, wie ein Halogenatom, beispielsweise F, Br, Cl oder I oder CF₃, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl(aryl) oder Diaryl, Arylalkyl, Arylalkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Alkanoyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Cycloheteroalkyl, Arylheteroaryl, Arylalkoxycarbonyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, Aryloxyalkyl, Aryloxyaryl, Alkylamido, Alkanoylamino, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Halogenalkyl, Trihalogenalkyl und/oder Alkylthio.
Wenn nicht anderweitig angegeben, umfasst der Begriff "Cycloalkyl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, gesättigte oder teilweise ungesättigte (enthaltend 1 oder 2 Doppelbindungen) cyclische Kohlenwasserstoffreste, die 1 bis 3 Ringe enthalten, einschließlich Monocycloalkyl, Bicyclocalkyl und Tricyclocalkyl, die insgesamt 3 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten, die die Ringe bilden, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten, die den Ring bilden und die an 1 oder 2 aromatische Ringe, wie für Aryl beschrieben, anneliert sein können, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl und Cyclododecyl, Cyclohexenyl,
wobei jede der Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten wie ein Halogenatom, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Aryl, Aryloxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, Alkylamido, Alkanoylamino, Oxo, Acyl, Arylcarbonylamino, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio und/oder einer der Alkylsubstituenten substituiert sein kann, umfassen.
Der Begriff "Cycloalkenyl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffreste, die 3 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatome, und 1 oder 2 Doppelbindungen enthalten. Beispielhafte Cycloalkenylreste umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclohexadienyl und Cycloheptadienyl, die gegebenenfalls wie für Cycloalkyl definiert substituiert sein können.
Der Begriff "Alkanoyl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, bezieht sich auf Alkyl, das an einen Carbonylrest gebunden ist.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bedeutet der Begriff "Niederalkenyl", wie hier an sich oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, auf geradkettige oder verzweigte Reste von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und der Begriff "Alkenyl", wie hier an sich oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Reste von 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und mehr bevorzugt von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der unverzweigten Kette, die ein bis sechs Doppelbindungen in der unverzweigten Kette umfassen, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl, 4,8,12-Tetradecatrienyl, und dergleichen und die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, nämlich einem Halogenatom, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxy, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Alkylthio und/oder einem der hier aufgeführten Alkylsubstituenten, substituiert sein können.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bedeutet der Begriff "Niederalkinyl", wie hier an sich oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, geradkettige oder verzweigte Reste von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, und der Begriff "Alkinyl", wie hier an sich oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Reste von zwei bis 20 Kohlenstoffen, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffen und mehr bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffen in der unverzweigten Kette, die eine Dreifachbindung in der unverzweigten Kette umfassen, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl, und dergleichen und die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, nämlich einem Halogenatom, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio und/oder einem der hier aufgeführten Alkylsubstituenten.
Der Begriff "Arylalkyl", "Arylalkenyl" und "Arylalkinyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Rests verwendet, bezieht sich auf Alkyl-, Alkinyl- und Alkenylreste mit einem Arylsubstituenten, wie vorstehend beschrieben.
Wo Alkylreste, wie vorstehend definiert, Einfachbindungen zur Verknüpfung mit anderen Resten mit 2 verschiedenen Kohlenstoffatomen aufweisen, werden sie als "Alkylen"-Reste bezeichnet und können gegebenenfalls substituiert sein, wie vorstehend für "Alkyl" definiert.
Wo Alkenylreste, wie vorstehend definiert, bzw. Alkinylreste, wie vorstehend definiert, Einfachbindungen zur Anknüpfung an 2 verschiedene Kohlenstoffatome aufweisen, werden sie als "Alkenylenreste" bzw. "Alkinylenreste" bezeichnet und können gegebenenfalls substituiert sein, wie vorstehend für "Alkenyl" und "Alkinyl" definiert.
Geeignete Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenreste (CH₂)_m oder (CH₂)_p (wobei p 1 bis 8 bedeutet, vorzugsweise 1 bis 5 bedeutet, und m 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 bedeutet, die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenreste einschließen), wie hier definiert, können gegebenenfalls 1, 2, oder 3 Substituenten einschließen, die Alkyl, Alkenyl, ein Halogenatom, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Thioalkyl, Keto, C₃-C₆-Cycloalkyl, Alkylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy einschließen.
Beispiele für (CH₂)_m oder (CH₂)_p, Alkylen, Alkenylen und Alkinylen umfassen -CH₂-, -CH₂CH₂-,
Der Begriff "Halogen" oder "Halo", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, bezieht sich auf ein Chlor-, Brom-, Fluor- und Iodatom, wobei Chlor- und Fluoratome bevorzugt sind.
Der Begriff "Metallion" bezieht sich auf Alkalimetallionen, wie Natrium, Kalium oder Lithium und Erdalkalimetallionen, wie Magnesium und Calcium, sowie auf Zink und Aluminium.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bedeutet der Begriff "Arylrest" oder "Aryl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, monocyclische und bicyclische aromatische Reste, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ringteil enthalten (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl), und sie können gegebenenfalls 1 bis 3 zusätzliche Ringe einschließen, die an einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring (wie Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-, oder Cycloheteroalkylringe, beispielsweise
anneliert sind, und können gegebenenfalls an den verfügbaren Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert sein, die ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, Halogenalkyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkenyl, Aminocarbonylaryl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertem Amino, wobei die Aminogruppe 1 oder 2 Substituenten (die Alkyl oder Aryl oder eine der anderen in den Definitionen erwähnten Arylverbindungen sind), Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino und Arylsulfonaminocarbonyl und/oder einem der hier aufgeführten Alkyl-Substituenten.
Wenn nicht anderweitig angegeben, umfasst der Begriff "Niederalkoxy", "Alkoxy", "Aryloxy" oder "Aralkoxy", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, einen der obigen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, die an ein Sauerstoffatom gebunden sind.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff "substituierte Aminogruppe", wie hier allein oder als Teil eines anderen Rests verwendet, auf eine mit einem oder 2 Substituenten substituierte Aminogruppe, wie Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl und Thioalkyl. Diese Substituenten können weiterhin mit einer Carbonsäure und/oder einem der wie hier ausgeführten Alkylsubstituenten substituiert sein. Zusätzlich können die Aminosubstituenten mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung von 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-1-piperazinyl, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl, 4-Diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, oder 1-Azepinyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogenatom, Trifluormethyl oder Hydroxy, zusammengenommen werden.
Wenn nicht anderweitig angegeben, umfasst der Begriff "Niederalkylthio", "Alkylthio", "Arylthio" oder "Aralkylthio", wie allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, einen der obigen Alkyl-, Aralkyl-, oder Arylreste, die an ein Schwefelatom gebunden sind.
Wenn nicht anderweitig angegeben, umfasst der Begriff "Niederalkylaminorest", "Alkylaminorest", "Arylaminorest" oder "Arylalkylaminorest", wie hier allein oder als Teil eines anderen Rests verwendet, einen der obigen Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylreste, die an ein Stickstoffatom gebunden sind.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff "Acyl", wie hier an sich oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, wie hier definiert, auf einen organischen Rest, der an einen Carbonylrest
gebunden ist; Beispiele für Acylreste umfassen die an einen Carbonylrest gebundenen Alkylsubstituenten, wie Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Heteroaroyl, Cycloalkanoyl, Cycloheteroalkanoyl, und dergleichen.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff "Cycloheteroalkyl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, auf einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der 1 bis 2 Heteroatome einschließt, wie Stickstoff-, Sauerstoff-, und/oder Schwefelatome, verknüpft über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wo möglich, gegebenenfalls über den Linker (CH₂)_p (wobei p 1, 2 oder 3 ist), wie
und dergleichen. Die obigen Reste können 1 bis 4 Substituenten, wie Alkyl, ein Halogenatom, Oxo, und/oder einen der hier aufgeführten Alkylsubstituenten umfassen. Zusätzlich kann jeder der Cycloheteroalkylringe an einen Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring anneliert sein.
Wenn nicht anderweitig angegeben, bezieht sich der Begriff "Heteroaryl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, einschließt, und solche Ringe, die an einen Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring anneliert sind (z.B. Benzothiophenyl oder Indolyl), und umfasst die möglichen N-Oxide. Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten einschließen, wie einen der vorstehend aufgeführten Alkylsubstituenten. Beispiele für die Heteroarylreste umfassen die Folgenden:
und dergleichen.
Der Begriff "Cycloheteroalkylalkyl", wie hier allein oder als Teil eines anderen Rests verwendet, bezieht sich auf Cycloheteroalkylreste, wie vorstehend definiert, die über ein C-Atom oder ein Heteroatom an eine (CH₂)_p-Kette gebunden sind.
Der Begriff "Heteroarylalkyl" oder "Heteroarylalkenyl", wie hier allein oder als Teil eines weiteren Rests verwendet, bezieht sich auf einen Heteroarylrest, wie vorstehend definiert, der über ein C-Atom oder Heteroatom an eine Kette -(CH₂)_p-, einen Alkylen- oder Alkenylenrest, wie vorstehend definiert, gebunden ist.
Der Begriff "5-, 6- oder 7-gliedriger Carbocyclus oder Heterocyclus", wie hier verwendet, bezieht sich auf Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie vorstehend definiert, oder Heteroarylreste oder Cycloheteroarylreste, wie vorstehend definiert, wie Thiadiazol, Tetrazol, Imidazol oder Oxazol.
Der Begriff "Polyhalogenalkyl", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen "Alkyl"-Rest wie vorstehend definiert der 2 bis 9, vorzugsweise 2 bis 5 Halogensubstituenten einschließt, wie F oder Cl, vorzugsweise F, wie CF₃CH₂, CF₃ oder CF₃CF₂CH₂.
Der Begriff "Polyhalogenalkyloxy", wie hier verwendet, bezieht sich auf einen "Alkoxy"- oder "Alkyloxy"-Rest, wie vorstehend definiert, der 2 bis 9, vorzugsweise 2 bis 5 Halogensubstituenten einschließt, wie F oder Cl, vorzugsweise F, wie CF₃CH₂O, CF₃O oder CF₃CF₂CH₂O.
Der Begriff "Prodrugester", wie hier verwendet, umfasst Ester und Carbonate, die durch Umsetzung einer oder mehrerer Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel I mit Alkyl-, Alkoxy- oder Aryl-substituierten Acylierungsmitteln unter Einsatz von den Fachleuten bekannten Verfahrensweisen unter Erzeugung von Acetaten, Pivalaten, Methylcarbonaten, Benzoaten und dergleichen gebildet werden. Zusätzlich Prodrugester, die aus der Technik für Carbonsäuren- und Phosphorsäureester bekannt sind, wie Methyl-, Ethyl-, Benzylester, und dergleichen.
Beispiele für solche Prodrugester umfassen
Wo die Verbindungen der Struktur I in der Säureform vorliegen, können sie ein pharmazeutisch verträgliches Salz bilden, wie Alkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesium, sowie Zink oder Aluminium und andere Kationen, wie Ammonium, Cholin, Diethanolamin, Lysin (D oder L), Ethylendiamin, t-Butylamin, t-Octylamin, tris-(Hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), N-Methylglucosamin (NMG), Triethanolamin und Dehydroabiethylamin.
Es werden sämtliche Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen in Erwägung gezogen entweder im Gemisch oder in reiner oder im Wesentlichen reiner Form. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an jedem der Kohlenstoffatome asymmetrische Zentren einschließlich jeder der Substituenten R aufweisen. Folglich können die Verbindungen der Formel I in enantiomeren oder diastereomeren Formen oder in Gemischen davon existieren. Die Herstellungsverfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien verwenden. Werden diastereomere oder enantiomere Produkte hergestellt, können sie durch herkömmliche Verfahren, beispielsweise Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden.
Wo gewünscht, können die Verbindungen der Struktur I in Kombination mit einem oder mehreren anderen Typen von Antidiabetika und/oder einem oder mehreren anderen Typen von Therapeutika, die oral in derselben Darreichungsform, in einer getrennten oralen Darreichungsform oder durch Injektion verabreicht werden können, verwendet werden.
Der andere Typ von Antidiabetikum, der gegebenenfalls in Kombination mit dem SGLT2-Inhibitor der Formel I eingesetzt werden kann, kann 1, 2, 3 oder mehr Antidiabetika oder Blutzucker senkende Mittel einschließen, einschließlich Insulinsekretagoga oder Insulinsensibilisatoren oder andere Antidiabetika, vorzugsweise mit einem Wirkmechanismus, der von der SGLT2-Hemmung verschieden ist, und können Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Glucosidaseinhibitoren, PPAR-γ Agonisten, wie Thiazolidindione, aP2-Inhibitoren, duale PPAR-α/γ Agonisten, Dipeptidylpeptidase IV (DP4)-Inhibitoren und/oder Meglitinide sowie Insulin, Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), PTP1B-Inhibitoren, Glycogenphosphorylase-Inhibitoren und/oder Glucose-6-phosphatase-Inhibitoren einschliessen.
Die anderen Typen von Therapeutika, die gegebenenfalls in Kombination mit den SGLT2-Inhibitoren der Formel I eingesetzt werden können, umfassen Mittel gegen Fettsucht, Antihypertensiva, Thrombozytenaggregationshemmer, Mittel gegen Atherosklerose und/oder Lipid senkende Mittel.
Die SGLT2-Inhibitoren der Formel I können auch gegebenenfalls in Kombination mit Mitteln zur Behandlung von Komplikationen des Diabetes eingesetzt werden. Diese Mittel umfassen PKC-Inhibitoren und/oder AGE-Inhibitoren.
Es wird angenommen, dass die Verwendung der Verbindungen der Struktur I in Kombination mit 1, 2, 3 oder mehr anderen Antidiabetika Blutzucker senkende Resultate hervorruft, die größer sind als von jedem dieser Medikamente allein möglich und größer sind als die kombinierten additiven Blutzucker senkenden Wirkungen, die von diesem Medikamenten hervorgerufen werden.
Das andere Antidiabetika kann ein orales Blutzucker senkendes Mittel sein, vorzugsweise ein Biguanid, wie Metformin oder Phenformin oder Salze davon, vorzugsweise Metformin-HCl.
Wo das andere Antidiabetikum ein Biguanid ist, werden die Verbindungen der Struktur I in einem Gewichtsverhältnis zu Biguanid im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,1:1 bis etwa 5:1 eingesetzt.
Das andere Antidiabetikum kann vorzugsweise auch ein Sulfonylharnstoff sein, wie Glyburid (auch bekannt als Glibenclamid), Glimepirid (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,379,785), Glipizid, Gliclazid oder Chlorpropamid, andere bekannte Sulfonylharnstoffe oder andere Blutzucker senkende Mittel, die auf den ATP-abhängigen Kanal der β-Zellen wirken, wobei Glyburid und Glipizid bevorzugt sind, die in den selben oder in getrennten oralen Darreichungsformen verabreicht werden können.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zu dem Sulfonylharnstoff im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 eingesetzt.
Das orale Antidiabetikum kann auch ein Glucosidase-Inhibitor sein, wie Acarbose (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,904,769) oder Miglitol (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,639,436), das in derselben oder in getrennten oralen Darreichungsformen verabreicht werden kann.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zu dem Glucosidase-Inhibitor im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 50:1 eingesetzt.
Die Verbindungen der Struktur I können in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie ein orales Thiazolidindion-Antidiabetikum oder andere Insulinsensibilisator (die eine Insulin-Sensibilitätswirkung bei NIDDM-Patienten aufweisen), wie Troglitazon (Rezulin^® von Warner-Lambert, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,572,912), Rosiglitazon (SKB), Pioglitazon (Takeda), MCC-555 von Mitsubishi (offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,594,016), GL-262570 von Glaxo-Welcome, Englitazon (CP-68722, Pfizer) oder Darglitazon (CP-86325, Pfizer, Isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), oder YM-440 (Yamanouchi), vorzugsweise Rosiglitazon und Pioglitazon, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zu dem Thiazolidindion in einer Menge im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 eingesetzt.
Der Sulfonylharnstoff und das Thiazolidindion können in Mengen von weniger als etwa 150 mg an oralem Antidiabetikum mit den Verbindungen der Struktur I in eine einzige Tablette eingearbeitet werden.
Die Verbindungen der Struktur I können auch in Kombination mit einem Blutzucker senkenden Mittel, wie Insulin, oder mit Glucagon-ähnlichem Peptid-1 (GLP-1), wie GLP-1(1-36)-Amid, GLP-1(7-36)-Amid, GLP-1(7-37) eingesetzt werden (wie in der US-Patentschrift Nr. 5,614,492 von Habener offenbart, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist), sowie AC2993 (Amylen) und LY-315902 (Lilly) die über Injektion, intranasal oder durch transdermale oder buccale Vorrichtungen verabreicht werden können.
Wo vorhanden, können Metformin, die Sulfonylharnstoffe, wie Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid und Gliclazid, und die Glucosidase-Inhibitoren Acarbose oder Miglitol oder Insulin (injizierbar, pulmonal, buccal oder oral) in Formulierungen, wie vorstehend beschrieben und in Mengen und in Dosierung, wie in Physician's Desk Reference (PDR) angegeben, verabreicht werden.
Wo vorhanden, kann Metformin oder ein Salz davon in Mengen im Bereich von etwa 500 bis etwa 2000 mg pro Tag eingesetzt werden, die in einzelnen oder aufgeteilten Dosen 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden können.
Wo vorhanden, kann das Thiazolidindion-Antidiabetikum in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2000 mg/Tag eingesetzt werden, die in Einzeldosen oder in aufgeteilten Dosen 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden können.
Wo vorhanden, kann Insulin in Formulierungen, Mengen und Dosierungen wie gemäß Physician's Desk Reference angegeben, eingesetzt werden.
Wo vorhanden, können GLP-1-Peptide in oralen, buccalen Formulierungen, durch nasale Verabreichung oder parenteral, wie in den US-Patentschriften Nrn. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 und 5,631,224 beschrieben, die durch Bezugnahme eingeschlossen sind, verabreicht werden.
Das andere Antidiabetikum kann auch ein dualer PPAR-α/γ-Agonist sein, wie AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) sowie diejenigen, die von Murakami et al., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation – Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841–1847 (1998) und in der provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/155,400, eingereicht am 22. September 1999 (Anwalts-Aktenzeichen LA29), deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschrieben sind, wobei Dosierungen, wie hier ausgeführt, eingesetzt werden, wobei die als bevorzugt bezeichneten Verbindungen zur Verwendung hier bevorzugt sind.
Das andere Antidiabetikum kann ein aP2-Inhibitor sein, wie er in der US-Anmeldung mit der Serien Nr. 09/391,053, eingereicht am 7. September 1999, und in der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/127,745, eingereicht am 5. April 1999 (Anwalts-Aktenzeichen LA27*), offenbart ist, wobei Dosierungen, wie hier ausgeführt, eingesetzt werden. Bevorzugt sind die in der obigen Anmeldung als bevorzugt bezeichneten Verbindungen.
Das andere antidiabetische Mittel kann ein DP4-Inhibitor, wie offenbart in WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-Cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin) (Novartis) (bevorzugt), wie offenbart von Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597–11603, 1999, TSL-225 (Tryptophyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (offenbart von Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537–1540), 2-Cyanopyrrolidide und 4-Cyanopyrrolidide, wie offenbart von Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett, Bd. 6, Nr. 22, Seiten 1163–1166 und 2745–2748 (1996) sein, wobei Dosierungen eingesetzt werden, wie sie in den obigen Referenzen ausgeführt sind.
Das Meglitinid, das gegebenenfalls in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I eingesetzt werden kann, kann Repaglinid, Nateglinid (Novartis) oder KAD1229 (Pf/Kissei) sein, wobei Repaglinid bevorzugt ist.
Der SGLT2-Inhibitor der Formel I wird in einem Gewichtsverhältnis zu dem Meglitinid, PPAR-γ-Agonisten, dualen PPAR-α/γ-Agonisten, aP2-Inhibitor oder DP4-Inhibitor im Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 eingesetzt.
Das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte oder das Lipid-senkende Mittel, das gegebenenfalls in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eingesetzt werden kann, kann 1,2,3 oder mehr MTP-Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthetase-Inhibitoren, Fibrinsäurederivate, ACAT-Inhibitoren, Lipoxygenase-Inhibitoren, Cholesterin-Absorptions-Inhibitoren, Ileum-Na⁺/Gallensäure-Cotransporter-Inhibitoren, Hochregulatoren der LDL-Rezeptor-Aktivität, Gallensäuresequestranten, und/oder Nikotinsäure und Derivate davon einschließen.
Die hier eingesetzten MTP-Inhibitoren umfassen die MTP-Inhibitoren, die in der US-Patentschrift Nr. 5,595,872, US-Patentschrift Nr. 5,739,135, US-Patentschrift Nr. 5,712,279, US-Patentschrift Nr.5,760,246, US-Patentschrift Nr.5,827,875, US-Patentschrift Nr.5,885,983, und in der US-Anmeldung mit der Serien Nr. 09/175,180, eingereicht am 20. Oktober 1998, jetzt US-Patentschrift Nr. 5,962,440 offenbart sind. Bevorzugt sind jeweils die bevorzugten MTP-Inhibitoren, die in jeder der obigen Patentschriften und Patentanmeldungen offenbart sind. Sämtliche der obigen US-Patentschriften und Anmeldungen sind hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen.
Das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte kann ein MHG-CoA-Reduktase-Inhibitor sein, der Mevastatin und verwandte Verbindungen, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 3,983,140, Lovastatin (Mevinolin) und verwandte Verbindungen, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,231,938, Pravastatin und verwandte Verbindungen, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,346,227, Simvastatin und verwandte Verbindungen, wie offenbart in den US-Patentschriften Nrn. 4,448,784 und 4,450,171, einschließt, jedoch nicht darauf beschränkt ist. Das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte kann auch eine der Verbindungen sein, die in den vorläufigen US- Anmeldungen Nrn. 60/211,594 und 60/211,595 offenbart sind. Weitere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die hier eingesetzt werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Fluvastatin, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,354,772, Cerivastatin, offenbart in den US-Patentschriften Nrn. 5,006,530 und 5,177,080, Atorvastatin, offenbart in den US-Patentschriften Nrn. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 und 5,686,104, Atavastatin (Nidvastatin von Nissan/Sankyo (NK-104)), offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,011,930, Visastatin (ZD-4522) von Shionogi-Astra/Zeneca, offenbart in der US-Patentschrift Nr. 5,260,440 und verwandte Statin-Verbindungen, die in der US-Patentschrift Nr. 5,753,675 offenbart sind, Pyrazol-Analoge von Mevalonolacton-Derivaten, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,613,610, Inden-Analoge von Mevalonolacton-Derivaten, wie offenbart in der PCT-Anmeldung WO 86/03488, 6-[2-(substituierte Pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one und Derivate davon, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,647,576, SC-45355 von Searle (ein 3-substituiertes Pentandionsäure-Derivat)dichloracetat, Imidazol-Analoge von Mevalonolacton, wie offenbart in der PCT-Anmeldung WO 86/07054, 3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphonsäure-Derivate, wie offenbart in der französischen Patentschrift Nr. 2,596,393, 2,3-disubstituierte Pyrrol-, Furan- und Thiophen-Derivate, wie offenbart in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0221025, Naphthyl-Analoge von Mevalonolacton, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,686,237, Octahydronaphthaline, wie offenbart in der US-Patentschrift Nr. 4,499,289, Keton-Analoge von Mevinolin (Lovastatin), wie offenbart in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0,142,146 A2 und Chinolin- und Pyridin-Derivate, offenbart in der US-Patentanmeldungen Nrn. 5,506,219 und 5,691,322.
Zusätzlich sind Phosphinsäureverbindungen, die bei der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase zur Verwendung geeignet sind und hier verwendet werden können, in GB 2205837 offenbart.
Die Squalensynthetase-Inhibitoren, die zur Verwendung hier geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, die α-Phosphonosulfonate, die in der US-Patentschrift Nr. 5,712,396 offenbart sind, diejenigen, die von Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Bd. 31, Nr. 10, Ss. 1869–1871 offenbart sind, einschließlich von Isoprenoid (Phosphinylmethyl)phosphonaten sowie anderen bekannten Squalensynthetase-Inhibitoren, beispielsweise wie in der US-Patentschrift Nr. 4,871,721 und 4,924,024 und bei Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., und Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1–40 (1996) offenbart.
Zusätzlich umfassen andere Squalensynthetase-Inhibitoren, die zur Verwendung hier geeignet sind, die Terpenoidpyrophosphate, die von P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243–249 offenbart sind, das Farnesyldiphosphat-Analogon A und die Präsqualenpyrophosphat (PSQ-PP)-Analoge, wie von Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291–1293 offenbart, die Phosphonylphosphonate, die von McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 beschrieben sind, und die Cyclopropane, die von Capson, T.L., Dissertation, Juni 1987, nst. Med. Chem. U. von Utah, Abstract, Inhaltsangabe, Ss. 16, 17, 40-43, 48–51, Zusammenfassung, beschrieben sind.
Weitere Mittel zur Senkung der Blutfettwerte, die zur Verwendung hier geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Fibrinsäure-Derivate, wie Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat und dergleichen, Probucol, und verwandte Verbindungen, wie in der US-Patentschrift Nr. 3,674,836 offenbart, wobei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind, Gallensäuresequestranten, wie Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex^®, Policexide^®), sowie Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolamin-Derivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (Azulen-Derivat), Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstituierte Harnstoff-Derivate), Nikotinsäure, Acipimox, Acifran, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallyldimethylamin)-Derivate, wie in der US-Patentschrift Nr. 4,759,923 offenbart, quaternäres Amin-poly(diallyldimethylammoniumchlorid) und Ionene, wie in der US-Patentschrift Nr. 4,027,009 offenbart, und andere bekannte Serumcholesterin-senkende Mittel.
Das andere Mittel zur Senkung der Blutfettwerte kann ein ACAT-Inhibitor sein, wie offenbart in Drugs of the Future 24, 9–15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77–85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16–30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47–50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al., Herausgeber: Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Manfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173–98, Verleger: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204–25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al., Chemtracts:Org. Chem. (1995), 8(6), 359–62, oder TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
Das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte kann ein Hochregulator der LD2-Rezeptoraktivität sein, wie MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) und LY295427 (Eli Lilly).
Das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte kann ein Cholesterinabsorptionsinhibitor sein, vorzugsweise SCH48461 von Schering-Plough, sowie diejenigen, die in Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) und J. Med. Chem. 41, 973 (1998) offenbart sind.
Das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte kann ein Ileum-Na⁺/Gallensäure-Cotransporter-Inhibitor sein, wie in Drugs of the Future, 24, 425–430 (1999) offenbart.
Bevorzugte Mittel zur Senkung der Blutfettwerte sind Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Atavastatin und Rosuvastatin.
Die oben erwähnten US-Patentschriften sind hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen. Die eingesetzten Mengen und Dosierungen sind in Physician's Desk Reference und/oder in den hier ausgeführten Patentschriften angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden in einem Gewichtsverhältnis zu dem Mittel zur Senkung der Blutfettwerte (wo vorhanden) im Bereich von etwa 500:1 bis etwa 1:500, vorzugsweise von etwa 100:1 bis etwa 1:100 eingesetzt.
Die verabreichte Dosis muss sorgfältig je nach Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie Verabreichungsweg, Darreichungsform und Dosierungsplan und gewünschtem Ergebnis eingestellt werden.
Die Dosierungen und Formulierungen für das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte sind wie in den diversen Patentschriften und vorstehend besprochenen Anmeldungen offenbart.
Die Dosierungen und Formulierungen für das andere einzusetzende Mittel zur Senkung der Blutfettwerte, wo zutreffend, sind wie in der neuesten Ausgabe von Physician's Desk Reference ausgeführt.
Zur oralen Verabreichung kann ein zufrieden stellendes Ergebnis unter Einsatz des MTP-Inhibitors in einer Menge im Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 500 mg und vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg 1 bis 4 Mal täglich erhalten werden.
Eine bevorzugte orale Darreichungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den MTP-Inhibitor in einer Menge von etwa 1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 400 mg und mehr bevorzugt von etwa 5 bis etwa 250 mg 1 bis 4 Mal täglich.
Zur oralen Verabreichung kann ein zufriedenstellendes Ergebnis unter Anwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors beispielsweise Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin, in den wie in Physician's Desk Reference angegebenen eingesetzten Dosierungen, wie in einer Menge im Bereich von etwa 1 bis 2000 mg und vorzugsweise von etwa 4 bis etwa 200 mg, erhalten werden.
Der Squalensynthethase-Inhibitor kann in Dosierungen in einer Menge im Bereich von etwa 10 bis etwa 2000 mg und vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 200 mg eingesetzt werden.
Eine bevorzugte orale Darreichungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 80 mg und mehr bevorzugt von etwa 10 bis etwa 40 mg.
Eine bevorzugte orale Darreichungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den Squalensynthetase-Inhibitor in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg, vorzugsweise von etwa 25 bis etwa 200 mg.
Das andere Mittel zur Senkung der Blutfettwerte kann auch ein Lipoxygenase-Inhibitor sein, einschließlich eines 15-Lipoxygenase (15-LO)-Inhibitors, wie Benzimidazol-Derivate, wie offenbart in WO 97/12615, 15-LO-Inhibitoren, wie offenbart in WO 97/12613, Isothiazolone, wie offenbart in WO 96/38144, und 15-LO-Inhibitoren, wie offenbart von Sendobry et al. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, und Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11–20.
Die Verbindungen der Formel I und das Mittel zur Senkung der Blutfettwerte können zusammen in derselben oralen Darreichungsform oder in getrennten oralen Darreichungsformen, die gleichzeitig eingenommen werden, verabreicht werden.
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können in den Darreichungsformen, wie vorstehend beschriebenen, in einzelnen oder aufgeteilten Dosen 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden. Es kann ratsam sein, einen Patienten mit einer gering dosierten Kombination beginnen zu lassen und sich nach und nach bis zu einer hoch dosierten Kombination hoch zu arbeiten.
Die bevorzugten Mittel zur Senkung der Blutfettwerte sind Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Atavastatin und Rosuvastatin.
Wenn der andere Typ von therapeutischem Mittel, der gegebenenfalls mit dem SGLT2-Inhibitor der Formel I eingesetzt werden kann, 1, 2, 3 oder mehrere von einem Mittel gegen Fettsucht ist, kann er einen beta-3-adrenergen Agonisten, einen Lipase-Inhibitor, einen Serotonin (und Dopamin) -Wiederaufnahme-Hemmer, ein Thyroid-Rezeptor-beta-Arzneimittel, ein Anorektikum, einen NPY-Antagonisten, ein Leptin-Analogon und/oder einen MC4-Agonisten umfassen.
Der beta-3-adrenerge Agonist, der gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden kann, kann AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), oder CP331648 (Pfizer) oder andere bekannte beta-3-Agonisten sein, wie offenbart in den US-Patentschriften Nrn. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 und 5,488,064, sein, wobei AJ9677, L750,355 und CP331648 bevorzugt sind.
Der Lipase-Inhibitor, der gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden kann, kann Orlistat oder ATL-962 (Alizyme) sein, wobei Orlistat bevorzugt ist.
Der Serotonin (und Dopamin)-Wiederaufnahme-Hemmer, der gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden kann, kann Sibutramin, Topiramat (Johnson & Johnson) oder Axokin (Regeneron) sein, wobei Sibutramin und Topiramat bevorzugt sind.
Die Thyroid-Rezeptor-beta-Verbindung, die gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden kann, kann ein Thyroid-Rezeptor-Ligand sein, wie offenbart in WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) und GB98/284425 (KaroBio), wobei die Verbindungen der Anmeldungen von KaroBio bevorzugt sind.
Das Anorectikum, das gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I eingesetzt werden kann, kann Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin oder Mazindol sein, wobei Dexamphetamin bevorzugt ist.
Die diversen Mittel gegen Fettsucht, die vorstehend beschrieben sind, können in derselben Darreichungsform mit der Verbindung der Formel I oder in verschiedenen Darreichungsformen in Dosierungen und Dosierungsvorschriften, wie sie allgemein aus der Technik oder aus PDR bekannt sind, eingesetzt werden.
Beispiele für den (die) Thrombozytenaggregationshemmer, die gegebenenfalls in den erfindungsgemäßen Kombinationen eingesetzt werden können, umfassen Abciximab, Ticlopidin, Eptifibatid, Dipyridamol, Aspirin, Anagrelid, Tirofiban und/oder Clopidogrel.
Beispiele für das (die) Antihypertensivum(a), die gegebenenfalls in erfindungsgemäßen Kombinationen eingesetzt werden können, umfassen ACE-Inhibitoren, Calcium-Antagonisten, Alpha-Blocker, Diuretika, zentral wirkende Mittel, Angiotensin-II-Antagonisten, Beta-Blocker und Vasopeptidase-Inhibitoren.
Beispiele für ACE-Inhibitoren umfassen Lisinopril, Enalapril, Quinapril, Benazepril, Fosinopril, Ramipril, Captopril, Enalaprilat, Moexipril, Trandolapril und Perindopril; Beispiele für Calcium-Antagonisten umfassen Amlodipin, Diltiazem, Nifedipin, Verapamil, Felodipin, Nisoldipin, Isradipin und Nicardipin; Beispiele für Alpha-Blocker umfassen Terazosin, Doxazosin und Prazosin; Beispiele für Diuretika umfassen Hydrochlorothiazid, Torasemid, Furosemid, Spironolacton und Indapamid; Beispiele für zentral wirkende Mittel umfassen Clonidin und Guanfacin; Beispiele für Angiotensin-II-Antagonisten umfassen Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan und Telmisartan; Beispiele für Beta-Blocker umfassen Metoprolol, Propranolol, Atenolol, Carvedilol und Sotalol; und Beispiele für Vasopeptidase-Inhibitoren umfassen Omapatrilat und Gemopatrilat.
Bei der Durchführung der Anwendung der Erfindung wird ein Arzneimittel eingesetzt, das die Verbindungen der Struktur I mit oder ohne einem weiteren antidiabetischen Mittel und/oder einem weiteren Mittel zur Senkung der Blutfettwerte oder einem weiteren Typ von therapeutischem Mittel in Kombination mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Verdünnungsmittel enthält. Das Arzneimittel kann unter Einsatz herkömmlicher fester oder flüssiger Vehikel oder Verdünnungsmittel und pharmazeutischer Hilfsstoffe eines für die gewünschte Verabreichungsweise geeigneten Typs formuliert werden. Die Verbindungen können an Säugerspezies, einschließlich Menschen, Affen, Hunde, etc. über einen oralen Weg, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulatkörnern oder Pulvern verabreicht werden, oder sie können auf einem parenteralen Weg in Form injizierbarer Präparationen verabreicht werden, oder sie können intranasal oder in Transdermalpflastern verabreicht werden. Die Dosis für Erwachsene liegt vorzugsweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, die in einer einzigen Dosis oder in Form einzelner Dosen 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden kann.
Eine typische injizierbare Präparation wird durch aseptisches Einbringen von 250 mg von Verbindungen der Struktur I in einem Gläschen, aseptisches Gefriertrocknen und luftdichtes Verschließen hergestellt. Zur Verwendung wird der Inhalt des Gläschens mit 2 ml physiologischer Salzlösung unter Herstellung einer injizierbaren Präparation vermischt.
Die SGLT2-Inhibitor-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Verwendung eines Testsystems, wie vorstehend ausgeführt, bestimmt werden.
Test der SGLT2-Aktivität
Die mRNA-Sequenz für den menschlichen SGLT2 (GenBank Nr. M95549) wurde durch reverse Transkription und Amplifikation aus menschlicher Nieren-mRNA unter Anwendung der molekularbiologischen Standardtechniken kloniert. Die cDNA-Sequenz wurde stabil in CHO-Zellen transfiziert, und die Klone wurden auf die SGLT2-Aktivität, im Wesentlichen wie bei Ryan et al. (1994) beschrieben, getestet. Die Bewertung der Hemmung der SGLT2-Aktivität in einer durch Klonieren ausgewählten Zelllinie wurde im wesentlichen wie bei Ryan et al. beschrieben mit den folgenden Modifikationen durchgeführt. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen 2 bis 4 Tage bis auf 75000 oder 30000 Zellen pro Vertiefung in F-12-Nährmischung (Hem's F 12), 10 % fetalem Rinderserum, 300 μg/mg Geneticin und Penicillin-Streptomycin wachsen gelassen. Bei Konfluenz wurden die Zellen zweimal mit 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM N-Methyl-D-glucamin, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄ gewaschen. Anschließend wurden die Zellen mit 10 μM [¹⁴C]AMG und 10 μM Inhibitor (DMSO-Endkonzentration = 0,5 %) in 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄ bei 37 °C 1,5 h inkubiert. Die Aufnahmetests wurden mit eiskaltem 1X PBS, enthaltend 0,5 mM Phlorizin, gestoppt, und die Zellen wurden anschließend mit 0,1 % NaOH lysiert. Nach Zugabe von MicroScint-Scintillationsflüssigkeit wurden die Zellen 1 h schütteln gelassen, und sodann wurde [¹⁴C]AMG auf einem TopCount-Scintillationszähler quantifiziert. Die Kontrollen wurden mit und ohne NaCl durchgeführt. Zur Bestimmung der EC₅₀-Werte wurden 10 Inhibitorkonzentrationen über 2 log-Intervalle im entsprechenden Reaktionsbereich eingesetzt, und aus 3 Platten wurde über die Platten ein Mittelwert gemittelt.
Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA and Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalizes proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48–57.
Die folgenden Arbeitsbeispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar. Sämtliche Temperaturen sind, wenn nicht anders angegeben, in ° C ausgedrückt.
Beispiel 1
A. 3-Brom-4'-ethylbenzylhydrol
Trockene Magnesiumspäne (4,4 g, 0,178 mol) unter Ar wurden über Nacht gerührt, worauf 100 ml trockener Et₂O und anschließend während 1 hp-Bromethylbenzol (22 g, 0,119 mol) in 20 ml Et₂O zugesetzt wurden. (Falls die Umsetzung nicht ansprang, wurden 0,5 ml 1,2-Dibromethan zugesetzt). Nach Rühren über Nacht wurde langsam m-Brombenzaldehyd (11 g, 0,06 mol) in 20 ml Et₂O zugesetzt. Die resultierende helle Lösung wurde 4–6 h mit HPLC überwacht, um zu bestimmen, wann sie vollständig war. Die Umsetzung wurde nach Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das resultierende gelbe Öl wurde unter Verwendung von 5 % EtOAc/Hexan, um nicht polare Verunreinigungen zu eluieren, und von 7 bis 9 % EtOAc/Hexan, um 12,4 g (71 %) 3-Brom-4'-ethylbenzhydrol als hellgelbes Öl zu eluieren, über Kieselgel chromatographiert.
B. 3-Brom-4'-ethyldiphenylmethan
Einer gerührten –30°-Lösung von 3-Brom-4'-ethylbenzhydrol (12,4 g, 0,0426 mol) aus Teil A in 120 ml MeCN wurden BF₃·Et₂O (6,04 g, 0,0426 mol) und anschließend Et₃SiH (9,9 g, 0,852 mol) zugesetzt. Die dunkle Umsetzung wurde nach 1 h Rühren bei –30 ° langsam auf –5° erwärmt. Wenn sie gemäß TLC beendet war, wurde die Umsetzung durch Zugabe von gesättigtem aq. K₂CO₃ gestoppt. Nach Zugabe von 100 ml H₂O wurde das Gemisch 3x mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde 3-Brom-4'-ethyldiphenylmethan (11,17 g, 95 %) als hellgelbes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Einer gerührten –78 °-Lösung von 3-Brom-4'-ethyldiphenylmethan (10,9 g, 0,04 mol) aus Teil B in 100 ml trockenem THF unter Ar wurden 25,7 ml 1,7 M t-BuLi in Hexan während 20 min zugesetzt. Nach 1 h wurde 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (23,5 g, 0,0437 mol) in 30 ml THF während 15 min zugesetzt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl 1 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor dem Waschen mit H₂O und anschließend mit Salzlösung mit EtOAc zweifach verdünnt. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde 29,2 g des gewünschten Titel-Lactols als farbloser Sirup erhalten, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Einer gerührten –30 °-Lösung des Lactols (29,1 g, 0,04 mol) aus Teil C in 100 ml MeCN wurden BF₃·Et₂O (5,62 g, 0,04 mol) und anschließend Et₃SiH (9,21 g, 0,08 mol) zugesetzt. Nach 2 h, als die TLC zeigte, dass die Umsetzung vollständig war, wurde gesättigtes aq. K₂CO₃ zugesetzt und die Suspension vor Verdünnen mit H₂O und Et₂O 1 h bei 20 ° gerührt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 Et₂O-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter Erhalt von 28,3 g eines hellgelben Sirups konzentriert. Die Chromatographie über Kieselgel mit 5 % EtOAc/Hexan eluierte nicht polare Verunreinigungen und anschließend langsam das gewünschte β-Anomer und sodann das α-Anomer. Die an β-Anomer angereicherten Fraktionen konnten entweder durch Verreiben mit Hexan oder durch Umkristallisieren aus EtOH unter Erhalt von 6 g des gewünschten Titel-β-tetra-O-Benzyl-C-glucosids weiter gereinigt werden. (Zu beachten ist, dass, wenn Et₃SiH das Reduktionsmittel ist, ein 5:1-β/α-Anomergemisch erhalten wird, wohingegen, wenn es durch iPr₃SiH ersetzt wird, ein 30:1-Gemisch erhalten wird.)
Eine Lösung von tetra-O-Benzyl-C-glucosid (2,4 g, 3,35 mmol) aus Teil D in EtOAc (100 ml), enthaltend 10 % Pd(OH)₂/C (0,35 g), wurde über Nacht unter 1 atm H₂ gerührt. Nachdem HPLC die Vollständigkeit der Umsetzung gezeigt hatte, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, um 1,1 g des gewünschten β-C-Glucosids (92 %) als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten.
HPLC-Retentionszeit: 7,04 min, 100 % rein, YMC S5 C-18 4,6 × 50 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B, 5 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J=4,95 Hz), 7,1–7,0 (m, 5H), 4,08 (d, 1H, J=9,3 Hz), 3,91 (s, 2H), 3,9 (dd, 1H, J=2,2, 11 Hz), 3,68 (dd, 1H, J=5,5, 11,5 Hz), 3,5–3,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H, 7=7,2 Hz), 1,18 (t, 3H, J=7,2 Hz)
¹³C-NMR (125 MHz, CH₃OD) δ 143, 142,8, 141, 140, 129,9, 129,6, 129,5, 129,1, 128,8, 126,7, 83,8, 82,3, 79,9, 76,4, 72,0, 63,2, 42,5, 29,4, 16,2.
Anal. ber. für C₂₁H₂₆O₅ LC-MS [M+NH4] 376; gefunden 376.
Beispiel 2
A. 3-Brom-4'-methoxybenhydrol
Einer gerührten –78 °-Lösung von m-Dibrombenzol (70,9 g, 0,3 mol) in 200 ml trockenem THF unter Ar wurden während 10 min 117 ml 2,56 M n-BuLi (0,3 mol) in Hexan zugesetzt. Nach 30 min wurde während 20 min p-Methoxybenzaldehyd (27,2 g, 0,02 mol) in 50 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl (gemäß TLC beendet) 1 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor dem Waschen mit H₂O und anschließend mit Salzlösung zweifach mit EtOAc verdünnt. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurden 103 g 3-Brom-4'-methoxybenzhydrol als gelbes Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
B. 3-Brom-4'-methoxydiphenylmethan
Einer gerührten –40 °-Lösung des rohen 3-Brom-4'-methoxybenzhydrol (103 g, 0,2 mol) aus Teil A in 300 ml MeCN wurden Et₃SiH (64 ml, 0,4 mol) und anschließend BF₃·Et₂O (27,7 g, 0,2 mol) zugesetzt. Bei Vollständigkeit gemäß TLC wurde die Umsetzung durch Zugabe von gesättigtem aq. K₂CO₃ (25 ml) gestoppt. Nach Zugabe von 100 ml H₂O wurde das Gemisch 3x mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde das rohe Titel-3-Brom-4'-methoxydiphenylmethan (92 g) unter Verwendung von 9 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 17 g reines Produkt und anschließend weniger reine Fraktionen zu eluieren.
Einer gerührten –78 °-Lösung von 3-Brom-4'-methoxydiphenylmethan (9,6 g, 0,035 mol) aus Teil B in 50 ml trockenem THF unter Ar wurden während 5 min 14 ml 2,5 M n-BuLi in Hexan zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde während 10 min 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (12,5 g, 0,023 mol) in 20 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde 1 h bei –78 ° gerührt, worauf die TLC-Analyse zeigte, dass die Umsetzung vollständig war. Nach Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl (25 ml) und Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung mit EtOAc (200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit H₂O und anschließend mit Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde das gewünschte Titel-Lactol unter Verwendung von 12,5 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 8,1 g Lactol von > 90 % Reinheit und anschließend 9,7 g von > 80 % Reinheit zu eluieren.
Einer gerührten –40 °-Lösung von Lactol (7,8 g, 0,019 mol) aus Teil C in 100 ml MeCN wurden Et₃SiH (3,42 ml, 0,04 mol) und anschließend BF₃·Et₂O (1,37 ml, 0,02 mol) zugesetzt. Nach 1 h, als TLC die Vollständigkeit der Umsetzung zeigte, wurde gesättigtes aq. K₂CO₃ (10 ml) zugesetzt und die Suspension vor 3x Extrahieren mit EtOAc bei 20 ° 1 h gerührt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O, Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert, um 8 g Rohprodukt zu ergeben. Die Chromatographie über Kieselgel mit 5 % EtOAc/Hexan eluierte nicht polare Verunreinigungen und anschließend 0,92 g reines Titel-β-tetra-O-Benzyl-C-glucosid und anschließend 6,5 g, enthaltend beide Anomere.
Die obigen beiden Fraktionen der Verbindung aus Teil D wurden getrennt über Nacht über 10 % Pd(OH)₂ (2 Gew.-%) bei 1 Atmosphäre H₂ in EtOAc (12,5 ml/g Verbindung aus Teil D) hydriert. Nach Filtration und Lösungsmittelentfernung wurde das Hydrogenolyseprodukt des Fraktionsgemisches durch präp. HPLC unter Verwendung einer YMC S10-Umkehrphasensäule gereinigt. Das vereinigte Material ergab 1,85 g reines β-Anomer als weißen Feststoff.
HPLC-Retentionszeit: 6,04 min, Zorbax C-18 4,6 × 75 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B, 3 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A:10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J=3 Hz), 7,09 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J=7 Hz), 4,08 (d, 1H, J=8,8 Hz), 3,88 (s, 2H), 3,75 (d, 1H, J=12 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H).
¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD) δ 158,6, 142,1, 140,2, 133,8, 130,0, 128,7, 128,6, 128,3, 125,8, 82,9, 81,3, 79,0, 75,5, 71,1, 62,5, 55,1, 41,1.
Anal. ber. für C₂₀H₂₄O₆ LC-MS (M–H) 359; gefunden 359.
Beispiel 3
Einer gerührten –78 °-Lösung von m-Dibrombenzol (12,6 g, 53 mmol) in 50 ml trockenem THF unter Ar wurden während 10 min 20 ml 2,56 M n-BuLi (51 mmol) in Hexan zugesetzt. Nach 40 min wurde während 15 min 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (12 g, 22 mmol) in 30 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. Na₄Cl (40 ml) (gemäß TLC vollständig) 1 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor dem Waschen mit H₂O und anschließend mit Salzlösung zweifach mit EtOAc verdünnt. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurden 20 g rohes Titel-Lactol als Öl erhalten, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Einer gerührten –45 °-Lösung von rohem Lactol (20 g, 0,2 mol) aus Teil A in 60 ml MeCN wurden Et₃SiH (7,8 ml, 45 mmol) und anschließend langsam während 20 min BF₃·Et₂O (4,2 ml, 22 mmol) zugesetzt. Bei Vollständigkeit gemäß TLC nach 1 h wurde die Umsetzung durch Zugabe von gesättigtem aq. K₂CO₃ (25 ml) gestoppt, und das Gemisch wurde 3x mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das resultierende Öl wurde mit 50 ml Hexan verrieben, worauf nach 1 h Stehen ein Feststoff ausfiel. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt, 2x mit kaltem Hexan gewaschen und unter Erhalt von 8,9 g des gewünschten Titel-β-m-Bromphenyl-C-glucosids luftgetrocknet.
Eine Lösung von β-m-Bromphenyl-C-glucosid (1,36 g, 2 mmol) aus Teil B, Pd(PPh₃)₄ (70 mg, 0,06 mmol), und Hexabutyldistannan (2,724 g, 6 mmol) in trockenem Toluol (10 ml) wurde unter Rühren unter Ar 15 h bei 80 ° erhitzt. Nach Entfernen des Toluol unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand unter Verwendung von 12:1 EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um das gewünschte Titel-Arylstannan (761 mg) plus Mischfraktionen zu eluieren, die nach einer zweiten Säule zusätzliche 92 mg reines Titel-Stannan für eine Gesamtausbeute von 48 % und anschließend 230 mg gewonnenes Ausgangs-β-m-Bromphenyl-C-glucosid aus Teil B ergaben.
Ein Gemisch von Stannan (2,66 g, 3 mmol) aus Teil E, p-Trifluormethoxybenzylchlorid (1,04 g, 6 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (100 mg, 0,09 mmol) wurde unter Ar in THF (1 ml) 15 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung von THF mit einem Rotationsverdampfer wurde der Rückstand über Kieselgel unter Verwendung von 10:1 Hexan/EtOAc chromatographiert, um 1,3 g des gewünschten Titel-Tetrabenzylethers zu eluieren.
Die Umwandlung zu dem endgültigen freien Glucosid wurde durch 15 min Rühren von 295 mg des Tetrabenzylethers aus Teil D mit Pd(OH)₂ (15 mg) in EtOAc (3 ml) unter 1 atm H₂ erreicht. Das Titelprodukt (104 mg) wurde nach Filtration, präp. HPLC und Entfernung des Lösungsmittels isoliert.
HPLC-Retentionszeit: 7,21 min, Zorbax C-18 4,6 × 75 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B, 3 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (400 MHz, CH₃OD) δ 7,3 (m, 5H), 7,15 (m, 3H), 4,10 (d, 1H, J=8,8 Hz), 3,99 (s, 2H), 3,9 (d, 1H, J=12 Hz), 3,7 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₁F₃O₆ LC-MS (M–H) 413; gefunden 413
Beispiel 4
Ein Gemisch von β-m-Bromphenyl-C-Glucosid aus Teil B von Beispiel 3 (3,0 g, 4,41 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (153 mg, 0,13 mmol) und Hexabutyldistannan (6,0 g, 13,2 mmol) in trockenem Toluol (5 ml) wurde unter Rühren unter Ar 3 h bei 88 ° erhitzt, worauf die TLC-Analyse anzeigte, dass die Umsetzung zu 90 % vollständig war. Die Umsetzung wurde nach insgesamt 5 h beendet. Nach Entfernung des Toluols unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand unter Verwendung von 1:8 EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um die 2,95 g des gewünschten Arylstannans zu eluieren.
Ein Gemisch des Stannans (2,66 g, 3 mmol) aus Teil A,p-Methylthiobenzylchlorid (1,04 mg, 6,0 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (100 mg, 0,09 mmol) wurde unter Ar in THF (5 ml) 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernung von THF am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand über Kieselgel unter Verwendung von 6:1 Hexan/EtOAc chromatographiert, um 1,2 g des gewünschten Titel-tetra-O-Benzylethers und anschließend 600 mg des Titel-tetra-O-Benzylethers, der Ph₃P enthielt, zu eluieren.
1 M BCl₃/CH₂Cl₂ (6 ml, 8 mmol) wurde während 5 min einer gerührten –78 °-Lösung des Tetrabenzylethers (295 mg, 0,4 mmol) aus Teil B unter Ar in CH₂Cl₂ (0,25 ml) zugesetzt. Nach 30 min, als die TLC-Analyse die Vollständigkeit der Umsetzung anzeigte, wurden 30 ml 2:1 CH₂Cl₂/PhMe und anschließend 2 ml MeOH zugesetzt. Das Volumen wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers um die Hälfte reduziert, und 10 ml MeOH wurden zugesetzt. Nach 3x Wiederholen dieses Verfahrens wurden sämtliche flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 5 % MeOH/CH₂Cl₂ über Kieselgel chromatographiert, um 143 mg des gewünschten Glucosids in 90%iger Reinheit zu eluieren. Dieses Material wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Erhalt von 104 mg des gewünschten Endglucosids weiter gereinigt.
HPLC-Retentionszeit: 6,69 min, Zorbax C-18 4,6 × 75 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B, 3 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
1H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=2 Hz), 7,15 (m, 5H), 4,09 (d, 1H, J=8,8 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,86 (d, 1H, J=12 Hz), 3,68 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H), 2,43 (s, 3H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₄O₆S LC-MS (M–H) 375; gefunden 375
Beispiel 5
Einer gerührten Suspension von 60 % NaH (180 mg, 4,5 mmol) in THF (7 ml) unter Ar wurde 2-Bromphenol (350 μl, 3 mmol) zugesetzt. Nach 15 min Rühren wurde die Umsetzung auf –78 ° abgekühlt, und 1,4 M t-BuLi/Hexan (2,36 ml, 3,3 mmol) wurde zugetropft. Nach 10 min wurde die Lösung über eine Kanüle in eine gerührte –78 °-Lösung von 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-Glucolacton (1,62 g, 3,0 mmol) in THF (5 ml) übergeführt. Die Umsetzung wurde nach 15 min durch langsame Zugabe von sat. NH₄Cl/H₂O gestoppt und anschließend auf 20 ° aufwärmen gelassen, worauf 200 ml EtOAc zugesetzt wurden. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Die Chromatographie über Kieselgel mit 3:1 Hexan/EtOAc ergab 390 mg des gewünschten Titel-Lactols.
Einem gerührten 3:1-Gemisch von MeCH/CH₂Cl₂ (4 ml), das Lactol (390 mg, 0,62 mmol) aus Teil A enthielt, bei –30 ° wurden Et₂SiH (197 μl, 1,23 mmol) und BF₃·Et₂O (78 μl, 0,62 mmol) zugesetzt. Nach 1 h wurde die Umsetzung durch Zugabe von 1 ml sat. K₂CO₃ gestoppt, auf 20 ° aufgewärmt und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Die Chromatographie über Kieselgel mit 3:1 Hexan/EtOAc ergab 269 mg des gewünschten phenolischen Titel-C-Glucosids.
Einer PhMe-Lösung (1,1 ml) des Phenols (139 mg, 0,22 mmol) aus Teil B unter Ar wurde 60 % NaH (11 mg, 0,27 mmol) zugesetzt. Nach 10 nun wurde der blauen Lösung 4-Methylbenzylbromid (46 mg, 0,25 mmol) als Feststoff zugesetzt. Diese wurde sodann, gemäß TLC-Analyse bis zur Vollständigkeit, 3,5 h bei 80 ° erhitzt. Nach Abkühlen und anschließender Zugabe von wässrigem NH₄Cl wurde die Umsetzung mit EtOAc verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H₂O und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Die Chromatographie über Kieselgel mit 5:1 Hexan/EtOAc ergab 71 mg des gewünschten Titel-tetra-O-Benzylglucosids.
Die anschließende Hydrogenolyse des tetra-O-Benzylglucosids aus Teil C über Pd/C in MeOH unter 1 atm H₂ ergab das Titel-Endprodukt, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer C18-Umkehrphasensäule, eines 45–90 % MeOH/H₂O-Gradient während 10 nun gereinigt wurde, um das gewünschte β-C-Glucosid (2 mg) zu eluieren.
HPLC-Retentionszeit: 6,754 min, 100 % rein, YMC S3 ODS 4,6 × 50 mm, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B, 5 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
1H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,15 (dd, 1H, J=1,1, 7,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,96 (dd, 1H, J=1,2 Hz, 7,7 Hz), 6,77 (t, 1H, J=7,7 Hz), 4,44 (d, 1H, J=8,8 Hz), 3,89 (s, 2H), 3,87 (d, 1H, J=2,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J=4,9, 12,1), 3,49–3,41 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
Anal. ber. für C₂₀H₂₄O₆ LC-MS [M+H] 361; gefunden 361.
Beispiel 6
A. p-Chlormethylacetonphenon
Einer gerührten Lösung von p-Chlormethylbenzoylchlorid (390 mg, 2,06 mmol) in 8 ml THF bei –20 ° unter Argon wurde Tributylphosphin (406 mg, 2,29 mmol) zugesetzt. Nach 20 min Rühren der resultierenden gelben Lösung bei –20 ° bis –15 ° wurden 0,7 ml 3 M Methylmagnesiumbromid in Ether (2,1 mmol) auf einmal zugesetzt, um eine rote Lösung zu erzeugen, die sich anschließend während eines Zeitraums von 10 min orange verfärbte. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 1 N aq. HCl gestoppt. Nach Verdünnen mit H₂O wurde das Gemisch 3x mit EtOAc extrahiert und vor dem Trocknen über Na₂SO₄ mit H₂O gewaschen. Der nach Entfernung der Flüchtigen erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von 5 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 171 mg (50 %) p-Chlormethylacetophenon zu eluieren.
Ein Gemisch des in Beispiel 3, Teil C, beschriebenen Stannans (300 mg, 0,33 mmol), p-Chlormethylacetophenon (114 mg, 0,66 mmol), und Pd(PPh₃)₄ (20 mg, 0,09 mmol), Triphenylphosphinoxid (180 mg, 0,65 mmol), K₂CO₃ (75 mg, 0,55 mmol) wurde 16 h bei 70 ° unter Ar in THF (0,3 ml) erhitzt. Nach Entfernen des THF am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand unter Verwendung von 20:1 bis 10:1 Hexan/EtOAc über Kieselgel chromatographiert, um den gewünschten Tetrabenzylether (170 mg, 70 %) zu eluieren.
Eine Lösung des Tetrabenzylethers (60 mg, 0,08 mmol) aus Teil B in CH₂Cl₂ (5 ml) unter Ar wurde vor der Zugabe von 0,8 ml 1 M BCl₃ in CH₂Cl₂ auf –78 ° abgekühlt. Nach 1 h Rühren bei –78 ° wurde ein zweiter 0,8-ml-Teil von 1 M BCl₃ der gerührten Umsetzung zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde wurden 0,5 ml PhMe zugesetzt, worauf 0,5 ml MeOH zugetropft wurden. Die Flüchtigen wurden unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Verfahren wurde nach Zugabe von 3 ml eines 2:1-Gemisches von CH₂Cl₂/MeOH wiederholt. Die Chromatographie des resultierenden Rückstands über Kieselgel unter Elution mit 5 % MeOH/EtOAc ergab 20 mg Tetraol-Endprodukt in 67%iger Ausbeute.
HPLC-Retentionszeit: 2,35 min, 100 % rein, YMC S3 ODS 4,6 × 50 mm, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 4-min-Gradient 0–100 % B, 4 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7,88 (d, 2H), 7,27–7,34 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,35–3,48 (m, 4H), 2,55 (s, 3H)
¹³C-NMR (500 MHz, CH₃OD): δ 200,3, 148,8, 141,4, 141,2, 136,3, 130,2, 129,7, 129,6, 129,3, 127,0, 83,6, 82,2, 79,8, 76,4, 71,9, 63,1, 42,7, 26,6
Anal. ber. für C₂₁H₂₄O₆ LC-MS (M+NH4+): 390,2; gefunden 390,2
Beispiel 7
Eine gerührte Lösung des Endprodukts von Beispiel 6 (15 mg, 0,04 mmol) in 5 ml EtH wurde auf –20 ° abgekühlt, worauf NaBH₄ (5 mg, 0,13 mmol) zugesetzt wurde. Nach 20 min, als die Umsetzung gemäß TLC-Analyse vollständig war, wurde mit einigen Tropfen gesättigtem aq. NH₄Cl gestoppt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Die Elution mit 5 % MeOH/EtOAc ergab 10 mg (67 %) des gewünschten Produkts.
HPLC-Retentionszeit: 5,2 min, 100 % rein, YMC S3 ODS 4,6 × 50 mm, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B; 5 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7,21–7,32 (m, 5H), 7,16 (d, 2H), 7,10–7,11 (m, 1H), 4,77 (q, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,34–3,48 (m, 4H), 1,40 (d, 3H)
¹³C-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 145,2, 142,5, 141,5, 140,9, 129,8, 129,6, 129,5, 129,2, 126,7, 126,6, 83,7, 82,2, 79,8, 76,4, 72,0, 63,2, 42,5, 25,5
Anal. ber. für C₂₁H₂₆O₆ LC-MS (M+NH4+): 392,2; gefunden: 392,1
Beispiel 8
A. 5-Brom-2-methylbenzoesäure
Ein Gemisch von o-Toluylsäure (28 g, 206 mmol), Eisenpulver (0,74 g, 13 mmol) und Br₂ (42 g, 260 mmol) wurde bei 0 ° 2 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Umsetzung, die zu ca. 40 % abgelaufen war, mit 25 ml CH₂Cl₂ verdünnt, um das Rühren zu erleichtern. Anschließend wurde die Umsetzung bei 45 ° 16 h erwärmt um sie zur Vollständigkeit zu bringen. Beim Abkühlen wurde die Umsetzung mit CH₂Cl₂ verdünnt und vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 2 × mit 10 % NaHSO₃, 1 × mit Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand, der ein 2:1-Gemisch von 5-Brom zu 3-Bromtoluidylsäure umfasste, aus 95 % EtOH umkristallisiert, um 14,4 g 5-Brom-2-Methylbenzoesäure zu ergeben.
B. 5-Brom-2-methyl-4'-methoxybenzophenon
Einer gerührten Suspension von 5-Brom-2-methylbenzoesäure (1,29 g, 6 mmol) in 12 ml CH₂Cl₂, enthaltend Oxalylchlorid (8 mmol), wurden 2 Tropfen DMF zugesetzt. Nach dem Nachlassen der kräftigen Gasentwicklung wurde die Umsetzung vor der Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Verwendung eines Rotationsverdampfers 6 h gerührt. Nach Auflösen des rohen 5-Brom-2-methylbenzoylchlorids in 15 ml CS₂ wurde das gerührte Gemisch vor Zugabe von Anisol (0,7 g, 6,6 mmol) und anschließend von AlCl₃ (1,7 g, 12 mmol) auf 4 ° abgekühlt. Die Umsetzung wurde nach 1 h Aufwärmen auf 20 ° vor dem Stoppen mit 1 N HCl 15 h gerührt. Anschließend wurde die Suspension mit 50 ml H₂O verdünnt und gerührt, bis sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen waren. Das Gemisch wurde 3 x mit EtOAc extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 1 × mit 1 N HCl, H₂O, aq. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der resultierende hellbraune Feststoff aus 95 % EtOH umkristallisiert, um 1,6 g 5-Brom-2-methyl-4'-methoxybenzophenon zu ergeben.
C. 5-Brom-2-methyl-4'-methoxydiphenylmethan
Eine Lösung von Et₃SiH (2,5 ml, 15,5 mmol), BF₃·Et₂O (1,3 ml, 10 mmol) und 5-Brom-2-methyl-4'-methoxybenzophenon (1,6 g, 5,25 mmol) in 11 ml eines 1:4-Gemisches von CH₂Cl₂/MeCN wurde bei 20 ° über Nacht gerührt. Da gemäß HPLC 5 % des Ausgangsketons zurückblieben, wurde die Lösung vor dem Stoppen mit 10 % NaOH 1 h auf 40 ° erwärmt. Nach Verdünnung mit H₂O wurde die Umsetzung 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 2 x mit H₂O und 1 × mit Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der Flüchtigen wurde der Rückstand unter Verwendung von Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 5-Brom-2-methyl-4'-methoxydiphenylmethan als farbloses Öl zu eluieren (1,4 g, 95 %).
Einer gerührten –78 °-Lösung von 5-Brom-2-methyl-4'-methoxydiphenylmethan (0,43 g, 1,5 mmol) aus Teil C in 7 ml trockenem THF unter Ar wurden 0,9 ml 1,8 M n-BuLi in Hexan zugetropft. Nach 2 h wurde 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (0,88 g, 1,6 mmol) in 3 ml THF während 1 min zugesetzt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl 2 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor 3 Extraktionen mit EtOAc zweifach mit H₂O verdünnt. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurden 1,1 g des gewünschten Titel-Lactols als farbloser Sirup erhalten, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Einer gerührten –30 °-Lösung des Lactols (1,1 g, 1,47 mmol) aus Teil D in 10 ml MeCN wurden iPR₃SiH (0,7 g, 4,5 mmol) und anschließend BF₃·Et₂O (0,38 g, 2,6 mmol) zugesetzt. Nach 3 h bei –40 ° bis –30 ° war die Umsetzung gemäß TLC vollständig. Gesättigtes aq. K₂CO₃ wurde zugesetzt und die Suspension vor Verdünnen mit H₂O und EtOAc bei 20 ° 1 h gerührt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 EtOAc-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter Erhalt von 1,2 g eines hellgelben Sirups konzentriert. Die Chromatographie über Kieselgel mit 10 % EtOAc/Hexan eluierte nicht polare Verunreinigungen und anschließend das gewünschte β-C-Arylglucosid (0,54 g).
Eine Lösung des tetra-O-Benzyl-C-glucosids (515 mg, 0,7 mmol) aus Teil E in EtOAc (10 ml), die 10 % Pd(OH)₂/C (80 mg) enthielt, wurde unter 1 atm H₂ über Nacht gerührt. Nachdem HPLC gezeigt hatte, dass die Umsetzung vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, um einen weißen glasartigen Feststoff zu erhalten, der durch präparative HPLC unter Verwendung einer C₁₈- Umkehrphasensäule weiter gereinigt wurde, um 220 mg des gewünschten β-C-Glucosids als farblosen Sirup zu erhalten.
HPLC-Retentionszeit: 6,43 min, 100 % rein, YMC S5 C-18 4,6 × 50 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B; 5 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=7 Hz), 6,89 (ABq, 4H), 4,07 (d, 1H, J=9 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,48-3,30 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).
¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD): δ 159,3, 140,3, 138,3, 137,4, 133,7, 131,0, 130,8, 130,6, 126,9, 114,7, 83,5, 82,1, 79,8, 76,3, 71,9, 63,1, 55,6, 59,6, 19,5.
Anal. ber. für C₂₁H₂₆O₆ LC-MS [M–H] 373; gefunden: 373
Beispiel 9
A. 5-Brom-2-methyl-4-hydroxydiphenylmethan
Einer gerührten 10-ml-CH₂Cl₂-Lösung bei –78 ° von 5-Brom-2-methyl-4'-methoxydiphenylmethan (1,0 g, 3,4 mmol) (siehe Beispiel 8, Teil C zur Herstellung) wurden 4,12 ml 1 M BBr₃/CH₂Cl₂ zugesetzt. Nach 2 h wurde die Umsetzung 20 h bei –40 ° gehalten, worauf HPLC keinen zurück gebliebenen Ausgangsether anzeigte. Die Umsetzung wurde mit aq. NaOH gestoppt, 3 × mit CH₂Cl₂ extrahiert, und vor dem Trocknen über Na₂SO₄ mit Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der Flüchtigen wurden 0,84 g 5-Brom-2-methyl-4'-hydroxydiphenylmethan als Sirup erhalten, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
B. 5-Brom-2-methyl-4'-benzyloxydiphenylmethan
Eine 10 ml DMF-Lösung, die 5-Brom-2-methyl-4'-hydroxydiphenylmethan (735 mg, 2,65 mmol) aus Teil A, Benzylbromid (548 mg, 3,2 mmol) und K₂CO₃ (732 mg, 5,3 mmol) enthielt, wurde über Nacht gerührt. Die Umsetzung wurde anschließend 6 h bei 60 ° erwärmt, um die Umwandlung von 80 % auf 100 % voranzutreiben. Nach Verdünnung mit H₂O wurde die Umsetzung 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ mit H₂O und Salzlösung gewaschen. Der Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum über Kieselgel unter Verwendung von 3 % EtOAc/Hexan chromatographiert, um 785 mg 5-Brom-2-methyl-4'-benzyloxydiphenylmethan als farblosen Sirup zu eluieren.
Einer gerührten –78 °-Lösung von 5-Brom-2-methyl-4'-benzyloxydiphenylmethan (0,43 g, 1,2 mmol) aus Teil B in 7 ml trockenem THF unter Ar wurden 0,68 ml 1,9 M n-BuLi in Hexan zugetropft. Nach 30 min wurde während 1 min 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (0,7 g, 1,3 mmol) in 3 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl 0,75 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor 3 Extraktionen mit EtOAc zweifach mit H₂O verdünnt. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurden 0,96 g des gewünschten Titel-Lactols als farbloser Sirup erhalten, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Einer gerührten-30 °-Lösung des Lactols (0,96 g, 1,16 mmol) aus Teil C in 10 ml MeCN wurden iPr₃SiH (0,37 g, 2,3 mmol) und anschließend BF₃·Et₂O (0,2 g, 1,4 mmol) zugesetzt. Nach 3 h bei –40 ° bis –30 ° wurde gesättigtes aq. K₂CO₃ zugesetzt und die Suspension vor Verdünnen mit H₂O und EtOAc 1 h bei 20 ° gerührt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 EtOAc-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter Erhalt von 1,2 g eines hellgelben Sirups konzentriert. Die Chromatographie über Kieselgel mit 9 % EtOAc/Hexan eluierte nicht polare Verunreinigungen; 10 % EtOAc/Hexan eluierte das gewünschte β-C-Arylglucosid (0,26 g).
Eine Lösung von penta-O-Benzyl-C-glucosid (255 mg, 0,31 mmol) aus Teil D in EtOAc (10 ml), die 10 % Pd(OH)₂/C (65 mg) enthielt, wurde 24 h unter 1 atm H₂ gerührt. Nachdem HPLC zeigte, dass die Umsetzung vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt, um 115 mg eines weißen glasartigen Feststoffs zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
Ein Gewinderohr, das einen magnetischen Rührstab, 4 ml iPrOH und phenolisches C-Glucosid (80 mg, 0,16 mmol) aus Teil E enthielt, wurde auf –78 ° abgekühlt, worauf 1,5 g CHClF₂ durch Kondensieren des Gases zugesetzt wurden. Nach Zugabe von 3 ml 25 % aq. NaOH wurde das Rohr mit einem Teflonstopfen luftdicht verschlossen und 2 h auf 70 ° erhitzt. Gemäß HPLC enthielt die Umsetzung ein 2:3-Gemisch von Ausgangs-Phenol zu gewünschtem Ether. (Anstrengungen, die Umwandlung durch verlängerte Reaktionszeiten voranzutreiben, waren nicht erfolgreich). Nach dem Abkühlen wurde ausreichend 1 N HCl zugesetzt, um den pH-Wert auf 2 zu bringen, worauf die meisten flüchtigen Bestandteile unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt wurden. Der Rückstand wurde nach Auflösen in 2:1 MeOH/H₂O durch präparative HPLC, ausgestattet mit einer YMC S5-C₁₈-Umkehrphasensäule (20 × 100 mm), unter Einsatz eines linearen 10-min-Gradienten mit 45 % bis 90 % aq. MeOH bei 20 ml/min gereinigt, um 40 mg des gewünschten Phenolethers zu erhalten.
HPLC-Retentionszeit: 6,6 min, 95 % rein, YMC SS C-18 4,6 × 50 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B; 5 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (ABq, 4H), 6,73 (t, 1H, J=27 Hz), 4,09 (d, 1H, J=9 Hz), 3,98 (s, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,47–3,30 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).
¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD): δ 138,7, 138,2, 137,7, 136,6, 130,3, 130,2, 130,1, 126,4, 119,3, 117,0, 82,7, 81,4, 79,0, 75,6, 71,1, 62,3, 49,0, 38,8, 18,6.
Anal. ber. für C₂H₂₄F₂O₆ LC-MS [M+NH4] 428; gefunden: 428
Beispiel 10
A. 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethylbenzophenon
AlCl₃ (535 mg, 4 mmol) wurden einer gerührten 4° kalten 5-ml-CS₂-Lösung von rohem 5-Brom-2-methylbenzoylchlorid (466 mg, 2 mmol) (Herstellung siehe Beispiel 8, Teil B) und Thioanisol (270 mg, 2,3 mmol) zugesetzt. Die Umsetzung wurde nach 1 h Aufwärmen auf 20 ° vor dem Stoppen mit 1 N HCl 2 h gerührt. Anschließend wurde die Suspension mit 50 ml H₂O verdünnt und gerührt, bis sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen waren. Das Gemisch wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 1 × mit 1 N HCl, H₂O, aq. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand unter Verwendung von 15 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 450 mg 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethylbenzophenon als weißen Feststoff zu eluieren.
B. 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethyldiphenylmethan
Eine Lösung von Et₃SiH (0,45 ml, 2,85 mmol), BF₃·Et₂O (0,3 ml, 2,4 mmol) und 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethylbenzophenon (450 mg, 1,4 mmol) aus Teil A in 3 ml eines 1:9-Gemisches von CH₂Cl₂/MeCN wurde bei 20 ° über Nacht gerührt. Nach Stoppen mit 10 % NaOH und Verdünnung mit H₂O wurde die Umsetzung 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 2 × mit H₂O und einmal mit Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand unter Verwendung von 5 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 416 mg 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethyldiphenylmethan als farbloses Öl zu eluieren.
Einer gerührten –78 °-Lösung von 5-Brom-2-methyl-4'-thiomethyldiphenylmethan (200 mg, 0,65 mmol) aus Teil B in 10 ml trockenem THF unter Ar wurden 0,42 ml 1,8 M n-BuLi in Hexan zugetropft. Nach 2 h wurde diese Lösung über eine Kanüle in eine gerührte –78 °-Lösung von 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (0,88 g, 1,6 mmol) in 5 ml THF übergeführt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl 2 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor drei Extraktionen mit EtOAc zweifach mit H₂O verdünnt. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurden 550 mg des gewünschten Titel-Lactols als farbloser Sirup erhalten, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Einer gerührten –40 °-Lösung des Lactols (550 mg, 0,72 mmol) aus Teil C in 6 ml MeCN wurden iPr₃SiH (0,22 ml, 1,0 mmol) und anschließend BF₃·Et₂O (0,11 ml, 0,8 mmol) zugesetzt. Nach 1,5 h bei –40 ° bis –30 °, als TLC die Vollständigkeit der Umsetzung anzeigte, wurde gesättigtes aq. K₂CO₃ zugesetzt und die Suspension vor dem Verdünnen mit H₂O und EtOAc 1 h bei 20 ° gerührt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 EtOAc-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung von 9 % EtOAc/Hexan als Elutionsmittel eluierte 240 mg des gewünschten β-C-Arylglucosids.
Einer Lösung von tetra-O-Benzyl-C-glucosid (70 mg, 0,1 mmol) aus Teil D in EtSH (1,5 ml), die BF₃·Et₂O (0,24 ml, 2 mmol) enthielt, wurde 2 h bei 20 ° gerührt. Nach einer weiteren Stunde nach der Zugabe von zusätzlichen 0,12 ml BF₃·Et₂O war die Umsetzung vollständig. Die Umsetzung wurde vor der Verdünnung mit aq. NH₄Cl durch langsame Zugabe von 0,4 ml Pyridin gestoppt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 EtOAc-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer C-18-Umkehrphasensäule gereinigt, um nach der Lyophilisation 20 mg des gewünschten β-C-Glucosids als weißes Lyophilisat zu erhalten
HPLC-Retentionszeit: 3,8 min, 95 % rein, YMC SS C-18 4,6 × 50 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 4-min-Gradient 0–100 % B; 4 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7,21–7,11 (m, 5H), 7,05 (d, 2H, J=8,0 Hz), 4,08 (d, 1H, J=9,1 Hz), 3,98 (s, 2H), 3,87 (d, 1H, J=12,6 Hz), 3,68 (dd, 1H, J=5,2, 12,1 Hz), 3,49–3,30 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD): δ 139,8, 138,9, 138,4, 137,5, 137,1, 131,1, 130,9, 129,1, 130,3, 127,8, 127,1, 83,6, 82,2, 79,8, 76,4, 72,0, 63,2, 39,9, 19,5, 16,1.
Anal. ber. für C₂₁H₂₆O₅S LC-MS [M+NH₄] 408; gefunden: 408
Beispiel 11
A. 5-Brom-2-chlor-4'-thiomethylbenzophenon
Einer gerührten Suspension von handelsüblicher 5-Brom-2-chlorbenzoesäure (506 mg, 2,12 mmol) in 10 ml CH₂Cl₂, die Oxalylchlorid 82,4 mmol) enthielt, wurden 2 Tropfen DMF zugesetzt. Nach dem Nachlassen der kräftigen Gasentwicklung wurde die Umsetzung vor der Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Verwendung eines Rotationsverdampfers 1,5 h gerührt. Nach Auflösen des rohen 5-Brom-2-chlorbenzoylchlorids in 8 ml CS₂ wurde das gerührte Gemisch vor Zugabe von Thioanisol (260 mg, 2,12 mmol) und anschließend von AlCl₃ (566 mg, 4,25 mmol) auf 4 ° abgekühlt. Die Umsetzung wurde nach 1 h Aufwärmen auf 20 ° vor dem Stoppen mit 1 N HCl 20 h gerührt. Anschließend wurde die Suspension mit 50 ml H₂O verdünnt und gerührt, bis sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen waren. Das Gemisch wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 1 × mit 1 N HCl, H₂O, aq. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der Flüchtigen wurden die 710 mg des rohen 5-Brom-2-chlor-4'-thiomethylbenzophenons nicht weiter gereinigt.
B. 5-Brom-2-chlor-4'-thiomethyldiphenylmethan
Eine Lösung von Et₃SiH (1,4 ml, 8,8 mmol), BF₃·Et₂O (0,83 ml, 6,6 mmol), und 5-Brom-2-chlor-4'-thiomethylbenzophenon (710 mg, 2,1 mmol) aus Teil A in 10 ml eines 1:4-Gemisches von CH₂Cl₂/MeCN wurde 2 h bei 20 ° gerührt. Nach Stoppen mit 10 % NaHCO₃ und Verdünnen mit H₂O wurde die Umsetzung 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 2 × mit H₂O und einmal mit Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der Flüchtigen wurde der Rückstand unter Verwendung von 5 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 630 mg 5-Brom-2-chlor-4'-thiomethyldiphenylmethan als farbloses Öl zu eluieren.
Einer gerührten –78 °-Lösung von 5-Brom-2-chlor-4'-thiomethyldiphenylmethan (200 mg, 0,61 mmol) aus Teil B in 6 ml trockenem THF unter Ar wurden 48 ml 1,5 M n-BuLi in Hexan zugetropft. Nach 35 min wurde diese Lösung über eine Kanüle in eine gerührte –78 °-Lösung von 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (361 mg, 0,67 mmol) in 5 ml THF übergeführt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl 1,5 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor 3 Extraktionen mit EtOAc zweifach mit H₂O verdünnt. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand unter Verwendung von 20 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 250 mg des gewünschten Titel-Lactols zu eluieren.
Einer gerührten –30 °-Lösung des Lactols (250 mg, 0,32 mmol) aus Teil C in 5 ml MeCN wurden iPr₃SiH (0,10 ml, 0,56 mmol) und anschließend BF₃·Et₂O (0,048 ml, 0,38 mmol) zugesetzt. Nach 0,5 h bei –30 °, wenn TLC die Vollständigkeit der Umsetzung zeigte, wurde gesättigtes aq. NaHCO₃ zugesetzt, und die Suspension bei 20 ° 1 h vor dem Verdünnen mit H₂O und EtOAc gerührt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 EtOAc-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung von 9 % EtOAc/Hexan als Elutionsmittel eluierte 200 mg des gewünschten β-C-Arylglucosids.
Einer Lösung von tetra-O-Benzyl-C-glucosids (60 mg, 0,1 mmol) aus Teil D in EtSH (2 ml), die BF₃·Et₂O (0,24 ml, 2 mmol) enthielt, wurde 3 h bei 20 ° gerührt. Die Umsetzung wurde durch langsame Zugabe von 0,4 ml Pyridin vor dem Verdünnen mit aq. NH₄Cl gestoppt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 EtOAc-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer C-18-Umkehrphasensäule gereinigt, um nach der Lyophilisation 21,5 mg des gewünschten β-C-Glucosids als weißes Lyophilisat zu erhalten.
HPLC-Retentionszeit: 3,96 min, 95 % rein, YMC SS C-18 4,6 × 50 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 4-min-Gradient 0–100 % B; 4 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,36–7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,3 Hz), 4,10–4,04 (m, 3H), 3,87 (d, 1H, J=12 Hz), 3,70 (dd, 1H, J=7,1, 11,8 Hz), 3,47–3,26 (m, 4H), 2,42 (s, 3H).
¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD): δ 140,1, 139,3, 138,0, 137,5, 134,5, 132,0, 130,4, 130,2, 128,4, 128,0, 82,9, 82,8, 82,2, 79,7, 76,5, 71,8, 63,1, 39,5, 16,1.
Anal. ber. für C₂₀H₂₃ClO₅S LC-MS [M–H] 409; gefunden: 409.
Beispiel 12
A. 5-Brom-2-chlor-4'-methoxybenzophenon
Einer gerührten Suspension von handelsüblicher 5-Brom-2-chlorbenzoesäure (506 mg, 212 mmol) in 10 ml CH₂Cl₂, die Oxalylchlorid (2,4 mmol) enthielt, wurden 2 Tropfen DMF zugesetzt. Nach dem Nachlassen der kräftigen Gasentwicklung wurde die Umsetzung vor der Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Verwendung eines Rotationsverdampfers 1,5 h gerührt. Nach Auflösen des rohen 5-Brom-2-chlorbenzoylchlorids in 8 ml CS₂ wurde das gerührte Gemisch vor Zugabe von Anisol (240 mg, 212 mmol) und anschließend von AlCl₃ (566 mg, 4,25 mmol) auf 4 ° abgekühlt. Die Umsetzung wurde nach 1 h Aufwärmen auf 20 ° vor dem Stoppen mit 1 N HCl 20 h gerührt. Anschließend wurde die Suspension mit 50 ml H₂O verdünnt und gerührt, bis sämtliche Feststoffe in Lösung gegangen waren. Das Gemisch wurde 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 1 × mit 1 N HCl, H₂O, aq. NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand unter Verwendung von 15 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 450 mg 5-Brom-2-chlor-4'-methoxybenzophenon zu eluieren.
B. 5-Brom-2-chlor-4'-methoxyphenylmethan
Eine Lösung von Et₃SiH (0,45 ml, 2,85 mmol), BF₃·Et₂O (0,3 ml, 2,4 mmol), und 5-Brom-2-chlor-4'-methoxybenzophenon (450 mg 1,4 mmol) in 3 ml eines 1:9-Gemisches von CH₂Cl₂/MeCN wurde bei 20 ° über Nacht gerührt. Nach Stoppen mit 10 % NaOH und Verdünnen mit H₂O wurde die Umsetzung 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden vor dem Trocknen über Na₂SO₄ 2 × mit H₂O und einmal mit Salzlösung gewaschen. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand unter Verwendung von 2 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 416 mg 5-Brom-2-chlor-4'-methoxydiphenylmethan als farbloses Öl zu eluieren.
Einer gerührten –78 °-Lösung von 5-Brom-2-chlor-4'-methoxydiphenylmethan (212 mg, 0,68 mmol) aus Teil B in 8 ml trockenem THF unter Ar wurden 0,36 ml 1,9 M n-BuLi in Hexan zugetropft. Nach 30 min wurde diese Lösung über eine Kanüle in eine gerührte –78 °-Lösung von 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (0,39 g, 0,71 mmol) in 5 ml THF übergeführt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl 2 h bei –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor 3 Extraktionen mit EtOAc zweifach mit H₂O verdünnt. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand unter Verwendung von 20 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 142 mg des gewünschten Titel-Lactols zu eluieren.
Einer gerührten –40 °-Lösung des Lactols (142 mg, 0,18 mmol) aus Teil C in 1,5 ml MeCN wurden iPr₃SiH (0,041 ml, 0,2 mmol) und anschließend BF₃·Et₂O (0,026 ml, 0,2 mmol) zugesetzt. Nach 2 h bei –40 °, wenn TLC anzeigte, dass die Umsetzung vollständig war, wurde gesättigtes aq. NaHCO₃ zugesetzt und mit H₂O und CH₂Cl₂ verdünnt. Die vereinigten organischen Schichten aus 3 CH₂Cl₂-Extraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung von 25 % EtOAc/Hexan als Elutionsmittel eluierte 139 mg des gewünschten β-C-Arylglucosids.
Eine Lösung von tetra-O-Benzyl-C-glucosid (136 mg, 0,18 mmol) aus Teil D in EtSH (1,0 ml), die BF₃·Et₂O (0,46 ml, 3,6 mmol) enthielt, wurde 4 h bei 20 ° gerührt. Die Umsetzung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und sodann unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Der Rückstand wurde nach dem Auflösen in CH₂Cl₂ mit aq. NH₄Cl, H₂O, Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer C₁₈-Umkehrphasensäule durch präparative HPLC gereinigt, um nach der Lyophilisation 26 mg des gewünschten β-C-Glucosids als weißes Lyophilisat zu erhalten.
HPLC-Retentionszeit: 3,07 min, 95 % rein, YMC SS C-18 4,6 × 50 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 4-min-Gradient 0–100 % B; 4 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7,35–7,28 (m, 3H), 7,1 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,8 (d, 2H, J=8,3 Hz), 4,05–3,90 (m, 3H), 3,80 (d, 1H, J=12,3 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H, J=4,8, 11,9 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H) Hz).
¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD): δ 159,6, 140,0, 139,9, 134,5, 133,0, 131,9, 130,8, 130,1, 114,8, 82,9, 82,2, 79,8, 76,5, 71,9, 63,1, 55,6, 39,2.
Anal. ber. für C₂₀H₂₃ClO₆ LC-MS [M+NH₄] 412; gefunden: 412.
Beispiel 13
A. 5-Brom-2-methoxy-4'-ethylbenzhydrol
Einer gerührten –78 °-Lösung von p-Bromethylbenzol (2,03 g, 11 mmol) in 10 ml trockenem THF unter Ar wurden 5 ml 2,5 M n-BuLi (12 mmol) in Hexan während 10 min zugesetzt. Die Temperatur wurde während 2 h auf –10 ° ansteigen gelassen, worauf die Umsetzung vor Zugabe von festem 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd (2,15 g, 10 mmol) auf –78 ° abgekühlt wurde. Nach Rühren über Nacht bei 20 ° wurde die Umsetzung mit gesättigtem aq. NH₄Cl gestoppt und vor 3 Extraktionen mit EtOAc fünffach mit H₂O verdünnt. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand unter Verwendung von 10 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 1,44 g 5-Brom-2-methoxy-4'-ethylbenzhydrol zu eluieren.
B. 5-Brom-2-methoxy-4'-ethyldiphenylmethan
Eine 9-ml-Lösung von 1:8 CH₂Cl₂/MeCN, die rohes 5-Brom-2-methoxy-4'-ethylbenzhydrol (1,44 g, 4,5 mmol) aus Teil A, Et₃SiH (0,75 ml, 5 mmol) und BF₃·Et₂O (0,6 ml, 6,4 mmol) enthielt, wurde über Nacht bei 20 ° gerührt. Nach Stoppen mit gesättigtem aq. NaOH wurde das Gemisch 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand unter Verwendung von 2 % EtOAc/Hexan über Kieselgel chromatographiert, um 1,28 g 5-Brom-2-methoxy-4'-ethyldiphenylmethan zu eluieren.
Einer gerührten –78 °-Lösung von 5-Brom-2-methoxy-4'-ethyldiphenylmethan (0,25 g, 0,82 mmol) aus Teil B in 7 ml trockenem THF unter Ar wurden 0,5 ml 1,8 M n-BuLi in Hexan zugetropft. Nach 2 h wurde während 1 min 2,3,4,6-tetra-O-Benzyl-β-D-glucolacton (0,48 g, 0,9 mmol) in 3 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde vor dem Stoppen mit gesättigtem aq. NH₄Cl bei 2 h –78 ° gerührt. Nach Aufwärmen auf 20 ° wurde die Umsetzung vor dreimaliger Extraktion mit EtOAc fünffach mit H₂O verdünnt. Die vereinigten EtOAc-Fraktionen wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde 0,67 g des gewünschten Titel-Lactols als hellgelber Sirup erhalten, der ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.
Einer gerührten 30 °-Lösung des Lactols (450 mg, 0,59 mmol) aus Teil C in 10 ml MeCN wurden iPr₃SiH (0,2 ml, 0,9 mmol) und anschließend BF₃·Et₂O (0,1 ml, 0,7 mmol) zugesetzt. Nach 1,5 h bei –40 ° wurde die Umsetzung, die gemäß TLC vollständig war, durch Zugabe von aq. NaHCO₃ gestoppt und anschließend 3 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Die Chromatographie des Rückstands über Kieselgel mit 10 % EtOAc/Hexan eluierte 320 mg des gewünschten β-C-Arylglucosids.
Eine Lösung von tetra-O-Benzyl-C-glucosid (320 mg, 0,7 mmol) aus Teil D in EtOAc (15 ml), die 10 % Pd(OH)₂/C (30 mg) enthielt, wurde unter 1 atm H₂ über Nacht gerührt. Nachdem HPLC zeigte, dass die Umsetzung vollständig war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer C₁₈-Umkehrphasensäule weiter gereinigt, um nach der Lyophilisation 24 mg des gewünschten β-C-Glucosids als weißen Feststoff zu erhalten.
HPLC-Retentionszeit: 3,84 min, 95 % rein, YMC SS C-18 4,6 × 50 mm-Säule, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 4-min-Gradient 0–100 % B; 4 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD): δ 7,23 (d, 1H, J=7 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,05 (ABq, 4H), 6,89 (d, 1H, J=7 Hz), 4,02 (d, 1H, J=9 Hz), 3,92–3,83 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,45–3,29 (m, 4H), 2,55 (q, 2H), 1,16 (t, 3H).
Anal. ber. für C₂₂H₂₈O₆ LC-MS [M+NH₄] 406; gefunden: 406.
Beispiel 14
A. N-Ethyl-N-4-methoxybenzyl-2,6-dihydroxybenzamid
Einer gerührten Lösung von N-Ethyl-4-methoxybenzylamin (1,07 g, 6,49 mmol) in DMF (10 ml) wurden 2,6-Dihydroxybenzoesäure (1,0 g, 6,49 mmol) und anschließend HOAt (0,97 g, 7,14 mmol) und EDC (1,31 g, 6,81 mmol) zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde die Umsetzung vor 3 × Waschen mit H₂O mit EtOAc verdünnt. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden einmal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, 1 × mit Salzlösung gewaschen und vor dem Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers über Na₂SO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 75 % EtOAc/Hexan als Elutionsmittel über Kieselgel chromatographiert. Die resultierenden viel versprechenden unreinen Fraktionen wurden durch Kieselgel-Chromatographie weiter gereinigt. Insgesamt wurden 631 mg des gewünschten N-Ethyl-N-4-methoxybenzyl-2,6-dihydroxybenzamids erhalten.
Einer gerührten Suspension des Amids (630 mg, 2,09 mmol) aus Teil A, CdCO₃ (939 mg, 5,44 mmol) in Toluol (30 ml) wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle vor der Zugabe von 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-glucosopyranosylbromid (1,12 g, 2,72 mmol) 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach 15 h Rückfluss blieb gemäß TLC-Analyse kein Ausgangsamid zurück. Die heiße Suspension wurde über Celite filtriert, welches mit heißem PhMe und anschließend 3 × mit heißem CHCl₃ gewaschen wurde. Nach Entfernung der Flüchtigen unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Mit 1:1 EtOAc/Hexan wurde ein Gemisch von O-Glucosiden vor dem Tetraacetat des gewünschten Titel-C-Glucosids eluiert; es wurden 172 mg stark verunreinigtes Titel-C-Glucosid erhalten.
Unreiner Ester aus Teil B wurde 16 h in 6:1 EtOH/H₂O (1,4 ml), enthaltend KOH (140 mg, 2,5 mmol), gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf 4° abgekühlt, auf pH 5 angesäuert und sodann 2 × mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten EtOAc-Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen und vor dem Konzentrieren unter Verwendung eines Rotationsverdampfers über Na₂SO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch präp. HPLC mit einer C₁₈-YMC-Umkehrphasensäule unter Verwendung eines 45–90 % MeOH/H₂O-Gradienten während 30 min gereinigt, um das gewünschte Titel-C-Glucosid (7,8 mg) zu eluieren.
HPLC: 99,1 %; Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6,0 × 150 mm); Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min; Nachweis bei 220 nM; Elutionsgradient 0–100 % B über 30 min (A = 90 % H₂O, 10 % MeOH, 0,2 % H₃PO₄, und B = 90 % MeOH, 10 % H₂O, 0,2 % H₃PO₄);
Retentionszeit = 23,4 min.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,4–3,5 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,8–3,9 (2H, m), 4,36 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, s)
¹³C-NMR (125 MHz, CD₃OD): δ 14,9, 35,1, 35,1, 55,7, 62,5, 71,2, 75,8, 79,6, 80,3, 82,3, 104,8, 114,7, 117,1, 122,7, 130,7, 134,5, 134,6, 151, 159,3, 161, 171,9
Anal. ber. für C₂₃H₂₉NO₉ LC-MS [M–H] 462; gefunden: 462.
Beispiel 15
Ein Gemisch von β-m-Bromphenyl-C-glucosid aus Teil B von Beispiel 3 (100 mg, 0,14 mmol), p-Methylphenylboronsäure (59 mg, 0,43 mmol), Na₂CO₃ (46 mg, 0,43 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (153 mg, 0,13 mmol) in 3:1 PhMe/EtOH wurde bei 80 ° 15 h unter Ar gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter Verwendung eines Rotationsverdampfers wurde der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. 10:1 Hexan/EtOAc eluierte das gewünschte Titel-Biphenyl-C-glucosid (90 mg) als klares Öl.
Einer gerührten –78 °-CH₂Cl₂-Lösung (0,4 ml) von tetra-O-Benzylether (65 mg, 0,09 mmol) aus Teil A unter Ar wurden 0,37 ml einer 1 M BCl₃ in CH₂Cl₂ zugesetzt. Nach 1 h wurde die Umsetzung mit 2 ml MeOH gestoppt und auf 20 °aufwärmen gelassen. Nach Einstellen des pH auf ca. 7 mit wässrigem NaHCO₃ wurde die Suspension 2 × mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand ergab nach Reinigung durch präparative HPLC unter Verwendung einer C₁₈-Umkehrphasensäule 6,6 mg des Titel-Endprodukts. (Zu beachten ist, dass das Produkt teilweise durch das stark saure Medium, das nach dem Stoppen des BCl₃ mit MeOH erzeugt wurde) zerstört wurde.
HPLC-Retentionszeit: 6,353 min, 100 % rein, Zorbax C-18 4,6 × 50 mm, 2,5 ml/min, Nachweis bei 220 nM; 8-min-Gradient 0–100 % B; 5 min Halten bei 100 % B, Lösungsmittel A: 10 MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄, Lösungsmittel B: 90 % MeOH/H₂O + 0,2 % H₃PO₄.
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7,65 (s, 1H), 7,53–7,50 (m, 3H), 7,39–3,37 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J=7,9 Hz), 4,20 (d, 1H, J=9,3 Hz), 3,89 (dd, 1H, J=2,2, 11,9 Hz), 3,71 (dd, 1H, J=5,7, 11,9 Hz), 3,50–3,40 (m, 4H), 2,36 (s, 3H)
Anal. ber. für C₁₉H₂₂O₅ niedrig auflösendes MS [M–H] 329; gefunden: 329
Beispiele 16 bis 80
Die in den folgenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Verbindungen der Beispiele 16 bis 80 wurden unter Anwendung der Vorgehensweisen der Beispiele 1 bis 15 und der Reaktionsschemata 1 bis 9, vorstehend, hergestellt. Es versteht sich, dass die Verbindungen, wobei A, das in ortho-, meta- oder para-Position des mit dem Glycosid verknüpften Arylrings gebunden sein kann, einer der Reste (CH₂)_n, O, NH oder S sein kann, während R¹, R², R^2a, R³ und R⁴ einer der vorstehend definierten Substituenten sein kann, unter Anwendung der Verfahrensweise der Beispiele 1 bis 15 und der Reaktionsschemata 1 bis 9 hergestellt werden können.
Tabelle 1
Tabelle 2

Claims

Verbindung mit der Struktur
wobei R¹, R² und R^2a unabhängig ein Wasserstoffatom, OH, OR⁵, Alkyl, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR⁵ⁱ oder Halogen darstellen, oder zwei der Reste R¹, R² und R^2a zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind; R³ und R⁴ unabhängig ein Wasserstoffatom, OH, OR^5a, OAryl, OCH₂Aryl, Alkyl, Cycloalkyl, CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^5b, -CO₂H, COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6a, -CONR⁶R^6a, -NHCOR^5c, NHSO₂R^5d, NHSO₂Aryl, Aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g, -SO₂Aryl, oder einen fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus darstellen, welcher 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, oder R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind; R⁵, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^5h und R⁵ⁱ unabhängig Alkyl darstellen; R⁶, R^6a, R^6b, R^6c und R^6d unabhängig ein Wasserstoffatom, Alkyl, Aryl, Alkylaryl oder Cycloalkyl darstellen, oder R⁶ und R^6a zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus bilden, welcher 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthalten kann, welche N, O, S, SO und/oder SO₂ sind; A gleich O, S, NH oder (CH₂)_n ist, wobei n gleich 0 bis 3 ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Stereoisomer oder Prodrug-Ester davon; mit der Maßgabe, daß wenn A gleich (CH₂)_n ist, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, oder A gleich 0 ist und mindestens einer der Reste R¹, R² und R^2a OH oder OR⁵ darstellt, mindestens einer der Reste R¹, R² und R^2a CF₃, OCF₃ oder OCHF₂ ist und/oder mindestens einer der Reste R³ und R⁴ CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -CO₂R^5b, CH(OR^5h)R^6d, CH(OH)R^6c, COR^6b, -NHCOR^5c, NHSO₂R^5d, NHSO₂Aryl, Aryl, -SR^5e, -SOR^5f, -SO₂R^5g oder -SO₂Aryl darstellt.
Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der Maßgabe, daß, wenn A gleich (CH₂)_n ist, wobei n gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, oder A gleich O ist und mindestens einer der Reste R¹, R², R^2a, R³ und R⁴ OH oder OR⁵ ist, mindestens einer der Reste R¹, R² und R^2a CF₃, OCF₃ oder OCHF₂ ist und/oder mindestens einer der Reste R³ und R⁴ CF₃, -OCHF₂, -OCF₃, -CN, -CO₂R^5b, CH(OR^5b)R^6e, NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSO₂Aryl, Aryl, -SR^5e, SOR^5f, -SO₂R^5g, -SO₂Aryl oder Halogen ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A gleich (CH₂)_n ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei A gleich CH₂ oder O oder S ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A gleich CH₂ oder O oder S ist; R¹, R² und R^2a unabhängig ausgewählt sind aus H, Niederalkyl, Halogen, OR⁵ oder OCHF₂, oder zwei der Reste R¹, R² und R^2a H sind und der andere Rest ein Niederalkylrest, ein Halogenatom, OR⁵ oder OCHF₂ ist; R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus Niederalkyl, OR^5a, -OCHF₂, -SR^5e, OH, CO₂R^5b, -3,4-(O-CH₂-O)-, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, CF₃,
-SOR^5f, -SO₂R^5g, Aryl, NHSO₂Aryl, -NHSO₂R^5d, CO₂H, Thiadiazol, Tetrazol, OCH₂Aryl, -OCF₃, OAryl oder H.
Verbindung gemäß Anspruch 6, wobei A gleich CH₂ ist; R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist; R² und R^2a beide H sind; R³ gleich H ist; R⁴ ein Niederalkylrest, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, R^5aO, -OCHF₂, -OCF₃ oder -SR^5e ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei A gleich CH₂ ist; R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder ein Niederalkylrest ist; und R⁴ ein Niederalkylrest, R^5aO, -OCHF₂ oder -SR^5e ist.
Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R⁴ gleich 4-C₂H₅ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 3 mit der Struktur
Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der folgenden Struktur:
wobei A gleich CH₂ und in meta-Stellung zu dem Glucosid ist, R¹, R² und R^2a jeweils H sind, und R³ wie folgt ist: 4-Me, 4-OH, 3-Me, H, 3-OMe, 4-CO₂Me, 3,4-(OCH₂O), 4-CF₃, 4-NHAc, 4-SO₂Me, 4-Ph, 4-NHSO₂Ph-4'-Me, 4-NHSO₂Me, 4-CO₂H, 4-Thiadiazol, 4-Tetrazol, 4-OCH₂Ph-4'-CN, 4-OCHF₂, 4-Isopropyl, 2-Isopropyl, 4-O-n-Propyl, 4-Tetrazol-2'-Me, 4-Tetrazol-1'-Me, 4-OPh, 4-n-Propyl, 4-n-Butyl, 4-SO₂Et, 4-SO₂-n-Propyl, 4-SO₂Ph oder 4-SOMe.
Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur:
wobei A: R³: Bindung H Bindung 3-Me Bindung 4-MeO (CH₂)₂ H (CH₂)₂ 4-Me (CH₂)₃ H (CH₂)₃ 4-Me (CH₂)₃ 3-Me Bindung (paraständig) H CH₂ (orthoständig) H CH₂ (orthoständig) 4-Et

O 4-Me S 4-Me

ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur:
wobei

ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Struktur
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Pharmazeutisches Kombinationspräparat, umfassend eine SGLT2-Inhibitorverbindung gemäß Anspruch 1 und ein Antidiabetikum, welches kein SGLT2-Inhibitor ist, ein Mittel zur Behandlung der Komplikationen, die mit Diabetes einhergehen, ein Mittel gegen Fettsucht, ein Antihypertensivum, ein Thrombozytenaggregationshemmer, ein Mittel gegen Atherosklerose und/oder ein Lipid senkendes Mittel.
Pharmazeutisches Kombinationspräparat gemäß Anspruch 16, umfassend die SGLT2-Inhibitorverbindung und ein Antidiabetikum.
Kombination gemäß Anspruch 17, wobei das Antidiabetikum 1, 2, 3 oder mehrere von einem Biguanid, Sulfonylharnstoff Glucosidaseinhibitor, PPAR-γ-Agonist, PPAR-α/γ Dualagonist, aP2-Inhibitor, DP4-Inhibitor, Insulinsensitizer, Glukagon-ähnlichem Peptid-1 (GLP-1), Insulin, Meglitinid, PTP1B-Inhibitor, Glycogenphosphorylase-Inhibitor, und/oder Glucose-6-Phosphatase-Inhibitor ist.
Kombination gemäß Anspruch 18, wobei das Antidiabetikum 1, 2, 3 oder mehrere von einem Metformin, Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid, Gliclazid, Acarbose, Miglitol, Pioglitazon, Troglitazon, Rosiglitazon, Insulin, G1-262570, Isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, Replaglinid, Nateglinid, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, und/oder NVP-DPP-728A ist.
Kombination gemäß Anspruch 17, wobei die SGLT2-Inhibitorverbindung in einem Gewichtsverhältnis zu dem Antidiabetikum im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 300:1 vorliegt.
Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei das Mittel gegen Fettsucht ein Beta-3-adrenerger Agonist, ein Lipase-Inhibitor, ein Serotonin- (und Dopamin-)-Wiederaufnahme-Inhibitor, eine Thyroidrezeptorbeta-Verbindung, und oder ein Anorectikum ist.
Kombination gemäß Anspruch 21, wobei das Mittel gegen Fettsucht Orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, Sibutramin, Topiramat, Axokin, Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin, und/oder Mazindol ist.
Verbindung gemäß Anspruch 16, wobei das lipidsenkende Mittel ein MTP-Inhibitor, ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein Squalen-Synthetaseinhibitor, ein Fibrinsäurederivat, ein Mittel zur Hochregulation der LDL-Rezeptoraktivität, ein Lipoxygenase-Inhibitor oder ein ACAT-Inhibitor ist.
Kombination gemäß Anspruch 23, wobei das lipidsenkende Mittel Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Nisvastatin, Visastatin, Atavastatin, Rosuvastatin, Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Avasimibe, TS-962, MD-700 und/oder LY295427.
Kombination gemäß Anspruch 23, wobei der SGLT2-Inhibitor in einem Gewichtsverhältnis zu dem lipidsenkenden Mittel in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 300:1 vorliegt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verzögerung des Fortschreitens oder Ausbruchs von Diabetes, Retinopathia diabetica, Neuritis diabetica, Nephropathia diabetica, verzögerter Wundheilung, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, erhöhten Blutwerten von Fettsäuren oder Glycerin, Hyperlipidämie, Fettsucht, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, diabetischen Komplikationen, Atherosklerose oder Bluthochdruck, oder zur Erhöhung der Werte von Lipoproteinen hoher Dichte.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei die SGLT2-Inhibitorverbindung die Struktur
aufweist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 alleine oder in Kombination mit einem anderen Antidiabetikum, einem Mittel zur Behandlung von durch Diabetes hervorgerufenen Komplikationen, einem Mittel gegen Fettsucht, einem Antihypertensivum, einem Thrombozytenaggregationshemmer, einem Mittel gegen Atherosklerose und/oder einem Mittel zur Senkung der Blutfettwerte zur Herstellung eines Arzneimittels.