KR20220091233A - 다파글리플로진 전구약물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다파글리플로진 전구약물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 다파글리플로진 전구약물은 열 및 수분에 대하여 뛰어난 안정성을 가지므로 약학적 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 다파글리플로진 전구약물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 다파글리플로진 전구약물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 체내 혈당이 정상적으로 조절되지 못하여 기준치 이상의 높은 농도로 존재하여 신장기능 이상, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 등의 합병증을 유발하는 질환이다. 당뇨병은 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 구분되며, 제2형 당뇨병은 인슐린이 분비되나 그 양이 충분하지 못하거나 분비되는 인슐린이 제대로 사용되지 못하여 생기는 경우로 전체 당뇨병의 90% 내지 95%를 차지하고 있다.
SGLT-2(sodium glucose cotransporter 2)는 SGLT-1(sodium glucose cotransporter 1)과 함께 신장에서 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당한다. 따라서 SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송체를 억제시키면 혈당이 소변으로 배출이 되어 혈당이 낮아지고 이는 곧 칼로리가 배출됨으로써 체중 감소효과를 발생한다.
이와 같은 효과를 바탕으로 개발된 약물 중 하나가 다파글리플로진이며, 현재 포시가(forxiga) 또는 파시가(farxiga)라는 제품으로 전세계에서 판매되고 있다.
하기 화학식 2의 다파글리플로진은 국제공개특허 WO 2001/027128에서 최초로 개시된 바 있다.
[화학식 2]
그러나, 다파글리플로진은 무정형이며, 융점이 낮고, 함습 특성으로 인해 일정한 품질을 유지하지 못하는 문제점이 있었다.
이에 대한민국 특허공개 제10-2018-0098173호는 다파글리플로진보다 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 우수한 보존 안정성을 보이는 신규 글루코스 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허에는 결정 형태의 글루코스 유도체에 대해서는 개시된 바 없으며, 여전히 열 및 수분에 대한 안정성이 부족하고, 제조공정 중 컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제가 필요하므로 정제과정에 비용 및 시간이 많이 소요되는 문제점이 있었다.
본 발명의 목적은 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 다파글리플로진 전구약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 다파글리플로진 전구약물을 1단계 반응만으로 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제과정 없이 간단하게 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효성분으로서 상기 다파글리플로진 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태일 수 있다.
상기 결정 형태는 Cu-Kα 광원으로 조사된 X-선 분말 회절 스펙트럼에서 특징적인 2쎄타 (2theta, 2θ) 회절각 피크, 각 회절각에 따른 상대적인 피크 강도 및 결정면간의 거리 등에 의해 특징지어진다.
구체적으로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 3.66±0.2, 9.65±0.2, 10.60±0.2, 11.14±0.2, 13.48±0.2, 14.64±0.2, 18.51±0.2, 18.81±0.2, 19.36±0.2, 19.59±0.2, 20.56±0.2, 21.32±0.2, 22.20±0.2, 23.22±0.2, 23.90±0.2, 25.58±0.2 및 28.58±0.2인 결정성 화합물 (이하, ‘결정형 I형’으로 명명함)이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로, 7.31±0.2, 15.44±0.2, 19.81±0.2, 22.67±0.2, 24.49±0.2, 25.16±0.2, 25.93±0.2, 26.68±0.2, 27.00±0.2, 27.54±0.2, 29.26±0.2, 29.48±0.2, 30.70±0.2, 31.20±0.2, 32.11±0.2, 32.91±0.2, 33.70±0.2, 34.00±0.2, 34.63±0.2, 35.17±0.2, 35.56±0.2, 36.94±0.2, 37.96±0.2, 38.49±0.2, 40.55±0.2, 41.54±0.2, 41.91±0.2, 42.80±0.2, 43.87±0.2, 45.15±0.2, 47.19±0.2 및 48.18±0.2의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다. 이때, "약한 강도"란 I/I0(상대강도)가 10% 미만인 피크를 나타낸다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형은 녹는점이 105±3℃으로 높아 우수한 열 안정성을 가진다.
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형은 99% 이상의 순도를 가질 수 있다.
아울러, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형은 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 105.9℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 특히 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형은 물을 거의 흡수하지 않아 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 이를 함유하는 제제에서 수분에 의한 유연물질의 발생을 억제함으로써 제제의 안정성을 크게 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 원료 보관 및 제조 공정이 편리하고 안전하다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은
(i) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
본 발명의 제조방법은 상기 단계 (i)에서 수득한 화학식 1의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법을 하기 반응식 1을 참조로 보다 상세히 설명한다. 하기 반응식 1에 기재된 방법은 대표적으로 사용된 방법을 예시한 것일 뿐 반응시약, 반응조건 등은 경우에 따라 얼마든지 변경될 수 있다.
[반응식 1]
화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘(lutidine), 콜리딘(collidine) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 루티딘으로는 2,3-루티딘, 2,4-루티딘, 2,5-루티딘, 2,6-루티딘, 3,4-루티딘, 3,5-루티딘 등을 사용할 수 있다. 상기 콜리딘으로는 2,3,4-콜리딘, 2,3,5-콜리딘, 2,3,6-콜리딘, 2,4,5-콜리딘, 2,4,6-콜리딘, 3,4,5-콜리딘 등을 사용할 수 있다.
상기 염기는 화학식 2의 화합물 1 당량에 대하여 1 내지 10당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응 용매로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 터트-부틸에틸에테르, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 반응은 -40 내지 10℃의 온도에서 0.5내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
상기 반응으로부터 수득한 화학식 1의 화합물은 재결정에 의해 정제될 수 있다.
상기 재결정은 톨루엔, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필에테르, 디에틸에테르, 터트-부틸에틸에테르, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄과 같은 극성용매와 노말헵탄, 노말헥산 및 시클로헥산과 같은 비극성용매의 혼합용매를 사용하여 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 재결정은 0 내지 82℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 별도의 컬럼 크로마토그래피 정제 과정 없이 간단한 재결정 과정을 통해서 화학식 1의 화합물을 고순도 및 고수율로 대량 생산이 가능하다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 생체 내에서 다파글리플로진으로 가수분해될 수 있어 다파글리플로진 전구약물로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 이외에 또 다른 생리활성물질을 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 활택제, 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 10 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 농도이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료받는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 60kg 정도의 일반 성인을 기준으로 활성성분의 투여량이 1일 약 1 내지 240mg, 바람직하게는 5 내지 180mg, 보다 바람직하게는 10 내지 120mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 다파글리플로진 전구약물은 다파글리플로진보다 융점이 높고 흡습성이 낮을 뿐만 아니라, 결정성으로 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 원료 보관 및 제조 공정이 편리하고 안전하다.
아울러, 본 발명의 제조방법에 따르면, 별도의 컬럼 크로마토그래피 정제 과정 없이 간단한 재결정 과정을 통해서 화학식 1의 화합물을 고순도 및 고수율로 대량 생산할 수 있다.
도 1은 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형의 X선 분말 회절도이다.
도 2는 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형의 시차주사열량 분석도이다.
도 2는 화학식 1로 표시되는 화합물 결정형 I형의 시차주사열량 분석도이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 화학식 1의 화합물의 제조
반응부에 질소가스를 충전시킨 후 다파글리플로진 150g과 디클로메탄 1.5kg을 첨가한 뒤 교반하였다. 반응부를 -20℃로 냉각한 뒤 피리딘 79g을 첨가하고 아세틸클로라이드를 첨가하였다. 30분 교반 뒤 정제수 1.5kg을 첨가하여 추출하였다. 1 노르말 염산 수용액 1kg으로 세척 후 1 노르말 탄산수소나트륨 수용액 1kg으로 세척하였다. 황산마그네슘 45g을 첨가하여 수분제거 후 여과하였다. 감압농축한 뒤 터트-부틸에틸에테르 450g에 용해 후 노말헵탄 4.5kg에 첨가하여 화학식 1의 화합물을 수득하였다(수율 81%). 수득한 화학식 1의 화합물의 순도를 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 수분 함량을 측정하였다. 또한, 수득한 화학식 1의 화합물의 녹는점을 측정하였다. 그 결과를 하기에 나타내었다.
HPLC 순도: 99.46%
수분(Karl fisher법): 0.4%
녹는점: 105±3℃
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.31 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.76(d, 2H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.8 (br-s, 3H), 3.52 (t, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H),3.36 (q. 2H), 2.01 (s, 3H), 1.34(t. 3H)
13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 172.08, 157.38, 139.11, 136.89, 134.18, 131.09, 130.22, 129.79, 129.66, 126.29, 114.43, 81.01, 77.80, 77.60, 74.76, 70.22, 63.76, 63.33, 38.36, 26.94, 20.88, 14.83
실시예 2: 화학식 1의 화합물의 제조
반응부에 질소가스를 충전시킨 후 다파글리플로진 150g과 에틸아세테이트 1.5kg을 첨가한 뒤 교반하였다. 반응부를 -15℃로 냉각한 뒤 트리에틸아민 85g을 첨가하고 아세틸클로라이드를 첨가하였다. 2시간 교반 뒤 정제수 1.5kg을 첨가하여 추출하였다. 1 노르말 염산 수용액 1kg으로 세척 후 1 노르말 탄산수소나트륨 수용액 1kg으로 세척하였다. 황산마그네슘 45g을 첨가하여 수분제거 후 여과하였다. 감압농축한 뒤 디에틸에테르 450g에 용해 후 노말헥산 4.5kg에 첨가하여 화학식 1의 화합물을 수득하였다(수율 79%). 수득한 화학식 1의 화합물의 순도를 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 수분 함량을 측정하였다. 또한, 수득한 화학식 1의 화합물의 녹는점을 측정하였다. 그 결과를 하기에 나타내었다.
HPLC 순도: 99.55%
수분(Karl fisher법): 0.3%
녹는점: 105±3℃
실시예 3: 화학식 1의 화합물의 제조
반응부에 질소가스를 충전시킨 후 다파글리플로진 150g과 테트라히드로퓨란 1.5kg을 첨가한 뒤 교반하였다. 반응부를 -10℃로 냉각한 뒤 디이소프로필에틸아민 90g을 첨가하고 아세틸클로라이드를 첨가하였다. 1시간 교반 뒤 정제수 1.5kg을 첨가하여 추출하였다. 1 노르말 염산 수용액 1kg으로 세척 후 1 노르말 탄산수소나트륨 수용액 1kg으로 세척하였다. 황산마그네슘 45g을 첨가하여 수분제거 후 여과하였다. 감압농축한 뒤 톨루엔 450g에 용해 후 시클로헥산 4.5kg에 첨가하여 화학식 1의 화합물을 수득하였다(수율 75%). 수득한 화학식 1의 화합물의 순도를 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 수분 함량을 측정하였다. 또한, 수득한 화학식 1의 화합물의 녹는점을 측정하였다. 그 결과를 하기에 나타내었다.
HPLC 순도: 99.36%
수분(Karl fisher법): 0.4%
녹는점: 105±3℃
실시예 4: 화학식 1의 화합물의 제조
반응부에 질소가스를 충전시킨 후 다파글리플로진 150g과 디메틸포름아미드 1.5kg을 첨가한 뒤 교반하였다. 반응부를 0℃로 냉각한 뒤 탄산나트륨 85g을 첨가하고 아세틸클로라이드를 첨가하였다. 1시간 교반 뒤 정제수 1.5kg을 첨가하여 추출하였다. 1 노르말 염산 수용액 1kg으로 세척 후 1 노르말 탄산수소나트륨 수용액 1kg으로 세척하였다. 황산마그네슘 45g을 첨가하여 수분제거 후 여과하였다. 감압농축한 뒤 디클로로메탄 450g에 용해 후 시클로헥산 4.5kg에 첨가하여 화학식 1의 화합물을 수득하였다(수율 78%). 수득한 화학식 1의 화합물의 순도를 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 수분 함량을 측정하였다. 또한, 수득한 화학식 1의 화합물의 녹는점을 측정하였다. 그 결과를 하기에 나타내었다.
HPLC 순도: 99.52%
수분(Karl fisher법): 0.5%
녹는점: 105±3℃
실험예 1: XRD 분석
상기 실시예 1에서 제조된 화학식 1의 화합물의 X선 분말 회절분석(XRD)을 수행하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.
X선 분말 회절분석(XRD)은 분말 X선 회절기를 사용하여 3~40 °2θ의 범위에서 회절 패턴을 얻었다. X선 분말 회절분석 조건은 다음과 같다.
- 기기: Malvern Panalytical AERIES 600
- Time per step: 39.58 s
- 주사방식: Continuously scanning
- 검출기: PIXcel1D
도 1로부터 상기 실시예 1에서 제조된 화학식 1의 화합물이 결정 형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1의 XRD에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.
| 2θ | I/I0 (%) | 2θ | I/I0 (%) |
| 3.66 | 70.54 | 27.54 | 2.39 |
| 7.31 | 8.71 | 28.58 | 20.19 |
| 9.65 | 16.67 | 29.26 | 8.65 |
| 10.60 | 100.00 | 29.48 | 8.56 |
| 11.14 | 40.94 | 30.70 | 5.08 |
| 13.48 | 32.33 | 31.20 | 4.53 |
| 14.64 | 74.62 | 32.11 | 9.04 |
| 15.44 | 3.16 | 32.91 | 2.82 |
| 18.51 | 83.42 | 33.70 | 3.57 |
| 18.81 | 35.04 | 34.00 | 1.46 |
| 19.36 | 16.86 | 34.63 | 1.46 |
| 19.59 | 26.66 | 35.17 | 1.17 |
| 19.81 | 7.14 | 35.56 | 1.16 |
| 20.56 | 33.67 | 36.94 | 2.79 |
| 21.32 | 11.42 | 37.96 | 3.26 |
| 22.20 | 20.11 | 38.49 | 6.96 |
| 22.67 | 4.36 | 40.55 | 2.66 |
| 23.22 | 32.88 | 41.54 | 3.95 |
| 23.90 | 12.73 | 41.91 | 2.70 |
| 24.49 | 6.46 | 42.80 | 6.24 |
| 25.16 | 4.10 | 43.87 | 4.42 |
| 25.58 | 25.37 | 45.15 | 2.56 |
| 25.93 | 7.58 | 47.19 | 1.97 |
| 26.68 | 5.00 | 48.18 | 1.39 |
| 27.00 | 2.26 |
실험예 2: 시차주사열량분석(DSC)
상기 실시예 1에서 제조된 화학식 1의 화합물에 대하여 시차주사열량분석(DSC)을 수행하였다.
시차주사열량분석은 약 3 mg의 샘플 중량으로 -10℃ 내지 200℃의 범위에서 약 10℃/분의 가열 속도로 메틀러 토레도(Mettler Toledo)사의 시차주사열량계를 이용하여 수행하였다. 오븐을 50mL/분의 유속(flow rate)으로 질소 기체를 이용하여 일정하게 퍼징하였다. 시차주사열량분석 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2의 시차주사열량 분석 결과는 105.9℃에서 한 개의 흡열 피크를 갖는 특징을 보여주었다.
실험예 3: 흡습성 시험
상기 실시예 1 내지 4에서 제조된 화학식 1의 화합물을 온도 25±2℃, 상대습도 60±5% 조건에서 방치시키면서 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 시간 경과에 따라 수분함량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 구분 | 수분 함량 (%) | ||||
| 방치 전 | 1 시간 | 3 시간 | 5 시간 | 10 시간 | |
| 다파글리플로진 | 2.12 | 2.78 | 3.64 | 4.12 | 4.56 |
| 실시예 1 | 0.42 | 0.43 | 0.46 | 0.48 | 0.48 |
| 실시예 2 | 0.51 | 0.52 | 0.56 | 0.56 | 0.57 |
| 실시예 3 | 0.54 | 0.54 | 0.54 | 0.56 | 0.58 |
| 실시예 4 | 0.44 | 0.45 | 0.46 | 0.47 | 0.47 |
상기 표 2를 통해, 실시예 1 내지 4에서 제조된 화학식 1의 화합물은 온도 25±2℃, 상대습도 60±5% 조건에서 1% 이내로 수분 함량을 유지하고 거의 수분을 흡수하지 않는 것을 알 수 있다. 이로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 이를 함유하는 제제에서 수분에 의한 유연물질의 발생을 억제함으로써 제제의 안정성을 크게 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 원료 보관 및 제조 공정이 편리하고 안전함을 알 수 있다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 결정 형태인 화합물.
- 제2항에 있어서, X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 3.66±0.2, 9.65±0.2, 10.60±0.2, 11.14±0.2, 13.48±0.2, 14.64±0.2, 18.51±0.2, 18.81±0.2, 19.36±0.2, 19.59±0.2, 20.56±0.2, 21.32±0.2, 22.20±0.2, 23.22±0.2, 23.90±0.2, 25.58±0.2 및 28.58±0.2인 화합물.
- 제2항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 105.9℃의 값을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, 녹는점이 105±3℃인 화합물.
- 제1항에 있어서, 99% 이상의 순도를 갖는 화합물.
- (i) 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 3의 화합물을 염기의 존재 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 1]
- 제7항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 염기는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘(lutidine) 및 콜리딘(collidine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 반응 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 터트-부틸에틸에테르, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸포름아세트아미드 및 디메틸설폭사이드로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상인 제조방법.
- 제7항에 있어서, 상기 단계 (i)에서 수득한 화학식 1의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 재결정은 톨루엔, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필에테르, 디에틸에테르, 터트-부틸에틸에테르, 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 극성용매와 노말헵탄, 노말헥산 및 시클로헥산으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 비극성용매의 혼합용매를 사용하여 수행되는 제조방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| WO2001027128A1 (en) | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
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-
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| WO2001027128A1 (en) | 1999-10-12 | 2001-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside sglt2 inhibitors |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20201223 |
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20210615 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 20201223 Comment text: Patent Application |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20231120 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20240130 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20231120 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |