CN1284793C

CN1284793C - C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂

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Publication number: CN1284793C
Application number: CNB008167419A
Authority: CN
Inventors: B·埃尔斯沃斯; W·N·瓦斯博恩; P·M·舍尔; G·吴; W·蒙
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2006-11-15
Anticipated expiration: 2020-10-02
Also published as: CA2388818A1; NO20021721L; JP2003511458A; NO20021721D0; CZ304522B6; MX237254B; MXPA02003625A; RU2262507C2; JP4365554B2; MY125405A; NZ518029A; EG24515A; KR100728085B1; BRPI0014722B8; UY26391A1; TWI254714B; AU781009B2; RU2002109477A; PL204358B1; BR0014722A

Abstract

提供具有式I的抑制SGLT2的化合物，其中R¹、R²和R^2a独立为氢、OH、OR⁵、低级烷基、CF₃、OCHF₂、OCF₃、SR⁵ⁱ或卤素，或R¹、R²和R^2a中的两个可与它们所连接的碳一起形成增环的5、6或7元碳环或杂环；R³和R⁴独立为氢、OH、OR^5a、O芳基、OCH₂芳基、低级烷基、环烷基、CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、卤素、-CN、-CO₂R^5b、-CO₂H、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5h)R^6d、-CONR⁶R^6a、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R芳基、烷芳基或环烷基，或R⁶R^6a与它们所连接的氮一起形成增环的5、6或7元杂环；A为O、S、NH或(CH₂)_n，其中n是0-3。也提供了使用抑制SGLT2量的上述化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法，本发明化合物可以单独给予或与另一种抗糖尿病药物或其他治疗剂联合使用。

Description

C-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂

发明领域

本发明涉及C-芳基葡糖苷，它们为在肠和肾中发现的钠依赖性葡糖转运蛋白(SGLT2)的抑制剂，并涉及单独使用C-芳基葡糖苷或与一种、两种或更多种其它类型的抗糖尿病药物和/或一种、两种或更多种其它类型的治疗剂如降血脂药(hypolipidemic agents)联合用药治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血糖、高胰岛素血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化及相关疾病的方法。

发明背景

全世界大约有1亿人患有II型糖尿病(NIDDM)，其特征在于因过量肝葡萄糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖，但其根本原因尚不清楚。高血糖被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素，并且可能与见于晚期NIDDM的胰岛素分泌受损直接相关。可以预料，NIDDM患者中的血糖的正常化将改善胰岛素的作用，并抵销糖尿病并发症的发展。期望钠-依赖性葡糖转运蛋白SGLT2的抑制剂在肾中将有助于通过增加葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，或许还有体重的正常化。

同时需要开发新的、安全和口服有效的抗糖尿病药物，以补充现有的疗法，包括磺酰脲类、噻唑烷二酮、二甲双胍和胰岛素，并避免与使用这些其它药物有关的潜在副作用。

高血糖为II型糖尿病(NIDDM)的标志；在糖尿病中，血浆葡萄糖水平的持续控制可抵销见于晚期糖尿病的糖尿病并发症的发展和β细胞衰退。血浆葡萄糖通常在肾的肾小球中过滤并在近端小管被主动重吸收。SGLT2似乎是负责该部位葡萄糖的重摄取的主要转运蛋白。SGLT特异性抑制剂根皮苷或密切相关的类似物通过促进葡萄糖的排泄(但无低血糖的副作用)而抑制糖尿病的啮齿动物和狗的这种重摄取过程，导致血浆葡萄糖水平的正常化。已有报道，用SGLT2抑制剂对Zucker糖尿病大鼠进行长期(6个月)治疗，可改善胰岛素对糖血的反应，提高胰岛素的敏感性，并延迟这些动物的肾病和神经病的发病，而在肾中无可检测的病理学变化且无血浆中的电解质失衡。在糖尿病患者中，SGLT2的选择性抑制将有望通过增加葡萄糖在尿中的排泄，使血浆葡萄糖正常化，由此增加胰岛素的敏感性，并延迟糖尿病并发症的发展。

在肾脏中，90％的葡萄糖重摄取发生于肾皮质近端小管前S1节段的上皮细胞中，而SGLT2可能是负责这种重摄取的主要转运蛋白。SGLT2是含14个跨膜片段的672个氨基酸蛋白，其主要表达于肾近端小管前S1节段中。底物的特异性、钠依赖性，及SGLT2的定位作用与先前概述的人肾皮质肾近端小管的高容量、低亲和力、钠-依赖性葡糖转运蛋白的特性是一致的。此外，杂交体耗竭研究提示，SGLT2为近端小管S1节段中的主要的Na⁺/葡萄糖协同转运蛋白，因为实际上编码于来自大鼠肾皮质的mRNA的所有钠-依赖性葡糖转运活性受对大鼠SGLT2特异性的反义寡核苷酸的抑制。SGLT2为某些类型的家族性糖尿，一种其中肾葡萄糖重吸收不同程度受损的遗传异常的候补基因。迄今为止研究的这些综合征中尚未有一种作图到在染色体16中的SGLT2基因座上。然而，高度同源性的啮齿动物SGLTs的研究强烈提示，SGLT2为葡萄糖的主要的肾钠-依赖性转运蛋白，并且提示已经作图的糖尿基因座编码SGLT2调节剂。预料SGLT2的抑制将通过增加糖尿病患者的葡萄糖排泄来减少血浆葡萄糖的水平。

SGLT1，另一种钠-依赖性葡糖协同转运蛋白(其与SGLT2的氨基酸水平有60％的同一性)表达于小肠和肾近端小管较远端的S3节段中。尽管它们的序列类似，但人SGLT1和SGLT2仍是生物化学上可区别的。对于SGLT1，Na⁺对转运的葡萄糖的摩尔比为2∶1，而对于SGLT2，摩尔比为1∶1。对于SGLT1和SGLT2来说，其Na⁺的Km分别为32和250-300mM。对于SGLT1和SGLT2的葡萄糖和不可代谢的葡萄糖类似物α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(AMG)的摄取的Km值是类似的，即对于SGLT1和SGLT2转运蛋白，分别为0.8和1.6mM(葡萄糖)及0.4和1.6mM(AMG)。然而，这两种转运蛋白在它们对糖如半乳糖的底物的特异性方面确实不同，半乳糖仅为SGLT1的底物。

给予根皮苷，一种SGLT活性的特异性抑制剂，在几个糖尿病啮齿动物模型和在一个犬糖尿病模型中，通过体内促进葡萄糖的排泄，降低禁食和进食后的血浆葡萄糖，增加葡萄糖的利用而无低血糖的副作用，提供了更新观念的证据。当给予长达2周的根皮苷的治疗时，未观察到对血浆离子平衡、肾功能或肾的形态学的不利作用。此外，当给予正常动物根皮苷时，不管是否存在糖尿，未观察到低血糖或其他不利作用。有报告给予6个月时期的肾SGLTs抑制剂(Tanabe Seiyaku)可在肥胖NIDDM大鼠模型中改善禁食和进食的血浆葡萄糖，促进胰岛素的分泌和利用，在无低血糖或肾的副作用的情况下，抵消肾病和神经病的发展。

根皮苷本身作为口服药物是不引人注目的，因为它是一种在肠道内水解为其糖苷配基根皮素的非特异性的SGLT1/SGLT2抑制剂，其为有效的易化葡萄糖转运的抑制剂。易化的葡萄糖转运蛋白(GLUTs)的并发抑制作用是不需要的，因为预料这样的抑制剂将会加重外周胰岛素的抗性以及促发中枢神经系统的低血糖。抑制SGLT1也可具有严重的不利后果，如遗传性综合征葡萄糖/半乳糖吸收障碍(GGM)所说明的，其中SGLT1协同转运蛋白的突变引起小肠的葡萄糖摄取受损，以及威胁到生命的腹泻和脱水。SGLT2和SGLT1之间的生物化学差别，以及它们之间的序列差异程度，使得可以鉴定选择性的SGLT2抑制剂。

家族性糖尿综合征为其中肠道葡萄糖转运，以及其他离子和氨基酸肾转运正常的疾病。家族性糖尿患者似乎通常发展为具有正常血浆葡萄糖水平，并且似乎不罹患作为它们的疾病后遗症的严重健康缺陷，尽管有时排泄的葡萄糖水平相当高(110-114g/日)。这些患者中的主要明显症状包括贪食、多尿和烦渴，而肾脏在结构和功能上似乎是正常的。因此，从迄今为止可获得的证据来看，肾对葡萄糖的重摄取的缺陷似乎具有在不同的正常个体中最小的长期负结果。

以下参考文献公开了用于治疗糖尿病的O-芳基葡糖苷SGLT2抑制剂。

EP 598359A1(也为JP035988)(Tanabe Seiyaku)公开了下面结构 A的化合物

A

R¹＝H、酰基，R²＝H、MeR⁴，R⁴可以是各种取代基

EP 0850948A1公开了下面的 B类化合物

B

R¹＝H、酰基、CO(O烷基)R²＝H、烯丙基R³＝H或Me

JP 09188625A扩充了结构 B，以包括其中R³为H和其中5元环为饱和的 B化合物以及苯并噻吩(O＝S)和茚(O＝CH₂)的对应物。

R¹＝H、酰基、CO(O烷基)R²＝H、烯丙基R³＝H或Me

JP 09124685A扩充了R³＝H的结构 B，以包括一酰基化C6羟基的衍生物，其中所述酰基为取代的苯甲酸或吡啶基羧酸或由相应的酚生成的尿烷。

R¹＝H、酰基芳基、CO(O芳基)R²＝H

JP09124684公开了结构 B的衍生物

EP 773226-A1公开了结构 B的衍生物

如果R²＝H，则R¹＝链烷酰基如果R¹＝H，则R²＝烷氧基羰基

JP 08027006-A公开了结构 A的衍生物，其中葡萄糖羟基的各种组合被酰基化并且似乎与EP 598359A1类似。

EP 684254-A1似乎包括了公开于JP09188625A中的结构 B的衍生物。

公开SGLT2抑制剂的其他公开刊物和出版物包括以下一些：

K.Tsujihara等，Chem.Pharm.Bull.44，1174-1180(1996)

M.Hongu等，Chem.Pharm.Bull.46，22-33(1998)

M.Hongu等，Chem.Pharm.Bull.46，1545-1555(1998)

A.Oku等，Diabetes.48，1794-1800(1999)

JP 10245391(Dainippon)公开了作为治疗糖尿病的降血糖药的500个结构。这些结构为羟基化的香豆素的O-葡糖苷。

WO 98/31697公开了下面结构的化合物

其中Ar包括苯基、联苯基、二苯基甲烷、二苯基乙烷和二苯基醚，及R¹为葡糖苷，R²为H、OH、氨基、卤素、羧基、烷基、环烷基或甲酰胺基，R³为氢、烷基或酰基，和k、m和n独立为1-4。WO 98/31697公开的化合物的一个亚组包括下面结构的化合物

A为O或(CH₂)_x，其中x为0-3R³＝H、烷基或酰基，其中n为1-4R²＝H、烷基、OH、NH₂、卤素、CO₂H或甲亚酰胺(carboximide)，其中k为1-4

它们被公开用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、癌症和癌症转移、再灌注疾病、血栓形成、溃疡、创伤、骨质疏松症、糖尿病和动脉粥样硬化及其他疾病。

发明描述

根据本发明，提供具有下面结构I的C-芳基葡糖苷化合物及其药学上可接受的盐、其所有的立体异构体及其所有的前药酯：

其中

R¹、R²和R^2a独立为氢、OH、OR⁵、烷基、CF₃、OCHF₂、OCF₃、SR⁵ⁱ或卤素，或R¹、R²和R^2a中的两个可与它们所连接的碳一起形成增环的5、6或7元碳环或可在环上含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的杂环；

R³和R⁴独立为氢、OH、OR^5a、O芳基、OCH₂芳基、烷基、环烷基、CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、卤素、-CN、-CO₂R^5b、-CO₂H、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5h)R^6d、-CONR⁶R^6a、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g、-SO₂芳基，或可在环上含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的5、6或7元杂环；或者R³和R⁴与它们所连接的碳一起形成增环的5、6或7元碳环或可在环上含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的杂环；

R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^5h和R⁵ⁱ独立为烷基；

R⁶、R^6a、R^6b、R^6c和R^6d独立为氢、烷基、芳基、烷芳基或环烷基，或R⁶和R^6a与它们所连接的氮一起形成可在环上含有1-4个为N、O、S、SO和/或SO₂的杂原子的增环5、6或7元杂环；

A为O、S、NH或(CH₂)_n，其中n是0-3。

如上定义的本发明的式I化合物也包括这样的前提条件：

当A为(CH₂)_n，其中n是0、1、2或3或者A为O，且R¹、R²和R^2a中的至少一个为OH或OR⁵时，则R¹、R²和R^2a中的至少一个为CF₃、OCF₃或OCHF₂和/或R³和R⁴中的至少一个为CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、CH(OR^5h)R^6d、CH(OH)R^6c、COR^6b、-CN、-CO₂R^5b、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g或-SO₂芳基。

如上定义的优选的式I化合物包括这样的前提条件：当A为(CH₂)_n，其中n是0、1、2或3或者A为O，且R¹、R²、R^2a、R³和R⁴中的至少一个为OH或OR⁵时，则R¹、R²和R^2a中的至少一个为CF₃、OCF₃或OCHF₂和/或R³和R⁴中的至少一个为CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、-CN、-CO₂R^5b、CH(OR^5h)R^6d、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g、-SO₂芳基或卤素。

式I化合物具有作为发现于哺乳动物的肠道和肾中的钠依赖性葡糖转运蛋白的抑制剂的活性，因而用于治疗糖尿病和糖尿病的微血管和大血管并发症，如视网膜病、神经病、肾病和伤口愈合。

本发明提供式I的化合物、使用这样的化合物的药用组合物和使用这样的化合物的方法。

此外，根据本发明，提供治疗或延缓下列疾病的发展或发作的方法：糖尿病，特别是I型和II型糖尿病，包括糖尿病并发症(包括视网膜病、神经病、肾病和延迟伤口愈合)，以及相关疾病如胰岛素抗性(葡萄糖体内平衡受损)、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血水平、肥胖症、高脂血症(包括高甘油三酯血症、X综合征、动脉粥样硬化和高血压，及用于增加高密度脂蛋白水平的方法，其中治疗有效量的结构I的化合物被给予需要治疗的病人。

此外，根据本发明，提供一种治疗如在此前和此后定义的糖尿病和相关疾病的方法，其中治疗有效量的结构I的化合物与另一类型的抗糖尿病药物和/或另一类型的治疗剂如降血脂药的组合物被给予需要治疗的病人。

统称为“X综合征”(也称作代谢综合征)的病症、疾病和疾患详述于Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.， 82，727-34(1997)中。

此处所用的术语“其他类型的治疗剂”指一种或一种以上的抗糖尿病药物(非式I的SGLT2抑制剂)、一种或一种以上的抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物和/或一种或一种以上降血脂药(包括抗动脉粥样硬化药物)。

在本发明的以上方法中，使用的本发明的结构I化合物与所述一种、两种或更多种的抗糖尿病药物和/或一种、两种或更多种其他类型的治疗剂(取决于其作用模式)的重量比在约0.01∶1至约300∶1，优选约0.1∶1至约10∶1的范围内

优选式IA的化合物

IA

其中A为CH₂或O或S并连接于葡糖苷的间位；

R¹、R²和R^2a独立选自氢、低级烷基、卤素、OR⁵或OCHF₂，或者R¹、R²和R^2a中的两个为H，而另一个为低级烷基、卤素、OR⁵或OCHF₂；

R³和R⁴独立选自低级烷基、OR^5a、-OCHF₂、-SR^5e、OH、-CO₂R^5b、-3，4-(OCH₂O)-、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5h)R^6d、CF₃、

、-SOR^5f、-SO₂R^5g、芳基、-NHSO₂芳基、-NHSO₂R^5d、COOH、噻二唑、四唑、-OCH₂芳基、-OCF₃、O芳基或H。

更优选这样的式I化合物，其中A为CH₂；

R¹为氢、卤素或低级烷基；

R²和R^2a各为H；

R²为H；

R⁴为低级烷基、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、-CH(OR^5h)R^6d、R^5aO、-OCHF₂、-OCF₃或-SR^5e。

最优选结构IB的式I化合物

IB

其中R¹为氢、卤素或低级烷基和R⁴为低级烷基、R^5aO、-OCHF₂或-SR^5e。优选R¹连接于葡糖苷键对位上和R⁴取代基连接于对位上。

发明详述

本发明的式I化合物可以如下面的反应流程及其描述所示制备，其中温度以摄氏度表示。

如流程1所示，在催化剂如1)Pd/C存在下，使用溶剂如甲醇或乙醇，或者2)优选在氢氧化钯存在下，使用溶剂如乙酸乙酯，通过用氢气处理式II化合物，

II

(其中Bn＝苄基)

可以制备式I化合物。或者，在-78℃，通过用Lewis酸如三溴化硼、三氯化硼或BCl₃·Me₂S在溶剂如二氯甲烷中处理式II化合物，可以制备式I化合物。于20℃，通过在溶剂如含有BF₃·Et₂O的EtSH中处理式II化合物，也可以制备式I化合物。

于-30℃，通过用硅烷如Et₃SiH或优选(iPr)₃SiH 在溶剂如MeCN或含有Lewis酸如BF₃·Et₂O的MeCN/二氯甲烷的混合物中处理式III化合物，可以制备式II化合物(其为新的中间体)。

III

式III化合物(其为新的中间体)可以通过式IV化合物

IV

与式V化合物的偶合制备。

V

在加入内酯V前，于-78℃，通过用正丁基锂或叔丁基锂在溶剂如THF中处理，可活化用于偶合的式IV化合物。内酯V的制备描述于R.Benhaddou，S Czernecki等，Carbohydr.Res.，260(1994)，243-2505中。

流程1

如流程2所示，于-30℃至+60℃，在溶剂如含有Lewis酸如BF₃·Et₂O或TFA的MeCN或二氯甲烷中，通过用硅烷如Et₃SiH处理式VI化合物

VI

可以制备式IV化合物，其中A为(CH₂)_n，其中n＝1-3。

采用本领域技术人员熟悉的条件，在诸如乙醚或THF的溶剂中，通过使可市售获得的式VII的溴代苯甲醛

VII

与式VIII化合物的锂或镁的有机金属衍生物偶合，

VIII

可以制备式VI化合物。

式VIII化合物或者为可市售获得的，或者可通过本领域技术人员已知的标准方法容易地制备。

流程2

通过顺序用1)乙酰化剂如Ac₂O在溶剂如单纯吡啶或含有1.5当量的碱如三乙胺的二氯甲烷中，2)还原剂如硼氢化钠在溶剂如乙醇中，3)烷基化剂如R^5hBr或R^5hI在碱如NaH存在下，在溶剂如DMF中，和4)酯碱性水解条件如氢氧化锂在THF/甲醇/水的2∶3∶1的混合物中，处理其中R⁴为COR^6b的式I化合物，可以制备其中R⁴为CH(OR^5h)R^6d的式I化合物。

通过用还原剂如硼氢化钠在溶剂如乙醇中，处理其中R⁴为COR^6b的式I化合物，可以制备其中R⁴为CH(OH)R^6c的式I化合物。

在-78℃，通过用Lewis酸如三氯化硼或三溴化硼在溶剂如二氯甲烷中处理其中R⁴为COR^6b的式II化合物，可以制备其中R⁴为COR^6b的式I化合物。

如流程3所示，在催化剂如四(三苯膦)合钯的存在下，通过使可市售购得的或容易获得的式IX化合物

IX

其中Z为溴或氯，与式X化合物

X

经在溶剂如PhMe中加热使这两种成分偶合，可以制备式II化合物，其中A为CH₂和R⁴为-COR^6b。

通过用(Bu₃Sn)₂和催化剂如四(三苯膦)合钯在溶剂如甲苯中处理，可以由式XI化合物

XI

制备式X化合物(其为新的中间体)。

于-30℃，通过用硅烷如iPr₃SiH或Et₃SiH在溶剂如含有Lewis酸如BF₃·Et₂O的MeCN中处理，可以由式XII化合物

XII

制备式XI化合物(其为新的中间体)。

式XII化合物(其为新的中间体)可以通过使式V化合物与有机锂偶合来制备，有机锂可通过于-78℃，用正丁基锂或叔丁基锂在THF中处理式XIII化合物而获得

XIII

流程3

其中A为CH₂的式IV化合物的另一种合成方法(流程4)是用还原剂如Et₃SiH在溶剂如含有催化剂BF₃·Et₂O的MeCN或二氯甲烷或其混合物中还原式XIV化合物来进行的。

XIV

通过在诸如含2当量的Lewis酸如三氯化铝或三溴化铝的二硫化碳溶剂中，用容易获得的式XVI的酰氯

XVI

将可市售获得的式XV烃Friedel-Craft酰化，

XV

可以容易地制备式XIV化合物。

流程4

如流程5所示，通过使式XI化合物与式XVII化合物

XVII

或相应的硼酸XVIII偶合，可以制备其中A为键的式II化合物。

XVIII

所述偶合使用如含碳酸钠的PhMe/乙醇的3∶1溶剂，在催化剂如四(三苯膦)合钯的存在下加热进行。式XVIII化合物或者是可市售获得的，或者可用三氯化硼在溶剂如二氯甲烷中处理式XVII化合物制备。式XVII化合物可以通过在溶剂如含有催化剂如PdCl₂·dppf和碱如KOAc的DMSO中加热式XIX化合物

XIX

与化合物XX来制备。

XX

流程5

如流程6所示，先用碱如氢化钠处理式XXI化合物

XXI

接着与式IX化合物一起在溶剂如PhMe中加热，可以制备式II化合物，其中A＝CH₂和R²＝OH。

于-30℃，通过用硅烷如Et₃SiH或iPr₃SiH在溶剂如含有Lewis酸如BF₃·Et₂O的MeCN中处理，可以由式XXII化合物

XXII

制备式XXI化合物。

式XXII化合物可以通过使式V化合物与活化的式XXIII化合物的金属衍生物偶合来制备，后者可通过先用碱如氢化钠、氢化钾或叔丁醇钾处理，接着用烷基锂如正丁基锂或叔丁基锂在溶剂如无水THF中处理而制备。

XXIII

流程6

如流程7所示，通过在溶剂如含碱如三乙胺、催化剂如Cu(OAc)₂和分子筛的吡啶中加热，使式XXIV化合物

XXIV

与可市售获得的式XXV化合物偶合，

XXV

其中X＝O或NH，可以制备式I化合物，其中A＝O或NH。

于-78℃，用三氯化硼在溶剂如二氯甲烷中处理式XXVI的化合物

XXVI

可以制备式XXIV化合物(其为新的中间体)。

式XXVI化合物(其为新的中间体)可以通过在溶剂如含有催化剂如PdCl₂·dppf和碱如KOAc的DMSO中加热式XI化合物与式XX化合物来制备。

流程7

如流程8所示，通过在溶剂如含碱如三乙胺、催化剂如Cu(OAc)₂和分子筛的吡啶中加热，使式XVIII化合物

XVIII

与式XXVII化合物偶合，

XXVII

其中X＝O或NH，可以制备式IV化合物，其中A＝O或NH。

流程8

如流程9所示，通过使式XXVIII的芳基二硫化物

XXVIII

与有机锂(于-78℃，在THF中用正丁基锂或叔丁基锂使式XIII化合物金属化获得)偶合，可以制备式IV化合物，其中A为S。

流程9

本发明的说明书中所用的各种术语的定义如下。这些定义当用于说明书全文中时，无论是单独使用，或作为较大基团的一部分，均适用于所述术语(除非它们在具体的例子中另外加以限定)。

本文使用以下缩略语：

Ph＝苯基

Bn＝苄基

t-Bu＝叔丁基

Me＝甲基

Et＝乙基

TMS＝三甲基甲硅烷基

TMSN₃＝三甲基甲硅烷基叠氮化物

TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基

THF＝四氢呋喃

Et₂O＝乙醚

EtOAc＝乙酸乙酯

DMF＝二甲基甲酰胺

MeOH＝甲醇

EtOH＝乙醇

i-PrOH＝异丙醇

HOAc或AcOH＝乙酸

TFA＝三氟乙酸

i-Pr₂NEt＝二异丙基乙胺

Et₃N＝三乙胺

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

NaBH₄＝硼氢化钠

LiAlH₄＝氢化铝锂

n-Buli＝正丁基锂

Pd/C＝披钯碳

KOH＝氢氧化钾

NaOH＝氢氧化钠

LiOH＝氢氧化锂

K₂CO₃＝碳酸钾

NaHCO₃＝碳酸氢钠

EDC(或EDC·HCl)或EDCI(或EDCI·HCl)或EDAC＝3-乙基

-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)

-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)

HOBT或HOBT·H₂O＝1-羟基苯并三唑水合物

HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑

Ph₃P＝三苯膦

Pd(OAc)₂＝乙酸钯

(Ph₃P)₄Pd°＝四(三苯膦)合钯

Ar＝氩气

N₂＝氮气

min＝分钟

h或hr＝小时

L＝升

mL＝毫升

μl＝微升

g＝克

mg＝毫克

mol＝摩尔

mmol＝毫摩尔

meq＝毫当量

RT＝室温

sat或sat’d＝饱和的

aq.＝含水的

TLC＝薄层层析

HPLC＝高效液相色谱

LC/MS＝高效液相色谱/质谱

MS或Mass Spec＝质谱

NMR＝核磁共振

mp＝熔点

dppf＝二苯基膦酰基二茂铁(ferrocene)

除非另外指明，术语“低级烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，包括含1-8个碳原子的直链和支链烃，术语“烷基”和“alk”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，包括含1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，在直链中，更优选1-8个碳原子的直链和支链烃，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各种支链异构体等，以及包括1-4个以下取代基的此类基团：例如卤代基如氟、溴、氯或碘或者三氟甲基、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、任选取代的氨基、羟基、羟烷基、酰基、链烷酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂环烷基、芳基杂芳基、芳烷氧基羰基、杂芳烷基、杂芳烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基氨基、链烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。

除非另外指明，术语“环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，包括含1-3个环的饱和的或部分饱和的(含1或2个双键)环烃基，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有形成环的总共3-20个碳原子，优选形成环的3-10个碳原子，所述环可以稠合于1或2个如对芳基所述的芳环上，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、

这些基团中的任何一个可由1-4个以下的取代基任选取代：例如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳烷基、环烷基、烷基氨基、链烷酰基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基和/或任何烷基取代基。

术语“环烯基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指含3-12个碳原子，优选5-10个碳原子和1或2个双键的环烃。环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己二烯基和环庚二烯基，其可如同对环烷基的定义，任选被取代。

术语“链烷酰基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指与羰基连接的烷基。

除非另外指明，术语“低级链烯基”在此以其本身或作为另一个基团的一部分使用时，指2-8个碳原子的直链或支链基团，而术语“链烯基”在此以其本身或作为另一个基团的一部分使用时，指2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，更优选在直链上有2-8个碳原子的直链或支链基团，其包括在直链上的1-6个双键，如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，并且其可由以下的1-4个取代基任选取代：即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、杂环烷基、链烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、烷硫基和/或本文提出的任何烷基取代基。

除非另外指明，术语“低级链炔基”在此以其本身或作为另一个基团的一部分使用时，指2-8个碳原子的直链或支链基团，而术语“链炔基”在此以其本身或作为另一个基团的一部分使用时，指2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，更优选在直链上有2-8个碳原子的直链或支链基团，其包括在直链上的1个三键，如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等，并且其可由以下的1-4个取代基任选取代：即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、杂芳基、杂环烷基、羟基、链烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基，和/或本文提出的任何烷基取代基。

术语“芳烷基”、“芳链烯基”和“芳链炔基”单独或作为另一个基团的一部分使用时，指具有芳基取代基的如上所述的烷基、链烯基和链炔基。

当如上定义的烷基基团具有连接两个不同的碳原子上的其他基团的单键时，它们被称作“亚烷基”并可如上对“烷基”的定义被任选取代。

当如上定义的链烯基和如上定义的链炔基分别具有连接两个不同的碳原子上的单键时，它们被分别称作“亚链烯基”和“亚链炔基”，并可如上对“链烯基”和“链炔基”的定义被任选取代。

如在此定义的合适的亚烷基、亚链烯基或亚链炔基(CH₂)_m或(CH₂)_p(其中p为1-8，优选1-5，和m为1-5，优选1-3，其包括亚烷基、亚链烯基或亚链炔基)可以任选包括1、2或3个取代基，所述取代基包括烷基、链烯基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、硫代烷基、酮基、C₃-C₆环烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基。

(CH₂)_m或(CH₂)_p，亚烷基、亚链烯基和亚链炔基的实例包括-CH₂-、-CH₂CH₂-、

-CH＝CH-CH₂-，-CH₂CH＝CH-，-C≡C-CH₂-，

-CH₂C≡CCH₂-，

-(CH₂)₂-，-(CH₂)₃-，-(CH₂)₄-，

-(CH₂)₅-，

-CH₂OCH₂-，-OCH₂CH₂-，-CH₂NHCH₂-，

-NHCH₂CH₂-，-(CH₂)₃-CF₂-，和

术语“卤素”或“卤代基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指氯、溴、氟和碘，而氯或氟为优选。

术语“金属离子”指碱金属离子如钠、钾或锂及碱土金属离子如镁和钙以及锌和铝。

除非另外指明，术语“芳基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指在环部分含6-10个碳的单环和双环芳族基团(如苯基或萘基包括1-萘基和2-萘基)，并可任选包括稠合于碳环或杂环的1-3个其他的环(如芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，例如

并且可通过可利用的碳原子由选自以下的1、2或3个基团任选取代：氢、卤代基、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、链炔基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳烷氧基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳基链烯基、氨基羰基芳基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中氨基包括1或2个取代基(其为烷基、芳基或定义中提及的任何其他芳基化合物)、硫羟基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚硫酰基、芳基亚硫酰基烷基、芳基磺酰基氨基和芳基磺酰氨基(sulfonanmino)羰基和/或在此提出的任何烷基取代基。

除非另外指明，术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，包括连接于氧原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另外指明，术语“取代的氨基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指由一个或两个取代基取代的氨基，这些取代基可以是相同的或不同的，例如为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基和硫代烷基。这些取代基可以被羧酸和/或上面列出的任何烷基取代基进一步取代。此外，所述氨基取代基可以与它们连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮杂基，任选由烷基、烷氧基、烷硫基、卤代基、三氟甲基或羟基取代。

除非另外指明，术语“低级烷硫基”、“烷硫基”“芳硫基”或“芳基烷硫基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，包括连接于硫原子的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另外指明，术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”“芳基氨基”或“芳基烷基氨基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，包括连接于氮原子的任何上述烷基、芳基或芳烷基。

除非另外指明，术语“酰基”在此以其本身或作为在此定义的另一个基团的一部分使用时，指连接于羰基

的有机基团；酰基的实例包括连接于羰基的任何烷基取代基，如链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、芳基链烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、杂环烷酰基等。

除非另外指明，术语“杂环烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1-2个杂原子(如氮、氧和/或硫)的5-、6-或7-元饱和或部分不饱和的环，所述杂原子通过碳原子或杂原子，可能时任选通过连接基团(CH₂)_p(其中p为1、2或3)连接，例如

等。上面的基团可包含1-4个取代基，如烷基、卤代基、氧代基和/或在此列出的任何烷基取代基。此外，任何杂环烷基环可以稠合于环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。

除非另外指明，术语“杂芳基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指包含1、2、3或4个杂原子(如氮、氧或硫)的5-或6-元芳环，并且这样的环稠合于芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环上(如苯并噻吩基或吲哚基)，并且可能包括N-氧化物。所述杂芳基可任选包含1-4个取代基，如上述的任何烷基取代基。杂芳基的实例包括以下的基团：

等。

术语“杂环烷基烷基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指通过碳原子或杂原子连接于(CH₂)_p链上的如上定义的杂环烷基。

术语“杂芳烷基”或“杂芳基链烯基”在此单独或作为另一个基团的一部分使用时，指通过碳原子或杂原子连接于如上定义的-(CH₂)_p-链、亚烷基或亚链烯基上的如上定义的杂芳基。

术语“5、6或7元碳环或杂环”在此使用时，指如上定义的环烷基或环烯基或者如上定义的杂芳基或杂环芳基，如噻二唑、四唑、咪唑或唑。

术语“多卤代烷基”在此使用时，指包含2-9个，优选2-5个卤代取代基，如氟或氯，优选氟的如上定义的“烷基”，如CF₃CH₂、CF₃或CF₃CF₂CH₂。

术语“多卤代烷氧基”在此使用时，指包含2-9个，优选2-5个卤代取代基，如氟或氯，优选氟的如上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，如CF₃CH₂O、CF₃O或CF₃CF₂CH₂O。

术语“前药酯”在此使用时，包括采用本领域技术人员已知的生成乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等的方法，通过使式I化合物的一个或一个以上的羟基与烷基、烷氧基，或芳基取代的酰化剂反应所形成的酯和碳酸酯。此外，本领域已知的前药酯有羧酸酯和磷酸酯如它们的甲酯、乙酯、苄酯等。

此类前药酯的实例包括

CH₃CO₂CH₂-，

t-C₄H₉CO₂CH₂-，或

当结构I的化合物为酸的形式时，它们可以形成药学上可接受的盐如碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐以及锌或铝盐和其它阳离子如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸(D或L)、乙二胺、叔丁胺、叔-辛基胺、三-(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺和二氢枞胺的盐。

计划包括本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物形式，或是纯的形式或基本纯的形式。本发明化合物可以在任何碳原子(包括R取代基中的任何一个)上具有不对称中心。这样，式I化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物的形式存在。制备方法可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为原料。当制备非对映体或对映体产物时，它们可以通过常规方法，例如，层析或分级结晶分离。

需要时，结构I的化合物可以用于与一种或一种以上其它类型的抗糖尿病药物和/或一种或一种以上的其它类型的治疗剂联合给药，它们可以以同一剂型、以分开的口服剂型口服给予或经注射给予。

可以任选用于与式I的SGLT2抑制剂联合给予的其它类型的抗糖尿病药物可以是1、2、3或更多种抗糖尿病药物或抗高血糖药物，包括胰岛素、促分泌素或胰岛素增敏剂，或其它抗糖尿病药物，优选具有与SGLT2抑制不同的作用机理的抗糖尿病药物，并且可包括双缩胍类、磺酰脲类、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂如噻唑烷二酮、aP2抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DP4)抑制剂和/或氯茴苯酸，以及胰岛素、胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和/或葡糖-6-磷酸酶抑制剂。

可以任选用于与式I的SGLT2抑制剂联合给予的其它类型的治疗剂包括抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物和/或降血脂药。

式I的SGLT2抑制剂也可以任选用于与治疗糖尿病并发症的药物联合给予。这些药物包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。

相信结构I的化合物与1、2、3或更多种其它抗糖尿病药物联合使用产生的抗高血糖效果大于单独使用这些药物的每一种可能获得的效果，并且大于这些药物产生的联合的加和抗高血糖效果。

其他的抗糖尿病药物可以是口服抗高血糖药物，优选双缩胍类如二甲双胍或苯乙双胍或其盐，优选二甲双胍盐酸盐。

当其他的抗糖尿病药物为双缩胍类时，所用的结构I的化合物与双缩胍类的重量比将在约0.01∶1至约100∶1，优选在约0.1∶1至约5∶1范围内。

其他的抗糖尿病药物也可优选为磺酰脲如格列本脲(也称为优降糖)、格列美脲(公开于美国专利4379785号中)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲、其他已知的磺酰脲类或其他作用于β-细胞的ATP-依赖性通道的抗高血糖药物，优选为格列本脲和格列吡嗪，其可以以同一或分开的口服剂型给药。

结构I的化合物可以以与磺酰脲的重量比在约0.01∶1至约100∶1，优选在约0.2∶1至约10∶1的范围内使用。

口服抗糖尿病药物也可以是葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖(公开于美国专利4904769号中)或米格列醇(公开于美国专利4639436号中)，其可以以同一或分开的口服剂型给药。

结构I的化合物可以以与葡糖苷酶抑制剂的重量比在约0.01∶1至约100∶1，优选在约0.5∶1至约50∶1的范围内使用。

结构I的化合物可以与PPARγ激动剂如噻唑烷二酮口服抗糖尿病药物或其他的胰岛素增敏剂(其在NIDDM患者中具有增强胰岛素敏感性的作用)如曲格列酮(Warner-Lambert的Rezulin^，公开于美国专利4572912中)、罗西格列酮(rosiglitazone)(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公开于美国专利5594016号中)、Glaxo-Welcome的GL-262570、恩格列酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)，或YM-440(Yamanouchi)，优选rosiglitazone和吡格列酮一起联合给药。

结构I的化合物可以以与噻唑烷二酮的重量比在约0.01∶1至约100∶1，优选在约0.2∶1至约10∶1范围内的量使用。

磺酰脲和噻唑烷二酮可以以低于约150mg口服抗糖尿病药物的量与结构I的化合物一起掺合在一个片剂中。

结构I的化合物也可以与抗高血糖药物如胰岛素或与胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)如GTP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如在Habener的美国专利5614492中所公开的，这些公开的内容通过引用结合到本文中)，以及AC2993(Amylen)和LY-315902(Lilly)联合使用，其可通过注射、鼻内，或经皮或口腔装置给予。

当存在二甲双胍时，磺酰脲如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特以及葡糖苷酶抑制剂阿卡波糖、米格列醇或胰岛素(注射、肺、颊或口服)可以以如上所述的制剂用药，其量和剂量如Physician’s Desk Reference(PDR)中所述。

当存在时，二甲双胍或其盐可以以每日约500-约2000mg范围内的量用药，其可以单剂量或每日1-4次分剂量给予。

当存在时，噻唑烷二酮抗糖尿病药物可以以约0.01-约2000mg/日范围内的量用药，其可以单剂量或每日1-4次分剂量给予。

当存在时，胰岛素可以以制剂使用，其量和剂量如Physician’s DeskReference中所述。

当存在时，GLP-1肽可以以口腔颊制剂、通过鼻腔给予或胃肠外给予，如在美国专利5346701号(TheraTech)、5614492和5631224中所述，其通过引用结合到本文中。

其他的抗糖尿病药物也可以是PPARα/γ双重激动剂如AR-HO39242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及由Murakami等在，“充当过氧化物酶体增殖-激活的α受体(PPARα)和PPARγ的共配体(coligand)的新的胰岛素增敏剂。对PPARα在Zucker肥胖大鼠的肝中激活异常脂质代谢的作用”，Diabetes47，1841-1847(1998)，及在1999年9月22日提交的美国临时申请号60/155400(代理人档案号LA29)中所公开的那些抗糖尿病药物，其公开内容通过引用结合到本文中，这些药物可采用在此提出的剂型，其中指定为优选的化合物在此优选使用。

其他的抗糖尿病药物可以是例如公开于美国申请系列号09/391053(1999年9月7日提交)和美国临时申请号60/127745(1999年4月5日提交)(代理人档案号LA27^*)中的ap2抑制剂，采用如在此提出的剂型。优选在以上申请中指定为优选的化合物。

其他的抗糖尿病药物可以是DP4抑制剂，例如公开于WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)、如由Hughes等，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(优选的)、如由Yamada等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540公开的TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)、如由Ashworth等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，第6卷，22期，1163-1166页和2745-2748页(1996)公开的2-氰基pyrrolidides和4-氰基pyrrolidides，采用以上参考文献中叙述的剂型。

可任选与本发明的式I化合物联合使用的氯茴苯酸可以是瑞格列奈、那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD 1229(PF/Kissei)，以瑞格列奈为优选。

式I的SGLT2抑制剂可以以与氯茴苯酸、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、ap2抑制剂或DP4抑制剂的重量比在约0.01∶1至约100∶1，优选在约0.2∶1至约10∶1的范围内使用。

可任选与本发明的式I化合物联合使用的降血脂药或降脂剂包括1、2、3或更多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂、fibric acid衍生物、ACAT抑制剂、脂氧化酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的上调物、胆酸螯合剂和/或烟酸及其衍生物。

在此所用的MTP抑制剂包括公开于下列专利中的MTP抑制剂：美国专利5595872号、美国专利5739135号、美国专利5712279号、美国专利5760246号、美国专利5827875号、美国专利5885983号及美国申请系列号09/175180(1998年10月20日提交)，现在的美国专利5962440号。公开于以上每一件专利和申请中的每个优选的MTP抑制剂均是优选的。以上所有的美国专利和申请通过引用结合到本文中。

降血脂药可以是HMG CoA还原酶抑制剂，其包括，但不限于，如公开于美国专利3983140号中的美伐他汀及相关化合物、如公开于美国专利4231938号中的洛伐他汀(mevinolin)及相关化合物、如公开于美国专利4346227号中的普伐他汀及相关化合物、如公开于美国专利4448784和4450171号中的辛伐他汀及相关化合物。降血脂药也可以是公开于美国临时申请号60/211594和60/211595中的化合物。在此可以使用的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不限于，如公开于美国专利5354772号中的氟伐他汀、如公开于美国专利5006530和5177080号中的cerivastatin、如公开于美国专利4681893、5273995、5385929和5686104号中的阿托伐他汀(atorvastatin)、如公开于美国专利5011930号中的atavastatin(Nissan/Sankyo的nisvastatin(NK-104))、公开于美国专利5260440号中的Shionogi-Astra/Zeneca visastatin(ZD-4522)及公开于美国专利5753675中的相关他汀(statin)化合物、如公开于美国专利4613610号中的甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物、如公开于PCT申请WO 86/03488中的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物、如公开于美国专利4647576号中的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮及其衍生物、Searle的SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯代乙酸盐、如公开于PCT申请WO 86/07054中的甲羟戊酸内酯的咪唑类似物、如公开于法国专利2596393号中的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、如公开于欧洲专利中请号0221025中的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、如公开于美国专利4686237号中的甲羟戊酸内酯的萘基类似物、如美国专利4499289号中公开的八氢萘、如公开于欧洲专利申请号0142146A2中的mevinolin(洛伐他汀)的酮基类似物和公开于美国专利5506219和5691322号中的喹啉和吡啶衍生物。

此外，适合于在此使用的用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物公开于GB 2205837中。

适合于在此使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括，但不限于，公开于美国专利5712396中的α-膦酰基-磺酸酯、由Biller等，J.Med.Chem.，1988，第31卷，10期，1869-1871页公开的那些化合物，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如，如在美国专利4871721和4924024号以及在Biller，S.A.，Neuenschwander，k.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，CurrentPharmaceutical Design，2，1-40(1996)中所公开的。

此外，适合于在此使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括由P.Ortizde Montellano等，在J.Med.Chem.，1977， 20，243-249公开的焦磷酸萜类化合物、如由Corey和Volante，在J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中公开的法呢基二磷酸酯类似物 A和焦磷酸前角鲨烯(PSQ-PP)类似物、由McClard，R.W.等，在J.A.C.S.，1987， 109，5544报道的氧膦基膦酸酯和由Capson，T.L.，PhD dissertation，1987年6月，Dept.Med.Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，PP 16，17，40-43，48-51，Summary报道的环丙烷。

适合于在此使用的其它降血脂药包括，但不限于，fibric acid衍生物，如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等，普罗布考，及如在美国专利3674836号中公开的相关化合物，普罗布考和吉非贝齐为优选的，胆酸螯合剂如考来烯胺、考来替泊和DEAE-Sephadex(Secholex、Policexide)，以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(一种N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、四氢lipstatin(THL)、istigmastanyl磷酸胆碱(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(Surmtomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277082和CL-283546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对-氨基水杨酸、阿司匹林、如公开于美国专利4759923号中的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、如公开于美国专利4027009号中的季胺聚(氯化二烯丙基二甲基铵)和紫罗烯，以及其它已知的降低血清胆固醇的药物。

其它的降血脂药可以是例如公开于Drugs of the Future 24，9-15(1999)中的ACAT抑制剂，(阿伐麦布(Avasimibe))；“ACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streakarea in hamsters”，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“FCE 27677的药理学模式：一种新的具有经含ApoB100的脂蛋白的肝分泌的选择性抑制调节的强效降低血脂活性的ACAT抑制剂”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP73163：一种生物上可获得的烷基亚硫酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂”，Smith，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT抑制剂：在试验动物中的降血脂和抗动脉粥样硬化的活性的生理学机制”，Krause等，编辑：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mennfred A.，Inflammation ：Mediators Pathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，BocaRaton，Fla.；“ACAT抑制剂：有效的抗动脉粥样硬化药物”，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“作为降低血胆固醇药物的酰基-CoA：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂。6.具有脂调节活性的第一个水溶性ACAT抑制剂。酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂。7.一系列具有增强的降低血胆固醇活性的取代的N-苯基-N’-[(1-苯基环戊基)甲基]脲的开发”，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。

降血脂药可以为LD2受体活性的上调物如MD-700(TaishoPharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

降血脂药可以为胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough的SCH48461以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的那些抑制剂。

降血脂药可以是如公开于Drugs of the Future，24，425-430(1999)中的回肠Na⁺/胆酸共转运蛋白抑制剂。

优选的降血脂药为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、西立伐他汀(cerivastatin)、atavastatin和罗苏伐他汀(rosuvastatin)。

上述美国专利通过引用结合到本文中。使用的量和剂量应如在Physician’s Desk Reference和/或以上列出的专利中所述使用其量和剂量。

本发明的式I化合物将以与降血脂药(如果存在的话)的重量比在约500∶1至约1∶500，优选在约100∶1至约1∶100的范围内使用。

给予的剂量必须根据患者的年龄、重量和疾病，以及给药途径、剂型和给药方案及所需的结果小心地加以调整。

降血脂药的剂量和制剂将如同在以上讨论的各种专利和申请中公开的剂量和制剂。

对于要使用的其它降血脂药的剂量和制剂(可应用时)将如同在最新版的Physician’s Desk Reference中叙述的剂量和制剂。

对于口服给药，采用约0.01mg/kg-约500mg，优选约0.1mg-约100mg范围内的量的MTP抑制剂，每日1-4次，可以获得满意的效果。

优选的口服剂型，如片剂或胶囊，将含有约1-约500mg，优选约2-约400mg，更优选约5-250mg范围内的量的MTP抑制剂，每日1-4次。

对于口服给药，采用HMG CoA还原酶抑制剂，例如，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀或cerivastatin，其剂量如在Physician’s Desk Reference中所述，如以约1-2000mg，优选约4-约200mg范围内的量使用，可以获得满意的效果。

角鲨烯合成酶抑制剂可以以约10mg-约2000mg，优选约25mg-约200mg范围内的量的剂量使用。

优选的口服剂型，如片剂或胶囊，将含有约0.1-约100mg，优选约5-约80mg，更优选约10-约40mg的量的HMG CoA还原酶抑制剂。

优选的口服剂型，如片剂或胶囊，将含有约10-约500mg，优选约25-200mg量的角鲨烯合成酶抑制剂。

其它的降血脂药也可以是脂氧化酶抑制剂，包括15-脂氧化酶(15-LO)抑制剂如公开于WO 97/12615中的苯并咪唑衍生物、如公开于WO 97/12613中的15-LO抑制剂，公开于96/38144中的异噻唑酮(isothiazolones)以及如由Sendobry等“用缺乏显著抗氧化剂特性的高度选择性的15-脂氧化酶抑制剂在兔中减弱食物诱导的动脉粥样硬化”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206，和Comicelli等，“15-脂氧化酶及其抑制作用：一种新的血管疾病的治疗剂”，CurrentPharmaceutical Design，1999，5，11-20中公开的15-LO抑制剂。

式I化合物和降血脂药可以以同一口服剂型一起使用或在相同的时间以分开的口服剂型服用。

上述的组合物可以以如上所述的剂型，以单一剂量或分剂量，每日1-4次给予。开始时给予患者低剂量的组合物，以后逐渐加大至高剂量的组合物，可能是合理的。

优选的降血脂药为普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、atorvastatin、氟伐他汀、cerivastatin、atavastatin和rosuvastatin。

当可任选与式I的SGLT2抑制剂一起使用的其它类型的治疗剂为1、2、3或更多种抗肥胖药物时，它可包括β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血清素(和多巴胺)重摄取抑制剂、甲状腺β受体药物、减食欲剂、NPY拮抗剂、Leptin类似物和/或MC4激动剂。

可任选与式I化合物联合使用的β3肾上腺素能激动剂可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或者CP331648(Pfizer)或其它已知的如公开于美国专利5541204、5770615、5491134、5776983和5488064号中的β3激动剂，优选AJ9677、L750355和CP331648。

可任选与式I化合物联合使用的脂酶抑制剂可以是奥利司他或ATL-962(Alizyme)，优选奥利司他。

可任选与式I化合物联合使用的血清素(和多巴胺)重摄取抑制剂可以是西布曲明、托吡酯(Johnson&Johnson)或axokine(Regeneron)，优选西布曲明和托吡酯。

可任选与式I化合物联合使用的甲状腺β受体化合物可以是如公开于WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)，优选KaroBio申请中的化合物。

可任选与式I化合物联合使用的减食欲剂可以是右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，优选右苯丙胺。

上述的各种抗肥胖药可以与式I化合物以同一剂型或以本领域或PDR普遍知道的不同的剂型、剂量和用药方案使用。

可任选与本发明化合物联合使用的抗-血小板药物的实例包括阿昔单抗、噻氯匹定、eptifibatide、双嘧达莫、阿司匹林、阿那格雷、tirofiban和/或氯吡格雷。

可任选以本发明化合物联合使用的抗-高血压药物的实例包括ACE抑制剂、钙拮抗剂、α-阻断剂、利尿剂、中枢作用剂、血管紧张素-II拮抗剂、β-阻断剂和血管肽酶(vasopeptidase)抑制剂。

ACE抑制剂的实例包括赖诺普利、依那普利、喹那普利、贝那普利、福辛普利、雷米普利、卡托普利、伊那普利拉、莫昔普利、群多普利和培哚普利；钙拮抗剂的实例包括氨氯地平、地尔硫、硝苯地平、维拉帕米、非洛地平、尼索地平、伊拉地平和尼卡地平；α-阻断剂的实例包括特拉唑嗪、多沙唑嗪和哌唑嗪；利尿剂的实例包括氢氯噻嗪、托拉塞米、呋塞米、螺内酯和吲达帕胺；中枢系统作用剂的实例包括可乐定和胍法辛；血管紧张素-II拮抗剂的实例包括氯沙坦、缬沙坦、irbesartan、candesartan和替米沙坦；β-阻断剂的实例包括米托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、卡维地洛和索他洛尔；以及血管肽酶抑制剂的实例包括omapatrilat和gemopatrilat。

在实施本发明的方法中，将使用含与药学上可接受的载体或稀释剂结合的结构I化合物的药用组合物，该组合物可含有或不含有另一种抗糖尿病药物和/或抗高血脂药物，或其它类型的治疗剂。使用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适合于所需给药方式的某种类型的药用添加剂，可以配制药用组合物。该化合物可以以例如片剂、胶囊、颗粒剂或散剂的形式，通过口服途径给予哺乳动物类，包括人、猴、狗等，或者它们可以以注射制剂的形式经胃肠外途径给予，或者它们可以经鼻腔或以经皮贴剂的形式给予。对于成人，剂量优选在10-2000mg/日之间，其可以单一剂量或以分开的剂量的形式，每日1-4次给予。

通过无菌操作，将250mg结构I的化合物置于管形瓶中，在无菌条件下冻干和密封，制备一般的注射制剂。为便于使用，将管形瓶中的内容物与2ml生理盐水混合，以制备注射制剂。

本发明化合物的SGLT2抑制剂活性可通过使用如下所述的测定系统测定。

SGLT2活性的测定

采用标准分子生物学技术，通过逆转录和扩增，从人肾mRNA克隆人SGLT2的mRNA序列(GenBank#M95549)。cDNA序列被稳定地转染至CHO细胞中，基本如Ryan等(1994)所述，对克隆物进行SGLT2活性的测定。基本如Ryan等所述，但作了以下修改，在克隆选择的细胞系中，进行SGLT2活性的抑制作用的评价。在96-孔板上，在F-12营养混合物(Ham’s F-12)、10％胎牛血清、300μg/ml遗传霉素和青霉素-链霉素中，使细胞生长2-4天，以达到每孔75000或30000个细胞。汇合后，用10mM Hepes/Tris(pH 7.4)，137mM N-甲基-D-葡糖胺、5.4mM氯化钾、2.8mM氯化钙、1.2mM硫酸镁洗涤细胞两次。然后于37℃，使细胞与10μM[¹⁴C]AMG和10μM抑制剂(最终DMSO＝0.5％)在10mM Hepes/Tris(pH 7.4)，137mM氯化钠、5.4mM氯化钾、2.8mM氯化钙、1.2mM硫酸镁中孵育1.5小时。用含0.5mM根皮苷的冰冷的1×PBS猝灭摄取测定物，然后用0.1％氢氧化钠溶解细胞。加入MicroScint闪烁液体后，使细胞振摇1小时，然后在TopCount闪烁计数器上对[¹⁴C]AMG定量。对照试验可在有和无氯化钠的情况下进行。对于EC₅₀值的测定，在合适的响应范围内，以2log间隔，采用10个抑制剂浓度，在测定板上对一式三份板进行平均。

Ryan MJ，Johnson G，Kirk J，Fuerstenberg SM，Zager RA和Torok-Storb B.1994.HK-2：一种得自正常成人肾的无限增殖化近端小管上皮细胞系。Kidney International 45：48-57。

以下工作实施例代表本发明的优选实施方案。所有的温度均用摄氏度表示，除非另外指明。

实施例1

A.3-溴-4’-乙基二苯基甲醇(benzylhydrol)

在氩气氛下，将干燥镁屑(4.4g，0.178mol)搅拌过夜，随后加入100ml无水乙醚，接着用1小时加入在20ml乙醚中的对-溴乙基苯(22g，0.119mol)。(在反应未开始的情况下，加入0.5ml 1，2-二溴乙烷)。搅拌过夜后，缓慢加入在20ml乙醚中的间-溴苯甲醛(11g，0.06mol)。通过HPLC监测形成的浅色溶液4-6小时，以确定反应完成。用饱和氯化铵水溶液猝灭后，用乙酸乙酯提取(3X)反应物。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。产生的黄色油状物经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱非极性不纯物，用7-9％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到12.4g(71％)的3-溴-4’-乙基二苯基甲醇，为淡黄色油状物。

B.3-溴-4’-乙基二苯基甲烷

向-30℃的部分A的3-溴-4’-乙基二苯基甲醇(12.4g，0.0426mol)在120ml MeCN的搅拌溶液中加入BF₃·Et₂O(6.04g，0.0426mol)，接着加入Et₃SiH(9.9g，0.852mol)。于-30℃搅拌1小时后，将深色反应物缓慢温热至-5℃。当经tlc监测完成时，通过加入饱和碳酸钾水溶液猝灭该反应。加入100ml水后，用乙醚提取该混合物3次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，得到为淡黄色油状物的3-溴-4’-乙基二苯基甲烷(11.17g，95％)，其无需进一步纯化而使用。

C.

在氩气氛下，用20分钟向-78℃的部分B的3-溴-4’-乙基二苯基甲烷(10.9g，0.04mol)在100ml无水THF的搅拌溶液中加入25.7ml 1.7M叔丁基锂的己烷溶液。1小时后，用15分钟加入在30ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(23.5g，0.0437mol)。于-78℃搅拌该溶液1小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用乙酸乙酯2倍稀释该反应物，然后顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩后，得到为无色浆状物的29.2g所需的标题内半缩醛，其无需进一步纯化而用于随后的步骤。

D.

向-30℃的部分C的内半缩醛(29.1g，0.04mol)在100ml MeCN的搅拌溶液中加入BF₃·Et₂O(5.62g，0.04mol)，接着加入Et₃SiH(9.21g，0.08mol)。2小时后，当tlc显示反应将完成时，加入饱和碳酸钾水溶液，于20℃搅拌该悬浮液1小时，然后用水和乙醚稀释。用盐水洗涤得自3份乙醚提取物的合并的有机层，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩后，得到28.3g淡黄色浆状物。经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱非极性不纯物，接着洗脱移动较慢的所需的β端基异构体，然后为α端基异构体。通过用己烷研磨(triterating)或从乙醇中重结晶，可以进一步纯化富含β端基异构体的流分，得到6g所需的标题β四-O-苄基C-葡糖苷。(注意当Et₃SiH为还原剂时，获得5∶1的β/α端基异构体混合物，而当iPr₃SiH被替代时，获得30∶1的混合物)。

E.

在1个大气压氢气下，将含有10％Pd(OH)₂/C(0.35g)的部分D的四-O-苄基C-葡糖苷(2.4g，3.35mmol)的乙酸乙酯(100ml)溶液搅拌过夜。经HPLC显示该反应完成后，过滤催化剂，用旋转蒸发器除去溶剂，获得1.1g所需的βC-葡糖苷(92％)，为白色结晶固体。

HPLC保留时间：7.04分钟，100％纯度，YMC S5C-18 4.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持5分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.27(s，1H)，7.23(d，2H，J＝4.95Hz)，7.1-7.0(m，5H)，4.08(d，1H，J＝9.3Hz)，3.91(s，2H)，3.9(dd，1H，J＝2.2，11Hz)，3.68(dd，1H，J＝5.5，11.5Hz)，3.5-3.35(m，4H)，2.57(q，2H，J＝7.2Hz)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)。

¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ143，142.8，141，140，129.9，129.6，129.5，129.1，128.8，126.7，83.8，82.3，79.9，76.4，72.0，63.2，42.5，29.4，16.2。

C₂₁H₂₆O₅ LC-MS的分析计算值[M+NH4]376；实测值376。

实施例2

A.3-溴-4’-甲氧基二苯基甲醇

在氩气氛下，用10分钟向-78℃的间-二溴苯(70.9g，0.3mol)在200ml无水THF的搅拌溶液中加入117ml 2.56M正丁基锂(0.3mol)的己烷溶液。30分钟后，用20分钟加入在50ml THF中的对-甲氧基苯甲醛(27.2g，0.02mol)。于-78℃搅拌该溶液1小时(经tlc监测完成)，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用乙酸乙酯2倍稀释该反应物，然后顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，用旋转蒸发器浓缩，得到为黄色油状物的103g3-溴-4’-甲氧基二苯基甲醇，其无需进一步纯化而用于随后的步骤。

B.3-溴-4’-甲氧基二苯基甲烷

向-40℃的部分A的粗品3-溴-4’-甲氧基二苯基甲醇(103g，0.2mol)在300ml MeCN的搅拌溶液中加入Et₃SiH(64ml，0.4mol)，接着加入BF₃·Et₂O(27.7g，0.2mol)。当经tlc监测完成时，通过加入饱和碳酸钾水溶液(25ml)猝灭该反应。加入100ml水后，用乙酸乙酯提取该混合物3次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，粗品标题化合物3-溴-4’-甲氧基二苯基甲烷(92g，)经硅胶层析，用9％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到17g纯净产物，随后得到不纯的流分。

C.

在氩气氛下，用5分钟向-78℃的部分B的3-溴-4’-甲氧基二苯基甲烷(9.6g，0.035mol)在50ml无水THF的搅拌溶液中加入14ml 2.5M正丁基锂的己烷溶液。搅拌30分钟后，用10分钟加入在20ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(12.5g，0.023mol)。于-78℃搅拌该溶液1小时，此时tlc分析指示该反应完成。用饱和氯化铵水溶液(25ml)猝灭后，温热至20℃，用乙酸乙酯(200ml)稀释该反应物。顺序用水和盐水洗涤有机层。经硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩后，所需的标题内半缩醛经硅胶层析，用12.5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到8.1g＞90％的内半缩醛，随后得到9.7g＞80％纯度的内半缩醛。

D.

向-40℃的部分C的内半缩醛(7.8g，0.019mol)在100ml MeCN的搅拌溶液中加入Et₃SiH(3.42ml，0.04mol)，接着加入BF₃·Et₂O(1.37ml，0.02m0l)。1小时后，当tlc显示反应将完成时，加入饱和碳酸钾水溶液(10ml)，于20℃搅拌该悬浮液1小时，然后用乙酸乙酯提取3次。用水和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩后，得到8g粗产物。经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱非极性不纯物，接着得到0.92g纯净的标题β-四-O-苄基C-葡糖苷，随后得到6.5g含有两种端基异构体的混合物。

E.

在1个大气压氢气下，在乙酸乙酯(每克部分D的化合物12.5ml)中，经10％Pd(OH)₂(2％重量)分别氢化上面两个部分的部分D.化合物过夜。过滤并除去溶剂后，用YMC S10反相柱，经制备性HPLC纯化混合部分的氢解产物。合并物质得到1.85g纯的β端基异构体，为白色固体。

HPLC保留时间：6.04分钟，Zorbax C-184.6×75mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持3分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.28(s，1H)，7.24(d，2H，J＝3Hz)，7.09(m，3H)，6.79(d，2H，J＝7Hz)，4.08(d，1H，J＝8.8Hz)，3.88(s，2H)，3.75(d，1H，J＝12Hz)，3.73(s，3H)，3.65(dd，1H，J＝12，3Hz)，3.4(m，4H)。

¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ158.6，142.1，140.2，133.8，130.0，128.7，128.6，128.3，125.8，82.9，81.3，79.0，75.5，71.1，62.5，55.1，41.1。

C₂₀H₂₄O₆LC-MS的分析计算值[M-H]359；实测值359。

实施例3

A.

在氩气氛下，用10分钟向-78℃的间-二溴苯(12.6g，53mmol)在50ml无水THF的搅拌溶液中加入20ml 2.56M正丁基锂(51mmol)的己烷溶液。40分钟后，用15分钟加入在30ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(12g，22mol)。于-78℃搅拌该溶液1小时(经tlc监测完成)，然后用饱和氯化铵水溶液(40ml)猝灭。温热至20℃后，用乙酸乙酯2倍稀释该反应物，然后顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩后，得到为油状物的20g粗品标题内半缩醛，其无需进一步纯化而用于随后的步骤。

B.

向-45℃的部分A的粗品内半缩醛(20g，0.2mol)在60ml MeCN的搅拌溶液中加入Et₃SiH(7.8ml，45mmol)，接着用20分钟缓慢加入BF₃·Et₂O(4.2ml，22mmol)。1小时后，当tlc显示反应完成时，加入饱和碳酸钾水溶液(25ml)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取该混合物3次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。用50ml己烷研磨得到的油状物，静置1小时后沉淀出固体。过滤收集该物质，用冷己烷洗涤两次，风干后得到8.9g所需的标题β-间-溴代苯基-C-葡糖苷。

C.

在氩气氛下，将部分B的β-间-溴代苯基C-葡糖苷(1.36g，2mmol)、四(三苯膦)合钯(70mg，0.06mmol)和六丁基二锡烷(2.724g，6mmol)在无水甲苯(10ml)中的溶液于80℃边加热边搅拌15小时。用旋转蒸发器除去甲苯后，残留物经硅胶层析，用12∶1乙酸乙酯/己烷洗脱所需的标题芳基锡烷(761mg)，外加混合的部分，将其第二次过柱后，得到另外92mg纯净的标题锡烷，总收率48％，接着收获230mg的原料部分B的β-间-溴代苯基-C-葡糖苷。

D.

在氩气氛下，将部分E的锡烷(2.66g，3mmol)、对-三氟甲氧基苄基氯(1.04g，6mmol)和四(三苯膦)合钯(100mg，0.09mmol)的混合物在THF(1ml)中回流15小时。用旋转蒸发器除去THF后，残留物经硅胶层析，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.3g所需的标题四苄醚。

E.

在1个大气压氢气下，通过在乙酸乙酯(3ml)中搅拌295mg部分D的四苄醚和氢氧化钯(15mg)15小时，达到向最终游离葡糖苷的转化。经过滤、制备性HPLC并除去溶剂后，分离出标题产物(104mg)。

HPLC保留时间：7.21分钟，Zorbax C-184.6×75mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持3分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.3(m，5H)，7.15(m，3H)，4.10(d，1H，J＝8.8Hz)，3.99(s，2H)，3.9(d，1H，J＝12Hz)，3.7(dd，1H，J＝12，3Hz)，3.4(m，4H)。

C₂₀H₂₁F₃O₆ LC-MS[M-H]的分析计算值413；实测值413。

实施例4

A.

在氩气氛下，将实施例3部分B的β-间-溴代苯基-C-葡糖苷(3.0g，4.41mmol)、四(三苯膦)合钯(153mg，0.13mmol)和六丁基二锡烷(6.0g，13.2mmol)在无水甲苯(5ml)中的混合物于88℃边加热边搅拌3小时，经tlc分析指示90％的反应完成。总共5小时后，终止该反应。用旋转蒸发器除去甲苯后，残留物经硅胶层析，用1∶8乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.95g所需的芳基锡烷。

B.

在氩气氛下，将部分A的锡烷(2.66g，3mmol)、对-甲硫基苄基氯(1.04mg，6.0mmol)和四(三苯膦)合钯(100mg，0.09mmol)的混合物在THF(5ml)中回流15小时。用旋转蒸发器除去THF后，残留物经硅胶层析，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.2g所需的标题四-O-苄基醚，随后得到600mg含三苯膦的标题四-O-苄基醚。

C.

在氩气氛下，用5分钟将1M三氯化硼/二氯甲烷(6ml，8mmol)加入到-78℃的部分B四苄基醚(295mg，0.4mmol)在二氯甲烷(0.25ml)中的搅拌溶液中。30分钟后，当tlc显示反应完成时，加入30ml 2∶1二氯甲烷/PhMe，接着加入2ml甲醇。用旋转蒸发器将其体积减少一半，加入10ml甲醇。重复该过程3次后，真空下除去所有的挥发物。残留物经硅胶层析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到143mg所需的葡糖苷，纯度90％。该物质经反相制备性HPLC进一步纯化，得到104mg所需的最终葡糖苷。

HPLC保留时间：6.69分钟，Zorbax C-18 4.6×75mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持3分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.27(s，1H)，7.25(d，2H，J＝2Hz)，7.15(m，5H)，4.09(d，1H，J＝8.8Hz)，3.92(s，2H)，3.86(d，1H，J＝12Hz)，3.68(dd，1H，J＝12，3Hz)，3.4(m，4H)，2.43(s，3H)。

C₂₀H₂₄O₆S LC-MS[M-H]的分析计算值375；实测值375。

实施例5

A.

在氩气氛下，向60％氢化钠(180mg，4.5mmol)在THF(7ml)中的搅拌悬浮液中加入2-溴代苯酚(350μl，3mmol)。搅拌15分钟后，将该反应物冷却至-78℃，滴加1.4M叔丁基锂/己烷(2.36ml，3.3mmol)。10分钟后，通过导管将该溶液转移至-78℃的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(1.62g，3.0mmol)的THF(5ml)的搅拌溶液中。15分钟后，通过缓慢加入饱和氯化铵/水猝灭该反应，然后使温热至20℃，此时加入200ml乙酸乙酯。用水和盐水顺序洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到390mg所需的标题内半缩醛。

B.

在-30℃，向搅拌的含部分A的内半缩醛(390mg，0.62mmol)的MeCN/二氯甲烷的3∶1的混合物(4ml)中加入Et₃SiH(197μl，1.23mmol)和BF₃·Et₂O(78μl，0.62mmol)。1小时后，通过加入1ml饱和碳酸钾溶液猝灭反应，温热至20℃，用100ml乙酸乙酯稀释。用水和盐水顺序洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到269mg所需的标题酚的C-葡糖苷。

C.

在氩气氛下，向部分B的酚(139mg，0.22mmol)的PhMe溶液(1.1ml)中加入60％氢化钠(11mg，0.27mmol)。10分钟后，将为固体的4-甲基苄基溴(46mg，0.25mmol)加入到该蓝色溶液中，然后将其于80℃加热3.5小时，直至经tlc分析反应完成。冷却接着加入氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯稀释反应物。用水和盐水顺序洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。经硅胶层析，用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到71mg所需的标题四-O-苄基葡糖苷。

D.

随后，在1个大气压氢气下，在甲醇中，经Pd/C氢解部分C的四-O-苄基葡糖苷，得到最终的标题产物，将其用C18反相柱通过制备性HPLC纯化，用45-90％甲醇/水梯度液洗脱10分钟，得到所需的β-C-葡糖苷(2mg)。

HPLC保留时间：6.754分钟，100％纯度，YMC S3ODS 4.6×50mm，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持5分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.15(dd，1H，J＝1.1，7.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(d，2H，J＝8.3Hz)，6.96(dd，1H，J＝1.2，7.7Hz)，6.77(t，1H，J＝7.7Hz)，4.44(d，1H，J＝8.8Hz)，3.89(s，2H)，3.87(d，1H，J＝2.2Hz)，3.75(dd，1H，J＝4.9，12.1)，3.49-3.41(m，4H)，2.26(s，3H)。

C₂₀H₂₄O₆ LC-MS[M+H]的分析计算值361；实测值361。

实施例6

A.对-氯代甲基乙酰苯

在-20℃、氩气氛下，向对-氯代甲基苯甲酰氯(390mg，2.06mmol)在8ml THF中的搅拌溶液中加入三丁基膦(406mg，2.29mmol)。于-20℃至-15℃搅拌产生的黄色溶液20分钟后，一次性加入在乙醚中的0.7ml 3M溴化甲基镁(2.1mmol)，生成红色溶液，其随后在10分钟内变成橙色。通过加入1N盐酸水溶液猝灭该反应。用水稀释后，用乙酸乙酯提取该混合物3次，用水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将除去挥发物所获得的残留物经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到171mg(50％)对-氯代甲基乙酰苯。

B.

在70℃、氩气氛下，将实施例3部分C的锡烷(300mg，0.33mmol)、对-氯代甲基乙酰苯(114mg，0.66mmol)、四(三苯膦)合钯(20mg，0.09mmol)、氧化三苯膦(180mg，0.65mmol)、碳酸钾(75mg，0.55mmol)的混合物在THF(0.3ml)中加热16小时。用旋转蒸发器除去THF后，残留物经硅胶层析，用20∶1-10∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱得到所需的四苄基醚(170mg，70％)。

C.

在氩气氛下，将部分B的四苄基醚(60mg，0.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液冷却至-78℃，然后加入0.8ml 1M三氯化硼的二氯甲烷溶液。于-78℃搅拌1小时后，将第二份0.8ml 1M三氯化硼加入到该搅拌的反应物中。第二个小时后，加入0.5ml PhMe，接着滴加0.5ml的甲醇。用旋转蒸发器除去挥发物；加入3ml二氯甲烷/甲醇的2∶1的混合物后，重复该过程。产生的残留物经硅胶层析，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到20mg四醇终产物，收率67％。

HPLC保留时间：2.35分钟，100％纯度，YMC S3ODS 4.6×50mm，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液4分钟，于100％B保持4分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.88(d，2H)，7.27-7.34(m，5H)，7.13(d，1H)，4.09(d，1H)，4.03(s，2H)，3.85(d，1H)，3.68(dd，1H)，3.35-3.48(m，4H)，2.55(s，3H)

¹³C NMR(500MHz，CD₃OD)δ200.3，148.8，141.4，141.2，136.3，130.2，129.7，129.6，129.3，127.0，83.6，82.2，79.8，76.4，71.9，63.1，42.7，26.6C₂₁H₂₄O₆ LC-MS(M+NH4+)的分析计算值390.2；实测值390.2。

实施例7

将实施例6的终产物(15mg，0.04mmol)在5ml乙醇中的搅拌溶液冷却至-20℃，向其中加入硼氢化钠(5mg，0.13mmol)。20分钟后，经tlc分析反应完成，用几滴饱和氯化铵水溶液猝灭该反应。除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到10mg(67％)的所需产物。

HPLC保留时间：5.2分钟，100％纯度，YMC S3ODS 4.6×50mm，2.5ml/分钟，于220nm检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持5分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.21-7.32(m，5H)，7.16(d，2H)，7.10-7.11(m，1H)，4.77(q，1H)，4.08(d，1H)，3.94(s，2H)，3.86(dd，1H)，3.68(dd，1H)，3.34-3.48(m，4H)，1.40(d，3H)

¹³C NMR(500MHz，CD₃OD)：δ145.2，142.5，141.5，140.9，129.8，129.6，129.5，129.2，126.7，126.6，83.7，82.2，79.8，76.4，72.0，63.2，42.5，25.5C₂₁H₂₆O₆ LC-MS(M+NH4+)的分析计算值392.2；实测值392.1。

实施例8

A.5-溴代-2-甲基苯甲酸

于0℃，将邻-甲基苯甲酸(28g，206mmol)、铁粉(0.74g，13mmol)和Br₂(42g，260mmol)的混合物搅拌2小时。此时该反应已进行约40％，用25ml二氯甲烷稀释，以便利搅拌。然后于45℃将该反应物加热16小时，以促使反应完成。冷却后，用二氯甲烷稀释该反应物，用10％亚硫酸氢钠洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，使含5-溴代甲基苯甲酸∶3-溴代甲基苯甲酸的2∶1混合物的残留物从95％乙醇中重结晶，得到14.4g 5-溴代-2-甲基苯甲酸。

B.5-溴代-2-甲基-4’-甲氧基二苯酮

向5-溴-2-甲基苯甲酸(1.29g，6mmol)在12ml含草酰氯(8mmol)的二氯甲烷中的搅拌悬浮液中加入2滴DMF。一俟气体的剧烈释放停止，搅拌该反应物6小时，然后用旋转蒸发器除去挥发物。在粗品5-溴-2-甲基苯甲酰氯溶于15ml二硫化碳中后，将搅拌的混合物冷却至4℃，然后加入苯甲醚(0.7g，6.6mmol)，接着加入三氯化铝(1.7g，12mmol)。温热至20℃1小时后，将该反应物搅拌15小时，然后用1N HCl猝灭。

随后，用50ml水稀释该悬浮液，搅拌至所有固体溶于溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物3次。用1N HCl、水、碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤合并的有机层1次，经硫酸钠干燥。除去挥发物后，使产生的褐色固体从95％乙醇中重结晶，得到1.6g5-溴-2-甲基-4’-甲氧基二苯酮。

C.5-溴-2-甲基-4’-甲氧基二苯基甲烷

将Et₃SiH(2.5ml，15.5mmol)、BF₃·Et₂O(1.3ml，10mmol)和5-溴-2-甲基-4’-甲氧基二苯酮(1.6g，5.25mmol)在11ml二氯甲烷/MeCN的1∶4混合物中的溶液于20℃搅拌过夜。由于经HPLC显示，有5％的原料酮存在，将该溶液加热至40℃1小时，然后用10％氢氧化钠猝灭。用水稀释后，用乙酸乙酯提取该反应物3次。用水洗涤合并的有机层2次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用己烷洗脱，得到为无色油状物的5-溴-2-甲基-4’-甲氧基二苯基甲烷(1.4g，95％)。

D.

在氩气氛下，向-78℃的部分C的5-溴-2-甲基-4’-甲氧基二苯基甲烷(0.43g，1.5mmol)在7ml无水THF的搅拌溶液中滴加0.9ml 1.8M正丁基锂的己烷溶液。2小时后，用1分钟加入在3ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(0.88g，1.6mmol)。于-78℃搅拌该溶液2小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用水2倍稀释该反应物，然后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，得到1.1g无色浆状物的所需的标题内半缩醛，其无需进一步纯化而用于随后的步骤。

E.

向-30℃的部分D的内半缩醛(1.1g，1.47mmol)在10ml MeCN的搅拌溶液中加入iPr₃SiH(0.7g，4.5mmol)，接着加入BF₃·Et₂O(0.38g，2.6mmol)。于-40℃至-30℃3小时后，tlc显示反应完成。加入饱和碳酸钾水溶液，于20℃搅拌该悬浮液1小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤合并的得自3份乙酸乙酯提取物的有机层，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩，得到1.2g淡黄色浆状物。经硅胶层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱非极性不纯物，接着得到所需的βC-芳基葡糖苷(0.54g)。

F.

在1个大气压氢气下，将部分E的四-O-苄基C-葡糖苷(515mg，0.7mmol)在含10％Pd(OH)₂/C(80mg)的乙酸乙酯(10ml)中的溶液搅拌过夜。经HPLC显示反应完成后，过滤催化剂，用旋转蒸发器除去溶剂，获得白色玻璃状固体，用C₁₈反相柱将其经制备性HPLC进一步纯化，得到220mg为无色浆状物的所需的βC-葡糖苷。

HPLC保留时间：6.43分钟，100％纯度，YMC S5C-18 4.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持5分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.20(s，1H)，7.18(d，1H，J＝7Hz)，7.11(d，1H，J＝7Hz)，6.89(ABq，4H)，4.07(d，1H，J＝9Hz)，3.90(s，2H)，3.87(m，1H)，3.70(s，3H)，3.68(dd，1H)，3.48-3.30(m，4H)，2.16(s，3H)。

¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ159.3，140.3，138.3，137.4，133.7，131.0，130.8，130.6，126.9，114.7，83.5，82.1，79.8，76.3，71.9，63.1，55.6，59.6，19.5。

C₂₁H₂₆O₆ LC-MS[M-H]的分析计算值373；实测值373。

实施例9

A.5-溴-2-甲基-4’-羟基二苯基甲烷

向-78℃的5-溴-2-甲基-4’-甲氧基二苯基甲烷(1.0g，3.4mmol)(见实施例8，部分C的制备)的10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入4.12ml 1M三溴化硼/二氯甲烷。2小时后，于-40℃维持该反应20小时，此时HPLC指示无原料存在。用氢氧化钠水溶液猝灭该反应，用二氯甲烷提取3次，用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，得到0.84g为浆状物的5-溴-2-甲基-4’-羟基二苯基甲烷，其无需进一步纯化而使用。

B.5-溴-2-甲基-4’-苄氧基二苯基甲烷

将含部分A的5-溴-2-甲基-4’-羟基二苯基甲烷(735mg，2.65mmol)、苄基溴(548mg，3.2mmol)和碳酸钾(732mg，5.3mmol)的10mlDMF溶液搅拌过夜。然后将该反应物于60℃加热6小时，促使80％向100％的转化。用水稀释后，用乙酸乙酯提取该反应物3次。用水和盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，残留物经硅胶层析，用3％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到785mg 5-溴-2-甲基-4’-苄氧基二苯基甲烷，为无色浆状物。

C.

在氩气氛下，向-78℃的部分B的5-溴-2-甲基-4’-苄氧基二苯基甲烷(0.43g，1.2mmol)在7ml无水THF的搅拌溶液中滴加0.68ml 1.9M正丁基锂的己烷溶液。30分钟后，用1分钟加入在3ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(0.7g，1.3mmol)。于-78℃搅拌该溶液0.75小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用水2倍稀释该反应物，然后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，得到为无色浆状物的0.96g所需的标题内半缩醛，其无需进一步纯化而用于随后的步骤。

D.

向-30℃的部分C的内半缩醛(0.96g，1.16mmol)在10ml MeCN的搅拌溶液中加入iPr₃SiH(0.37g，2.3mmol)，接着加入BF₃·Et₂O(0.2g，1.4mmol)。于-40℃至-30℃3小时后，加入饱和碳酸钾水溶液，于20℃搅拌该悬浮液1小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤合并的得自3份乙酸乙酯提取物的有机层，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩，得到1.2g淡黄色浆状物。经硅胶层析，用9％乙酸乙酯/己烷洗脱非极性不纯物；10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需的βC-芳基葡糖苷(0.26g)。

E.

在1个大气压氢气下，将部分D的五-O-苄基C-葡糖苷(255mg，0.31mmol)在含10％Pd(OH)₂/C(65mg)的乙酸乙酯(10ml)中的溶液搅拌24小时。经HPLC显示反应完成后，过滤催化剂，用旋转蒸发器除去溶剂，获得115mg白色玻璃状固体，其无需进一步纯化而使用。

F.

将装有磁力搅拌器、4ml异丙醇和部分E的酚的C-葡糖苷(80mg，0.16mmol)的螺纹试管冷却至-78℃，向其中加入1.5g CHClF₂(通过冷凝该气体而成)。加入3ml 25％的氢氧化钠水溶液后，用Teflon塞子密封该试管，并加热至70℃2小时。经HPLC得到含原料酚∶所需醚的2∶3混合物的反应物。(试图通过延长反应时间促使转化的努力未获成功)。冷却后，加入足量的1N HCl，使pH为2，此后用旋转蒸发器除去大部分挥发物。使残留物溶于2∶1的甲醇/水后，经装备有YMC S5C-18反相柱(20×100mm)的制备性HPLC纯化，用45％-90％甲醇水溶液的10分钟的线性梯度液，以20ml/分钟的速率洗脱，得到40mg所需的酚醚。

HPLC保留时间：6.6分钟，95％纯度，YMC S5C-18 4.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持5分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.22(s，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，7.06(ABq，4H)，6.73(t，1H，J＝27Hz)，4.09(d，1H，J＝9Hz)，3.98(s，2H)，3.89(d，1H)，3.68(dd，1H)，3.47-3.30(m，4H)，2.17(s，3H)。

¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ138.7，138.2，137.7，136.6，130.3，130.2，130.1，126.4，119.3，117.0，82.7，81.4，79.0，75.6，71.1，62.3，49.0，38.8，18.6。

C₂₁H₂₄F₂O₆ LC-MS[M+NH4]的分析计算值428；实测值428。

实施例10

A.5-溴-2-甲基-4’-甲硫基(thiomethyl)二苯酮

将氯化铝(535mg，4mmol)加入到4℃的粗品5-溴-2-甲基苯甲酰氯(466mg，2mmol)(其制备参见实施例8部分B)和苯硫基甲烷(270mg，2.3mmol)的5ml二硫化碳的搅拌的溶液中。用1小时温热至20℃后，将该反应物搅拌2小时，然后用1N HCl猝灭。随后，用50ml水稀释该悬浮液，搅拌至所有固体溶于溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物3次。用1N HCl、水、碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤合并的有机提取物1次，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到450mg 5-溴-2-甲基-4’-甲硫基二苯酮，为白色固体。

B.5-溴-2-甲基-4’-甲硫基二苯基甲烷

将Et₃SiH(0.45ml，2.85mmol)，BF₃·Et₂O(0.3ml，2.4mmol)和部分A的5-溴-2-甲基-4’-甲硫基二苯酮(450mg，1.4mmol)在3ml二氯甲烷/MeCN的1∶9混合物中的溶液于20℃搅拌过夜。用10％氢氧化钠猝灭和用水稀释后，用乙酸乙酯提取该反应物3次。用水洗涤合并的有机层2次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到416mg 5-溴-2-甲基-4’-甲硫基二苯基甲烷，为无色油状物。

C.

在氩气氛下，向-78℃的部分B的5-溴-2-甲基-4’-甲硫基二苯基甲烷(200mg，0.65mmol)在10ml无水THF的搅拌溶液中滴加0.42ml 1.8M正丁基锂的己烷溶液。2小时后，通过导管将该溶液转移至在5ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(0.88g，1.6mmol)的-78℃的搅拌溶液中。于-78℃搅拌该溶液2小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用水2倍稀释该反应物，然后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，得到550mg为无色浆状物的所需的标题内半缩醛，其无需进一步纯化而用于随后的步骤。

D.

向-40℃的部分C的内半缩醛(550mg，0.72mmol)在6ml MeCN的搅拌溶液中加入iPr₃SiH(0.22ml，1.0mmol)，接着加入BF₃·Et₂O(0.11ml，0.8mmol)。于-40℃至-30℃1.5小时后，当tlc显示反应完成时，加入饱和碳酸钾水溶液，于20℃搅拌该悬浮液1小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤合并的得自3份乙酸乙酯提取物的有机层，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩。残留物经硅胶层析，用9％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，洗脱得到240mg所需的βC-芳基葡糖苷。

E.

将部分D的四-O-苄基C-葡糖苷(70mg，0.1mmol)在含BF₃·Et₂O(0.24ml，2mmol)的EtSH(1.5ml)中的溶液于20℃搅拌2小时。在加入另外0.12ml BF₃·Et₂O随后1小时后，反应完成。通过缓慢加入0.4ml吡啶猝灭该反应，然后用氯化铵水溶液稀释。用盐水洗涤合并的得自3份乙酸乙酯提取物的有机层，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩。用C-18反相柱，经制备性HPLC纯化残留物，冻干后得到20mg所需的βC-葡糖苷的白色冻干产物。

HPLC保留时间：3.8分钟，95％纯度，YMC S5C-18 4.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液4分钟，于100％B保持4分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.21-7.11(m，5H)，7.05(d，2H，J＝8.0Hz)，4.08(d，1H，J＝9.1Hz)，3.98(s，2H)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，3.68(dd，1H，J＝5.2，12.1Hz)，3.49-3.30(m，4H)，2.41(s，3H)。

¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ139.8，138.9，138.4，137.5，137.1，131.1，130.9，129.1，130.3，127.8，127.1，83.6，82.2，79.8，76.4，72.0，63.2，39.9，19.5，16.1。

C₂₁H₂₆O₅S LC-MS[M+NH₄]的分析计算值408；实测值408。

实施例11

A.5-溴-2-氯-4’-甲硫基二苯酮

向5-溴-2-氯代苯甲酸(506mg，2.12mmol)在含草酰氯(2.4mmol)的10ml二氯甲烷中的搅拌悬浮液中加入2滴DMF。一俟气体的剧烈释放停止，搅拌该反应物1.5小时，然后用旋转蒸发器除去挥发物。在粗品5-溴-2-氯代苯甲酰氯溶于8ml二硫化碳中后，将搅拌的混合物冷却至4℃，然后加入苯硫基甲烷(260mg，2.12mmol)，接着加入三氯化铝(566mg，4.25mmol)。温热至20℃1小时后，将该反应物搅拌20小时，然后用1N HCl猝灭。随后，用50ml水稀释该悬浮液，搅拌至所有固体溶于溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物3次。用1N HCl、水、碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤合并的有机提取物1次，经硫酸钠干燥。除去挥发物后，710mg粗品5-溴-2-氯-4’-甲硫基二苯酮无需进一步纯化。

B.5-溴-2-氯-4’-甲硫基二苯基甲烷

将Et₃SiH(1.4ml，8.8mmol)、BF₃·Et₂O(0.83ml，6.6mmol)和部分A的5-溴-2-氯-4’-甲硫基二苯酮(710mg，2.1mmol)在10ml二氯甲烷/MeCN的1∶4混合物中的溶液于20℃搅拌2小时。用10％碳酸氢钠猝灭和用水稀释后，用乙酸乙酯提取该反应物3次。用水洗涤合并的有机层2次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到630mg 5-溴-2-氯-4’-甲硫基二苯基甲烷，为无色油状物。

C.

在氩气氛下，向-78℃的部分B的5-溴-2-氯-4’-甲硫基二苯基甲烷(200mg，0.61mmol)在6ml无水THF的搅拌溶液中滴加0.48ml 1.5M正丁基锂的己烷溶液。35分钟后，通过导管将该溶液转移至在5ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(361mg，0.67mmol)的-78℃的搅拌溶液中。于-78℃搅拌该溶液1.5小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用水2倍稀释该反应物，然后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，残留物经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到250mg所需的标题内半缩醛。

D.

向-30℃的部分C的内半缩醛(250mg，0.32mmol)在5ml MeCN的搅拌溶液中加入iPr₃SiH(0.10ml，0.56mmol)，接着加入BF₃·Et₂O(0.048ml，0.38mmol)。于-30℃0.5小时后，当tlc显示反应完成时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，于20℃搅拌该悬浮液1小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤合并的得自3份乙酸乙酯提取物的有机层，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩。残留物经硅胶层析，用9％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，洗脱得到200mg所需的βC-芳基葡糖苷。

E.

将部分D的四-O-苄基C-葡糖苷(60mg，0.1mmol)在含BF₃·Et₂O(0.24ml，2mmol)的EtSH(2ml)中的溶液于20℃搅拌3小时。通过缓慢加入0.4ml吡啶猝灭该反应，然后用氯化铵水溶液稀释。用盐水洗涤合并的得自3份乙酸乙酯提取物的有机层，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。用C-18反相柱，经制备性HPLC纯化残留物，冻干后得到21.5mg所需的βC-葡糖苷的白色冻干产物。

HPLC保留时间：3.96分钟，95％纯度，YMC S5C-184.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nm检测；0-100％B梯度液4分钟，于100％B保持4分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H MR(400MHz，CD₃OD)δ7.36-7.27(m，3H)，7.15(d，2H，J＝8.3Hz)，7.11(d，2H，J＝8.3Hz)，4.10-4.04(m，3H)，3.87(d，1H，J＝12HZ)，3.70(dd，1H，J＝7.1，11.8Hz)，3.47-3.26(m，4H)，2.42(s，3H)。

¹³C NMR(100MHz，CD₃OD)δ140.1，139.3，138.0，137.5，134.5，132.0，130.4，130.2，128.4，128.0，82.9，82.8，82.2，79.7，76.5，71.8，63.1，39.5，16.1。

C₂₀H₂₃ClO₅S LC-MS[M-H]的分析计算值409；实测值409。

实施例12

A.5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯酮

向购买得到的5-溴-2-氯代苯甲酸(506mg，2.12mmol)在10ml含草酰氯(2.4mmol)的二氯甲烷中的搅拌悬浮液中加入2滴DMF。一俟气体的剧烈释放停止，搅拌该反应物1.5小时，然后用旋转蒸发器除去挥发物。在粗品5-溴-2-氯代苯甲酰氯溶于8ml二硫化碳中后，将搅拌的混合物冷却至4℃，然后加入苯甲醚(240mg，2.12mmol)，接着加入三氯化铝(566mg，4.25mmol)。温热至20℃1小时后，将该反应物搅拌20小时，然后用1N HCl猝灭。随后，用50ml水稀释该悬浮液，搅拌至所有固体溶于溶液中。用乙酸乙酯提取该混合物3次。用1N HCl、水、碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤合并的有机层1次，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到450mg 5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯酮。

B.5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯基甲烷

将Et₃SiH(0.45ml，2.85mmol)、BF₃·Et₂O(0.3ml，2.4mmol)和5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯酮(450mg，1.4mmol)在3ml二氯甲烷/MeCN的1∶9混合物中的溶液于20℃搅拌过夜。用10％氢氧化钠猝灭和用水稀释后，用乙酸乙酯提取该反应物3次。用水洗涤合并的有机层2次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥。除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用2％乙酸乙酯/己烷洗脱得到416mg 5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯基甲烷，为无色油状物。

C.

在氩气氛下，向-78℃的部分B的5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯基甲烷(212mg，0.68mmol)在8ml无水THF的搅拌溶液中滴加0.36ml 1.9M正丁基锂的己烷溶液。30分钟后，通过导管将该溶液转移至在5ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(0.39g，0.71mmol)的-78℃的搅拌溶液中。于-78℃搅拌该溶液2小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用水2倍稀释该反应物，然后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，残留物经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到142mg所需的标题内半缩醛。

D.

向-40℃的部分C的内半缩醛(142mg，0.18mmol)在1.5ml MeCN的搅拌溶液中加入iPr₃SiH(0.041ml，0.2mmol)，接着加入BF₃·Et₂O(0.026ml，0.2mmol)。于-40℃2小时后，当tlc显示反应完成，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用水和二氯甲烷稀释。用盐水洗涤合并的得自3份二氯甲烷提取物的有机层，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。残留物经硅胶层析，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，洗脱得到139mg所需的βC-芳基葡糖苷。

E.

将部分D的四-O-苄基C-葡糖苷(136mg，0.18mmol)在含BF₃·Et₂O(0.46ml，3.6mmol)的EtSH(1.0ml)中的溶液于20℃搅拌4小时。用二氯甲烷稀释该反应物，然后用旋转蒸发器浓缩。在残留物溶于二氯甲烷中后，用氯化铵水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。用C-18反相柱，经制备性HPLC纯化粗产物，冻干后得到26mg所需的βC-葡糖苷，为白色冻干产物。

HPLC保留时间：3.07分钟，95％纯度，YMC S5 C-18 4.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液4分钟，于100％B保持4分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.35-7.28(m，3H)，7.1(d，2H，J＝8.8Hz)，6.8(d，2H，J＝8.3Hz)，4.05-3.90(m，3H)，3.80(d，1H，J＝12.3Hz)，3.67(s，3H)，3.61(dd，1H，J＝4.8，11.9Hz)，)，3.42-3.25(m，4H)Hz)。

¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ159.6，140.0，139.9，134.5，133.0，131.9，130.8，130.1，114.8，82.9，82.2，79.8，76.5，71.9，63.1，55.6，39.2。C₂₀H₂₃ClO₆ LC-MS[M+NH₄]的分析计算值412；实测值412。

实施例13

A.5-溴-2-甲氧基-4’-乙基二苯基甲醇

在氩气氛下，用10分钟向对-溴代乙基苯(2.03g，11mmol)在10ml无水THF中的-78℃的搅拌溶液中加入在己烷中的5ml 2.5M正丁基锂(12mmol)。使温度上升至-10℃2小时，在加入固体5-溴-2-甲氧基苯甲醛(2.15g，10mmol)之前，将该反应物冷却至-78℃。于20℃搅拌过夜后，用饱和氯化铵水溶液猝灭该反应，用水稀释5倍，然后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。使用旋转蒸发器浓缩后，残留物经硅胶层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.44g 5-溴-2-甲氧基-4’-乙基二苯基甲醇。

B.5-溴-2-甲氧基-4’-乙基二苯基甲烷

将含有部分A的粗品5-溴-2-甲氧基-4’-乙基二苯基甲醇(1.44g，4.5mmol)、Et₃SiH(0.75ml，5mmo1)和BF₃·Et₂O(0.6ml，6.4mmol)的9ml二氯甲烷/MeCN的1∶8的溶液于20℃搅拌过夜。用饱和氢氧化钠水溶液猝灭后，用乙酸乙酯提取该混合物3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。使用旋转蒸发器浓缩后，残留物经硅胶层析，用2％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.28g 5-溴-2-甲氧基-4’-乙基二苯基甲烷。

C.

在氩气氛下，向-78℃的部分B的5-溴-2-甲氧基-4’-乙基二苯基甲烷(0.25g，0.82mmol)在7ml无水THF的搅拌溶液中滴加0.5ml 1.8M正丁基锂的己烷溶液。2小时后，用1分钟加入在3ml THF中的2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖酸内酯(0.48g，0.9mmol)。于-78℃搅拌该溶液2小时，然后用饱和氯化铵水溶液猝灭。温热至20℃后，用水5倍稀释该反应物，然后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分，经硫酸钠干燥。用旋转蒸发器浓缩后，获得为淡黄色浆状物的0.67g所需的标题内半缩醛，其无需进一步纯化而用于随后的步骤。

D.

向-30℃的部分C的内半缩醛(450mg，0.59mmol)在10ml MeCN的搅拌溶液中加入iPr₃SiH(0.2ml，0.9mmol)，接着加入BF₃·Et₂O(0.1ml，0.7mmol)。于-40℃1.5小时后，tlc显示反应完成，加入碳酸氢钠水溶液猝灭，随后用乙酸乙酯提取3次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。残留物经硅胶层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到320mg所需的βC-芳基葡糖苷。

E.

在1个大气压氢气下，将部分D的四-O-苄基C-葡糖苷(320mg，0.7mmol)在含10％Pd(OH)₂/C(30mg)的乙酸乙酯(15ml)中的溶液搅拌过夜。经HPLC显示反应完成后，过滤催化剂，用旋转蒸发器除去溶剂。用C-18反相柱，经制备性HPLC进一步纯化粗产物，冻干后得到24mg所需的βC-葡糖苷，为白色固体。

HPLC保留时间：3.84分钟，95％纯度，YMC S5 C-18 4.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液4分钟，于100％B保持4分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.23(d，1H，J＝7Hz)，7.17(s，1H)，7.05(ABq，4H)，6.89(d，1H，J＝7Hz)，4.02(d，1H，J＝9HZ)，3.92-3.83(m，3H)，3.76(s，3H)，3.66(dd，1H)，3.45-3.29(m，4H)，2.55(q，2H)，1.16(t，3H)。

C₂₂H₂₈O₆ LC-MS[M+NH₄]的分析计算值406；实测值406。

实施例14

A.N-乙基-N-4-甲氧基苄基-2，6-二羟基苯甲酰胺

向N-乙基-4-甲氧基苄胺(1.07g，6.49mmol)的DMF(10ml)的搅拌溶液中加入2，6-二羟基苯甲酸(1.0g，6.49mmol)，接着加入HOAt(0.97g，7.14mmol)和EDC(1.31g，6.81mmol)。搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释该反应物，然后用水洗涤3次。用乙酸乙酯提取合并的水层1次。合并有机部分，用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发器浓缩。残留物经硅胶层析，用75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂。通过硅胶层析进一步纯化得到的有价值的不纯部分。获得总共631mg的所需的N-乙基-N-4-甲氧基苄基-2，6-二羟基苯甲酰胺。

B.

采用Dean Stark阱，将部分A的酰胺(630mg，2.09mmol)、CdCO₃(939mg，5.44mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌悬浮液回流1.5小时，然后加入2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃葡糖基(glucosopyranosyl)溴(1.12g，2.72mmol)。回流15小时后，经tlc分析未有原料酰胺存在。通过硅藻土过滤热的悬浮液，用热PhMe洗涤之，然后用热氯仿洗涤3次。用旋转蒸发器除去挥发物后，残留物经硅胶层析。用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱O-葡糖苷的混合物，然后获得所需的标题C-葡糖苷的四乙酸酯，获得172mg含大量杂质的所需的标题C-葡糖苷。

C.

将部分B的不纯物酯在含氢氧化钾(140mg，2.5mmol)的6∶1乙醇/水(1.4ml)中搅拌16小时。使生成的溶液冷却至4℃，酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯提取2次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，然后用旋转蒸发器浓缩。用C-18 YMC反相柱，经制备性HPLC纯化残余物，使用45-90％甲醇/水梯度液30分钟，洗脱得到所需的标题C-葡糖苷(7.8mg)。

HPLC：99.1％；Shimadzu LC-6A，YMC S3ODS(6.0×150mm)；流速1.5ml/分钟；于220nM检测；0-100％B梯度液30分钟洗脱(A＝90％水，10％甲醇，0.2％磷酸，及B＝90％甲醇，10％水，0.2％磷酸)；保留时间＝23.4分钟。

¹H NMR(400MHz，CD₃0D)δ1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.4-3.5(6H，m)，3.73(3H，s)，3.74(1H，m)，3.77(1H，m)，3.8-3.9(2H，m)，4.36(1H，d，J＝9.3Hz)，6.77(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，s)。

¹³C NMR(125MHz，CD₃OD)δ14.9，35.1，35.1，55.7，62.5，71.2，75.8，79.6，80.3，82.3，104.8，114.7，117.1，122.7，130.7，134.5，134.6，151，159.3，161，171.9

C₂₃H₂₉NO₉ LC-MS[M-H]的分析计算值462；实测值462。

实施例15

A.

于80℃、氩气氛下，将实施例3部分B的β-间-溴代苯基-C-葡糖苷(100mg，0.14mmol)、对-甲基苯硼酸(59mg，0.43mmol)、碳酸钠(46mg，0.43mmol)和四(三苯膦)合钯(153mg，0.13mmol)在3∶1 PhMe/EtOH中的混合物搅拌15小时。用旋转蒸发器除去挥发物后，残留物经硅胶层析，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱所需的标题联苯基C-葡糖苷(90mg)，为澄清油状物。

B.

在氩气氛下，向-78℃的部分A的四-O-苄基醚(65mg，0.09mmol)的搅拌的二氯甲烷(0.4ml)溶液中加入在二氯甲烷中的0.37ml 1MBCl₃。1小时后，用2ml甲醇猝灭该反应，使温热至20℃。用碳酸氢钠水溶液将pH调节至约7后，用二氯甲烷提取该悬浮液2次。经硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。用C-18反相柱，经制备性HPLC纯化得到的残留物后，得到6.6mg最终的标题产物。(注意：甲醇猝灭三氯化硼后所产生的强酸性介质部分破坏该产物)。

HPLC保留时间：6.353分钟，100％纯度，Zorbax C-18 4.6×50mm柱，2.5ml/分钟，于220nM检测；0-100％B梯度液8分钟，于100％B保持5分钟。溶剂A：10％甲醇/水+0.2％磷酸。溶剂B：90％甲醇/水+0.2％磷酸。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ7.65(s，1H)，7.53-7.50(m，3H)，7.39-3.37(m，2H)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，4.20(d，1H，J＝9.3Hz)，3.89(dd，1H，J＝2.2，11.9Hz)，3.71(dd，1H，J＝5.7，11.9Hz)，3.50-3.40(m，4H)，2.36(s，3H)

C₁₉H₂₂O₅低分辨MS[M-H]的分析计算值329；实测值329。

实施例16-80

采用以上实施例1-15和反应流程1-9的方法制备列于以下表1和2中的实施例16-80的化合物。应该理解，采用以上实施例1-15和反应流程1-9的方法可以制备其中A可以是(CH₂)_n、O、NH或S中的任何一个而R¹、R²、R^2a、R³和R⁴可以是如上定义的任何取代基的化合物，A可以连接在连接于葡糖苷的芳环的邻位、间位或对位上。

表1

实施例	A	R³	实施例#的方法	LC/MS或MS(M+H)⁺
实施例	A	R³	实施例#的方法	LC/MS或MS(M+H)⁺	16	CH₂	4-Me	1	345
17	CH₂	4-OH	1	347	16	CH₂	4-Me	1	345
17	CH₂	4-OH	1	347	18	CH₂	3-Me	2	345
19	CH₂	H	3	331	18	CH₂	3-Me	2	345
19	CH₂	H	3	331	20	CH₂	3-OMe	3	361
21	CH₂	4-CO₂Me	3	389	20	CH₂	3-OMe	3	361
21	CH₂	4-CO₂Me	3	389	22	CH₂	3，4-(OCH₂O)	3	375
23	CH₂	4-CF₃	3	399	22	CH₂	3，4-(OCH₂O)	3	375
23	CH₂	4-CF₃	3	399	24	CH₂	4-NHAC	3	388
25	CH₂	4-SO₂Me	3	409	24	CH₂	4-NHAC	3	388
25	CH₂	4-SO₂Me	3	409	26	CH₂	4-Ph	3	407
27	CH₂	4-NHSO₂Ph-4′-Me	3	500	26	CH₂	4-Ph	3	407
27	CH₂	4-NHSO₂Ph-4′-Me	3	500	28	CH₂	4-NHSO₂Me	3	424
29	CH₂	4-CO₂H	3	375	28	CH₂	4-NHSO₂Me	3	424
29	CH₂	4-CO₂H	3	375	30	CH₂	4-噻二唑	3	415
31	CH₂	4-四唑	3	399	30	CH₂	4-噻二唑	3	415
31	CH₂	4-四唑	3	399	32	CH₂	4-OCH₂Ph-4′-CN	1	462
33	CH₂	4-OCHF₂	1	397	32	CH₂	4-OCH₂Ph-4′-CN	1	462
33	CH₂	4-OCHF₂	1	397	34	CH₂	4-iPr	3	373

35	CH₂	2-iPr	3	373
35	CH₂	2-iPr	3	373	36	CH₂	4-O-nPr	1	389
37	CH₂	4-四唑-2’-Me	3	413	36	CH₂	4-O-nPr	1	389
37	CH₂	4-四唑-2’-Me	3	413	38	CH₂	4-四唑-1’-Me	3	413
39	CH₂	4-OPh	1	423	38	CH₂	4-四唑-1’-Me	3	413
39	CH₂	4-OPh	1	423	40	CH₂	4-nPr	1	373
41	CH₂	4-nBu	1	387	40	CH₂	4-nPr	1	373
41	CH₂	4-nBu	1	387	42	CH₂	4-SO₂Et	1	423
43	CH₂	4-SO₂-nPr	1	437	42	CH₂	4-SO₂Et	1	423
43	CH₂	4-SO₂-nPr	1	437	44	CH₂	4-SO₂Ph	3	471
45	CH₂	4-SOMe	4	393	44	CH₂	4-SO₂Ph	3	471
45	CH₂	4-SOMe	4	393	46	键	H	15	317
47	键	3-Me	15	331	46	键	H	15	317
47	键	3-Me	15	331	48	键	4-MeO	15	347
49	(CH₂)₂	H	1	343(M-H)	48	键	4-MeO	15	347
49	(CH₂)₂	H	1	343(M-H)	50	(CH₂)₂	4-Me	1	357(M-H)
51	(CH₂)₃	H	1	376(M+NH4)	50	(CH₂)₂	4-Me	1	357(M-H)
51	(CH₂)₃	H	1	376(M+NH4)	52	(CH₂)₃	4-Me	1	390(M+NH4)
53	(CH₂)₃	3-Me	1	390(M+NH4)	52	(CH₂)₃	4-Me	1	390(M+NH4)
53	(CH₂)₃	3-Me	1	390(M+NH4)	54	键(对位连接)	H	15	317
55	CH₂(邻位连接)	H	1	331	54	键(对位连接)	H	15	317
55	CH₂(邻位连接)	H	1	331	56	CH₂(邻位连接)	4-Et	1	376(M+NH4)

57	O	4-Me	流程8	364(M+NH4)
57	O	4-Me	流程8	364(M+NH4)	58	S	4-Me	流程9	380(M+NH4)

表2

实施例	A	R¹	R²	R³	实施例#的方法	LC/MS或MS(M+H)⁺
实施例	A	R¹	R²	R³	实施例#的方法	LC/MS或MS(M+H)⁺
59	CH₂	2-Me	H	4-Et	1	371(M-H)
59	CH₂	2-Me	H	4-Et	1	371(M-H)	60	CH₂	4-Me	H	4-Et	8	371(M-H)
61	CH₂	4-Me	H	4-SO₂Me	8	445(M+Na)	60	CH₂	4-Me	H	4-Et	8	371(M-H)
61	CH₂	4-Me	H	4-SO₂Me	8	445(M+Na)	62	CH₂	4-Me	H	4-OH	9	359(M-H)
63	CH₂	4-Me	H	4-S(O)Me	10	407(M+H)	62	CH₂	4-Me	H	4-OH	9	359(M-H)
63	CH₂	4-Me	H	4-S(O)Me	10	407(M+H)	64	CH₂	4-Me	H	4-F	8	385(M+NH4)
65	CH₂	4-Me	H	4-Cl	8	377(M-H)	64	CH₂	4-Me	H	4-F	8	385(M+NH4)
65	CH₂	4-Me	H	4-Cl	8	377(M-H)	66	CH₂	4-Me	H	4-Me	8	357(M-H)
67	CH₂	4-Me	H	H	8	343(M-H)	66	CH₂	4-Me	H	4-Me	8	357(M-H)
67	CH₂	4-Me	H	H	8	343(M-H)	68	CH₂	4-Me	6-Me	4-OMe	1	406(M+NH4)
69	CH₂	4-F	H	4-OMe	1	396(M+NH4)	68	CH₂	4-Me	6-Me	4-OMe	1	406(M+NH4)
69	CH₂	4-F	H	4-OMe	1	396(M+NH4)	70	CH₂	4-Cl	H	4-SOMe	11	427(M+H)
71	CH₂	4-Cl	H	4-SO₂Me	11	441(M-H)	70	CH₂	4-Cl	H	4-SOMe	11	427(M+H)
71	CH₂	4-Cl	H	4-SO₂Me	11	441(M-H)	72	CH₂	4-Cl	H	4-OCHF₂	9	448(M+NH4)

73	CH₂	4-Et	H	4-OMe	8	406(M+NH4)
73	CH₂	4-Et	H	4-OMe	8	406(M+NH4)	74	CH₂	4-iPr	H	4-OMe	8	420(M+NH4)
75	CH₂	4-iPr	H	4-SMe	10	417(M-H)	74	CH₂	4-iPr	H	4-OMe	8	420(M+NH4)
75	CH₂	4-iPr	H	4-SMe	10	417(M-H)	76	CH₂	4-iPr	H	4-SO₂Me	10	439(M-H)
77	CH₂	4，5-OCH₂O	H	4-Et	1	403(M+H)	76	CH₂	4-iPr	H	4-SO₂Me	10	439(M-H)
77	CH₂	4，5-OCH₂O	H	4-Et	1	403(M+H)	78	CH₂	5-Me	H	4-Et	1	390(M+NH4)
79	CH₂	5-Me	6-Me	4-OMe	1	406(M+NH4)	78	CH₂	5-Me	H	4-Et	1	390(M+NH4)
79	CH₂	5-Me	6-Me	4-OMe	1	406(M+NH4)	80	CH₂	6-Me	H	4-Et	8	395(M+Na)

Claims

1.一种具有下面的结构的化合物或其药学上接受的盐或立体异构体：

其中

R¹、R²和R^2a独立为氢、OH、OR⁵、C₁-C₁₀烷基或卤素；

R³和R⁴时独立为氢、OH、OR^5a、O芳基、OCH₂芳基、C₁-C₁₀烷基、CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、卤素、-CO₂R^5b、-CO₂H、COR^6b、-CH(OH)R^6c、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g或-SO₂芳基；

R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g独立为C₁-C₁₀烷基；

R^6b和R^6c独立为C₁-C₁₀烷基；

A为O、S或(CH₂)_n，其中n是1-3；条件是当A为(CH₂)_n，其中n是1、2或3或者A为O，且R¹、R²和R^2a中的至少一个为OH或OR⁵时，则R³和R⁴中的至少一个为CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、-CO₂R^5b、-CH(OH)R^6c、COR^6b、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g或-SO₂芳基。

2.权利要求1的化合物，条件是当A为(CH₂)_n，其中n是1、2或3或者A为O，且R¹、R²、R^2a、R³和R⁴中的至少一个为OH或OR⁵时，则R³和R⁴中的至少一个为CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、-CO₂R^5b、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、SOR^5f、-SO₂R^5g、-SO₂芳基或卤素；其中R⁵、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g独立为C₁-C₁₀烷基。

3.权利要求1的化合物，它具有下面的结构

其中R¹-R⁴、R^2a和A如权利要求1中所定义。

4.权利要求3的化合物，其中A为CH₂或O或S。

5.权利要求3的化合物，它具有以下的结构

或

6.权利要求1的化合物，其中A为(CH₂)_n，n如权利要求1中所定义。

7.权利要求1的化合物，其中A为CH₂或O或S；

R¹、R²和R^2a独立选自H、C₁-C₈烷基、卤素或OR⁵，或者R¹、R²和R^2a中的两个为H，而另一个为C₁-C₈烷基、卤素或OR⁵；

R³和R⁴独立选自C₁-C₈烷基、OR^5a、-OCHF₂、-SR^5e、OH、CO₂R^5b、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、CF₃、-NHCOR^5c、-SOR^5f、-SO₂R^5g、芳基、-NHSO₂芳基、-NHSO₂R^5d、CO₂H、OCH₂芳基、-OCF₃、O芳基或H；

其中R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f、R^5g、R^6b和R^6c如权利要求1中所定义。

8.权利要求7的化合物，其中A为CH₂；R¹为氢、卤素或C₁-C₈烷基；R²和R^2a各为H；R³为H；R⁴为C₁-C₈烷基、-COR^6b、-CH(OH)R^6c、OR^5a、-OCHF₂、-OCF₃或-SR^5e；

其中R^5a、R^5e、R^6b和R^6c如权利要求1中所定义。

9.权利要求8的化合物，其中A为CH₂；R¹为氢、卤素或C₁-C₈烷基；R⁴为C₁-C₈烷基、OR^5a、-OCHF₂或-SR^5e，其中R^5a和R^5e如权利要求1中所定义。

10.权利要求8的化合物，其中R⁴为4-C₂H₅。

11.权利要求1的化合物，它具有以下的结构：

其中

(1)A为(CH₂)₂，R³为H；

(2)A为(CH₂)₂，R³为4-Me；

(3)A为(CH₂)₃，R³为H；

(4)A为(CH₂)₃，R³为4-Me；，

(5)A为(CH₂)₃，R³为3-Me；

(6)A为CH₂，R³为H；

(7)A为CH₂，R³为4-Et；

(8)A为O，R³为4-Me；或

(9)A为S，R³为4-Me。

12.权利要求1的化合物，它具有下面的结构：

其中

(1)A为CH₂，R¹为2-Me，R²为H，R³为4-Et；

(2)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为4-Et；

(3)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为4-SO₂Me；

(4)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为4-OH；

(5)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为4-S(O)Me；

(6)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为4-F；

(7)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为4-Cl；

(8)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为4-Me；

(9)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为H，R³为H；

(10)A为CH₂，R¹为4-Me，R²为6-Me，R³为4-OMe；

(11)A为CH₂，R¹为4-F，R²为H，R³为4-OMe；

(12)A为CH₂，R¹为4-Cl，R²为H，R³为4-SOMe；

(13)A为CH₂，R¹为4-Cl，R²为H，R³为4-SO₂Me；

(14)A为CH₂，R¹为4-Cl，R²为H，R³为4-OCHF₂；

(15)A为CH₂，R¹为4-Et，R²为H，R³为4-OMe；

(16)A为CH₂，R¹为4-iPr，R²为H，R³为4-OMe；

(17)A为CH₂，R¹为4-iPr，R²为H，R³为4-SMe；

(18)A为CH₂，R¹为4-iPr，R²为H，R³为4-SO₂Me；

(19)A为CH₂，R¹为5-Me，R²为H，R³为4-Et；

(20)A为CH₂，R¹为5-Me，R²为6-Me，R³为4-OMe；或

(21)A为CH₂，R¹为6-Me，R²为H，R³为4-Et。

13.权利要求1的化合物，它具有下面的结构：

其中，R¹和R⁴如权利要求1中所定义。

14.具有如下所示的结构的化合物：

其中A为CH₂并相对于葡糖苷为间位，R¹、R²和R^2a各为^H，和R³为以下基团：4-Me、4-OH、3-Me、H、3-OMe、4-CO₂Me、4-CF₃、4-NHAc、4-SO₂Me、4-Ph、4-NHSO₂Ph-4’-Me、4-NHSO₂Me、4-CO₂H、4-噻二唑、4-四唑、4-OCH₂Ph-4’-CN、4-OCHF₂、4-异丙基、2-异丙基、4-O-正丙基、4-四唑-2＇-Me、4-四唑-1＇-Me、4-OPh、4-正丙基、4-正丁基、4-SO₂Et、4-SO₂-正丙基、4-SO₂Ph或4-SOMe。

15.具有如下所示的结构的化合物：

或

16.一种用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药用组合物：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、延迟伤口愈合、股岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压，其中所述组合物包含权利要求1、14或15中任何一项所述的化合物及其药学上可接受的载体。

17.权利要求1、14或15中任何一项所述的化合物在制备用于治疗或延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药物中的用途：糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、延迟伤口愈合、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的血水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。

18.权利要求17的用途，其中所述的化合物具有下面的结构：

式中R¹和R⁴具有如权利要求1中的定义。

19.权利要求1、14或15中任何一项所述的化合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。

20.一种具有以下结构的化合物或其药学上接受的盐或其所有的立体异构体：

其中

R¹、R²和R^2a独立为氢、OH、OR⁵、C₁-C₈烷基或卤素；

R³和R⁴独立为氢、OH、OR^5a、O芳基、OCH₂芳基、C₁-C₈烷基、CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、卤素、-CO₂R^5b、-CO₂H、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g或-SO₂芳基；

R⁵、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^5f和R^5g独立为C₁-C₈烷基；

A为O、S或(CH₂)_n，其中n是1-3；条件是当A为(CH₂)_n，其中n是1、2或3，或者A为O，且R¹、R²、R^2a、R³和R⁴中的至少一个为OH或OR⁵时，则R³和R⁴中的至少一个为CF₃、-OCHF₂、-OCF₃、-CO₂R^5b、-NHCOR^5c、-NHSO₂R^5d、-NHSO₂芳基、芳基、-SR^5e、-SOR^5f、-SO₂R^5g、-SO₂芳基或卤素；

或一种具有以下结构的化合物或其药学上接受的盐、其所有的立体异构体：

其中

R¹、R²和R^2a独立为氢、OH、OR⁵、C₁-C₈烷基或卤素。