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KR20090097184A - 비시클릭 화합물 및 항당뇨병제로서의 용도 - Google Patents

비시클릭 화합물 및 항당뇨병제로서의 용도 Download PDF

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KR20090097184A
KR20090097184A KR1020097014133A KR20097014133A KR20090097184A KR 20090097184 A KR20090097184 A KR 20090097184A KR 1020097014133 A KR1020097014133 A KR 1020097014133A KR 20097014133 A KR20097014133 A KR 20097014133A KR 20090097184 A KR20090097184 A KR 20090097184A
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KR
South Korea
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methyl
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methylsulfonyl
phenyl
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KR1020097014133A
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징 팡
준 탕
앤드류 제이 카펜터
그레고리 펙햄
크리스토퍼 알 콘리
키엔 에스 두
수바 레디 카탐레디
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Publication date
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Abstract

본 발명은 대사 질환, 특히 제 II형 당뇨병 및 관련된 질환을 치료하는데 유용한 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물 및 용도{CHEMICAL COMPOUNDS AND USES}
본 발명은 당뇨병(제 I형 및 제 II형), 비만 및 관련된 질환을 포함하는 대사 질환의 치료 및 예방에 유용한 신규 화합물, 및 또한 이 화합물을 함유하는 약제 조성물을 제조하는 방법, 및 이러한 화합물의 치료학적 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 사람의 건강을 계속적으로 위협하고 있다. 예를 들어, 미국에서 현재의 추산에 따르면 약 1600만명의 사람이 당뇨병을 앓고 있는 것으로 집계된다.
인슐린 의존성 당뇨병(IDDM)으로도 공지된 제 I형 당뇨병은 인슐린을 생성하는 췌장 β-세포의 자가면역적인 파괴에 의해 비롯되며 외인성 인슐린의 정기적 투여를 필요로 한다. 인슐린이 없으면, 세포는 당(글루코스)을 흡수할 수 없으며, 이들 세포는 에너지를 생성해야 한다. 제 I형 당뇨병의 증상은 대개 유년기 또는 성년기에 시작한다. 사람들은, 이들이 고혈당(고혈당증)의 급작스런 증상을 심각하게 앓기 때문에, 종종 의학적 도움이 필요하다.
비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로 공지된 제 II형 당뇨병은 혈당 수치를 적절하게 조절하는 능력이 상실됨으로 나타난다. 제 II형 당뇨병은 인슐린 분비에서의 결함 또는 인슐린 저항 (insulin resistance), 즉 인슐린이 거의 없거나 인슐린을 효과적으로 사용할 수 없는 제 II형 당뇨병을 앓는 사람들에 의해 특징될 수 있다. 인슐린 내성은 외인성 인슐린에 대해 적절하게 반응하는 체 조직의 불능증(inability)을 칭한다. 인슐린 내성은 유전, 비만, 연령 증가, 및 장기간에 걸친 높은 혈당의 유지를 포함하는 다수 인자 때문에 발병한다. 종종 성숙 또는 성인 발병 당뇨병으로도 지칭되는 제 II형 당뇨병은 어느 나이에서든지 발병할 수 있으나, 가장 일반적으로는 성인기 동안에 뚜렷해지게 된다. 그러나, 유아에서의 제 II형 당뇨병의 발병도 증가하고 있다.
당뇨병 환자에서, 글루코스 수치 (glucose level)가 혈액 및 소변 내에 축적되고, 이는 과도한 배뇨, 갈증, 배고픔, 및 지방 및 단백질 대사와 관련한 문제를 일으킨다. 당뇨병이 위협적이지 않은 채로 남아있다 하더라도, 이는 삶을 위협하는 합병증, 예컨대 시력상실, 신장 부전 및 심장 질환을 일으킬 수 있다.
제 II형 당뇨병은 당뇨병 인구의 약 90 내지 95%를 차지하며, 매년 미국 인구의 약 193,000명이 이로 사망한다. 제 II형 당뇨병은 모든 사망율에서 7번째 사망 원인을 차지한다. 서구사회에서, 현재 성인 인구의 6%가 제 II형 당뇨병을 앓고 있으며, 전세계적으로 매년 6%씩 증가하는 것으로 예상된다. 특정 개인에게서 제 II형 당뇨병이 발병할 수 있는 특정의 유전적 특성이 존재한다 하더라도, 이 질환의 발병에서의 현재의 이러한 증가 추세의 구동력은 증가된 좌식 라이프스타일, 식이 조절, 및 선진국에서 현재 만연하고 있는 비만이다. 제 II형 당뇨병을 앓는 당뇨병 환자의 약 80%가 심각한 과체중이다. 상기 주지된 바와 같이, 점점 더 많은 수의 젊은이들에게서 이 질환이 발병되고 있다. 제 II형 당뇨병은 현재 국제적으로 21세기 사람 건강에 대한 주 위협 원인 중 하나로 인식되고 있다.
제 II형 당뇨병은 현재 다양한 수준에서 치료되고 있다. 제 1 수준의 치료는 단독 또는 치료제와 함께, 식이 및/또는 운동의 이용을 통해서이다. 그러한 치료제에는 혈당 수치를 저하시키는 약제 또는 인슐린이 포함될 수 있다. 제 II형 당뇨병을 앓는 개인의 약 49%가 경구 치료제를 요하며, 그 개인의 약 40%가 인슐린 주사 또는 인슐린 주사와 경구 치료제의 조합을 요하며, 그 인구의 약 10%가 식이 및 운동을 단독적으로 이용할 수 있다.
당뇨병에 대한 현재의 치료에는 하기 것들이 포함된다: 인슐린; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 췌장 □-세포로부터 인슐린 생성을 증가시키는 설포닐우레아; 글루코스 저하 이펙터(effector), 예컨대 간으로부터 글루코스 생성을 감소시키는 메트포르민; 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체-□(PPAR-□)의 활성제, 예컨대 인슐린 작용을 증강시키는 티아졸리딘디온; 및 장 (gut) 글루코스 생성을 방해하는 α-글루코시다아제 억제제. 그러나, 저혈당증 에피소드, 체중 증가, 시간 경과에 따른 치료에 대한 반응성 감소, 위장관 문제 및 부종을 포함하여, 현재 이용가능한 치료법과 관련된 문제들이 있다.
새로운 더욱 효과적인 치료법을 시장에 도입하기 위해 여러 영역을 목표로 연구가 이루어지고 있다. 예를 들어, 진행중인 연구에는 과도한 간에서의 글루코스 생성 감소 조사, 인슐린이 이의 신호를 세포로 전달하여 세포가 글루코스를 흡수하는 경로의 향상; 췌장 □-세포로부터 글루코스 자극된 인슐린 분비의 향상; 및 지방 대사 및 축적과 관련된 문제 및 비만을 목표로 하는 것이 포함된다.
하나의 구체적인 표적은 GPR119이다. GPR119는 G-단백질 결합된 수용체의 로돕신 패밀리의 성분이다. "GPR119" 식별자에 부가하여, 이들로 제한되는 것은 아니나 RUP 3, Snorf 25, 19 AJ, GPR 116(오기인 것으로 사료됨), AXOR 20 및 PS1을 포함하는 다른 다수의 식별자가 있다. GPR119는 사람 위장관 영역 및 사람 아이슬릿(lslets)에서 발현된다. GPR119의 활성화는 세포내 cAMP를 자극하여 글루코스 의존적인 GLP-1 및 인슐린 분비를 유도하는 것으로 입증되었다[참조: T. Soga et al., Biochemical 및 Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751, 이 문헌의 내용은 GPR119의 배경을 이해하기 위해 참고로 포함된다].
제 II형 당뇨병에서, β-세포에 대한 GLP-1의 작용은 GLP-1 분비가 자체적으로 감소한다 하더라도 유지된다. 따라서, 더욱 최근에는 GLP-1에 대해 아주 많은 연구가 이루어지고 있다. 이러한 연구들은, 이들로 제한되는 것은 아니나, 음식 섭취 후의 호르몬 글루카곤의 방출 억제, 영양소가 혈류 내로 흡수되는 속도에서의 감소, 및 음식물 섭취 감소를 포함하는, 글루코스 의존적인 인슐린 분비를 자극하는 GLP-1 능력에 부가하여 글루코스 감소 효과를 보여준다. 연구로부터 GLP-1를 증가시키는 치료법이, 이들로 제한되는 것은 아니나 대사 질환, 위장관 질환, 염증 질환, 심신성 장애(psychosomatic), 우울증, 및 당뇨병(제 1형 및 제 2형), 대사 증후군, 비만, 식이 조절 및 포만, 체중 감소, 스트레스, 염증, 심근성 허혈/재관류 손상, 알츠하이머 질환 및 중추신경계의 다른 질환을 포함하는 신경정신학적 질환을 포함하는 다양한 병태 및 질환에 대해 사용될 수 있음이 입증된다.
임상 치료에서 외인성 GLP-1의 사용은 그러나 프로테아제 DPP-IV에 의한 이의 신속한 분해 때문에 매우 제한된다. 문헌에 보고된 제 2형 당뇨병에 대한 진행 에서 다수의 GLP-1 유사체가 존재하는데, 이들은 모두 개질된 펩티드이며 외인정 GLP-1보다 더 긴 반감기를 나타낸다. 예를 들어, 상표명 비예타(BIYETTA)®로 판매된 제품이 이러한 신규 부류의 의약의 최초 FDA-승인된 제제이다. 그러나, 이들 유사체는 주사를 요한다. GLP-1 분비를 상승시킬 수 있는 경구 약제가 바람직하다. 상표명 자누비아(JANUVIA)®로 판매되는 시타글립틴과 같은 완전한 GLP-1를 증가시키는 DDP-IV의 경구적으로 이용가능한 억제제가 현재 이용가능하다. 그럼에도 불구하고, GLP-1의 분비를 자극할 수 있는 분자는 치료적 유익을 제공할 것이다. GLP-1 분비, 및 L-세포에 대한 효과 및 β-세포에 대한 직접적인 효과를 통한 인슐린 분비 모두를 자극할 수 있는 분자는 제 2형 당뇨병 치료에 대해 훨씬 더 유망할 것이다.
본 발명은 GIP, GLP-1 및 인슐린을 통해 글루코스 처리 (glucose disposal)를 부분적으로 증가시키는 GPR119의 효능제를 확인한다. 또한, 연구로부터, 본 발명의 화합물과 같은 GPR119 효능제가 글루코스와는 독립적으로 인크레틴을 자극할 수 있음이 입증된다. GIP 및 GLP-1은 인크레틴으로 공지된 펩티드이며, 영양소의 소화에 따라 엔테로엔도크린 K 및 L 세포로부터 각각 분비되며, 지난 20년에 걸친 다수의 문헌에 기재된 광범위한 생리학적 효과를 갖는다 [참조: Bojanowska, E. et al., Med. Sci. Monit., 2005, Aug 11(8): RA271-8; Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85; 및 Meier, J.J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr; 21(2); 91-117 (이들 각각은 인크레틴의 배경 이해를 위해 본원에 참고로 포함된다)]. 또한, GLP-1 분비를 조절하는 메커니즘이 불명확하게 남아있다 하더라도, 음식 섭취 후의 GLP-1의 초기의 신속한 상승은 GIP과 관련되는 신경 구심조직(neuronal afferents)의 호르몬 자극의 결과일 수 있다[참조: J. N. Roberge and P.L. Brubaker, Endocrinology 133 (1993), pp. 233-240 (이는 본원에 상기 교시 내용에 대해 참고로 포함된다)]. 또한, GLP-1에서의 이후의 증가는 원위 소장 및 결장에서 영양소에 의한 L-세포의 직접적인 활성화에 관련될 수 있다. GIP 및 GLP-1은 상승된 혈당 수치에 응답하여 인슐린을 생성하는 신체 능력의 효력있는 자극제이다. 제 2형 당뇨병에서, 환자들은 인슐린 분비를 자극하는 이의 능력에 대해, GIP에 대해서는 감소되는 반응성을 나타내나 GLP-1에 대해서는 그렇지 않다. GIP에 대한 감소된 응답의 배후에 있는 메커니즘도 불명확하게 남아있는데, 그 이유는 제 2형 당뇨병이 GIP의 볼루스 투여에 대해서는 감도를 유지하나 연속 주사에 대해서는 그렇지 않기 때문이다[참조: Meier et al. 2004 Diabetes 53 S220-S224]. 또한, GIP의 장기 작용성 지방산 유도체를 이용한 최근의 연구로부터, 14일의 치료 후 ob/ob 마우스에서의 글루코스 항상성에 대한 유익한 효과가 입증되었다 [참조: Irwin N. et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 1047-1054].
GPR119에 대한 효능제는 당뇨병 및 관련된 병태, 구체적으로는 제 II형 당뇨병, 비만, 불당증 (insulin tolerance), 인슐린 저항, 대사 증후군 X, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 죽상경화증에 대해 치료학적으로 중요할 수 있다.
4개의 고리를 갖는 화합물 번호 145, 152, 153 및 163을 포함하는 피리다진이 미국 특허 제 5,231,184호에 개시되어 있다.
본 발명의 개요
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112009041139179-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, F3C-, NC-, HO-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(O) 2 -, R7(C1-5알킬)NS(O)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(O)2-, R7NHC(O)-, R8R9NC(O)-, R7S(O)2NH-, 및 R7C(O)NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Alk는 직접 결합 또는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌이며;
고리 A 및 B는 독립적으로 하기 고리 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
Figure 112009041139179-PCT00002
R2는 수소 원자에 대한 대체물로서, 독립적으로 할로겐, -CF3, -OH, -C1-5알킬, -C3-7시클로알킬, 및 -C1-5알콕실로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Q는 -0-, -S-, -NH-, -NR7-, -S(O)-, 또는 -S(0)2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 또는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-5알킬이거나, R3 및 R4는 알킬이며 이들은 연합하여 3 내지 7원 고리를 형성하고;
고리 C는
Figure 112009041139179-PCT00003
이고;
R5는 고리 수소에 대한 대체물로서, 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6은 -C(O)C(O)R7, -C(O)OR10, -C(O)R10, -S(O)2C1-5알킬, -S(O)2C3-7시클로알킬, -S(O)2NR8R9, Ar, -CH2Ar, -C(O)NHC1-5알킬, -C(O)NHC3-7시클로알킬, -C(O)NHC1-5알킬-Ar, 또는 -C(O)NR10R11이며;
R7은 독립적으로
C1-5알킬,
C3-7시클로알킬,
페닐,
페닐(C1-4알킬렌),
3 내지 7원 헤테로시클릭 기, 및
3 내지 7개의 고리 성분들의 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알콕실, 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, -NR8R9, 또는 -C(O)NR8R9 중 하나 이상으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -C(O)OC1-5알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 기로 이루어지는 군으부터 선택되며, R8 및 R9는 알킬이고 이들은 함께 연합하여 4 내지 7개의 고리 원자를 가지며 -0-, -NH-, 및 -N(C1-5알킬)-로부터 선택된 헤테로 기를 함유하거나 함유하지 않는 고리를 형성하며, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 상기 고리는 옥소로 치환되거나 치환되지 않고;
R10 및 R11은 독립적으로
C1-5알킬,
C1-5 알케닐,
C3-7시클로알킬, 및
Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알킬, C1-5알콕실, -Ar, -CH2Ar 또는 -C(O)NR8R9로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Ar은 아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고, 이는 할로겐, -CF3, C1-5 알킬, C3-7시클로알킬, -CN, -OR7, -NR8R9, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 구체예들은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물, 및 활성 치료 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일면은 GPR119를 통해 매개된 질환 및 병태의 치료(예방을 포함하는)에사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 대사 질환 또는 병태, 예컨대 당뇨병 및/또는 비만의 치료(예방을 포함하여)에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 대사 질환 또는 병태, 예컨대 당뇨병 및/또는 비만의 치료(예방을 포함하여)에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일면은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 대사 질환 또는 병태, 예컨대 당뇨병 및/또는 비만을 치료(예방을 포함하여)하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 GPR119 효능제, 예컨대 본 발명의 화합물의 투여를 통하여 글루코스 비의존적 및 의존적인 방식으로 GLP-1 분비를 증가시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 GPR119 효능제, 예컨대 본 발명의 화합물의 투여를 통해 음식물 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 기재된 구체적이며 바람직한 기의 모든 조합을 포함한다.
하기 화학식 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112009041139179-PCT00004
상기 식에서,
R1은 할로겐, F3C-, NC-, HO-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(O) 2 -, R7(C1-5알킬)NS(O)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(O)2-, R7NHC(O)-, R8R9NC(O)-, R7S(O)2NH-, 및 R7C(O)NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Alk는 직접 결합 또는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌이며;
고리 A 및 B는 독립적으로 하기 고리 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
Figure 112009041139179-PCT00005
R2는 수소 원자에 대한 대체물로서, 독립적으로 할로겐, -CF3, -OH, -C1-5알킬, -C3-7시클로알킬, 및 -C1-5알콕실로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Q는 -0-, -S-, -NH-, -NR7-, -S(O)-, 또는 -S(0)2-이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 또는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-5알킬이거나, R3 및 R4는 알킬이며 이들은 연합하여 3 내지 7원 고리를 형성하고;
고리 C는
Figure 112009041139179-PCT00006
이고;
R5는 고리 수소에 대한 대체물로서, 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R6은 -C(O)C(O)R7, -C(O)OR10, -C(O)R10, -S(O)2C1-5알킬, -S(O)2C3-7시클로알킬, -S(O)2NR8R9, Ar, -CH2Ar, -C(O)NHC1-5알킬, -C(O)NHC3-7시클로알킬, -C(O)NHC1-5알킬-Ar, 또는 -C(O)NR10R11이며;
R7은 독립적으로
C1-5알킬,
C3-7시클로알킬,
페닐,
페닐(C1-4알킬렌),
3 내지 7원 헤테로시클릭 기, 및
3 내지 7개의 고리 성분들의 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알콕실, 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, -NR8R9, 또는 -C(O)NR8R9 중 하나 이상으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -C(O)OC1-5알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 기로 이루어지는 군으부터 선택되며, R8 및 R9는 알킬이고 이들은 함께 연합하여 4 내지 7개의 고리 원자를 가지며 -0-, -NH-, 및 -N(C1-5알킬)-로부터 선택된 헤테로 기를 함유하거나 함유하지 않는 고리를 형성하며, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 상기 고리는 옥소로 치환되거나 치환되지 않고;
R10 및 R11은 독립적으로
C1-5알킬,
C1-5 알케닐,
C3-7시클로알킬, 및
Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알킬, C1-5알콕실, -Ar, -CH2Ar 또는 -C(O)NR8R9로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
Ar은 아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고, 이는 할로겐, -CF3, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -CN, -OR7, -NR8R9, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 (I)의 본 발명의 일 구체예에서, 하기 화학식 (Ia)으로 표시되는 화합물이 제공된다:
Figure 112009041139179-PCT00007
상기 식 (Ia)에서,
R1은 F3C-, NC-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(O) 2 -, R7(C1-5알킬)NS(O)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(O)2-, R7NHC(O)-, 및 R8R9NC(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
화학식 (Ia)에서, 고리 B는 하기 고리 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다:
Figure 112009041139179-PCT00008
.
화학식 (Ia)에 따르면, R2는 수소 원자에 대한 대체물로서, 이는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-5알킬, C3-7시클로알킬 및 C1-5알콕실로 이루어지는 군으로부터 선택되며; n은 0, 1, 2이다.
화학식 (Ia)의 R3은 -H, C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ia)의 R6은 -C(O)C(O)R7, -C(O)OR10, -C(O)R10, -S(0)2C1-5알킬, -S(O)2C3-7시클로알킬, -S(O)2NR8R9, Ar, -CH2Ar, -C(O)NHC1-5알킬, -C(O)NHC3-7시클로알킬, -C(O)NHC1-5알킬-Ar, 또는 -C(O)NR10R11이다.
화학식 (Ia)에서, R7은 독립적으로 C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 페닐, 페닐(C1-4알킬렌), 3 내지 7개의 고리 성분의 헤테로시클릭 기, 및 3 내지 7개의 고리 성분의 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알콕실, 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, -NR8R9, 또는 -C(O)NR8R9 중 하나 이상으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
화학식 (Ia)에서, R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -C(O)OC1-5알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 기로부터 선택되거나, R8 및 R9는 알킬이고 함께 연합하여 4 내지 7개의 고리 원자를 가지며 -O, -NH 및 -N(C1-5알킬)-로부터 선택된 헤테로기를 함유하거나 함유하지 않은 고리를 형성하는데, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 상기 고리는 옥소로 치환되거나 치환되지 않는다.
화학식 (Ia)의 R10은 C1-5알킬, C1-5알케닐, C3-7시클로알킬, 및 Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알킬, C1-5알콕실, -Ar, -CH2Ar 또는 -C(O)NR8R9로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 또한, 화학식 (Ia)에서 Ar은 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -CN, -OR7, -NR8R9 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 (Ia)의 일 구체예에서, 고리 B는
Figure 112009041139179-PCT00009
이다.
화학식 (Ia)의 다른 구체예에서, 고리 B는
Figure 112009041139179-PCT00010
이다.
화학식 (Ia)의 더욱 다른 구체예에서, 고리 B는
Figure 112009041139179-PCT00011
이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)에 따라서 제공된다:
Figure 112009041139179-PCT00012
.
화학식 (Ib)에서, 고리 B는
Figure 112009041139179-PCT00013
로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ib)에서, R2는 -H, 할로겐, -CF3, -CH3, 및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ib)에서, t는 1 또는 2이다.
화학식 (Ib)의 R3은 -H, -CH3, 및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ib)에서, R6은 -C(O)OR10, -C(O)R10, 또는 Ar*이고, 여기서 Ar*은
Figure 112009041139179-PCT00014
로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R13은 -H, 할로겐, C1-5알킬, 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ib)에서, R7a는 독립적으로 C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또한, 화학식 (Ib)에 따른 R10은 C1-5알킬, C1-5알케닐, C3-7시클로알킬, 및 Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이러한 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알킬, C1-5알콕실, -Ar, 또는 -CH2Ar로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
또한, 화학식 (Ib)에서, Ar은 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-5알킬, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 (Ib)의 일 구체예에서, R3은 -CH3이다. 화학식 (Ib)의 바람직한 일 구체예에서, R3은 -CH3이고 입체생성 탄소의 입체화학성은 (S)이다.
화학식 (Ib)의 일 구체예에서, R6은 -C(O)OR10이고, R10은 C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (Ib)의 일 구체예에서, 고리 B는
Figure 112009041139179-PCT00015
이다.
화학식 (Ib)의 다른 구체예에서, 고리 B는
Figure 112009041139179-PCT00016
이다.
본 발명은 당업자에게 공지되고 이해되는 용어로 기술된다. 참고의 용이함을 위해, 특정 용어가 이후에 정의된다. 그러나, 특정 용어가 정의되는 사실은 정의된 용어가 통상적인 의미와 일치되지 않는 방식으로 사용된거나, 다르게는 정의되지 않은 임의의 용어가 불명확하거나 통상적이며 허용되는 의미 내에서 사용되지 않음을 나타내는 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 본원에 사용된 모든 용어는 당업자가 본 발명의 범위를 이해할 수 있도록 본 발명을 설명하는 것으로 간주된다. 하기 정의는 정의된 용어를 명확히 하기 위한 것으로 제한하려는 것이 아니다.
"알킬"은 예를 들어 약 1개 내지 12개의 탄소 원자로 된, 1가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 부분을 의미하며, 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, t-부틸, 이소펜틸 및 n-펜틸이 포함된다.
기 중의 원자, 예를 들어 탄소 원자의 특정 수는 예를 들어 어구 "Cx-Cy알킬"로 표현되는데, 이는 명시된 탄소원자수를 함유하는 알킬기를 의미한다.
"알케닐"은, 예를 들어 약 1개 내지 12개의 탄소 원자로 된, 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 함유하는 1가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 부분을 의미하며, 이의 예로 비닐 및 알릴이 포함된다.
"알킬렌"은 예를 들어 약 1 내지 10개의 탄소 원자로 된, 2가의 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 부분을 의미하며, 이의 예로는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌 및 n-부틸렌이 포함된다.
"시클로알킬"은 예를 들어, 약 1 내지 12개의 탄소 원자로 된 1가의 지방족 시클릭 탄화수소 고리 부분을 의미하며, 이의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. 용어 "시클로알킬"에는, 시클로알킬 고리, 예컨대 시클로펜틸 고리가 방향족 고리, 본원에서는 아릴 고리, 예컨대 벤젠 고리로 융합되어 인단과 같은 기를 형성하는 융합된 고리 시스템이 포함된다.
"헤테로시클릭"은 예를 들어, 약 3 내지 12원의, 1가 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미하며, 이는 방향족일 수 있고 불포화도를 지니지 않거나 하나 이상의 불포화도를 함유할 수 있으며, N-옥시드, 황 옥시드, 및 황 디옥시드(디oxide)를 포함하여 N, O 및/또는 S를 포함하는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 고리는 또 다른 "헤테로시클릭" 고리(들), 또는 "시클로알킬" 고리(들) 중 하나 이상에 융합될 수 있다. 그러한 융합된 고리 시스템에는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 고리로 융합되어 인돌린과 같은 기를 형성하는 포화된 헤테로시클릭 고리(예컨대 피롤리딘 고리)가 포함된다. "헤테로시클릭" 기의 예에는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 및 테트라히드로티오펜이 포함된다.
"아릴"은 예를 들어 약 6개 내지 14개의 탄소 원자로 된, 1가의 벤젠 고리 또는 융합된 벤젠 고리 시스템, 예를 들어 안트라센, 페난트렌, 또는 나프탈렌 고리 시스템을 의미하며, 이의 예로는 페닐, 2-나프틸 및 1-나프틸이 포함된다.
"헤테로아릴"은 예를 들어 5 내지 7원의 1가 방향족 모노시클릭 고리, 또는 N-옥사이드, 황 옥사이드 및 디옥사이드를 포함하여 하나 이상의 N, S 및/또는 O 원자를 함유하는 2개의 방향족 고리를 포함하는 융합된 비시클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 이의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미디졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐 및 피라졸로피리미디닐이 포함된다.
"알콕시" 및 "알콕실"은 1가 기 -O-알킬을 의미한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 특정 일면은, 단 Ar이 피리다진 이외의 것이며, 특히 R6은 피리다진의 3-위치를 통해 고리 C의 질소에 부착된 피리다진이 아니거나, Ar이 Alk가 직접적인 결합이고 R1이 할로겐, F3C-, HO- 또는 R7C(O)-인 경우에 그러한 피리다진이 아닌, 상기 정의된 바와 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
R1은 특히 CH3S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, (-CH2CH2-)CH-NHC(O)-, (CH3)2CHCH2NHC(O)-, HOCH2CH2NHS(0)2-, CH3OCH2CH2S(O)2-, HOCH2CH2S(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2-)N-C(O)-, CH3OCH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2C(CH3)HNHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2S(O)2-, CH3CH20C(O)-, CH3S(O)-, C6H5CH2NHC(O)-, C6H5NHC(O)-, C6H5C(O)-, HOCH2-, CH3S(O)2NH-, CH3CH2NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, H2NC(O)-, (CH3CH2)NC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-C(O)-, (-CH2CH2CH2CH2-)CH-NHC(O)-, HOCH2CH2NHC(O)-, (-CH=N-N=CH-)N-NHC(O)-, (CH3)3C0C(O)NHCH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2N(CH3)S(O)2-, (-CH2CH2CH2C(O)-)N-CH2CH2CH2NHS(O)2-, N(-CH2CH2-)2CH-CH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2NHC(O)-, CH3-, CH3S-, CF3-, (CH3)2CHS-, (CH3)3C-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2CH2NHC(O)-, O(-CH2CH2-)N-S(O)2-, (CH3)2CHNHS(O)2-, H2NC(O)CH2S(O)2-, (CH3)2NCH2CH2NHS(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2CH2-)N-CH2CH2NHS(O)2-, H2NCH2CH2NHS(O)2-, HOCH2CH2NHC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2CH2NHS(O)2-, Br-, H3COCH2CH2S-, H2NC(O)CH2S-, H3COCH2CH2CH2S-, (R)-CH3S(O)-, 또는 (S)-CH3S(O)일 수 있다.
고리 A 및 고리 B는 특히 화학식 i), ii) 또는 iii)으로 표시될 수 있으며; 고리 B는 특히 화학식 iv), v), vi) 또는 vii)로 표시될 수 있고, 이들 모두에서 n = 0이다. 화학식 (I)의 화합물에서 고리 A, B 및 C는 본원의 화학식에서와 같이 부착되는데, 구체적으로 고리 C는 R6의 개방된 원자가에 직접 부착된 viii)의 질소를 이용하여 부착된다.
R2는 구체적으로 -F, -OCH3 또는 -OH일 수 있으며, 이 경우 n은 특히 0, 1 또는 2이다.
R6은 구체적으로 -C(O)OC(CH3)3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-O-N=)C-CH(CH3)2, C(=N-)(-O-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-Cl, -C(O)-CH(-CH2CH2CH2-), -C(O)-C(=CH-CH=)(-S-)C-H, C(O)-CH=C(CH3)2, -C(O)-CH2C(CH3)3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -CH2-C(=CH-CH=)(-C(Cl)-CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3, CH2-C(=CH-CH=)(-CH-CH-)C-CN, -CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, CH2-C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -CH2-C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OC(CH3)3, -C(-N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2), C(O)-C(=CH-CH=)(-O-)C-H, -C(O)-N(CH2CH3)2, -C(O)-C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(O)-C(CH3)2CH2CH3, -C(O)-C(-CH=)(=C(CH3)-O-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N, -C(O)-C(=CH-)(-O-N=)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(O)C(O)CH3, -C(O)C(O)C(CH3)3, -C(O)OCH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-H, 또는 -C(O)OCH2CH2F일 수 있다.
R7은 구체적으로 -CH3, -CH(CH3)2, -CH(-CH2CH2-), -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH3, CH2C6H5, -C6H5, -CH(-CH2CH2CH2CH2-), -N(-CH=N-N=CH-), -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2-N(CH2CH2)20, CH2CH2CH2-N(-C(O)CH2CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)N, CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2N(CH3)2 또는 -C(CH3)3일 수 있다.
R8 및 R9는 구체적으로 둘다 -CH3, 둘다 -H, 둘다 -CH2CH3이고, -H 및 -C(O)OC(CH3)3일 수 있거나, 알킬일 수 있고 연합하여 -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-을 형성할 수 있다.
R10 및 R11은 구체적으로 -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CH(-CH2CH2CH2-), -CH=C(CH3)2, -CH2C(CH3)3 또는 -CH2CH3일 수 있다.
Ar은 구체적으로 -F, -Cl, -CF3, -CH3, - CN, -OC(CH3)3, -F, -OCH3 또는 -Br 중 1개 또는 2개에 의해 치환된 페닐일 수 있다. Ar은 -C(=N-)(-O-N=)C-C1-5알킬일 수 있다. Ar은 더욱 구체적으로 -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-O-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-0-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, C(-CH=CH-)(=N-N=)C-Cl, -C(=CH-CH=)(-S-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -C(=CH-CH=)(-C(Cl)=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)C-H, C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3, C(=CH-CH-)(-CH=CH-)C-CN, -C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, -C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OC(CH3)3, -C(-N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2, C(=CH-CH=)(-O-)C-H, -C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(-CH=)(=C(CH3)-O-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N, -C(=CH-)(-0-N=)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-N-CH)C-CF3, -C(=N-)(-S-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-N=)(-S-)C-CH(CH3)2, 또는 -C(=N-)(-N=N-)N-CH(CH3)2일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있는데, 이는 다형성(polymorphism)으로서 공지된 특성이고, 이러한 다형 형태 ("다형(polymorph)")는 본 발명의 범위에 속한다. 다형성은 일반적으로 온도, 압력, 또는 이 둘 모두의 변화에 대한 응답으로서 발생할 수 있고, 이는 또한 결정화 과정에서의 변동으로부터 생성될 수 있다. 다형은 x선 회절 패턴, 용해도 및 융점과 같은 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 특정한 화합물은 예컨대 하나의 키랄 탄소, 설폭사이드 황 또는 이중 결합을 가짐으로써 입체이성질체로 존재할 수 있고, 이에 의해 이들 화합물은 R 또는 S 거울상이성질체 또는 E 또는 Z 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 그러한 모든 개별 이성질체, 라세미체, 정제된 거울상이성질체, 및 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체 풍부 혼합물을 포함한다.
전형적으로 본 발명의 염은 약제학적으로 허용되는 염이지만, 절대적으로 그러한 것은 아니다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"에 포함되는 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적인 염으로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트(bicarbonate), 비설페이트(bisulfate), 비타르트레이트(bitartrate), 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트(clavulanate), 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 모노포타슘 말레에이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요다이드(triethiodide), 트리메틸암모늄 및 발레레이트 염이 있다. 약제학적으로 허용되는 않는 다른 염들이 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 일면을 형성하는 것으로 간주되어야 한다.
도시된 화학식의 화합물의 용매화물이 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다. "용매화물"은 용질 (본 발명의 경우, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 생리학적 작용성 유도체)과 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 의미한다. 이러한 용매는 본 발명의 목적상 용질의 생물학적 활성을 간섭하지 않아야 한다. 바람직하게는 사용된 용매는 물, 에탄올, 및 아세트산과 같은 약제학적으로 허용되는 용매이다.
"생리학적 작용성 유도체"는 포유동물에게 투여시에 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사물질을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 이러한 유도체, 예를 들어 에스테르 및 아미드는 과도한 실험없이도 당업자에게 명백할 것이다. 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol. 1 : Principles and Practice]의 교시사항이 참조될 수 있는데, 상기 문헌은 생리학적 작용성 유도체가 교시된 범위내에서 본 명세서에 참조로 포함된다.
"유효량"은 예를 들어 연구자 또는 임상의가 얻고자 하는 조직, 시스템, 동물, 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 응답을 유도하는 약물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 그러한 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체와 비교하여 질병, 장애, 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방, 또는 개선, 또는 질병 또는 장애의 진행속도에서의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 또한, 상기 용어는 이의 범위내에서 정상적인 생리 기능을 증진시키는 데에 유효한 양을 포함한다. 치료에 사용되는 경우, 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 및 생리학적 작용성 유도체가 미가공 화학물질(raw chemical)로서 투여될 수 있다. 또한, 활성 성분은 약제 조성물로서 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 또는 생리학적 작용성 유도체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 제형의 다른 성분들과 상용가능하고 약제 조성물의 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 허용되어야 한다.
본 발명의 또 다른 일면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하여, 약제 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 다수의 인자에 좌우될 것이다. 예를 들어, 수용자의 종, 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 및 이의 중중도, 제형의 특성, 및 투여 경로가 모두 고려되어야 할 인자들이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 담당 의사 또는 수의사의 재량에 따라야 한다. 대사 질환, 예컨대 당뇨병 및 비만에 걸린 사람 또는 다른 포유동물을 치료하기 위한 화학식 (I)의 화합물의 유효량은 대체로 일 당 수용자 (포유동물) 체중 kg 당 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위 내이어야 한다. 더욱 일반적으로, 유효량은 일 당 체중 kg 당 0.1 내지 10 mg/kg의 범위내이어야 한다. 따라서, 70 kg의 성체 포유동물의 경우, 일 당 실제량은 일반적으로 7 내지 700 mg일 것이다. 이러한 양은 일 당 1회 투여 또는 전체 1일 투여량이 동일해지도록 일 당 다회 (예를 들어 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상)의 분할투여(sub-dose)로 제공될 수 있다. 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체의 유효량은 화학식 (I)의 화합물 그 자체의 유효량의 비율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량은, 본 명세서에 언급된 다른 병태의 치료 및 예방을 위해서도 적절해야 한다.
약제 제형은 단위 투여량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 치료하려는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 비제한적 예로서 0.5 mg 내지 1 g의 화학식 (I)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의 상기 열거된 바와 같은 1일 투여량 또는 분할투여량을 함유하는 것들이다. 이러한 약제 제형은 약학 분야에 널리 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
약제 제형은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측(buccal) 또는 설하를 포함함), 직장, 비강, 국소(topical) (협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질, 또는 비경구 (피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여를 위해 적합화될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 회합되게 함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 적합화된 약제 제형은 개별 단위, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체를 각각 지닌 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 윕(whip); 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여되는 경우, 활성 약물 성분은 경구용이고 비독성인 약제학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를 들어 에탄올, 글리세롤 또는 물 등과 배합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 화합물을 적당한 미세 크기로 분쇄하고, 적절한 약제학적 담체, 예를 들어 식용 탄수화물, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 착향제, 방부제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 분말, 액체 또는 현탁액 혼합물을 제조하고, 젤라틴 또는 일부 다른 적절한 외피(shell) 물질을 사용하여 캡슐화시킴으로써 생성된다. 활택제(glidant) 및 윤활제(lubricant), 예를 들어 콜로이드성 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜이 혼합물에 첨가된 후, 캡슐화될 수 있다. 캡슐이 섭취된 경우 약제의 이용율을 향상시키기 위해 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다. 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 결합제의 예로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트, 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 있다. 이러한 투여 형태에 유용한 윤활제로는 예를 들어 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 및 염화나트륨이 있다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 및 크산탄 검이 있다.
정제는 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제와 붕해제를 첨가하고, 정제로 압축시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 화합물, 적합하게는 분쇄된 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 베이스(base)와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 임의의 성분으로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제(solution retardant), 예를 들어 파라핀, 재흡수 가속화제(resorption accelerator), 예를 들어 4차염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘이 있다. 분말 혼합물을 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 뮤실라지(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액과 같은 결합제를 사용하여 습윤 과립화하고, 스크린을 통과하게 할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물이 타정기를 통과하게 할 수 있는데, 그 결과는 과립으로 분쇄된 불완전하게 형성된 슬러그(slug)이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유을 첨가함으로써 정제 형성 다이에 들러붙지 않도록 윤활처리될 수 있다. 그 후, 윤활처리된 혼합물이 정제로 압축된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동성 비활성 담체와 배합되어, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 직접 정제로 압축될 수 있다. 쉘락(shellac)의 밀봉 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 구성된 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 다양한 단위 투여량을 구별하기 위해 염료가 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.
주어진 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 용액, 시럽 및 엘릭서(elixir)와 같은 경구용 유체가 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적절히 착향된 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭서는 비독성 알코올성 비히클을 사용하여 제조될 수 있다. 현탁액은 일반적으로 화합물을 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제; 착향 첨가제, 예를 들어 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제, 사카린, 또는 그 밖의 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 제형은 미세캡슐화될 수 있다. 또한, 이러한 제형은 예를 들어 미립자 물질을 중합체 또는 왁스로 코팅하거나 임베딩(embedding)시킴으로써 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제조될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리학적 작용성 유도체는 리포솜 전달 시스템, 예를 들어 작은 단일층(unilamellar) 소포, 커다란 단일층 소포, 및 다중층(multilamellar) 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리학적 작용성 유도체는 화합물 분자가 커플링되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 표적지향성(targetable) 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는 데에 유용한 생분해성 중합체의 부류에 커플링될 수 있는데, 이러한 중합체의 예로는 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 양친매성의 블록 공중합체가 있다.
경피 투여용으로 적합화된 약제 제형은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 긴밀한 접촉 상태를 유지하도록 의도된 개별 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 기재된 이온영동(iontophoresis)에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여용으로 적합화된 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부를 치료하는 경우, 제형은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유형 크림 베이스 또는 유중수형 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여용으로 적합화된 약제 제형으로는 점안제가 있으며, 여기서 활성 성분은 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된다.
구강내 국소 투여용으로 적합화된 약제 제형으로는 로젠지(lozenge), 파스틸(pastille), 및 구강세척제(mouthwash)가 있다.
담체가 고체인 비강 투여용으로 적합화된 약제 제형으로는 예를 들어 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 지닌 조립 분말(coarse powder)이 있다. 분말은 코로 들이쉬는 방식으로 투여되는데, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말 용기로부터 비강 통로를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여된다. 비강 분무제 또는 점비제로서 투여되는, 담체가 액체인 적절한 제형으로는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액이 있다.
흡입 투여용으로 적합화된 약제 제형으로는 미세 입자 더스트(dust) 또는 미스트(mist)가 있으며, 이들 더스트 및 미스트는 다양한 유형의 정량식 가압 에어로졸, 분무기(nebulizer) 또는 흡입기(insufflator)에 의해 생성될 수 있다.
직장 투여용으로 적합화된 약제 제형은 좌제 또는 관장제(enema)로서 제공될 수 있다.
질 투여용으로 적합화된 약제 제형은 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 겔, 페이스트, 포움, 또는 분무 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합화된 약제 제형으로는 산화방지제, 완충제, 정균제, 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 있다. 이러한 제형은 단위-투여 또는 다중-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 주사용수와 같은 멸균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체는 단독으로 사용되거나 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 다른 약제학적 활성제(들)은 함께 투여되거나 개별적으로 투여되고, 개별적으로 투여되는 경우 투여는 동시에 이루어지거나 임의의 순서로 순차적으로 이루어질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(들) 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 투여의 상대적 시점은 요망되는 병용 치료 효과를 달성하도록 선택될 것이다. 화학식 (I)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체와 다른 치료제의 배합물의 투여는 (1) 모든 화합물을 포함하는 단일 약제 조성물 또는 (2) 각각 하나의 화합물을 포함하는 개별적 약제 조성물들로 동반 투여함에 의해 이루어질 수 있다. 대안적으로, 상기 배합물은 순차적인 방식으로 개별적으로 투여될 수 있는데, 여기서 하나의 치료제가 먼저 투여되고 나머지 제 2치료제가 투여되거나, 그 반대의 순서로 투여된다. 이러한 순차적 투여는 시간적으로 인접하거나 긴 간격을 두고 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 장애 및 질환의 치료에 사용될 수 있고, 그 자체로 본 발명의 화합물은 그러한 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다양한 다른 적절한 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 식이조절, 운동, 인슐린, 인슐린 감도 향상제, 글루코스 흡수 억제제, 비구아나이드, 인슐린 분비 향상제, SGLT2 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 글루카곤 수용체 길항제, 인슐린 수용체 키나아제 자극제, 트리펩티딜 펩티다아제 II 억제제, 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제, 단백질 티로신 포스파타아제-1B 억제제, 글리코겐 포스포릴라아제 억제제, AXOR 109 효능제, 글루코스-6-포스파타아제 억제제, 프럭토스-비포스파타아제 억제제, 피루베이트 디하이드로게나아제 억제제, 간 당신생(gluconeogenesis) 억제제, D-키로인시톨, 글루코겐 신타아제 키나아제-3 억제제, 글루카곤 유사 펩티드-1, 글루카곤 유사 펩티드-1 유사체, 글루카곤 유사 펩티드-1 효능제, 아밀린, 아밀린 유사체, 아밀린 효능제, 알도오스 리덕타아제 억제제, 진보한 글리케이션(glycation) 최종생성물 형성 억제제, 단백질 키나아제 C 억제제, γ-아미노부티르산 수용체 길항제, 나트륨 채널 길항제, 전사 인자 NF-κB 억제제, 지질 퍼옥시다아제 억제제, N-아세틸화된-α-결합된-산-디펩티다아제 억제제, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 표피 성장 인자, 신경 성장 인자, 카르니틴 유사체, 유리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 설로덱사이드, Y-128, 설사방지제(antidiarrhoics), 하제, 히드록시메틸글루타릴 보조효소 A 리덕타아제 억제제, 피브린산 유도체, β3-아드레날린수용체(adrenoreceptor) 효능제, 아실 보조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제 억제제, 프로브콜, 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파아제 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, 리폭시게나아제 억제제, 카르니틴 팔미토일-트랜스퍼라아제 억제제, 스쿠알렌 신타아제 억제제, 저밀도 리포단백질 수용체 향상제, 니코틴산 유도체, 담즙산 격리제, 나트륨/담즙산 코트랜스포터 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전달 잔백질 억제제, 식욕 억제제, 안지오텐신-전환 요소 억제제, 중성 엔도펩티다아제 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 엔도텔린-전환 효소 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 이뇨제, 칼슘 길항제, 혈관확장성 고혈압방지제, 교감신경 차단제, 중추 작용성 고혈압방지제, α2-아드레날린수용체 효능제, 항혈전제, 요산 합성 억제제, 요산 배설제 (uricosuric agent) 및 뇨 알칼리화제와 함께 사용될 수 있다.
이들 화합물의 예가 이하에 기술될 것이지만, 본 발명의 범위 내에서의 조합은 이러한 특정 기술에 의해 제한되지 않아야 한다. 오히려, 당업자의 이해범위 내에서의 임의 조합이 고찰된다. 또한, 예시 화합물의 이러한 나열은 유리 화합물, 및 염, 용매화물, 및 생리학적 작용성 유도체를 포함한다.
인슐린 감도 향상제로서, 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체-γ 효능제, 예컨대 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 다르글리타존, GI-262570, 이사글리타존, LG-100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-011, GW-1929, 시글리타존, 엔글리타존, 및 NIP-221, 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체-α 효능제, 예컨대 GW-9578 및 BM-170744, 퍼옥시좀 증식자-활성화된 수용체-α/γ 효능제, 예컨대 GW-409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 및 DRF-MDX8, 레티노이드 X 수용체 효능제, 예컨대 ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 및 벡사로텐, 및 다른 인슐린 감도 향상제, 예컨대 레글릭산, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 및 GW-501516이 예시된다. 인슐린 감도 향상제는 당뇨병, 내당증 장애(impaired glucose tolerance), 당뇨 합병증, 비만, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애 또는 죽상경화증에 대해, 및 더욱 바람직하게는 당뇨병, 내당능 장애 또는 고인슐린 혈증에 대해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 말초 조직에서 인슐린 신호 변환의 교란을 개선시키고 혈액으로부터 조직 내로의 글루코스 흡수를 향상시켜 혈당 수치를 저하시키는 것으로 생각된다.
글루코스 흡수 억제제로는 예를 들어, α-글루코시다아제 억제제, 예컨대 아카르보오스, 보글리보오스, 미글리톨, CKD-711, 에미글리테이트, MDL-25,637, 카미글리보오스 및 MDL-73,945, 및 α-아밀라아제 억제제, 예컨대 AZM-127이 예시된다. 글루코스 흡수 억제제는 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨병 합병증, 비만 또는 고인슐린 혈증에 대해, 및 더욱 바람직하게는 내당능 장애에 대해 사용될 수 있다. 그러한 화합물은 음식에 함유된 탄수화물의 위장관 효소에 의한 소화를 억제하고, 글루코스의 신체 내로의 흡수를 억제 및/또는 지연시키는 것으로 생각된다.
비구아나이드로서, 펜포르민, 부포르민, 메트포르민 등이 예시된다. 비구아나이드는 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨병 합병증 또는 고인슐린혈증에 대해 그리고 더욱 바람직하게는 당뇨병, 내당능 장애 또는 고인슐린혈증에 대해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 간 당신생에 대한 억제 효과, 조직에서 혐기성 당분해에 대한 가속화 효과 또는 말초 조직에서 인슐린 저항에 대한 개선 효과에 의해 혈당 수치를 저하시키는 것으로 생각된다.
인슐린 분비 향상제로, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리부라이드(글리벤클라미드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타니릴우레아, 카부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리스옥사피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 나트륨 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨시클라미드, 글리메피리드, 나테글리니드, 미티글리니드 칼슘 수화물, 레파글리니드 등이 예시된다. 또한, 인슐린 분비 향상제는 글루코키나아제 활성화제, 예컨대 RO-28-1675를 포함한다. 인슐린 분비 향상제는 당뇨병, 내당능 장애 또는 당뇨병 합병증에 대해, 및 더욱 바람직하게는 당뇨병 또는 내당능 장애에 대해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 췌장 β-세포에 대해 작용하여 인슐린 분비를 향상시킴으로써 혈당 수치를 저하시키는 것으로 생각된다.
SGLT2 억제제로서, 일본 특허 공개 제 Hei 10-237089 및 2001-288178호, 및 국제 공개 제 WO 01/16147, WO 01/27128, WO 01/68660, WO 01/74834, WO 01/74835, WO 02/28872, WO 02/36602, WO 02/44192, WO 02/53573 및 WO 03/99836호가 예시된다. 또한, GW869682 및 GSK189075로 확인된 억제제가 또한 예시된다. SGLT2 억제제는 당뇨병, 내당능 장애, 당뇨병 합병증, 비만 또는 고인슐린혈증에 대해, 및 더욱 바람직하게는 당뇨병, 내당능 장애, 비만 또는 고인슐린혈증에 대해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 신장의 근위 세관에서 글루코스의 재흡수를 억제함으로써 혈당 수치를 저하시키는 것으로 생각된다.
인슐린 또는 인슐린 유사체로서, 사람 인슐린, 동물 유래 인슐린, 사람 또는 동물 유래 인슐린 유사체 등이 예시된다. 이들 제제는 당뇨병, 내당증 장애 또는 당뇨병 합병증에 대해, 그리고 더욱 바람직하게는 당뇨병 또는 내당능 장애에 대해 사용될 수 있다.
TGR5, BG37, M-BAR, 또는 hGPCR19로서도 공지된 AXOR109는 단핵구/대식세포, 폐, 비장, 및 장관에서 주로 발현된 담즙산 G-단백질 결합된 수용체이다. AXOR109 효능제는 당뇨병, 스트레스, 비만, 식욕 조절 및 포만감, 알츠하이머, 염증 및 중추신경계 질환에 대해 사용될 수 있다. AXOR109 효능제는 장내분비 세포로부터 GLP-1의 방출을 자극함으로써 혈당 수치를 조절하는 것으로 생각된다.
글루카곤 수용체 길항제로서, BAY-27-9955, NNC-92-1687 등이 예시된다; 인슐린 수용체 키나아제 자극제로는, TER-17411, L-783281, KRX-613 등이 예시된다; 트리펩티딜 펩티다아제 II 억제제로는, UCL-1397 등이 예시된다; 디펩티딜 펩티다아제 IV 억제제로는, 빌다글립틴, 시티글립틴, 데나글립틴, 사자글립틴, TSL-225, P-32/98 등이 예시된다; 단백질 티로신 포스파타아제 1B 억제제로는, PTP-112, OC-86839, PNU-177496 등이 예시된다; 글리코겐 포스포릴라아제 억제제로는, NN-4201, CP-368296 등이 예시된다; 프럭토스-비스포스파타아제 억제제로서는 R-132917 등이 예시된다; 피루베이트 데히드로게나아제 억제제로서는 AZD-7545 등이 예시된다; 간 당신생 억제제로서는 FR-225659 등이 예시된다; 글루카곤 유사 펩티드-1 유사체로서는 엑센딘-4, CJC-1131 등이 예시된다; 글루카곤 유사 펩티드 1 효능제로는, AZM-134, LY-315902 등이 예시된다; 그리고 아밀린, 아밀린 유사체 또는 아밀린 효능제로는, 프라밀린티드 아세테이트 등이 예시된다. 이들 약물, 글루코스-6-포스파타아제 억제제, D-키로인시톨, 글리코겐 신타아제 키나아제-3 억제제 및 글루카곤 유사 펩티드-1은 당뇨병, 내당증 장애, 당뇨병 합병증 또는 고인슐린혈증에 대해, 및 더욱 바람직하게는 당뇨병 또는 내당능 장애에 대해 사용될 수 있다.
알도스 리덕타아제 억제제로는, 아스코르빌 가몰레네이트, 톨레스타트, 에팔레스타트, ADN-138, BAL-AR18, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, 피다레스타트, 소르비닐, 포날레스타트, 리사레스타트, 제나레스타트, 미날레스타트, 메토소르비닐, AL-1567, 이미레스타트, M-16209, TAT, AD-5467, 졸폴레스타트, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, 린돌레스타트 등이 예시된다. 알도스 리덕타아제 억제제는 당뇨병 합병증에 대해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 알도오스 리덕타아제를 억제하고, 당뇨병 합병증에서 조직에서의 연속적인 고혈당 조건에 있는 가속화된 폴리올 경로에서 소르비톨의 과도한 세포내 축적을 저하시키는 것으로 생각된다.
진보한 글리케이션 최종 생성물 형성 억제제로서는 피리독사민, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, 피마게딘 히드로클로라이드 등이 예시된다. 진보한 글리케이션 최종 생성물 형성 억제제는 당뇨병 합병증에 대해 사용될 수 있다. 이들 화합물은 당뇨병에서의 연속적인 고혈당 조건에서 가속화되는 진보한 글리케이션 최종 생성물의 형성을 억제하고 세포 손상을 감퇴시키는 것으로 생각된다.
단백질 키나아제 C 억제제로는, LY-333531, 미도스타우린 등이 예시된다. 단백질 키나아제 C 억제제는 당뇨병 합병증에 대해 사용될 수 있다. 이들 화합물은, 당뇨병 환자에서의 연속적인 고혈당 조건에서 가속화되는 단백질 키나아제 C 활성을 억제시키는 것으로 생각된다.
γ-아미노부티르산 수용체 길항제로는, 토피라메이트 등이 예시된다; 나트륨 채널 길항제로는, 메실레틴 히드로클로라이드, 옥스카르바제핀 등이 예시된다; 전사 인자 NF-κB 억제제로는, 데실리포탐 등이 예시된다; 지질 퍼옥시다아제 억제제로는, 티릴라자드 메실레이트 등이 예시된다; N-아세틸화된-α-연결된-산-디펩티다아제 억제제로는, GPI-5693 등이 예시된다; 그리고 카르니틴 유도체로는, 카르니틴, 레바세카르닌 히드로클로라이드, 레보카르니틴 클로라이드, 레보카르니틴, ST-261 등이 예시된다. 이들 약물, 인슐린 유사 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자 유사체, 표피 성장 인자, 신경 성장 인자, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 설로덱시드 및 Y-128이 당뇨병 합병증에 대해 사용될 수 있다.
지사제 또는 하제로는, 폴리카르보필 칼슘, 알부민 타네이트, 비스무트 서브니트레이트 등이 예시된다. 이들 약물은 설사, 변비, 또는 당뇨병 또는 다른 대사 질환을 동반할 수 있는 유사 병태에 대해 사용될 수 있다.
히드록시메틸글루타릴 보조효소 A 리덕타아제 억제제로는, 나트륨 세리바스타틴, 나트륨 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 나트륨 플루바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘 수화물, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, 칼슘 피타바스티탄, 칼슘 로서바스타틴, 콜레스톨론, 달바스타틴, 아시테메이트, 메바스타틴, 크릴바스타틴, BMS-180431, BMY-21950, 글렌바스타틴, 카르바스타틴, BMY-22089, 버바스타틴 등이 예시된다. 히드록시메틸글루타릴 보조효소 A 리덕타아제 억제제는 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 장애 또는 죽상경화증에 대해, 그리고 더욱 바람직하게는 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 또는 죽상경화증에 대해 사용될 수 있다. 그러한 중합체는 히드록시메틸글루타릴 보조효소 A 리덕타아제를 억제함으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는 것으로 생각된다.
피브린산 유도체로는, 벤즈알피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 알루미늄 클로피브레이트, 클로피브린산, 에토피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트, AHL-157 등이 예시된다. 피브린산 유도체는 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 질환 또는 죽상경화증에 대해 및 더욱 바람직하게는 고지질혈증, 고트리글리세리드혈증 또는 죽상경화증에 대해 사용될 수 있다. 그러한 화합물은 간 리포단백질 리파아제를 활성화시키고 지방산 산화를 향상시켜 혈중 트리글리세리드 수치의 저하를 유도하는 것으로 생각된다.
β3-아드레날린수용체 효능제로서는 BRL-28410, SR-58611A, ICl-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353(솔라베그런), N-5984, GW-2696, YM178 등이 예시된다. β3-아드레날린수용체 효능제는 당뇨병, 비만, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 지질 대사 질환, 요실금 및 IBS에 대해 사용될 수 있다.
아실-보조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제 억제제로는, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, 아바시미베, Cl-976, RP-64477, F-1394, 엘다시미베, CS-505, CL-283546, YM-17E, 레시미비드, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, 에플루시미베 등이 예시된다. 아실-보조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제 억제제는 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 또는 지질 대사 질환에 대해, 및 더욱 바람직하게는 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증에 대해 사용될 수 있다. 이들 화합물은 아실-보조효소 A 콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제를 억제함으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는 것으로 생각된다.
갑상선 호르몬 수용체 효능제로는, 나트륨 리오티로닌, 나트륨 레보티록신, KB-2611 등이 예시된다; 콜레스테롤 흡수 억제제로는, 에제티미베, SCH-48461 등이 예시된다; 리파아제 억제제로는, 오를리스타트, ATL-962, AZM-131, RED-103004 등이 예시된다; 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라아제 억제제로는, 에토목시르 등이 예시된다; 스쿠알렌 신타아제 억제제로는, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 등이 예시된다; 니코틴산 유도체로서는 니코틴산, 니코틴아미드, 니코몰, 니세리트롤, 아시피목스, 니코란딜 등이 예시된다; 담즙산 격리제로는, 콜레스티라민, 콜레스틸란, 콜레세벨람 히드로클로라이드, GT-102-279 등이 예시된다; 나트륨/담즙산 코트랜스포터 억제제로는, 264W94, S-8921, SD-5613 등이 예시된다; 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질 억제제로는, PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 등이 예시된다. 프로브콜, 마이크로좀 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, 리폭시게나아제 억제제, 및 저밀도 리포단백질 수용체 향상제는 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 또는 지질 대사 질환에 대해 사용될 수 있다.
식욕 억제제로서, 모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 방출 자극제, 세로토닌 효능제(특히 5HT2C-효능제), 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 방출 자극제, α1-아드레날린수용체 효능제, β2-아드레날린수용체 효능제, 도파민 효능제, 카나비노이드 수용체 길항제, γ-아미노부티르산 수용체 길항제, H3-히스타민 길항제, L-히스티딘, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 효능제, 멜라노코르틴 수용체 효능제(특히, MC3-R 효능제, MC4-R 효능제), α-멜라닌세포 자극 호르몬, 코카인- 및 암페타민-조절된 전사, 마호가니 단백질, 엔테로스타틴 효능제, 칼시토닌, 칼시토닌-유전자-관련된 펩티드, 봄베신, 콜레키스토키닌 효능제(특히 CCK-A 효능제), 코르티코트로핀 방출 호르몬, 코르티코트로핀-방출 호르몬 유사체, 코르티코트로핀-방출 호르몬 효능제, 유로코르틴, 소마토스타틴, 소마토스타틴 유사체, 소마토스타틴 수용체 효능제, 뇌하수체 아데닐레이트 시클라아제-활성화 펩티드, 뇌 유래한 신경영양성 인자, 섬모 향신경성 인자, 티로트로핀 방출 호르몬, 뉴로텐신, 사우바긴, 뉴로펩티드 Y 길항제, 아편유사 펩티드 길항제, 갈라닌 길항제, 멜라닌-농축 호르몬 길항제, 아구티 관련된 (agouti-related) 단백질 억제제 및 오렉신 수용체 길항제가 예시된다. 모노아민 재흡수 억제제로는, 마진돌 등이 예시된다; 세로토닌 재흡수 억제제로는, 덱스펜플루라민 히드로클로라이드, 펜플루라민, 시부트라민 히드로클로라이드, 플루복사민 말레에이트, 서트랄린 히드로클로라이드 등이 예시된다; 세로토닌 효능제로는, 이노트립탄, (+)-노르펜플루라민 등이 예시된다; 노르아드레날린 재흡수 억제제로는, 부프로피온, GW-320659 등이 예시된다; 노르아드레날린 방출 자극제로는, 롤리프람, YM-992 등이 예시된다; β2-아드레날린수용체 효능제로는, 암페타민, 덱스트로암페타민, 펜터민, 벤즈페타민, 메탐페타민, 펜디메트라진, 펜메트라진, 디에틸프로피온, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등이 예시된다; 도파민 효능제로는, ER-230, 도프렉신, 브로모크립틴 메실레이트 등이 예시된다; 칸나비노이드 수용체 길항제로는, 리모나반트 등이 예시된다; γ-아미노부티르산 수용체 길항제로는, 토피라메이트 등이 예시된다; H3-히스타민 길항제로서는 GT-2394 등이 예시된다; 렙틴, 렙틴 유사체 또는 렙틴 수용체 효능제로는, LY-355101 등이 예시된다; 콜레키스토키닌 효능제(특히, CCK-A 효능제)로는, SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378 등이 예시된다; 신경펩티드 Y 길항제로는, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01, J-115814 등이 예시된다.
안지오텐신-전환 효소 억제제로는, 카프토프릴, 에날라프리 말레에이트, 알라세프릴, 델라프릴 히드로클로라이드, 라미프릴, 리시노프릴, 이미다프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴 히드로클로라이드, 세로나프릴 일수화물, 실라자프릴, 나트륨 포시노프릴, 페린도프릴 에르부민, 칼슘 모벨티프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴 히드로클로라이드, 트랜도라프릴, 칼슘 조페노프릴, 모엑시프릴 히드로클로라이드, 렌티아프릴 등이 예시된다. 안지오텐신-전환 효소 억제제는 당뇨병 합병증 또는 고혈압에 대해 사용될 수 있다.
중성 엔도펩티다아제 억제제로는, 오마파트릴라트, MDL-100240, 파시도트릴, 삼파트릴라트, GW-660511X, 믹산프릴, SA-7060, E-4030, SLV-306, 에카도트릴 등이 예시된다. 중성 엔도펩티다아제 억제제는 당뇨병 합병증 또는 고혈압에 대해 사용될 수 있다.
안지오텐신 II 수용체 길항제로서는 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄 실렉세틸/히드로클로로티아졸리드, 칼륨 로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 올메사르탄, 타소사르탄, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등이 예시된다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 당뇨병 합병증 또는 고혈압에 대해 사용될 수 있다.
엔도텔린-전환 효소 억제제로는, CGS-31447, CGS-35066, SM-19712 등이 예시된다; 엔도텔린 수용체 길항제로는, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, 나트륨 시탁센탄, BMS-193884, 다루센탄, TBC-3711, 보센탄, 나트륨 테조센탄, J-104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, 엔라센탄, BMS-207940 등이 예시된다. 그러한 약물은 당뇨병 합병증 또는 고혈압에 대해 그리고 더욱 바람직하게는 고혈압에 대해 사용될 수 있다.
이뇨제로는, 클로르탈리돈, 메톨라존, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 메티클로티아지드, 인다파미드, 트리파미드, 메프루시드, 아조세미드, 에타크린산, 토라세미드, 피레타니드, 푸로세미드, 부메타니드, 메티크란, 칼륨 칸레노에이트, 스피로노락톤, 트리암테렌, 아미노필린, 시클레타닌 히드로클로라이드, LLU-□, PNU-80873A, 이소소르비드, D-만니톨, D-소르비톨, 프럭토스, 글리세린, 아세타졸아미드, 메타졸아미드, FR-179544, OPC-31260, 릭시밥탄, 코니밥탄 히드로클로라이드 등이 예시된다. 이뇨성 약물은 당뇨병 합병증, 고혈압, 울혈성 심부전 또는 부종에 대해, 그리고 더욱 바람직하게는 고혈압, 울혈성 심부전 또는 부종에 대해 사용될 수 있다. 상기 화합물은 뇨 배설을 증가시켜 혈압을 감소시키거나 부종을 개선시키는 것으로 생각된다.
칼슘 길항제로서는 아라니디핀, 에포니디핀 히드로클로라이드, 니카르디핀 히드로클로라이드, 바르니디핀 히드로클로라이드, 베니디핀 히드로클로라이드, 마니디핀 히드로클로라이드, 실니디핀 니솔디핀, 니트렌디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 펠로디핀, 암로디핀 베실레이트, 프라니디핀, 레르카니디핀 히드로클로라이드, 이스라디핀 엘고디핀, 아젤니디핀, 라시디핀, 바타니디핀 히드로클로라이드, 레밀디핀, 딜티아젬 히드로클로라이드, 클렌티아젬 말레에이트, 베라파밀 히드로클로라이드, S-베라파밀, 파서딜 히드로클로라이드, 베프리딜 히드로클로라이드, 갈로파밀 히드로클로라이드 등이 예시된다; 혈관확장성 고혈압방지제로는, 인다파미드, 토드랄라진 히드로클로라이드, 히드랄라진 히드로클로라이드, 카드랄라진, 부드랄라진 등이 예시된다; 교감신경 차단제로는, 아모설라롤 히드로클로라이드, 테라조신 히드로클로라이드, 부나조신 히드로클로라이드, 프라조신 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 아테놀롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 카르베딜롤, 니프라딜롤, 세리프롤롤 히드로클로라이드, 네비볼롤, 베탁솔롤 히드로클로라이드, 핀돌롤, 터타톨롤 히드로클로라이드, 베반톨롤 히드로클로라이드, 티몰롤 말레에이트, 카르테롤롤 히드로클로라이드, 비소프롤롤 헤미푸마레이트, 보핀돌롤 말로네이트, 니프라딜롤, 펜부톨롤 설페이트, 아세부톨롤 히드로클로라이드, 틸이솔롤 히드로클로라이드, 나돌롤, 우라피딜, 인도라민 등이 예시된다; 중추작용성 고혈압방지제로는, 레세르핀 등이 예시된다; α2-아드레날린수용체 효능제로는, 클로니딘 히드로클로라이드, 메틸도파, CHF-1035, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 히드로클로라이드, 목소니딘, 로펙시딘, 탈리펙솔 히드로클로라이드 등이 예시된다. 이들 약물은 고혈압에 대해 사용될 수 있다.
항혈전제로는, 티클로피딘 히드로클로라이드, 디피리다몰, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드, 딜라젭 디히드로클로라이드, 트라피딜, 베라프로스트 나트륨, 아스피린 등이 예시된다. 항혈전제는 죽상경화증 또는 울혈성 심부전에 대해 사용될 수 있다.
요산 합성 억제제로는, 알롤푸리놀, 옥시푸리놀 등이 예시된다; 요산 배설제로는, 벤즈브로마론, 프로베네시드 등이 예시된다; 뇨 알칼리화제로는 탄산수소나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨 등이 예시된다. 이들 약물은 고뇨산혈증(hyperuricemia) 또는 통풍에 대해 사용될 수 있다.
주지된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나, 다양한 질환 및 병태를 치료 및/또는 예방하기 위한 다른 의학적 치료법과 조합될 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 질환 및 병태는 대사 질환, 예컨대 이들로 제한되는 것은 아니나 제 I형 및 제 II형을 포함하는 당뇨병, 비만, 당불내성, 인슐린 저항, 대사 증후군 X, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 신경퇴행성 질환, 및뇌졸중과 같은 다른 징후가 포함된다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예시적인 일반적인 합성 방법이 하기되어 있고, 이에 후속하여 실시예에 예시된 본 발명의 특정 화합물의 예시적인 합성이 설명된다.
하기 실시예에서, 합성 화학의 일반 원칙에 따라 필요한 경우 민감성 또는 반응성 기에 대한 보호기가 사용된다. 보호기는 표준 유기 합성 방법에 따라 조작된다 (T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons; 보호기와 관련하여 참고로 포함됨). 이러한 보호기들은 당업자에게 매우 명백한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정의 선택 뿐만 아니라 반응 조건 및 공정 실시 순서는 화학식 (I)의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
당업자는 입체중심이 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 지의 여부를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하며, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개개의 거울상이성질체도 또한 포함한다. 화합물이 하나의 거울상이성질체로서 요망되는 경우, 이는 입체특이적 합성에 의해 수득되거나 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분리에 의해, 또는 당업자에게 공지된 키랄 크로마토그램에 의한 방법으로 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분리는 당 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 수행될 수 있다 (참조: Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994); 입체화학과 관련하여 참고로 포함됨).
본 발명의 신규 화합물은 본원에 기재된 임의의 특정 합성 과정으로 제한되지 않아야 한다.
실험 부분
하기 공정, 반응식 및 실시예에서의 설명에 사용된 기호 및 규약은 최신 학술 문헌, 예를 들어 [the Journal of the American Chemical SoClety or the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것들과 일치한다.
달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는℃ (섭씨 온도)로 표현된다. 달리 언급되지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행된다. 달리 지시되지 않는 한, 화학식 (II) 내지 (XXVIII)에서의 부분에 대한 정의는 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같고 LG는 히드록실과 같은 이탈기를 나타낸다. 약어 및 정의는 HPLC(고압 액체 크로마토그래피), LC-MS(액체 크로마토그래피-질량 분광계), NMR(핵 자기 공명), NMP(1-메틸-2-피롤리디논), HATU(O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), HOBT(1-히드록시벤조트리아졸), TFA(트리플루오로아세트산), DMF(디메틸포름아미드), DIAD(디-이소프로필 아조디카르복실레이트); DME(1,2-디메톡시에탄); THF(테트라히드로푸란), DMSO(디메틸설폭사이드), MeOH(메탄올), EtOH(에탄올), Et3N(트리에틸아민), AcOH(아세트산), NMP(1-메틸-2-피롤리디논), EtOAc(에틸 아세테이트), aq(수성) 및 m-CPBA(메타-클로로퍼벤조산), Tr(체류시간), DAST((디에틸아미노)황 트리플루오라이드), BOC2O(디-3차-부틸 디카르보네이트)가 포함된다.
1H-NMR 스펙트럼은 바리안 VXR-300, 바리안 유니티-300(Varian Unity-300) 또는 바리안 유니티-400 기기 또는 제너럴 일렉트릭(General Eletric) QE-300으로 기록하였다. 화학 이동(Chemical shift)은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르쯔 (Hz) 단위로 표현된다. 갈라짐(splitting) 유형은 명백한 다중도를 나타내며, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), 또는 bs (광역(broad) 단일선)로서 표시된다.
질량 스펙트럼은, 대기압 화학 이온화(APCl) 또는 전기분무 이온화(ESI)를 이용하여 영국 알트리캄에 소재한 마이크로매스 리미티드(Micromass Ltd.) 제품인 아이크로매쓰 플랫폼(Micromass Platform) 또는 ZMD 질량 분광계 상에서 얻었다.
마이크로웨이브 반응은 당업자에게 공지된 표준 프로토콜을 이용하여 바이오티지(Biotage) 제품인 엠리스(Emrys)TM 옵티마이저/스미쓰신써사이저(SmithSynthesizer)를 이용하여 수행되었다.
키랄 거울상순수한(enantiopure) 설폭사이드의 절대 입체화학성은 진동 순환 2색(Vibrational Circular Dichroism: VCD), 절대 입체화학성을 신뢰성있게 지명할 수 있는 분광분석 기술을 이용하여 측정하였다 [Freedman et al., Chirality, 2003, 15:743-758]. 실험 VCD 스펙트럼은, 중간 적외선 구역(2000-800 cm-1)에서 4 cm-1 해상도에서 작동하는 이중 광탄성 모듈레이터(PEM)가 장착된 바이오툴스(BioTools) 키랄/RTM VCD 분광계를 이용하여 얻었다.
절대 배위를 실험 VCD 스펙트럼 중의 954 cm-1에서의 세기 VCD 밴드의 부호(+/-)를 기준 스펙트럼 중의 상응하는 밴드의 부호와 비교함으로써 지정하였다. 이 VCD 밴드의 부호(+/-)는 방향족 메틸 설피닐 기의 절대 입체화학성을 매우 잘 진단하는 것으로 알려져 있다 [참조: Stephens, P.J. et al. J. Org. Chem., 2001, 66, 3671].
합성 반응식
반응식 1
Figure 112009041139179-PCT00017
시약 및 조건: a) Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2, Na2CO3, DME, 가열: b) Ph3P, DIAD, THF; 또는 K2CO3, DMF, 가열.
비아릴 기재의 화합물은 하기 일반적인 합성 반응식 1로 제조될 수 있다. 치환된 아릴 보론산 (II)과 적합하게 치환된 아릴 브로마이드 또는 헤테로아릴 할라이드(브로마이드 또는 클로라이드)(III) 사이에서 조건 a) 하에서의 스즈키 커플링 반응에 의해 (VI)의 화합물이 제공될 수 있다. 스즈키 반응 조건에 대해서는 문헌(N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; and A. Suzuki, in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diederich and P.J. Stang., Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998, 49-97)을 참고하길 바란다. 화학식 (VI)의 화합물은 또한 (IV)와 (V) 사이에서 a) 조건 하에서 유사한 스즈키 커플링 반응을 통하여 제조될 수 있다.
Q가 -O-인 경우에, 화합물 (VI)는 LG가 HO-인 중간체 (VII)와 미츠노부 반응 조건 b) 하에서 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있는데, 이에 대해서는 문헌(Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1)을 참고하고, 미츠노부 반응에 대해서는 문헌(D.L. Hughes Organic Reactions 42, 335)을 참고하길 바란다. 화합물 (VI)를 LG-가 메실인 화학식 (VII)의 중간체로 DMF 중의 염기(예컨대 K2CO3)의 존재하에 b) 조건 하에서 처리하면 화합물 (I)이 또한 제공될 수 있다. 이의 상응하는 알콜로부터 메실레이트 (VII)를 형성시키는 것에 대해서는, 문헌(R.K. Crossland and K.L. Servis, J. Org. Chem., 1970, 35, 3195-3196)을 참고하길 바란다. 메실레이트의 치환에 대한 반응 조건에 관해서는 문헌(P.J. Gilligan, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4344-4361)을 참고하길 바란다.
반응식 2
Figure 112009041139179-PCT00018
시약 및 조건: a) Ph 3 P, DIAD, THF; 또는 K2CO 3 , DMF, 가열; b) Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh 3 )2, Na2CO 3 , DME, 가열; c) (i) nBuLi, -78℃; (ii) B(O-iPr) 3 ; (iii) HCl.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 대안적인 합성 방법이 반응식 2에 도시되어 있다. 화합물 (VIII)은 LG-가 HO-인 (III) 및 알콜 (VII)로부터 미츠노부 반응 조건 a)를 이용하여, 또는 LG- 메실인 (III) 및 메실레이트 (VII)로부터 K2CO3와 같은 적합한 염기의 존재하에 제조될 수 있다. b)로 요약된 반응식 1에 관한 반응 조건을 이용하여 (VIII)와 보론산(II)의 스즈키 커플링에 의해 화학식 (I)의 화합물이 제공될 수 있다. 다르게는, 브로마이드 (VIII)는 c) 조건 하에서 보론산 (IX)로 전환될 수 있으며, 이후 이는 스즈키 커플링 조건 b) 하에서 브로마이드 (IV)와 결합하여 (I)을 제공할 수 있다. 브로마이드로부터 보론산을 형성시키는 것에 대해서는, 문헌(Yuichi Kobayashi, et al., Eur. J. Org. Chem., 2000, 3825-3834 and Weijie Li, et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 5394-5397)을 참고하길 바란다.
반응식 3
Figure 112009041139179-PCT00019
시약 및 조건: a) Cul, L-프롤린, NaOH, R7SO2Na, DMSO, 110℃, 또는 CuI, NaOH, R7SO2Na, DMSO, 120℃; b) 옥손® 아세톤(MeOH와 함께 또는 이것 없이), 물; c) 30% H202, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올.
고리 "A"에 대한 R1 정의 내에 있는 설폰은 설폰 함유 전구체, 예컨대 반응식 1 및 2에서의 (II) 또는 (IV)를 이용하여 도입될 수 있다. 또한, 반응식 3을 수행하여, 설폰 함유 화합물 (XII)이 CuI의 존재하에서 치환된 설핀산 나트륨 염을 이용하여 화합물 (X)의 설폰화를 통해 수득될 수 있는데 이는 a)로 표시되어 있다. 아릴 또는 알킬 할라이드의 상응하는 설폰으로의 전환에 대해서는 문헌(W. Zhu and D. Ma., J. Org. Chem., 2005, 70, 2696-2700, and K.R. Campos, et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 268-274)을 참고하길 바란다. 다음으로, 설폭사이드 (XI)는 옥손®을 이용하여 산화되어 화합물 (XII)를 수득할 수 있는데 이는 b)로 요약되어 있다. 이에 대해서는 문헌(I.K. Khanna, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1619-1633)을 참고하길 바란다. 화합물 (XI)는 또한 c)로 요약된 바와 같이 산화제, 예컨대 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 중의 30% 수성 H2O2로 처리하여 라세미 설폭사이드 (XIII)를 수득할 수 있다. 이에 대해서는 문헌 (K.S. Ravikumar, et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 2937-2940)을 참고하길 바란다. 라세미 설폭사이드는 키랄 HPLC 방법을 이용하여 분리되어 순수 또는 풍부한 (R 및 S) 거울상이성질체를 제공할 수 있다.
반응식 3에서, Y는 -H 또는 -C(R3R4)-고리 C-R6 이고, 이에 의해 (XII) 및 (XIII)는 각각 (VI) 및 (I)의 타입이 된다.
반응식 4
Figure 112009041139179-PCT00020
시약 및 조건: a) H2NOH, H2O, EtOH, 환류; b) (i) NaHCO3, H2O, CH2Cl2, 0℃ ; (ii) CNBr, CH2Cl2, 0℃ 내지 RT; c) (i) 에테르 중의 1N ZnCl2, EtOAc, RT; (ii) 진한 HCl, EtOH, 환류.
중간체 (XVIII)는 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. Ra가 알킬 또는 시클로알킬인 알킬 니트릴 (XIV)을 에탄올 및 물 중의 히드록시아민과 함께 환류시키면 N-히드록시 알킬이미다미드 (XV)가 수득된다. 4-히드록시메틸 피페리딘 (XVI)을 시아노겐 브로마이드로 처리하면 N-시아노 피페리딘 (XVII)이 수득된다. ZnCl2의 존재하에서 (XV)와 (XVII)를 커플링 반응시키고 산성 조건에서 후속처리(acidic workup)하면 N-옥사디아졸-4-히드록시메틸 피페리딘 (XVIII)이 형성되는데, 이것은 후속하여 반응식 1 및 반응식 2에서와 같이 화학식 (VII)의 화합물로 사용될 수 있다. 반응 조건에 대해서는 문헌(R.M. Jones, et al., WO 2005/121121A2)을 참고하길 바란다.
반응식 5
Figure 112009041139179-PCT00021
시약 및 조건: a) TFA, CH2Cl2, 또는 HCl, 디옥산; b) RSC(=O)Cl, 염기, CH2Cl2; 또는 ROCOCl, 염기, CH2Cl2; 또는 RCOCl, Et3N, CHCl3; 또는 R6으로서 -C(O)OR10, -C(O)R10, -S(0)2R10 또는 -CH2Ar 기를 형성시키기 위해 RSO2Cl, Et3N, CH2Cl2; 또는 ArCH2X, 염기, CH3CN, 마이크로웨이브에서 120℃; c) R6으로 -C(O)NHR70 또는 -C(S)NHR10 기를 형성시키기 위해, R-N=C=X (X는 0 또는 S이다), 용매; d) R6으로 -Ar 기를 생성시키기 위해 α-할로 헤테로아릴, 염기, 가열; e) (i) CNBr, Et3N, CH2Cl2; (ii) H2NOH-HCl, EtOH, 환류; (iii) R6으로 옥사디아졸릴을 형성하기 위해, RCO2H, TBTU, HOBT, DIPEA, 실온 내지 110℃, 또는 포스겐 이미늄 클로라이드, Et3N, 디클로로에탄, 85℃; f) 또는 R6으로 -CH2Ar 기를 형성시키기 위해, ArCHO, 시아노보로히드라이드 수지, 촉매적 HOAc, CH2Cl2.
화학식 (XX)의 R6에서의 다양한 기는 적합한 보호기, 예컨대 화합물 (XIX)에서 Boc 기의 탈보호를 포함하는 순서에 의해 a)에 요약된 바와 같이 TFA 또는 HCl을 이용하여 도입될 수 있다. 일단 탈보호되면, 이것을, 이들로 제한되는 것은 아니나 b)에 표시된 바와 같이 벤질 또는 벤질 유사 할라이드, 클로로포르메이트, 아실 클로라이드 및 설포닐 클로라이드, c)에 표시된 바와 같이 이소시아네이트 및 티오시아네이트, 및 d)에 표시된 바와 같이 α-할로헤테로아릴을 포함하는 다양한 친핵체와 반응시킬 수 있다. 친핵체와의 반응은 당업자에게 공지된 조건 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 DMSO 중에서 실시될 수 있다.
탈보호된 (XIX)는 또한 e)에 요약된 바와 같이, 시아노겐 브로마이드와 반응하여 상응하는 시아노아민 유도체를 제공할 수 있는데, 이 유도체는 차례로 옥사디아졸을 포함하나 이로 제한되지 않는 헤테로사이클로 전환될 수 있다. 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸의 합성에 대해서는 문헌(R. Cadilla, et al., W02003/74495A1)을 참고하길 바란다. 3,5-디아미노-1,2,4-옥사디아졸의 합성에 대해서는 문헌(E. Cohnen and B. Armah, US4446142A1)을 참고하기 바란다. 또한, 테트라졸의 합성의 개관에 대해서는 문헌(R.J. Herr, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3379-3393)을 참고하고, 테트라졸의 합성에 대해서는 문헌(G. Bohnart, et al., W02007/087443A2)을 참고하기 바란다.
다르게는, R6이 ArCH2-인 화합물 (XX)는, f)로 요약된 바와 같이, 탈보호된 (XIX) 및 아릴 알데히드로부터 시아노보로히드라이드 수지/AcOH 환원성 아민화 프로토콜을 이용하여 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure 112009041139179-PCT00022
시약 및 조건: a) Cl3CC(O)Cl [또는 (Cl3CC0)20], 피리딘, CH2Cl2, -15℃; b) 에테르 또는 THF 중의 R3MgBr 또는 CH2Cl2, -78 내지 0℃; c) (XXI), MeOH, RT; d) Rb = CBz인 경우, H2, Pd/C, EtOH.
중간체 (XXIII) 및 (XXIV)는 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. N-히드록시 알킬이미다미드 (XV)를 트리클로로아세틸 클로라이드 또는 피리딘 및 디클로로메탄 중의 이의 관련된 무수물로 저온에서 처리하면 중간체 (XXI)가 수득된다. 알데히드 (XXII)에 알킬 그리냐르를 첨가하면 라세미체로 2차 알콜이 얻어진다. Rb = H인 경우에, 실온에서 (XXIII)와 메탄올 중의 중간체 (XXI)를 커플링시키면 (XXIV)가 얻어진다. (XXIII)의 NH 유도체의 제조는 수소분해 조건(수소, Pd/C, 용매)을 이용하여 Rb 기를 제거함으로써 실시될 수 있는데, 이때 적합한 보호기 (P), 예컨대 벤질 카바메이트(CBz가 제공된다.
반응식 7
Figure 112009041139179-PCT00023
시약 및 조건: a) [N-[(1R,2R)-2-(아미노-N)-1,2-디페닐에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미데이토-N]클로로[(1,2,3,4,5,6-n)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]루테늄, Et3N, HCO2H, RT; b) PtO2, H2, HOAc, MeOH, RT; c) (i) R6 = C(O)O-i-Pr인 경우, ClC(O)O-i-Pr, K2CO3, H2O, 0℃; (ii) (XXI), MeOH, K2CO3, RT.
타입 (XXVIII)의 거울상풍부 또는 거울상순수 중간체는 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 4-아세틸피리딘은 루테늄 촉매(참조: Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; lkariya, T.; Noyori, R; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917) 및 TFA 및 포름산을 사용하여 거울상선택적으로 환원시켜 2차 알콜 (XXVI)를 수득할 수 있다. 피리딘 고리의 환원은 수소 분위기 하에서 메탄올 및 아세트산 중의 전이 금속 촉매, 예컨대 산화백금(PtO2)을 사용하여 수행될 수 있다. NH의 적합한 기(예를 들어, 카르바메이트)로의 전환은 염기의 존재하에서 디클로로메탄 중의 알킬클로로포르메이트, 또는 헤테로사이클을 이용하여 반응식 6에 기재된 것과 유사한 순서로 수행될 수 있다.
더욱 일반적인 중간체(메틸 아릴 케톤 이외의 케톤, 예컨대 에틸 케톤)의 거울상선택적인 환원은, 이로 제한되는 것은 아니나 비대칭 환원에 대한 고찰을 다루고 있는 문헌(참조: Ohkuma, Takeshi; Noyori, Ryoji. "Hydrogenation of carbonyl groups,"Comprehensive Asymmetric Catalysis, Supplement 2004, 1, 1-41; and Noyori, Ryoji; Hashiguchi, Shohei. "Asymmetric Transfer Hydrogenation Catalyzed by Chiral Ruthenium Complexes, "Accounts of Chemical Research 1997, 30(2), 97-102; Okana, K.; Murata, K.; lkariya, T. "Stereoselective synthesis of optically active pyridyl alcohols via asymmetric transfer hydrogenation of pyridyl ketones," Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9277; Noyori, R; Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1994 Chapter)에 기재되어 있는 방법을 이용하여 당업자에 의해 수행될 수 있다.
반응식 8
Figure 112009041139179-PCT00024
시약 및 조건: a) Ph 3 P, DIAD, THF; 또는 K2CO 3 , DMF, 가열.
타입 (I) 화합물의 거울상풍부 또는 거울상순수한 비아릴 기재 화합물은 일반적인 합성을 도시하는 반응식 8을 수행함으로써 제조할 수 있다. 앞서 설명하였듯이, Q가 -O-인 화합물 (VI)을 a) 하에 미츠노부 반응 조건 아래 LG-가 HO-인 중간체 (VII)와 반응시키면 화학식 (I)의 화합물이 수득되는데, 이에 대해서는 문헌(Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1)을 참고하고, 미츠노부 반응 개관에 대해서는 문헌(D.L. Hughes Organic Reactions 42, 335)을 참고하길 바란다. 화합물 (VI)를 LG-가 메실인 화학식 (VII)의 중간체로 a) 조건 하에서 DMF 중의 염기(예컨대 K2CO3)의 존재하에서 처리하면 화학식 (I)의 화합물이 또한 제공될 수 있다. 이러한 순서는 두 조건(LG = OH 또는 OMs) 하에서 입체생성 탄소에서 입체화학성의 역전을 진행시킨다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 이로 제한되는 것은 아니나 분취용 키랄 SFC 기술을 이용하여 라세미 또는 거울상풍부 물질의 키랄 분리를 통해 거울상풍부한 방식으로 제조될 수 있다. 이의 개관에 대해서는 문헌(참조: Christopher Welch, et al., LCGC North America January 2005, 23(1), 16 - 29)을 참고하길 바란다.
상기 일반적인 합성 방법, 및 이에 대해 당업계에 공지된 바대로의 표준 변경 이외에, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 다른 화합물을 반응시킴으로써, 예컨대 다양한 R1, R3, R4, R5, R6 및 R7 기 중에서의 전환에 의해 입수될 수 있다. 이에 대해서는 예를 들어 문헌(Larook, R.C. In Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers: New York, 1990)을 참고하길 바란다.
본 발명의 범위 내에는 또한, 이상에서 그리고 실시예에 기재된 신규한 중간체가 포함된다.
하기한 특정 실시예는 예로서 포함된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예 1: 1,1-디메틸에틸 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일)옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00025
단계 1: [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.69 g, 3.40 mmol)을 DME (25 mL) 중의 4-브로모페놀 (0.5 g, 2.83 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 2M Na2CO 3 (25 mL) 및 Pd(PPh 3 ) 4 (0.17 g, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열한 다음, 주위 온도로 냉각하고, 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 회백색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을, 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.45 g (64%)의 4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올을 백색 고형물로 수득하였다. 다르게는, 4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올을 4-브로모페닐 메틸 설폰 (2 g, 8.5 mmol), (4-히드록시페닐)보론산 (1.76 g, 12.75 mmol), 2M Na 2 CO 3 (100 mL) 및 DME (100 mL) 중의 Pd(PPh 3 ) 4 (0.1 g, 0.08 mmol)로부터 상기 조건과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00026
단계 2: THF (4 mL) 중의 4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (0.15 g, 0.60 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.14 g, 0.60 mmol) 및 Ph 3 P (0.16 g, 0.66 mmol)의 용액을 -20℃로 냉각하였다. THF (1 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.13 g, 94%, 0.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃와 0℃ 사이에 3시간 동안 유지한 다음, 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO 3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음, 여액을 농축하여 미정제 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.20 g (74%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00027
실시예 2: 5-에틸-2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00028
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 1, 87 mg, 0.20 mmol)를 1,4-디옥산 (4 mL)에 용해하였다. 에테르 (3 mL)를 첨가한 다음 1,4-디옥산 (3 mL) 중의 4M HCl 및 에테르 (3 mL) 중의 2M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 에테르 (15 mL)를 첨가하고, 백색 고형물을 여과를 통해 수집하고 에테르로 세척하여 71 mg (95%)의 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00029
Figure 112009041139179-PCT00030
단계 2: NMP (3 mL) 중의 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (70 mg, 0.18 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘 (30 ㎕, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.55 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 추가량의 2-클로로-5-에틸피리미딘 (0.1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 다음 1% MeOH를 함유하는 고온의 헥산으로 분쇄시켜 28 mg (34%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00031
실시예 3: 2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00032
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol)를 CH 3 CN (2 mL) 중의 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (0.03 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공하에서 농축시키고 CH 3 CN:H20 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA을 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 10%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00033
Figure 112009041139179-PCT00034
실시예 4: 2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-5-프로필피리미딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00035
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드(실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol)를 CH 3 CN (2 mL) 중의 2-클로로- 5-프로필피리미딘 (0.03 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응물을 진공하에서 농축시키고, CH 3 CN:H2O 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 20%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00036
실시예 5: 5-플루오로-2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00037
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol)을 CH 3 CN (2 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (0.02 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 가 열을 이용하여 20분 동안 120℃로 가열하였다. 이후, 반응물을 진공하에서 농축시키고, CH 3 CN:H2O 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(5 mg, 7%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00038
실시예 6: 3-클로로-6-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리다진 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00039
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.1 g, 0.29 mmol)를 CH 3 CN (2 mL) 중의 3,6-디클로로피리다진 (0.04 g, 0.29 mmol)의 용엑에 첨가한 다음 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 마이크로웨이브에 의한 가열을 이용하여 160℃에서 가열한 다음, CH 3 CN:H2O 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하 여 표제 화합물 (3 mg, 15%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00040
실시예 7: 4-클로로-6-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00041
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.1 g, 0.29 mmol)를 CH3CN (2 mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘 (0.04 g, 0.29 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (0.02 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후 반응물을 CH 3 CN:H2O 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 12%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00042
실시예 8: 1-메틸에틸 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00043
디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.30 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.165 g, 0.43 mmol)의 용액에 현탁하였다. 이 혼합물을 얼음 욕 중에서 0℃로 냉각시키고 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.48 mL, 0.48 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1.5 시간 동안 교반시킨 다음 에테르로 희석시키고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후에, 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리제로 45 내지 50% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.152 g (82%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00044
Figure 112009041139179-PCT00045
실시예 9: 1-메틸에틸 4-({[4'-(메틸티오)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00046
단계 1: 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 43.4 mL, 43.4 mmol)를 20분에 걸쳐 0℃에서 CH2Cl2 (150 mL) 중의 4-피페리딘메탄올 (5 g, 43.4 mmol)과 트리에틸아민 (12.1 mL, 86.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 이어 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 7.76 g (89%)의 1-메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트를 미정제 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00047
단계 2: THF (15 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (9.1 mL, 46.27 mmol)를 -20℃에서 THF (85 mL) 중의 1-메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (7.76 g, 38.56 mmol), 4-브로모페놀 (6.67 g, 38.56 mmol) 및 Ph 3 P (13.15 g, 50.12 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 0 내지 25% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 Et2O (250 mL)에 용해하고 1N NaOH (aq)으로 세척하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 7.5 g (55%)의 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00048
Figure 112009041139179-PCT00049
단계 3: [4-(메틸티오)페닐]보론산 (16.8 mg, 0.1 mmol)과 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (36 mg, 0.10 mmol), Pd(PPh 3 )4 (5 mg, 0.004 mmol), 2M Na2CO 3 (1 mL) 및 DME (1 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용리제로 EtOAc을 사용하는 1 mL 바리안 켐 일루트 (Varian Chem Elut) 컬럼으로 옮기고, 여액을 농축 시켰다. 미정제 생성물을 MeOH:H20 구배 (20:80 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.1% 포름산을 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (7.4 mg, 12%)을 수득하였다: LRMS (ESI), m/z 422 (M+Na).
실시예 10: 1-메틸에틸 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00050
표제 화합물 (2.2 mg, 5%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (19 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 444 (M+Na).
실시예 11: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(에틸옥시)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00051
표제 화합물 (2.4 mg, 6%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4- [(에틸옥시)카르보닐]페닐}보론산 (19.4 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 448 (M+Na).
실시예 12: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(1-메틸에틸)티오]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00052
표제 화합물 (7.1 mg, 17%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(1-메틸에틸)티오]페닐}보론산 (19.6 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 450 (M+Na).
실시예 13: (±)-1-메틸에틸 4-({[4'-(메틸설피닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00053
표제 화합물 (6.6 mg, 16%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (±)-[4-(메틸설피닐)페닐]보론산 (18.4 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로 모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 416 (M+H).
실시예 14: 1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00054
표제 화합물 (7.1 mg, 15%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)보론산 (25.5 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 487 (M+H).
실시예 15: 1-메틸에틸 4-({[4'-(에틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00055
표제 화합물 (8.9 mg, 20%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(에틸설포닐)페닐]보론산 (21.4 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부 터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 446 (M+H).
실시예 16: 1-메틸에틸 4-({[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00056
표제 화합물 (8.6 mg, 19%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]보론산 (21.9 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 451 (M+H).
실시예 17: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(페닐아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00057
표제 화합물 (7.4 mg, 16%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(페닐아미노)카르보닐]페닐}보론산 (24.1 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 495 (M+Na).
실시예 18: 1-메틸에틸 4-({[4'-(페닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00058
표제 화합물 (3.0 mg, 7%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(페닐카르보닐)페닐]보론산 (22.6 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 480 (M+Na).
실시예 19: 1-메틸에틸 4-({[4'-(히드록시메틸)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00059
표제 화합물 (1.6 mg, 4%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(히드록시메틸)페닐]보론산 (15.2 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2, 36 mg, 0.10 mmol)로부터 제조하였다. LRMS (ESI), m/z 406 (M+Na).
실시예 20: 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘
Figure 112009041139179-PCT00060
단계 1: CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-피페리딘메탄올 (10 g, 86.8 mmol)의 용액을 0℃에서 물 (10 mL) 중의 NaHCO3 (14.6 g, 173.6 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 여기에 시아노겐 브로마이드 (CH2Cl2 중의 3.0M, 32 mL, 95.5 mmol)를 넣었다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 수성 층을 분리시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 100% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 7.88 g (65%)의 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르보니트릴을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00061
단계 2: 물 (30 mL, 440 mmol) 및 에탄올 (50 mL) 중의 2-메틸프로판니트릴 (10 mL, 110 mmol), 50% 히드록실아민의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시키고 농축하여 N-히드록시-2-메틸프로판이미다미드 (11.05 g, 98%)를 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00062
단계 3: Et20 (60.7 mL, 60.7 mmol) 중의 1N ZnCl2의 용액을 15분에 걸쳐 주위 온도에서 EtOAc (150 mL) 중의 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르보니트릴 (7.09 g, 50.6 mmol) 및 N-히드록시-2-메틸프로판이미다미드 (6.2 g, 60.7 mrnol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 방치하고 경사분리한 후에, Et20로 분쇄시켜 백색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 진한 HCl (15 mL) 및 에탄올 (30 mL)의 용액 중에서 1시간 동안 가열하였다. 에탄올을 진공 하에서 제거하고, 생성되는 잔류물에 물 (150 mL)을 넣고, 혼합물을 Na2CO3로 중화시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 0 내지 100% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 4.44 g (39%)의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올을 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00063
단계 4: THF (1 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.102 mL, 0.52 mmol)를 주위 온도에서 THF (5 mL) 중의 4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (실시예 1, 단계 1에서와 같이 제조됨, 100 mg, 0.40 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 3에서와 같이 제조됨, 91 mg, 0.40 mmol) 및 Ph 3 P (126 mg, 0.48 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 CH 3 CN:H20 구배 (30:70 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 31 mg (17%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00064
실시예 21: 1-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘
Figure 112009041139179-PCT00065
단계 1: Et20 (8.2 mL, 8.2 mmol) 중의 1N ZnCl 2 의 용액을 15분에 걸쳐 주위 온도에서 EtOAc (25 mL) 중의 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르보니트릴 (실시예 20, 단계 1, 955 mg, 6.8 mmol), N-히드록시-3-메틸부탄이미다미드 (950 mg, 8.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 방치하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 공기 건조시켜 백색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 진한 HCl (2.5 mL)과 에탄올 (5 mL)의 용액 중에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 생성되는 잔류물에 물 (25 mL)을 넣고, Na2CO3로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 485 mg (30%)의 1-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올을 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00066
단계 2: 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (334 mg, 42%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 THF (10 mL) 중의 1-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (485 mg, 2.03 mmol), 4-브로모페놀 (351 mg, 2.03 mmol) 및 Ph3P (640 mg, 2.44 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.52 mL, 2.64 mmol)로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00067
단계 3: [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (170 mg, 0.85 mmol), 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (334 mg, 0.85 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL) 및 DME (5 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 유기물을 분배한 다음 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (25:75 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 121 mg (30%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00068
실시예 22: 1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘
Figure 112009041139179-PCT00069
표제 화합물 (8 mg, 0.2%)을 실시예 20, 단계 1-4에서와 유사한 방식으로 N-히드록시시클로프로판카르복스이미다미드 (1.28 g, 12.8 mmol)로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00070
실시예 23: 1-[3-(1,1-디메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일)옥시}메틸)피페리딘
Figure 112009041139179-PCT00071
표제 화합물 (105 mg, 3%)을 실시예 20, 단계 1-4에서와 유사한 방식으로 N-히드록시-2,2-디메틸프로판이미다미드 (1 mL, 9.05 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00072
실시예 24: 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-[({4'-(1-메틸에틸)설포닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]피페리딘
Figure 112009041139179-PCT00073
단계 1: 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (322 mg, 42%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 THF (5 mL) 중의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 3에서와 같이 제조됨, 450 mg, 2.0 mmol), 4-브로모페놀 (346 mg, 2.0 mmol) 및 Ph3P (629 mg, 2.4 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.512 mL, 2.6 mmol)로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00074
단계 2: 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-[({4'-[(1-메틸에틸)티오]-4-비페닐일}옥시)메틸]피페리딘 (20 mg, 5%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(1-메틸에틸)티오]페닐}보론산 (167 mg, 0.85 mmol), 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (322 mg, 0.85 mmol), Pd(PPh 3 )2Cl 2 (50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO 3 (5 mL) 및 DME (5 mL)로부 터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00075
단계 3: CH2Cl2 (3 mL) 중의 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-[({4'-[(1-메틸에틸)티오]-4-비페닐일}옥시)메틸]피페리딘 (20 mg, 0.04 mmol)과 m-CPBA (16 mg, 77%, 0.09 mmol)의 혼합물을 0℃에서 15 min 동안 그리고 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 CH3CN:H2O 구배 (30:70 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg (52%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00076
실시예 25: N-시클로프로필-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐카르복스아미드
Figure 112009041139179-PCT00077
표제 화합물 (9 mg, 5%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페닐}보론산 (41 mg, 0.2 mmol), 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (실시예 24, 단계 1에서와 같이 제조됨, 76 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh 3 )2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00078
실시예 26: 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘
Figure 112009041139179-PCT00079
표제 화합물 (4 mg, 4%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(1- 피롤리디닐카르보닐)페닐]보론산 (44 mg, 0.2 mmol), 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (실시예 24, 단계 1에서와 같이 제조됨, 76 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh 3 )4 (50 mg, 0.04 mmol), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00080
Figure 112009041139179-PCT00081
실시예 27: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-(페닐메틸)-4-비페닐카르복스아미드
Figure 112009041139179-PCT00082
표제 화합물 (2 mg, 2%)을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}페닐)보론산 (51 mg, 0.2 mmol) 및 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (실시예 24, 단계 1에서와 같이 제조됨, 76 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00083
실시예 28: 1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘
Figure 112009041139179-PCT00084
단계 1: [1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리디닐]메탄올 (143 mg, 13%)을 실시예 20, 단계 3에서와 유사한 방식으로 Et20 (6.8 mL, 6.8 mmol)중의 1N ZnCl2의 용액, 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르보니트릴 (실시예 20, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.79 g, 5.6 mmol) 및 EtOAc (10 mL) 중의 N-히드록시아세트아미딘 (0.5 g, 6.8 mmol)에 이어 EtOH (2 mL) 중의 진한 HCl (2 mL)로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00085
Figure 112009041139179-PCT00086
단계 2: 표제 화합물 (43 mg, 21%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으 로 4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (실시예 1, 단계 1에서와 같이 제조됨, 120 mg, 0.48 mmol), [1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-피페리디닐]메탄올 (143 mg, 0.73 mmol), 및 THF (5 mL) 중의 Ph 3 P (191 mg, 0.73 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.144 mL, 0.73 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00087
실시예 29: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(에틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00088
표제 화합물 (11 mg, 26%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(에틸아미노)카르보닐]페닐}보론산 (19 mg, 0.1 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 36 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh 3 )2Cl2 (10 mg, 0.01 mmol), 2M Na2CO 3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 황갈색 고형물로 제조한 다음, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00089
실시예 30: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00090
표제 화합물 (29 mg, 27%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}보론산 (39 mg, 0.2 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00091
실시예 31: 1-메틸에틸 4-({[4'-(아미노카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1- 피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00092
표제 화합물 (15 mg, 15%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(아미노카르보닐)페닐]보론산 (33 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)으로부터 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00093
실시예 32: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(디에틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00094
표제 화합물 (39 mg, 34%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4- [(디에틸아미노)카르보닐]페닐}보론산 (44 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00095
실시예 33: 1-메틸에틸 4-({[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00096
표제 화합물 (37 mg, 32%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]보론산 (47 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00097
실시예 34: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(부틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00098
표제 화합물 (26 mg, 23%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(부틸아미노)카르보닐]페닐}보론산 (44 mg, 02 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00099
실시예 35: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-4-비페닐 일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00100
표제 화합물 (13 mg, 12%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(시클로프로필아미노)카르보닐]페닐}보론산 (41 mg, 0.2 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh 3 )2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO 3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00101
실시예 36: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(시클로펜틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00102
표제 화합물 (14 mg, 12%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(시클로펜틸아미노)카르보닐]페닐}보론산 (47 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속 처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00103
실시예 37: 1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(2-메틸프로필)아미노]카르보닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00104
표제 화합물 (21 mg, 19%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(2-메틸프로필)아미노]카르보닐}페닐)보론산 (44 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하고, 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속 처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00105
Figure 112009041139179-PCT00106
실시예 38: 1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(2-히드록시에틸}아미노]카르보닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00107
단계 1: 4'-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-4-비페닐카르복실산을 4-(디히드록시보라닐)벤조산 (466 mg, 2.81 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 1 g, 2.81 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol), 2M Na2CO3 (3 mL) 및 DME (3 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여기에 MeOH를 넣고, 생성되는 침전물을 여과로 제거하였다. 여액을 농축시키고, 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피함으로써 정제한 다음, MeOH로부터 재결정화하여, 100 mg (9%)의 4'-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-4-비페닐카르복실산을 백 색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00108
단계 2: 4'-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-4-비페닐카르복실산 (73 mg, 0.18 mmol)과 CH2Cl2 (3 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (1 mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류에서 가열시킨 다음 농축하였다. 생성되는 미정제물에 CH2Cl2 (3 mL)를 넣은 다음, CH2Cl2 (2 mL) 중의 2-아미노에탄올 (0.054 mL, 0.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 50 mg (50%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00109
Figure 112009041139179-PCT00110
실시예 39: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(메틸설포닐)아미노]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00111
표제 화합물 (11 mg, 25%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(메틸설포닐)아미노]페닐}보론산 (22 mg, 0.1 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 36 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (25 mg, 0.04 mmol), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 황갈색 고형물로 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00112
실시예 40: N,N-디메틸-3-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-아민 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00113
단계 1: 시아노겐 브로마이드 (CH2Cl2 중의 3.0M, 0.1 mL, 0.3 mmol)를 주위 온도에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 100 mg, 0.3 mmol)와 트리에틸아민 (0.083 mL, 0.6 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1ㅣ간 동안 교반하고 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 60 mg (54%)의 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르보니트릴을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00114
단계 2: 에탄올 (5 mL) 중의 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르보니트릴 (60 mg, 0.16 mmol)과 히드록실아민 히드로클로라이드 (11 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음 주위 온도로 밤새 냉각시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 60 mg (93%)의 N-히드록시-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복스이미다미드를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00115
단계 3: 디클로로에탄 (3 mL) 중의 N-히드록시-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복스이미다미드 (60 mg, 0.15 mmol), 포스겐 이미늄 클로라이드 (73 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.105 mL, 0.75 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 여과한 다음 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (0.5:99.5 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 1.9 mg (2%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00116
실시예 41: 1-메틸에틸 4-({[4'-(4-모르폴리닐설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00117
표제 화합물 (10 mg, 8%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4- (4-모르폴리닐설포닐)페닐]보론산 (54 mg, 0.2 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 백색 고형물로 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 같이 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00118
실시예 42: 1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(1-메틸에틸)아미노]설포닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00119
표제 화합물 (9.4 mg, 8%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(1-메틸에틸)아미노}설포닐}페닐)보론산 (49 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00120
실시예 43: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(4H-1,2,4-트리아졸-4-일아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00121
표제 화합물 (8 mg, 7%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(4H-1,2,4-트리아졸-4-일아미노)카르보닐]페닐}보론산 히드로클로라이드 (54 mg, 0.2 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol)로부터 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00122
실시예 44: 1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}-4-비페닐 일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00123
표제 화합물 (25 mg, 26%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)보론산 (49 mg, 0.2 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (1 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00124
실시예 45: 1-메틸에틸 4-[({4'-[(1-메틸에틸)설포닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00125
표제 화합물 (188 mg, 60%)을 실시예 24, 단계 3에서와 유사한 방식으로 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-메틸에틸 4-[({4'-[(1-메틸에틸)티오]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 12에서와 같이 제조됨, 290 mg, 0.68 mmol) 및 m-CPBA (259 mg, 77%, 1.5 mmol)로부터 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00126
실시예 46: 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00127
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol)를 CH3CN (2 mL) 중의 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.02 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 가열을 이용하여 120℃에서 20분간 가열하였다. 이후 반응물을 진공 하에서 농축시키고 CH3CN:H20 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 50%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00128
실시예 47: 1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00129
표제 화합물 (33 mg, 40%)을 실시예 46에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-클로로벤질 클로라이드 (0.02 g, 0.14 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.28 mmol) 및 CH3CN (2 mL)로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00130
실시예 48: 1-[(3-클로로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00131
표제 화합물 (33 mg, 40%)을 실시예 46에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 3-클로로벤질 클로라이드 (0.02 g, 0.14 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.28 mmol) 및 CH3CN (2 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00132
실시예 49: 1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00133
표제 화합물 (28 mg, 34%)을 실시예 46에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메 틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 2-클로로벤질 클로라이드 (0.02 g, 0.14 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.04 g, 0.28 mmol) 및 CH3CN (2 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00134
실시예 50: 1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00135
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중의 3-플루오로벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 농축시키고 CH3CN:H20 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mg, 14%)을 백색 고형 물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00136
실시예 51: 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00137
표제 화합물 (5 mg, 6%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일)옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00138
실시예 52: 1-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00139
표제 화합물 (20 mg, 25%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00140
실시예 53: 1-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00141
표제 화합물 (20 mg, 25%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 3,4-디메틸벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00142
실시예 54: 1-{[2-플루오로-5-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00143
표제 화합물 (25 mg, 30%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에 기재된 바와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00144
실시예 55: 1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일] 옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00145
표제 화합물 (23 mg, 28%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조함, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-메톡시벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00146
실시예 56: 1-[(2-브로모페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00147
표제 화합물 (26 mg, 29%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메 틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 2-브로모벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00148
실시예 57: 1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00149
표제 화합물 (30 mg, 34%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-브로모벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00150
실시예 58: 4-{[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]메틸}벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00151
표제 화합물 (25 mg, 31%)을 실시예 30에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-시아노벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00152
실시예 59: 1-[(3-메틸페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00153
표제 화합물 (16 mg, 20%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 3-메틸벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00154
실시예 60: 1-[(4-메틸페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00155
표제 화합물 (23 mg, 30%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-메틸벤즈알데히드 (0.03 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00156
실시예 61: 1-({4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}메틸)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00157
표제 화합물 (38 mg, 45%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-[(1-메틸에틸)옥시]벤즈알데히드 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00158
실시예 62: 1-({4-[(1,1-디메틸에틸)옥시]페닐}메틸)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00159
표제 화합물 (20 mg, 30%)을 실시예 50에서와 유사한 방식으로 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol), 4-[(1,1-디메틸에틸)옥시]벤즈알데히드 (0.03 g, 0.14 mmol) 및 CH2Cl2 (2 mL)에 이어 거대다공성 시아노보로히드리드 수지 (2.8 mmol) 및 소량의 아세트산 (0.5 mL)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00160
실시예 63: 2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00161
4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실 시예 2, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.05 g, 0.14 mmol)를 DMSO (2 mL) 중의 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (0.01 g, 0.14 mmol)의 용액에 첨가한 다음, NaO-t-Bu (0.3 g, 0.3 mmol), 및 촉매량의 Pd(P(o-Tol)3)2Cl2을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 가열을 이용하여 200℃에서 10분 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 H3CN:H20 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (3 mg, 4%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00162
실시예 64: 1,1-디메틸에틸 4-({[3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00163
단계 1: 3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (0.42 g, 62%)을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.58 g, 2.82 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀 (0.5 g, 2.57 mmol), 2M Na2CO3 (15 mL), 및 DME (15 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol)로부터 회백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00164
단계 2: 표제 화합물 (0.32 g, 88%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (0.21 g, 0.79 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.18 g, 0.79 mmol), 및 THF (5 mL) 중의 Ph3P (0.21 g, 0.79 mmol)에 이어 THF (1.5 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.17 g, 94%, 0.79 mmol)로부터 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00165
실시예 65: 1,1-디메틸에틸 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00166
단계 1: 질소 하에서 플라스크 내에 CuBr2 (1.49 g, 6.60 mmol), 3차-부틸 아질산염 (1.22 mL, 90%, 9.25 mmol) 및 CH3CN (15 mL)을 넣었다. 용액을 65℃에서 가열하고, CH3CN (15 mL) 중의 2-플루오로-4-(메틸설포닐)아닐린 (1.0 g, 5.29 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 종료되면, 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 방치한 다음 실온으로 냉각시키고, 이것을 20% HCl (100 mL)을 함유하는 플라스크에 붓고, 에테르 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 다음, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 고온 헥산으로 분쇄하여 1.10 g (82%)의 1-브로모-2-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠을 연갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00167
단계 2: 2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (0.34 g, 65%)을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 (4-히드록시페닐)보론산 (0.30 g, 2.07 mmol), 1-브로모-2-플루오로-4-(메틸설포닐)벤젠 (0.5 g, 1.98 mmol), 2M Na2CO3 (12 mL), 및 DME (12 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.02 mmol)로부터 회백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00168
단계 3: 표제 화합물 (0.51 g, 85%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (0.34 g, 1.28 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.29 g, 1.28 mmol), 및 THF (8 mL) 중의 Ph3P (0.34 g, 1.28 mmol)에 이어 THF (2.5 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.28 g, 94%, 1.28 mmol)로부터 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00169
실시예 66: 1-메틸에틸 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00170
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 65, 0.484 g, 1.04 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 에테르 (15 mL)를 첨가한 다음, 1,4-디옥산 (15 mL) 중의 4.0M HCl 및 에테르 (15 mL) 중의 2M HCl를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 백색 고형물을 여과를 통해 수집하고 에테르로 세척하여 0.386 mg (92%)의 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00171
단계 2: 디이소프로필에틸아민 (0.14 mL, 0.75 mmol)을 CH2Cl2 (7 mL) 중의 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.10 g, 0.25 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 얼음 욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.28 mL, 028 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 이 미정제 생성물을 5:6 EtOAc/헥산을 용리제로 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.11 g (98%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00172
실시예 67: 5-브로모-2-[4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00173
DMSO (5 mL) 중의 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (실시예 66, 단계 1, 0.12 g, 0.30 mmol), 2-클로로-5-브로모피리미딘 (89 mg, 0.45 mmol) 및 K2CO3 (0.13 g, 0.90 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄하여 0.142 g (91%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00174
실시예 68: 1-메틸에틸 4-({[3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00175
단계 1: 4-({[3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.23 g, 88%)를 실시예 66에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-({[3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 64, 0.30 g, 0.65 mmol), 1,4-디옥산 (12 mL), 에테르 (9 mL), 1,4-디옥산 (9 mL) 중의 4.0M HCl 및 에테르 (9 mL) 중의 2M HCl로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00176
Figure 112009041139179-PCT00177
단계 2: 표제 화합물 (83 mg, 92%)을 실시예 66, 단계 2에서와 유사한 방식으로 4-({[3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (80 mg, 0.20 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.11 mL, 0.60 mmol), 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.22 mL, 0.22 mmol) 및 디클로로메탄 (6 mL)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00178
실시예 69: 1,1-디메틸에틸 4-({[2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00179
단계 1: 2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (0.58 g, 71%)을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.69 g, 3.38 mmol), 4-브로모-3-플루오로페놀 (0.6 g, 3.05 mmol), 2M Na2CO3 (18 mL), 및 DME (18 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.03 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00180
단계 2: 표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐올 (0.25 g, 0.94 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.21 g, 0.94 mmol), 및 THF (6 mL) 중의 Ph3P (0.25 g, 0.94 mmol)에 이어 THF (2 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.20 g, 94%, 0.94 mmol)로부터 백색 고 형물로서 제조하였다. 미정제 생성물을 1% MeOH를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄하여 20 mg의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 여액을 용리제로 3:4 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 추가량의 0.34 g (전체 83%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00181
Figure 112009041139179-PCT00182
실시예 70: 1,1-디메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00183
단계 1: DMSO (2 mL) 중의 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1.0 g, 4.50 mmol)의 용액을 DMSO (4 mL) 중의 NaH (광유 중의 60% 분산액, 0.27 g, 6.76 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 그런 다음 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, DMSO (4 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.12 g, 4.73 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 호박색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 1:8 EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 1.40 g (84%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 정치 후에 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00184
단계 2: 표제 화합물 (0.39 g, 93%)을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산(0.23 g, 1.13 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(5-브로모-2-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.35 g, 0.94 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL), 및 DME (5 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.01 mmol)로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00185
실시예 71: 1-메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00186
단계 1: 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (0.32 g, 94%)를 실시예 66, 단계 1에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 70, 0.36 g, 0.81 mmol), 1,4-디옥산 (16 mL), 에테르 (12 mL), 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 4.0M HCl 및 에테르 (12 mL) 중의 2M HCl로부터 연황색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00187
단계 2: 표제 화합물 (151 mg, 98%)을 실시예 66, 단계 2에서와 유사한 방식으로 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (0.15 g, 0.36 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.43 mmol), 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.40 mL, 0.40 mmol)로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00188
실시예 72: 5-에틸-2-{4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00189
5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 71, 단계 1, 0.16 g, 0.38 mmol), 2-클로로-5-에틸피리미딘 (0.1 mL, 0.76 mmol) 및 CH3CN (3 mL) 중의 K2CO3 (0.26 g, 1.91 mmol)를 탈기시키고, N2로 퍼지하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 추가량의 CH3CN (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연황색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 2:5 EtOAc/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.114 g (66%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00190
실시예 73: 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00191
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.80 g, 54%)를 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2-클로로-5-히드록시피리딘 (0.60 g, 4.51 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1.0 g, 4.51 mmol) 및 THF (25 mL) 중의 Ph3P (1.20 g, 4.51 mmol)에 이어 THF (8 mL) 중의 이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.97 g, 94%, 4.51 mmol)로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00192
단계 2: 표제 화합물을 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.44 g, 2.15 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.54 g, 1.65 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL), 및 DMF (20 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (0.12 g)로부터 백색 고형물로 제조하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하 85℃로 5시간 동안 가열시킨 후에 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (70 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 회색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 25% EtOAc/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.44 g, 60%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00193
실시예 74: 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00194
1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 73에서와 같이 제조됨, 0.132 g, 0.30 mmol)를 CH2Cl2 (9 mL)에 용해하였다. TFA (0.30 mL)를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도 에서 밤새 교반하였다. 과량의 TFA 및 CH2Cl2를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(9 mL)에 용해하였다. 용액을 얼음 욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL)을 첨가한 다음, 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.0M, 0.36 mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨 후에, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연황색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 9:4 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.12 g (93%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00195
대안적인 제법: [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.17 g, 0.84 mmol) 및 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.25 g, 0.70 mmol)를 DME (4 mL) 및 2M Na2CO3 (4 mL)와 혼합하였다. 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 다시 탈기시키고 80℃에서 6시간 동안 가열한 후에 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 25% EtOAc/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 다음 1%의 MeOH을 함유하는 헥산으로 분쇄시켜 0.245 g (81%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
실시예 75: 1,1-디메틸에틸 4-[({4-[6-(메틸설포닐)-3-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00196
단계 1: DMF (15 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.22 mmol)의 용액을 주위 온도에서 나트륨 티오메톡시드 (0.69 g, 95%, 9.29 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 물로 희석시킨 후에 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 설파이드를 무색 오일로 수득하였다. 이 미정제 설파이드를 아세톤 (120 mL) 중에 용해시키고 물 (50 mL)에 이어 옥손® (7.80 g, 12.7 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 물을 첨가한 후에, 혼합물을 에테르 (200 mL) 및 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 0 내지 45%의 EtOAc:헥산 구배를 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여 0.54 g (2,5-디브로모피리딘으로부터 54%)의 5-브로모-2-(메틸설포닐)피리딘을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00197
단계 2: 4-[6-(메틸설포닐)-3-피리디닐]페놀을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 (4-히드록시페닐)보론산 (0.34 g, 2.40 mmol), 5-브로모-2-(메틸설포닐)피리딘 (0.54 g, 2.29 mmol), 2M Na2CO3 (15 mL), 및 DME (5 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (25 mg, 0.02 mmol)로부터 갈색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 1:1 CH2Cl2/헥산으로 분쇄하여 0.45 g (79%)의 4-[6-(메틸설포닐)-3-피리디닐]페놀을 갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00198
단계 3: 표제 화합물 (0.34 g, 75%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 4-[6-(메틸설포닐)-3-피리디닐]페놀 (0.25 g, 1.00 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.23 g, 1.00 mmol), 및 THF (6 mL) 중의 Ph3P (0.27 g, 1.00 mmol)에 이어 THF (2 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.22 g, 94%, 1.0 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00199
실시예 76: 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐}-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00200
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.88 g, 83%)를 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2-브로모-5-히드록시피리딘 (0.50 g, 2.87 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.64 g, 2.87 mmol), 및 THF (15 mL) 중의 Ph3P (0.77 g, 2.87 mmol)에 이어 THF (5 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.62 g, 94%, 2.87 mmol)로부터 연황색 고형물로서 제조하였다. 이 물질을 용리제로 5 내지 20% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00201
단계 2: 1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.23 g, 약 90%의 순도, 42%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-브로모-2-플루오로페닐)보론산 (0.30 g, 1.36 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.44 g, 1.19 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL), 및 DME (4 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (85 mg, 0.12 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 물질을 용리제로 20% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00202
단계 3: DMSO (2.5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.214 g, 0.46 mmol), 메탄설핀산 나트륨 염 (71 mg, 80%, 0.55 mmol), L-프롤린 (11 mg, 0.09 mmol), Cul (9 mg, 0.05 mmol) 및 NaOH (4 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물에 붓 고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 25% EtOAc/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 62.5 mg (29%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00203
실시예 77: 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00204
1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 76에서와 같이 제조됨, 47 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고 TFA (0.20 mL)로 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 얼음 욕 중에서 0℃로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (1.0 mL)을 첨가한 다음, 이소프로필 클로로포르메이 트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.12 mL, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반시킨 다음, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연갈색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 25% EtOAc/CH2Cl2를 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 32 mg (70%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00205
실시예 78: 1,1-디메틸에틸 4-[({4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00206
단계 1: 4-(5-브로모-2-피리디닐)페놀 (0.25 g, 24%)을 반응물을 밤새 가열하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 (4-히드록시페닐)보론산 (0.60 g, 4.22 mmol), 2,5-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.22 mmol), 2M Na2CO3 (6 mL), EtOH (2 mL), 및 톨루엔 (4 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00207
단계 2: 1,1-디메틸에틸 4-({[4-(5-브로모-2-피리디닐)페닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.27 g, 60%)를 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 4-(5-브로모-2-피리디닐)페놀 (0.25 g, 1.0 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.23 g, 1.0 mmol), 및 THF (7 mL) 중의 Ph3P (0.27 g, 1.0 mmol)에 이어 THF (3 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.22 g, 94%, 1.0 mmol)로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00208
단계 3: 표제 화합물 (0.20 g, 80%)을 실시예 76, 단계 3에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-({[4-(5-브로모-2-피리디닐)페닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.25 g, 0.60 mmol), 메탄설핀산 나트륨 염 (0.12 g, 80%, 0.91 mmol), L-프롤린 (14 mg, 0.12 mmol), Cul (12 mg, 0.06 mmol) 및 DMSO (3 mL) 중의 NaOH (5 mg, 0.12 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00209
실시예 79: 1-메틸에틸 4-[({4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00210
표제 화합물 (53 mg, 91%)을 실시예 74에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-[({4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 78, 60 mg, 0.13 mmol) 및 CH2Cl2 (4 mL) 중의 TFA (0.25 mL)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.5 ml) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.16 mL, 0.16 mmol)로부터 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00211
실시예 80: 5-에틸-2-{4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]- 1-피페리디닐}피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00212
1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 73, 단계 2에서와 같이 제조됨, 0.15 g, 0.34 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL)에 용해하였다. TFA (0.35 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 과량의 TFA 및 CH2Cl2를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 DMSO (6 mL)에 용해하였다. 탄산칼륨 (1 g)을 첨가한 다음 2-클로로-5-에틸피리미딘 (63 μL, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연갈색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 1% MeOH을 함유하는 고온의 헥산으로 분쇄시켜 0.14 g (92%)의 표제 화합물을 크림 백색의 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00213
실시예 81: 1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[2-(메톡시)에틸]설포닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00214
단계 1: 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.71 g, 58%)를 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2-브로모-5-히드록시피리딘 (0.60 g, 3.45 mmol), 1-메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.71 g, 3.45 mmol), 및 THF (18 mL) 중의 Ph3P (0.92 g, 3.45 mmol)에 이어 THF (6 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.75 g, 94%, 3.45 mmol)로부터 연황색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00215
단계 2: CH3CN (20 mL) 중의 머캅토페닐보론산 (1.0 g, 90%, 5.84 mmol), 1- 브로모-2-메톡시에탄 (1.8 g, 13 mmol) 및 K2CO3 (2.70 g, 19.5 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. CH3CN을 제거한 후에, 물을 잔류물에 첨가하고, 고형물을 여과를 통해 수집하고 물로 세척하여 0.9 g의 미정제 (4-{[2-(메톡시)에틸]티오}페닐)보론산 (LC-MS에 의해 75%의 순도). 이 미정제 보론산을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[2-(메톡시)에틸]티오}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.19 g, 61%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[2-(메톡시)에틸]티오}페닐)보론산 (0.23 g, 75% 순도, 0.80 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (단계 1로부터 제조된 것, 0.25 g, 0.70 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL), 및 DME (3 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0.07 mmol)로부터 연황색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00216
단계 4: 아세톤 (12 mL) 및 물 (5 mL) 중의 1-메틸 에틸 4-({[6-(4-{[2-(메틸옥시)에틸]티오}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.19 g, 0.43 mmol)의 용액을 옥손® (0.79 g, 1.28 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 추가량의 물을 첨가한 후에, 혼합물 을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 1% MeOH 및 1% CH2Cl2를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜 0.163 g (80%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00217
실시예 82: 1-메틸에틸 4-([(6-{4-[(2-히드록시에틸)설포닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00218
CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[2-(메톡시)에틸]설포닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 0.13 g, 0.27 mmol)의 용액을 -78℃에서 BBr3 (CH2Cl2 중의 1.0M, 1.64 mL, 1.64 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 10℃로 가온시키고 얼음 및 NaHC03 수용액에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건 조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 고형물로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 2:4:0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 66 mg (53%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00219
실시예 83: 2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00220
단계 1: DME (20 mL) 중의 Pd(PPh3)2Cl2 (0.42 g, 0.57 mmol)와 2-브로모-5-히드록시피리딘 (1.0 g, 5.75 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하였다. 2M Na2CO3 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 4-브로모-2-플루오로벤젠보론산 (1.48 g, 6.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, N2로 퍼지하고, 80℃에서 밤새 가열한 다음, 주위 온도로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 진한 HCl을 주의깊게 첨가하여 수용액의 pH를 약 8로 조정한 다음, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 이 EtOAc 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 암갈색 오일로 수득하였다. 미정제 생성물을 용리제로 20% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.168 g의 6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디놀을 회백색 고형물로 수득하였다. 불순한 분획을 합하고, 농축시키고, 1:5 아세톤/헥산을 이용하여 추가로 정제하여 추가량의 78 mg의 6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디놀 (전체 0.246 g, 16% 수율)을 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00221
Figure 112009041139179-PCT00222
단계 2: DMSO (20 mL) 중의 6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디놀 (0.245 g, 0.91 mmol), 메탄설핀산 나트륨 염 (0.47 g, 80%, 3.66 mmol), CuI (0.70 g, 3.66 mmol) 및 NaOH (44 mg, 1.10 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후에, 1N HCl을 첨가하여 수용액의 pH를 약 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연갈색의 점성 오일로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 2:4:0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH로 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.166 g (68%)의 6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00223
단계 3: 표제 화합물 (54 mg, 38%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (80 mg, 0.30 mmol), 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 1-3에서와 같이 제조됨, 71 mg, 0.30 mmol), 및 THF (3 mL) 중의 Ph3P (80 mg, 0.30 mmol)에 이어 THF (1 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (65 mg, 94%, 0.30 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00224
실시예 84: 1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)설포닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00225
단계 1: CH3CN (20 mL) 중의 4-머캅토페닐보론산 (1.0 g, 90%, 5.84 mmol), 2-브로모아세트아미드 (1.8 g, 13 mmol) 및 K2CO3 (2.70 g, 19.5 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. CH3CN을 첨가한 후에, 물을 잔류물에 첨가하고, 고형물을 여과를 통해 수거하고, 물로 세척하여 0.6 g (49%)의 {4-[(2-아미노-2-옥소에틸)티오]페닐}보론산을 백색 고형물로서 수득하였다. 이 보론산을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00226
단계 2: 1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)티오]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.139 g, 75%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(2-아미노-2-옥소에틸)티오]페닐}보론산 (0.11 g, 0.50 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1, 0.15 g, 0.42 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL), Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0.04 mmol) 및 DME (2 mL)로부터 연황색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00227
단계 3: 표제 화합물 (67 mg, 51%)을 MeOH을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 81, 단계 4에서와 유사한 방식으로, 아세톤 (7 mL), MeOH (15 mL) 및 물 (4 mL) 중의 1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)티오]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.123 g, 0.28 mmol) 및 옥손® (0.52 g, 0.83 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상으로 로딩하였다. 50% EtOAc/CH2Cl2, 2:5 아세톤/CH2Cl2 및 1:1:0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH로 세척한 후에, 실리카 겔을 비이커 내로 옮기고, 이것을 1:1:0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH (300 mL)의 용액과 함께 교반하였다. 실리카 겔을 여과로 제거하고, 여액을 회백색 고형물로 농축시키고, 이것을 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00228
실시예 85: 1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-{[3-(메톡시)프로필]설포닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00229
단계 1: CH3CN (20 mL) 중의 4-머캅토페닐보론산 (1.0 g, 90%, 5.84 mmol), 1-브로모-3-메톡시프로판 (1.83 g, 11.7 mmol), K2CO3 (2.45 g, 17.5 mmol) 및 촉매량의 Nal의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. CH3CN를 첨가한 후에, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 우유색 오일을 수득하였다. 물을 이 오일색 잔류물에 첨가하고, 수성 층을 진한 HCl를 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 방치하고, 회백색 고형물을 여과를 통해 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하여 1.07 g (81%)의 (4-{[3-(메톡시)프로필]티오}페닐)보론산을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00230
단계 2: 1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-{[3-(메톡시)프로필]티오}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.384 g, 86%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[3-(메톡시)프로필]티오}페닐)보론산 (0.27 g, 1.13 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 76, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.35 g, 0.94 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL), 및 DME (6 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (68 mg, 0.09 mmol)로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00231
단계 3: 표제 화합물 (0.347 g, 85%)을 실시예 81, 단계 4에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-{[3-(메톡시)프로필]티오}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.382 g, 0.81 mmol), 및 아세톤 (25 mL) 및 물 (10 mL) 중의 옥손 (1.49 g, 2.43 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00232
Figure 112009041139179-PCT00233
실시예 86: 5-({[1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00234
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (6.87 g, 88%)를 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-클로로-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 73, 단계 1에서와 같이 제조됨, 5.73 g, 17.5 mmol), [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (3.85 g, 17.53 mmol), Pd(PPh3)4 (10.13 g, 8.76 mmol), DME (170 mL) 중의 2M Na2CO3 (26 mL)로부터 회색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00235
단계 2: 1,4-디옥산 (70 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (5.47 g, 12.25 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (30 mL, 122 mmol) 중의 4.0M HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성되는 고형물을 여과로 수집하였다. 이후 미정제 생성물을 메탄올에 용해하고 여과하였다. 여액을 농축시켜 4.36 g (85%)의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5- [(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00236
단계 3: CHCl3 (1.5 mL) 중의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (0.035 g, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)을 2-푸로일 클로라이드 (0.013 g, 0.1 mmol)에 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 40℃에서 16시간 동안 가열하고 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.1% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 22 mg (60%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다: LRMS (APCl), m/z 441 (M+H).
실시예 87: 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-({[1-(2-티에닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00237
표제 화합물 (27 mg, 57%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[4 -(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol), 2-티오펜카르보닐 클로라이드 (0.015 g, 0.1 mmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 수득하였다. LRMS (AFCI), m/z 457 (M+H).
실시예 88: 5-({[1-(시클로부틸카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00238
표제 화합물 (25 mg, 55%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[4 -(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol), 시클로부탄카르보닐 클로라이드 (0.011 g, 0.1 mmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. LRMS (APC1), m/z 429 (M+H).
실시예 89: 5-({[1-(3-메틸-2-부테노일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00239
표제 화합물 (19 mg, 42%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2- [4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol), 3,3-디메틸아크릴 클로라이드 (0.011 g, 0.1 mmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. LRMS (APCl), m/z 429 (M+H).
실시예 90: 5-({[1-(2,2-디메틸부타노일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00240
표제 화합물 (19 mg, 41%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[4
(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol), 2,2-디메틸부티릴 클로라이드 (0.014 g, 0.1 rnmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. LRMS (APC1), m/z 445 (M+H).
실시예 91: N,N-디에틸-4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00241
표제 화합물 (9 mg, 19%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol), 디에틸카르바밀 클로라이드 (0.014 g, 0.1 mmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. LRMS (APCl), m/z 446 (M+H).
실시예 92: 5-({[1-(3,3-디메틸부타노일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00242
표제 화합물 (3 mg, 6%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol), t-부틸아세틸 클로라이드 (0.014 g, 0.1 mmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 수득하였다. LRMS (APCl), m/z 445 (M+H).
실시예 93: 5-[({1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00243
표제 화합물 (15 mg, 31%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol), 1,3-디메틸피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (0.016 g, 0.1 mmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. LRMS (APCI), m/z 469 (M+H).
실시예 94: 5-[({1-[(2,5-디메틸-3-푸라닐)카르보닐]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00244
표제 화합물 (12 mg, 25%)을 실시예 86, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmcl), 2,5-디메틸-3-푸로일 클로라이드 (0.014 g, 0.1 mmol), 및 CHCl3 (1.5 mL) 중의 트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. LRMS (APCl), m/z 469 (M+H).
실시예 95: 5-({[1-(5-이속사졸릴카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00245
트리에틸아민 (0.04 mL, 0.25 mmol)을 CHCl3 (1.0 mL) 중의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2, 0.035 g, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이속사졸-5-카르보닐 클로라이드 (0.013 g, 0.1 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20의 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.1% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 8 mg (17%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00246
실시예 96: 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00247
단계 1: 1-메틸에틸-4-{[(6-{4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.13 g, 0.67 mmol), {4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}보론산 (0.30 g, 0.84 mmol), 2M Na2CO3 (10 mL), 및 DME (10 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (0.01 g, 0.01 mmol)로부터 회백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00248
단계 2: 1-메틸에틸-4-{[(6-{4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.3 g, 0.70 mmol)를 에탄올 (10 mL) 중의 NaOH (0.06 g, 1.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 1N HCl로 중화시키고, 동결 건조시켜 4-(5-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)벤조산을 수득하였는데, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00249
단계 3: 4-(5-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)벤조산 (0.05 g, 0.13 mmol)을 DMF (2 mL) 중의 피롤리딘 (0.01 g, 0.13 mmol)의 용액에 첨가한 다음, HATU (0.05 g, 0.13 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (0.02 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 반응물을 CH3CN:H20 구배 (0:100 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성되는 동결건조된 물질을, CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고 진공 하에서 농축시킴으로써 이의 유리 염기로 전환시켜 표제 화합물 (15 mg, 25%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00250
Figure 112009041139179-PCT00251
실시예 97: 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00252
표제 화합물 (5 mg, 6%)을 유리 염기 단계가 이용되지 않는 것을 제외하고는 실시예 96, 단계 3에서와 유사한 방식으로 4-(5-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)벤조산 (실시예 96, 단계 2, 0.05 g, 0.13 mmol), 모르폴린 (0.01 g, 0.13 mmol), HATU (0.05 g, 0.13 mmol), DMF (2 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.02 g, 0.13 mmol)으로부터 투명 막으로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00253
실시예 98: 1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00254
표제 화합물 (5 mg, 7%)을 유리 염기 단계가 이용되지 않는 것을 제외하고는 실시예 96, 단계 3에서와 유사한 방식으로 4-(5-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)벤조산 (실시예 96, 단계 2, 0.05 g, 0.13 mmol), 2-아미노에탄올 (0.01 g, 0.13 mmol), HATU (0.05 g, 0.13 mmol), DMF (2 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.02 g, 0.13 mmol)으로부터 투명 막으로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00255
Figure 112009041139179-PCT00256
실시예 99: 1-메틸에틸 4-[({6-[4-({[2-(메틸옥시)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00257
표제 화합물 (5 mg, 7%)을 유리 염기 단계가 이용되지 않는 것을 제외하고는 실시예 96, 단계 3에서와 유사한 방식으로 4-(5-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-2-피리디닐)벤조산 (실시예 96, 단계 2, 0.05 g, 0.13 mmol), 2-메톡시에틸아민 (0.01 g, 0.13 mmol), HATU (0.05 g, 0.13 mmol), DMF (2 mL) 중의 디이소프로필에틸아민 (0.02 g, 0.13 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00258
실시예 100: 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00259
단계 1: EtOH (2 L) 및 물 (500 mL) 중의 2-메틸프로판니트릴 (100 g, 1.45 mol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (111 g, 1.59 mol) 및 NaOH (64 g, 1.59 mol)의 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 목적하는 N-히드록시-2-메틸프로판이미다미드 (50 g, 34%)를 수득하였다.
단계 2: CH2Cl2 (1 L) 중의 4-피페리딘메탄올 (140 g, 1.22 mol)의 용액을 0℃에서 물 (1.4 L) 중의 NaHCO3 (205 g, 2.44 mol)의 슬러리로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 여기에 0℃에서 CH2Cl2 중의 시아노겐 브로마이드 (1.34 mol)의 용액을 넣었다. 반응 혼합물을 교반시키고 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농추시켰다. 미정제 생성물을 유사하게 제조한 다른 분획(batch)과 합하고, 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 300 g의 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르보니트릴을 수득하였다.
단계 3: Et20 (182 mL, 182 mmol) 중의 1N ZnCl2의 용액을 주위 온도에서 EtOAc (50 mL) 중의 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르보니트릴 (21.3 g, 152 mmol) 및 N-히드록시-2-메틸프로판이미다미드 (18.6 g, 182 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 방치하고, 경사분리하고, 진한 HCl (45 mL) 및 에탄올 (20 mL)로 처리하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 혼 합물을 증발 건조시키고, 생성되는 잔류물에 물을 넣고, K2CO3를 사용하여 pH를 염기성으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 얻어진 물질을 유사하게 제조된 9개의 다른 분획과 합하고, 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 150 g의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올을 수득하였다.
단계 4: 50℃에서 디클로로메탄 (1 L) 중의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (단계 3에서와 같이 제조됨, 174 g, 0.77 mol) 및 트리에틸아민 (140 mL, 1.0 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 디클로로메탄 (150 mL) 중의 메탄설포닐 클로라이드 (69 mL, 0.89 mol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 후에, 물 (400 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음, 유기 추출물을 물 (2 x 400 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 헵탄 (1 L)으로 처리하고, 3시간 동안 교반시키고, 생성되는 고형물을 여과(헵탄 세척)로 수집하고, 공기 건조시켜, {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (219.7 g, 94%)를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00260
단계 5: 6-브로모-3-피리디놀 (36 g, 207 mmol), [4-(메틸설포닐)페닐]보론 산 (50 g, 250 mmol), 2M Na2CO3 (315 mL) 및 DME (500 mL)의 혼합물을 N2로 30분간 탈기시킨 다음, Pd(PPh3)4 (12 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 희석시키고 30분간 교반하였다. 반응물을 여과하고, 고형물을 디클로로메탄으로 헹구고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N NaOH (2 x 600 mL)로 추출한 다음, 5℃로 냉각시키고, 6N HCl을 이용하여 pH를 약 8로 조정하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수집하고 (물 세척), 공기 건조시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이 과정을 반복하고, 고형물을 합하여 (71.2 g, 68%)의 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀을 얻었다.
Figure 112009041139179-PCT00261
단계 6: {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (82.3 g, 271 mmol), 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (71.0 g, 285 mmol), 탄산칼륨 분말 (118 g, 855 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (750 mL)의 혼합물을 기계적으로 교반하고 질소하 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, 빙수 (3 L) 위로 붓고 1시간 동안 정치하였다. 생성되는 고형물을 여과하고, 물 (2 x 500 mL)로 헹구고 공기 건조시켰다. 고형물을 디클로로메탄 (300 mL) 및 메탄올 (500 mL)에 용해시켰다. 이 디클로로메탄을 회전형 증발기 (rotovap)를 통해 천천히 제거하였다. 이 메탄올 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 주위 온도에서 정치시켰다. 생성되는 결정질 고형물을 여과하고, 냉 메탄올로 세정하고, 진공 하 60℃에서 18시간 동안 건조시켜 목적하는 생성물 (105.7 g, 84%)을 연한 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00262
대안적인 제법: 단계 1: 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (220 mg, 29%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 1-3에서와 같이 제조됨, 348 mg, 2.0 mmol), 6-브로모-3-피리디논 (348 mg, 2.0 mmol), 및 THF (5 mL) 중의 Ph3P (629 mg, 2.4 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.51 mL, 2.6 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00263
Figure 112009041139179-PCT00264
단계 2: 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 (51 mg, 21%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (220 mg, 0.52 mmol), [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (105 mg, 0.52 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.04 mmol) 및 DME (5 mL)로부터 제조하였다.
실시예 101: 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-{4-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}피리딘 히드로클로라이드
Figure 112009041139179-PCT00265
단계 1: 6-{4-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}-3-피리디놀 (0.47 g, 29%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 {4-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}보론산 (1.97 g, 8.62 mmol), 6-브로모-3-피리디놀 (1 g, 5.75 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0.28 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL) 및 DME (5 mL)로부터 황갈색 고형물로서 제조하였다. 이 물질을 용리제로 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00266
단계 2: 표제 화합물을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 6-{4-[(I- 메틸에틸)설포닐]페닐}-3-피리디놀 (470 mg, 1.69 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 3에서와 같이 제조됨, 571 mg, 2.54 mmol), 및 THF (10 mL) 중의 Ph3P (666 mg, 2.54 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.5 mL, 2.54 mmol)로부터 제조하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하고, 생성되는 고형물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 Na2CO3를 사용하여 유리 염기를 형성시켰다. 생성되는 고형물을 CH2Cl2에 용해시키고, 디옥산 (0.31 mL) 중의 4N HCl로 처리하고 주위 온도에서 30분간 방치하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 (0.67 g, 76%)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00267
Figure 112009041139179-PCT00268
실시예 102: 1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00269
표제 화합물 (40 mg, 19%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 6-{4-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}-3-피리디놀 (CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제한, 실시예 101, 단계 1로부터 수득된 추가량의 0.2 g의 불순한 물질로부터 얻음; 100 mg, 0.36 mmol), 1-메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 1에서와 같이 제조됨, 109 mg, 0.54 mmol), 및 THF (2 mL) 중의 Ph3P (141 mg, 0.54 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.106 mL, 0.54 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하고, 이것을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00270
실시예 103: 1-메틸에틸 4-({[2-(메톡시)-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00271
단계 1: 4'-(메틸설포닐)-2,4-비페닐디올 (500 mg, 36%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (1.06 g, 5.29 mmol), 4-브로모-1,3-벤젠디올 (1 g, 5.29 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL) 및 DME (5 mL)로부터 투명 오일로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00272
단계 2: 4-({[2-히드록시-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (90 mg, 11%)를 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 4'-(메틸설포닐)-2,4-비페닐디올 (500 mg, 1.89 mmol), 1-메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 1에서와 같이 제조됨, 380 mg, 1.89 mmol), 및 THF (10 mL) 중의 Ph3P (595 mg, 2.27 mmol)에 이어 이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.484 mL, 2.46 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00273
단계 3: NaH (광유 중의 60% 분산액, 12 mg, 0.3 mmol)를, THF (2 mL) 중의 1-메틸에틸 4-({[2-히드록시-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (65 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 1-클로로-2-(메틸옥시)에탄 (0.014 mL, 0.15 mmol)을 넣고 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 환류에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 진행되는 것으로 나타나지 않았다; 따라서, 요오도메탄 (0.014 mL, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해하고, 여과하고, 여액을 농축시키고, CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 39 mg (56%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00274
실시예 104: N-(2-히드록시에틸)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸 -5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00275
표제 화합물 (4 mg, 2%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)보론산 (98 mg, 0.4 mmol), 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (실시예 24, 단계 1에서와 같이 제조됨, 152 mg, 0.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL) 및 DME (2 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00276
실시예 105: N-(2-히드록시에틸)-4-{5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-피리디닐}벤젠설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00277
단계 1: 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (1 g, 60%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 3에서와 같이 제조됨, 1 g, 4.4 mmol), 6-브로모-3-피리디놀 (522 mg, 3 mmol), Ph3P (1.15 g, 4.4 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.866 mL, 4.4 mmol), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.866 mL, 4.4 mmol), 및 THF로부터 제조하고, 이것을 CH3CN:H20 구배 (30:70 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00278
Figure 112009041139179-PCT00279
단계 2: 표제 화합물 (30 mg, 15%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)보론산 (98 mg, 0.4 mmol), 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (153 mg, 0.4 mmol), Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.14 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL) 및 DME (4 mL)로부터 회백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00280
실시예 106: 2,5-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00281
단계 1: 주위 온도에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (1.17 g, 4 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (12 mL) 중의 2-아미노에탄올 (0.36 mL, 6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.67 mL, 12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 884 mg (70%)의 4-브로모-2,5-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00282
단계 2: n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M, 0.56 mL, 1.4 mmol)을 -78℃에서 THF (5 mL) 중의 4-{[(4-브로모페닐)옥시]메틸}-1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피페리딘 (실시예 24, 단계 1에서와 같이 제조됨, 380 mg, 1 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 THF (3 mL) 중의 트리이소프로필보레이트 (0.46 mL, 2 mmol)의 냉각시킨 용액 (-78℃)을 넣었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl (20 mL)을 넣고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 용리제로 0 내지 7% MeOH/CH2Cl2을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 120 mg (35%)의 {4-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]페닐}보론산을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00283
단계 3: 표제 화합물 (20 mg, 19%)을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으 로 {4-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]페닐}보론산 (55 mg, 0.16 mmol), 4-브로모-2,5-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)벤젠설폰아미드 (50 mg, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0.023 mmol), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (2 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00284
실시예 107: 5-[({1-[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00285
단계 1: N-히드록시-4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복스이미다미드 (35 mg, 29%)를 실시예 40, 단계 1-2에서와 유사한 방식으로 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 디히드로클로라이드 (실시예 86, 단계 2에서와 같이 제조됨, 113 mg, 0.3 mmol, 측정되지 않은 HCl 농도)로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00286
Figure 112009041139179-PCT00287
단계 2: DMF (2 mL) 중의 2-메틸프로판산 (0.008 mL, 0.09 mmol), TBTU (29 mg, 0.09 mmol), HOBt (2.7 mg, 0.02 mmol) 및 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 (0.078 mL, 0.45 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 N-히드록시-4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐)옥시)메틸]-1-피페리딘카르복스이미다미드 (35 mg, 0.09 mmol)를 넣고 주위 온도에서 1시간에 이어 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축시키고, 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (0.5:99.5 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 6 mg (12%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00288
실시예 108: 1,1-디메틸에틸 {2-[({4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐일}설포닐)아미노]에틸}카르바메이트
Figure 112009041139179-PCT00289
단계 1: 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (256 mg, 1 mmol)를 주위 온도에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (197 mg, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 다음, 미정제 생성물을 용리제로 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 362 mg (96%)의 1,1-디메틸에틸 (2-{[(4-브로모페닐)설포닐]아미노}에틸)카르바메이트를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00290
단계 2: 1,1-디메틸에틸 (2-{[(4'-히드록시-4-비페닐일)설포닐]아미노}에틸)카르바메이트 (246 mg, 65%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-히드록시페닐)보론산 (132 mg, 0.96 mmol), 1,1-디메틸에틸 (2-{[(4-브로모페닐)설포닐]아미노}에틸)카르바메이트 (362 mg, 0.96 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL) 및 DME (4 mL)로부터 회백색 고형물로서 제조하고, 이것을 실시예 9, 단계 3에서와 유사한 방식으로 후속처리하였다.
Figure 112009041139179-PCT00291
단계 3: 표제 화합물 (169 mg, 45%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 (2-{[(4'-히드록시-4-비페닐일)설포닐]아미노}에틸)카르바메이트 (246 mg, 0.63 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 3에서와 같이 제조함, 214 mg, 0.95 mmol), 및 THF (5 mL) 중의 Ph3P (249 mg, 0.95 mmol)에 이어 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.187 mL, 0.95 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00292
실시예 109: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00293
표제 화합물 (148 mg, 21%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 같이 2-(4-모르폴 리닐)에틸아민 (0.13 mL, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00294
실시예 110: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00295
표제 화합물 (116 mg, 18%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.11 mL, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00296
실시예 111: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테 이트
Figure 112009041139179-PCT00297
표제 화합물 (68 mg, 10%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 2-(1-피페리디닐)에틸아민으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00298
실시예 112: N-(2-아미노에틸)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00299
CH2Cl2 (3 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 {2-[({4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐일}설포닐)아미노]에틸}카르바 메이트 (실시예 108, 160 mg, 0.27 mmol)와 TFA (0.3 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 농축시키고, CH3CN:H2O 구배 (0.5:99.5 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA을 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 123 mg (91%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00300
실시예 113: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00301
표제 화합물 (124 mg, 24%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 2-(메톡시)에틸아민 (0.087 mL, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00302
실시예 114: (±)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[1-메틸-2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00303
표제 화합물 (149 mg, 28%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 (±)-1-(메톡시)-2-프로필아민 (0.105 mL, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00304
실시예 115: N-메틸-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00305
요오도메탄 (0.004 mL, 0.07 mmol)을 주위 온도에서 EtOH (1 mL) 중의 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 109, 46 mg, 0.07 mmol) 및 KOH (12 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 추가량의 요오도메탄 (0.006 mL, 0.11 mmol)을 넣고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 추가량의 요오도메탄 (0.006 mL, 0.11 mmol)을 넣고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (0.5:99.5 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 19 mg (39%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00306
Figure 112009041139179-PCT00307
실시예 116: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디 닐}메틸)옥시]-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00308
표제 화합물 (87 mg, 12%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 3-(4-모르폴리닐)-1-프로필아민 (0.146 mL, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00309
실시예 117: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00310
표제 화합물 (116 mg, 20%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논 (142 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00311
Figure 112009041139179-PCT00312
실시예 118: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(4-피리디닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00313
표제 화합물 (82 mg, 12%)를 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 2-(4-피리디닐)에틸아민 (122 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00314
실시예 119: 4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[3-(메톡시)프로필]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00315
표제 화합물 (200 mg, 38%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 3-(메톡시)-1-프로필아민 (89 mg, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00316
실시예 120: 1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00317
표제 화합물 (70 mg, 27%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 (4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)보론산 (130 mg, 0.55 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1에서와 같이 제조됨, 197 mg, 0.55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL) 및 DME (4 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00318
실시예 121: 1-메틸에틸 4-[({6-[4-({[2-(메톡시)에틸]아미노}설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00319
단계 1: 4-브로모-N-[2-(메톡시)에틸]벤젠설폰아미드 (512 mg, 87%)를 실시예 108, 단계 1에서와 유사한 방식으로 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드 (511 mg, 2 mmol), 2-(메톡시)에틸아민 (0.174 mL, 2 mmol), 및 CH2Cl2 (10 mL) 중의 트리에틸아민 (0.836 mL, 6 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00320
단계 2: n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5M, 8.36 mL, 20.89 mmol)을 -78℃에서 THF (15 mL) 중의 4-브로모-N-[2-(메톡시)에틸]벤젠설폰아미드 (0.5 g, 1.72 mmol) 및 트리이소프로필보레이트 (4.8 mL, 20.89 mmol)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 농축하였다. 미정제 생성물을 MeOH/CH2Cl2 중의 0 내지 30% 2M NH3을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 400 mg (89%)의 [4-({[2-(메톡시)에틸]아미노}설포닐)페닐]보론산을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00321
단계 3: 표제 화합물 (138 mg, 30%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-({[2-(메톡시)에틸]아미노}설포닐)페닐]보론산 (200 mg, 0.77 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1, 276 mg, 0.77 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol), 2M Na2CO3 (15 mL) 및 DME (4 mL)로부터 백색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00322
실시예 122: 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-({[2-(메톡시)에틸]아미노}설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테 이트
Figure 112009041139179-PCT00323
표제 화합물 (78 mg, 6%)을 실시예 121, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 4-브로모-3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.296 mL, 2 mmol) 및 2-(메톡시)에틸아민 (0.174 mL, 2 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00324
Figure 112009041139179-PCT00325
실시예 123: 2-플루오로-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00326
표제 화합물 (11 mg, 2%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 4- 브로모-3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.148 mL, 1 mmol) 및 2-(메톡시)에틸아민 (0.087 mL, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00327
실시예 124: 2,5-디플루오로-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00328
표제 화합물 (60 mg, 11%)을 실시예 108, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 4-브로모-2,5-디플루오로벤젠 설포닐 클로라이드 (292 mg, 1 mmol) 및 2-(메톡시)에틸아민 (0.087 mL, 1 mmol)으로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00329
실시예 125: 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드
Figure 112009041139179-PCT00330
표제 화합물 (25 mg, 5%)을 실시예 106, 단계 1-3에서와 유사한 방식으로 4-브로모-3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.148 mL, 1 mmol) 및 2-아미노에탄올 (0.06 mL, 1 mmol)로부터 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00331
실시예 126: 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리다지닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00332
단계 1: N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1.0 g, 4.50 mmol)의 용액을 DMSO (2 mL) 중의 NaH (광유 중의 60%, 0.27 g, 6.76 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간에 이어 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도 로 냉각시키고, DMSO (4 mL) 중의 3,6-디클로로피리다진 (0.73 g, 4.73 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 암적색이 도는 갈색 오일을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 EtOAc:헥산 구배 (0 내지 30%)를 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.85 g (56%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-클로로-3-피리다지닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00333
단계 2: 표제 화합물 (0.22 g, 40%)을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.30 g, 1.46 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-클로로-3-피리다지닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.40 g, 1.22 mmol), 2M Na2CO3 (7 mL), 및 DME (7 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.01 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00334
실시예 127: 1,1-디메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리미디닐}옥 시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00335
단계 1: DMSO (2 mL) 중의 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1.0 g, 4.50 mmol)의 용액을 DMSO (4 mL)중의 NaH (광유 중의 60%, 0.27 g, 6.76 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간에 이어 50℃에서 30분간 교반하였다. 주위 온도로 냉각시키고, DMSO (4 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리미딘 (1.38 g, 4.73 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 암갈색 오일로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 EtOAc:헥산 구배 (헥산 내지 15% EtOAc)을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.455 g (28%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00336
단계 2: 표제 화합물 (0.51 g, 94%)을 실시예 1, 단계 1에서와 유사한 방식 으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.30 g, 1.45 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(5-브로모-2-피리미디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.45 g, 1.21 mmol), 2M Na2CO3 (7 mL), 및 DME (7 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00337
실시예 128: 1,1-디메틸에틸 4-[({2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00338
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-({[2-(4-브로모페닐)-5-피리미디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.387 g, 76%)를 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2-(4-브로모페닐)-피리미딘-5-올 (0.30 g, 1.19 mmol), N-Boc-4-피페리딘메탄올 (0.27 g, 1.19 mmol), 및 THF (8 mL) 중의 Ph3P (0.32 g, 1.19 mmol)에 이어 THF (3 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.26 g, 94%, 1.19 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00339
단계 2: 표제 화합물 (0.12 g, 31%)을 실시예 76, 단계 3에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-({[2-(4-브로모페닐)-5-피리미디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.385 g, 0.86 mmol), 메탄설핀산 나트륨 염 (0.16 g, 80%, 1.29 mmol), L-프롤린 (20 mg, 0.17 mmol), CuI (17 mg, 0.09 mmol), 및 DMSO (5 mL) 중의 NaOH (7 mg, 0.17 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00340
실시예 129: 1-메틸에틸 4-[({2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
표제 화합물 (80 mg, 92%)을 실시예 74에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-[({2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 128, 90 mg, 0.20 mmol), 및 CH2Cl2 (6 mL) 중의 TFA (1.0 mL)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.0 ml) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.22 mL, 0.22 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00342
실시예 130: 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00343
단계 1: 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디놀 (0.19 g, 40%)을 실시예 83, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2-(4-브로모페닐)-피리미딘-5-올 (0.50 g, 1.89 mmol), 메탄설핀산 나트륨 염 (0.73 g, 80%, 5.68 mmol), 및 DMSO (15 mL) 중의 Cul (1.08 g, 5.68 mmol)로부터 연갈색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 2:4:0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.116 g의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디놀을 연갈색 고형물로 수득하였다. 불순한 분획을 합하고, 이것을 용리제로 2:6:0.1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 추가로 정제하여 추가량의 0.075 g의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디놀을 연갈색 고형물 (40% 전체 수율)로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00344
단계 2: 표제 화합물 (0.145 g, 75%)을 실시예 1, 단계 2에서와 유사한 방식으로 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디놀 (0.106 g, 0.42 mmol), 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 3에서와 같이 제조됨, 0.10 g, 0.42 mmol), 및 THF (3 mL) 중의 Ph3P (0.12 g, 0.42 mmol)에 이어 THF (1 mL) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (92 mg, 94%, 0.42 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00345
실시예 131: 1-메틸에틸 4-[({2-플로오로-4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00346
단계 1: (4-벤질옥시-3-플루오로페닐)보론산 (1.06 g, 4.22 mmol)을 톨루엔 (8 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.0 g, 4.22 mmol)의 현탁액에 첨가한 후에 추가량의 2M Na2CO3 (6 mL) 및 Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol) 및 EtOH (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 고형물을 수득한 다음, 이것을 MeOH로부터 재결정화하여 1.16 g (77%)의 5-브로모-2-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}피리딘을 연황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00347
단계 2: 2-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-5-(메틸설포닐)피리딘 (0.168 g, 34%)을 실시예 83, 단계 2에서와 유사한 방식으로 5-브로모-2-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}피리딘 (0.50 g, 1.40 mmol), 메탄설핀산 나트륨 염 (0.72 g, 80%, 5.58 mmol), Cul (0.80 g, 4.19 mmol), NaOH (67 mg, 1.68 mmol), 및 DMSO (15 mL) 중의 물 (0.4 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 미정제 생성물을 5% CHCl3를 함유하는 고온 MeOH로 분쇄하였다.
Figure 112009041139179-PCT00348
단계 3: CH2Cl2 (20 mL) 중의 2-{3-플루오로-4-[(페닐메틸)옥시]페닐}-5-(메틸설포닐)피리딘 (0.166 g, 0.46 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. BBr3 (0.18 mL, 1.86 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 0℃로 2시간 동안 교반하고, 얼음 및 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 고형물을 수득하였다. 이것을 1% CH2Cl2 및 1% MeOH를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄하여 0.115 g (93%)의 2-플루오로-4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페놀을 황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00349
단계 4: CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.5 g, 2.36 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. Et3N (0.5 mL, 3.54 mmol)을 첨가한 다음 메탄설포닐 클로라이드 (0.2 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1시 간 동안 교반하고 CH2Cl2로 희석하였다. 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 0.71 g의 미정제 1-메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 연갈색 고형물로 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00350
단계 5: DMF (5 mL) 중의 2-플루오로-4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페놀 (0.114 g, 0.43 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.18 g, 0.55 mmol) 및 K2CO3 (0.12 g, 0.85 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한 다음 70℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각하고, 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 침전물을 수집하고, 이것을 물로 세척한 다음 공기 건조시켰다. 고형물을 고온 MeOH로 추가로 분쇄하여 0.125 g (65%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00351
실시예 132: 1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00352
단계 1: 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (208 mg, 77%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 4-(히드록시메틸)페닐보론산 (130 mg, 0.84 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1에서와 같이 제조됨, 250 mg, 0.70 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0.07 mmol), 2M Na2CO3 (4 mL) 및 DME (4 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00353
단계 2: 옥살릴 클로라이드 (42 μL, 0.47 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 및 DMF (0.5 mL) 중의 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.165 g, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압 하에서 제거하여 미정제 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(클로로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 암갈색 오일로 수득하였 다. 이 미정제 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(클로로메틸)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 DMF 중의 나트륨 티오메톡시드(64 mg, 0.86 mmol)와 혼합하고 100℃에서 밤새 가열하였다. 추가량의 나트륨 티오메톡시드 (64 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 100℃에서 밤새 연속하여 가열하였다. 주위 온도로 냉각시키고, 혼합물을 물에 붓고, Et2O로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:11 EtOAc/CH2Cl2 내지 1:8 EtOAc/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 32 mg (18%)의 1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(메틸티오)메틸]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로 수득하였다. LRMS (ESI), m/z 415 (M+H).
단계 3: 표제 화합물 (26 mg, 78%)을 실시예 81, 단계 4에서와 유사한 방식으로 1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(메틸티오)메틸]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (31 mg, 0.07 mmol), 및 아세톤 (4 mL) 및 물 (1.5 mL) 중의 옥손® (0.19 g, 0.3 mmol)으로부터 백색 고형물로 제조하였다. 이 미정제 생성물을 1% MeOH를 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00354
실시예 133: 1-메틸에틸 4-[({2-플루오로-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00355
단계 1: 0℃로 냉각한, 48%의 수성 HBr (75 mL) 중의 2-아미노-3-히드록시피리딘 (2 g, 17.8 mmol)의 용액을 NaNO2 (10.0 g, 0.14 mol)로 조금씩 나누어 조심스럽게 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 2N NaOH를 사용하여 약 pH 7로 중화시키고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 미정제 물질을 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.10 g (55%)의 2-플루오로-3-피리디놀을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00356
단계 2: HOAc (10 mL) 중의 2-플루오로-3-피리디놀 (1.10 g, 9.73 mmol) 및NaOAc (0.80 g, 9.73 mmol)의 교반시킨 용액을 5℃에서 Br2 (1.56 g, 9.73 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 2N NaOH를 사용하여 pH 약 7로 중화시킨 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 미정제 물질을 용리제로 1:20 EtOAc/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 이것을 정치시켜 고화시켰다. 고형물을 헥산으로부터 재결정화하여 0.2 g (11%)의 6-브로모-2-플루오로-3-피리디놀을 백색 고형물로 수득하였다. 여액을 고형물로 농축시키고, 이것을 2:1 헥산/벤젠으로부터 재결정화하여 추가량의 0.57 g (31%)의 6-브로모-2-플루오로-3-피리디놀을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00357
단계 3: 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-2-플루오로-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.238 g, 68%)를 실시예 131, 단계 5에서와 유사한 방식으로 6-브로모-2-플루오로-3-피리디놀 (0.18 g, 0.94 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 131, 단계 4에서와 같이 제조됨, 0.38 g, 1.22 mmol), 및 DMF (10 mL) 중의 K2CO3 (0.26 g, 1.88 mmol)로부터 백 색 고형물로 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 35% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00358
단계 4: 표제 화합물 (197 mg, 70%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (160 mg, 0.75 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-2-플루오로-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (235 mg, 0.63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (45 mg, 0.06 mmol), 2M Na2CO3 (4 mL) 및 DME (4 mL)로부터 연회색 고형물로서 제조하였다. 미정제 생성물을 MeOH로 분쇄하여 표제 화합물을 연회색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00359
실시예 134: 1-메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00360
단계 1: 아질산나트륨 (0.54 g, 7.53 mmol)을 0℃에서 진한 H2SO4 (3.8 mL)에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 NaNO2의 전부가 용해될 때까지 50℃에서 가열하고, 혼합물을 0℃로 다시 냉각하였다. 진한 H2SO4 (5.8 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피라진 (1 g, 5.57 mmol)의 용액을 니트로늄 용액에 적가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 15분 동안 교반한 후에, 45℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음 물 (40 mL)에 부었다. 2N NaOH을 사용하여 pH를 약 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 황색 고형물로 농축시키고, 이것을 헥산으로 분쇄하여 0.664 g (68%)의 5-브로모-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체)을 황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00361
단계 2: DMF (12 mL) 중의 5-브로모-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (0.2 g, 1.14 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실 레이트 (실시예 131, 단계 4에서와 같이 제조됨, 0.51 g, 1.71 mmol) 및 K2CO3 (0.32 g, 2.29 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 물에 붓고, 이어 EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 1-메틸에틸 4-{[(5-브로모-2-피라지닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 갈색 오일로 수득하였는데, 이 오일을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 표제 화합물 (0.303 g, 61%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.28 g, 1.37 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(5-브로모-2-피라지닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (단계 2에서 제조된 미정제 물질), Pd(PPh3)2Cl2 (82 mg, 0.11 mmol), 2M Na2CO3 (8 mL) 및 DME (8 mL)로부터 백색 고형물로 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:20 아세톤/CH2Cl2 내지 1:10 아세톤/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후에 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00362
Figure 112009041139179-PCT00363
실시예 135: 메틸 3-{[(1-([(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00364
단계 1: 진한 H2SO4 (4 mL)을 함유하는 MeOH (100 mL) 중의 3-히드록시피콜린산 (2 g, 14.1 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 약 40 mL로 농축시키고, 물 (150 mL)로 희석하고, Na2CO3를 사용하여 pH 약 6으로 조정한 후에, CHCl3 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 1.71 g (79%)의 메틸 3-히드록시-2-피리딘카르복실레이트를 회백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00365
단계 2: 주위 온도에서 물 (75 mL) 중의 메틸 3-히드록시-2-피리딘카르복실레이트 (1.69 g, 11.0 mmol)의 교반시킨 용액을 브롬 (2.39 g, 15.0 mmol)으로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하는데, 이 교반 동안 미세한 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여 과하고, 여액을 농축시켜, 2.11 g (82%)의 메틸 6-브로모-3-히드록시-2-피리딘카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00366
단계 3: 메틸 6-브로모-3-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-2-피리딘카르복실레이트 (0.945 g, 86% 순도)를 실시예 131, 단계 5에서와 유사한 방식으로 메틸 6-브로모-3-히드록시-2-피리딘카르복실레이트 (0.70 g, 2.78 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 131, 단계 4에서와 같이 제조됨, 1.23 g, 4.16 mmol), 및 DMF (30 mL) 중의 K2CO3 (0.78 g, 5.55 mmol)로부터 무색 오일로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0% 내지 45% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00367
단계 4: 표제 화합물 (0.785 g, 82%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.48 g, 2.36 mmol), 메틸 6-브로모-3-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-2-피리딘카르복실레이트 (0.945 g, 86% 순도), Pd(PPh3)2Cl2 (0.14 g, 0.20 mmol), 2M Na2CO3 (6 mL) 및 DME (20 mL)로부터 연황색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:10 아세톤/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 후에 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00368
실시예 136: 1-메틸에틸 4-[({2-(플루오로메틸)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00369
단계 1: NaBH4 (32 mg, 0.82 mmol)를 0℃에서 THF (4 mL) 중의 메틸 3-{[(1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리딘카르복실레이트 (실시예 135, 0.20 g, 0.41 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. MeOH (2 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후에 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 추가량의 NaBH4 (100 mg, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 계속하여 가열한 후에, 추가량의 NaBH4 (100 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (70 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:8 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.153 g (81%)의 1-메틸에틸 4-[({2-(히드록시메틸)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00370
단계 2: CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-메틸에틸 4-[({2-(히드록시메틸)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (131 mg, 0.28 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. DAST (0.12 mL, 0.85 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 자-적색 오일을 수득하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 20% EtOAc/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 86 mg (66%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00371
실시예 137: 메틸 {4-[({6-[2-플로오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}(옥소)아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00372
단계 1: 0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중의 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (5.0 g, 23.22 mmol), Et3N (4.85 mL, 34.83 mmol)의 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드 (2.16 mL, 27.86 mmol)로 적가하여 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 6-브로모-3-피리디놀 (6.06 g, 34.83 mmol), 및 DMF 중의 K2CO3 (6.41 g, 46.44 mmol)와 혼합하였다. 생성되는 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 2N NaOH, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 5.88 g (68%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00373
단계 2: 4-브로모-2-플루오로벤젠보론산 (0.69 g, 3.10 mmol)을 DME (30 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (1.0 g, 2.70 mmol)의 용액에 첨가한 후에, 2M Na2CO3 (8 mL) 및 Pd(PPh3)4 (0.16 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 4시간 동안 가열한 후에 주위 온도로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (70 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 1:5 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.785 g (63%)의 1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00374
단계 3: DMSO (20 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.781 g, 1.68 mmol), 메탄설핀산 나트륨염 (0.86 g, 80%, 6.71 mmol), CuI (1.28 g, 6.71 mmol) 및 NaOH (81 mg, 2.02 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 퍼지시키고, 110℃에서 48시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (75 mL) 및 EtOAc (75 mL)에 붓고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 셀라이트® 상의 고형물을 EtOAc로 추가로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고 분리 깔대기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 황색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 25% EtOAC/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 다음 1% MeOH을 함유하는 고온 헥산으로 분쇄시켜 0.5 g (64%)의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00375
단계 4: CH2Cl2 (10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.15 g, 0.32 mmol)의 용액을 TFA (0.3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. CH2Cl2 및 과량의 TFA를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 재용해시키고 얼음 욕 중에서 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민 (1.5 mL)을 첨가하고, 메틸 옥살릴 클로라이드 (34 μL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반한 다음, 수성 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 점성의 갈색 오일을 수득하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:5 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.112 g (77%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00376
실시예 138: 1-{4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}-3,3-디메틸-1-옥소-2-부타논
Figure 112009041139179-PCT00377
-78℃에서 THF (4 mL) 중의 메틸 {4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}(옥소)아세테이트 (실시예 137, 95 mg, 0.21 mmol)의 용액을 3차-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 1 M, 0.26 mL, 0.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 3차-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 1M, 0.22 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가량의 3차-부틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 1M, 0.25 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 점성의 연갈색 오일로 농축시켰다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:10 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 50 mg (50%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00378
실시예 139: (±)-페닐메틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00379
단계 1: -78℃에서 Et20 (40 mL) 중의 N-(벤질옥시카르보닐)-4-포르밀-피페리딘 (1 g, 3.92 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 3M, 3.2 mL, 9.60 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 무색 오일로 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 70% EtOAc/헥산을 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.64 g (62%)의 (±)-페닐메틸 4-(1-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00380
단계 2: 0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 중의 (±)-페닐메틸 4-(1-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.64 g, 2.43 mmol), Et3N (1.03 mL, 7.29 mmol)의 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드 (0.38 mL, 4.86 mmol)로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간에 이어 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 1M NaH2PO4 (50 mL x 2) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연갈색 오일로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 45% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.73 g (88%)의 (±)-페닐메틸 4-{1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00381
단계 3: DMF (12 mL) 중의 6-브로모-3-피리디놀 (0.31 g, 1.78 mmol), (±)-페닐메틸 4-{1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.73 g, 2.14 mmol) 및 K2CO3 (0.50 g, 3.57 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에 70℃에서 밤새 가열하고, 100℃에서 27시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물에 붓고, EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 (±)-페닐메틸 4-{1-[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 갈색 오일로 수득하였다. 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
단계 4: 표제 화합물 (0.415 g, 47%)을 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [(4-메틸설포닐)페닐]보론산 (0.44 g, 2.14 mmol), (±)-페닐메틸 4-{1-[(6 -브로모-3-피리디닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트, Pd(PPh3)2Cl2 (0.12 g, 0.18 mmol), 2M Na2CO3 (6 mL) 및 DME (20 mL)로부터 백색 포움으로 제조하였다. 미정제 물질을 용리제로 1:20 아세톤/CH2Cl2 내지 1:15 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00382
실시예 140: (±)-1-메틸에틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00383
단계 1: (±)-페닐메틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 139, 0.37 g, 0.75 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 THF (5 mL)에 용해하였다. 10%의 Pd/C (40 mg, 데구사(Degussa) 타입)를 첨가하고, 혼합물을 주위 운도에서 4시간 동안 수소 벌루운을 이용하여 수소 분위기 하에 두었다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 0.27 g (100%)의 (±)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-{[1-(4-피페리디닐)에틸]옥시}피리딘을 점성의 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00384
단계 2: CH2Cl2 (10 mL) 및 THF (5 mL) 중의 (±)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-{[1-(4-피페리디닐)에틸]옥시}피리딘 (0.27 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.50 mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.0M, 0.82 mL, 0.82 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석시키고 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:5 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.31 g (93%)의 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00385
실시예 141: 1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00386
라세미체인 1-메틸에틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 140에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 80% C02: 20% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 280 nm] 분석을 실시한 다음, 분리하여 2개 (R 및 S)의 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 13.23 분(제 2 용리 피크)인 백색 포움으로 분리하였다. THF (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 142: (±)-1-메틸에틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00387
단계 1: (±)-페닐메틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.29 g, 18%)를 실시예 139, 단계 1-4에서와 유사한 방식으로 N-(벤질옥시카르보닐)-4-포르밀피페리딘 (1 g, 3.92 mmol) 및 에틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 3M, 5.2 mL, 15.6 mmol)로부터 백색 포움으로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00388
단계 2: 표제 화합물 (0.147 g, 63%)을 실시예 140, 단계 1-2에서와 유사한 방식으로 (±)-페닐메틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.26 g, 0.51 mmol)로부터 백색 포움으로 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 70% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00389
실시예 143: 1-메틸에틸 4-[(1R)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00390
라세미체인 1-메틸에틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 142에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 80% CO2: 20% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 10.65 min (제 1 용리 피크)인 백색 포움으로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 144: 1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00391
라세미체인 1-메틸에틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 142에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 80% CO2: 20% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 14.60 min (제 2 용리 피크)인 백색 포움으로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 145: 2-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진
Figure 112009041139179-PCT00392
단계 1: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 MeOH (4 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피라진 (0.5 g, 2.79 mmol) 및 [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.57 g, 2.79 mmol)의 혼합물을 2M Na2CO3 (4 mL) 및 Pd(PPh3)4 (65 mg, 0.06 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물 을 N2로 탈기시키고 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 1,4-디옥산 및 MeOH의 대부분을 감압 하에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 갈색 고형물로 농축시키고, 이것을 CH2Cl2로 분쇄시켜 0.465 g (67%)의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라진아민을 황색 고형물로 수득하였다. 여액을 1N HCl (25 mL)로 세척하고, 수성 층을 분리하고, 4N NaOH를 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 추가량의 0.045 g (7%)의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라진아민을 황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00393
단계 2: NaNO2 (0.20 g, 2.76 mmol)를 0℃에서 진한 H2SO4 (1.4 mL)에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 NaNO2의 전부가 용해될 때까지 50℃에서 가열하고, 혼합물을 0℃로 다시 냉각하였다. 진한 H2SO4 (4.2 mL) 중의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라진아민 (0.51 g, 2.05 mmol)의 용액을 니트로늄 용액에 적가하였다. 얼음 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 15분 동안 교반한 다음, 45℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음 물에 부었 다. 4N NaOH를 사용하여 pH를 약 4로 조정하고 고형물을 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켜, 0.415 g (81%)의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체)을 갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00394
단계 3: DMF (6 mL) 중의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (0.15 g, 0.60 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (소규모의 헵탄 세척도 실시되지 않는 것을 제외하고는 실시예 100, 단계 4에서와 같이 제조됨, 0.25 g, 0.81 mmol) 및 K2CO3 (0.17 g, 1.20 mmol) 의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음, 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 갈색 고형물로 농축시켰다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:20 아세톤/CH2Cl2 내지 1:15 아세톤/CH2Cl2을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.14 g (51%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00395
실시예 146: (±)-5-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00396
단계 1: CH2Cl2 (30 mL) 중의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 3에서와 같이 제조됨, 1.50 g, 6.33 mmol)의 용액을 피리디늄 클로로크로메이트 (2.09 g, 9.49 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. Et20 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실리카 겔 층의 최상부에 있는 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성되는 갈색 잔류물을 Et20 (100 mL)와 혼합하고 여과하였다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 1.10 g (78%)의 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리딘카르브알데히드를 연갈색 오일로 수득하였는데, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00397
Figure 112009041139179-PCT00398
단계 2: -10℃에서 THF (25 mL) 중의 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸- 5-일]-4-피페리딘카르브알데히드 (1.1 g, 4.93 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 3M, 3.94 mL, 11.8 mmol)로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 -10℃에서 -5℃로 2시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 조심스럽게 켄칭시키고, 수성 층을 에테르 (6 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 용리제로 0 내지 70% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.39 g (33%)의 (±)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올을 연황색 오일로 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 CH2CH2 (35 mL) 중의 (±)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올 (0.39 g)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드 (0.26 mL, 3.26 mmol) 및 Et3N (0.69 mL, 4.89 mmol)로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안에 이어 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2CH2 (80 mL)로 희석하고, 1M NaH2PO4 (50 mL x 2) 및 염수 (35 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 (±)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸 메탄설포네이트 (0.53 g, 100%)를 연갈색 오일로 수득하였다. 이 미정제 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00399
단계 4: (4-메틸설포닐페닐)보론산 (4.40 g, 21.55 mmol)을 DME (125 mL) 중의 6-브로모-3-피리디놀 (2.5 g, 14.37 mmol)의 용액에 첨가한 다음, 2M Na2CO3 (75 mL) 및 Pd(PPh3)4 (0.83 g, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고 80℃에서 밤새 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 물 (50 mL), 1N NaOH (50 mL), 염수 (50 mL) 및 CH2Cl2 (150 mL)를 첨가하였다. CH2Cl2 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 합한 CH2Cl2 추출물을 물 (50 mL), 1N NaOH (50 mL) 및 염수 (50 mL)의 혼합물로 추가로 세척하였다. 수성 층을 합치고, CH2Cl2 (100 mL)로 세척하고, 진한 HCl로 중화시키고, EtOAc (250 mL x 2)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 실리카 겔 층의 최상부에 있는 셀라이트를 통해 여과하고, 이것을 EtOAc (100 mL)로 추가로 세척하였다. EtOAc 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 연황색 고형물로 농축시키고, 이것을 소량의 고온 MeOH로 분쇄시켜 2.20 g (61%)의 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 5: 표제 화합물 (0.295 g, 54%)을 실시예 139, 단계 3에서와 유사한 방식으로 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (0.29 g, 1.16 mmol), (±)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸 메탄설포네이트 (0.53 g, 미정제), DMF (10 mL) 중의 K2CO3 (0.32 g, 2.32 mmol)로부터 백색 포움으로 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:7 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00400
실시예 147: 5-[((1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00401
라세미체인 5-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 (실시예 146에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 75% CO2: 25% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 10.25 min (제 1 용리 피크)인 백색 포움으로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 148: 5-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00402
라세미체인 5-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 (실시예 146에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 75% CO2: 25% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 14.89 min (제 2 용리 피크)인 백색 포움으로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 149: 1-메틸에틸 4-{[(2'-플루오로-6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00403
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-{[(2'-플루오로-6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.21g, 72%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사 한 방식으로 2-플루오로-6-피콜린-3-보론산 (0.14 g, 0.87 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 76, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.27 g, 0.72 mmol), 2M Na2CO3 (2.5 mL), 및 DME (8 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0.04 mmol)로부터 회백색 고형물로 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:10 아세톤/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-{[(2'-플로오로-6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)옥시]메틸}-1-피페리딘 카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00404
단계 2: 표제 화합물 (0.166 g, 96%)을 실시예 74에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-{[(2'-플로오로-6'-메틸-2,3'-비피리딘-5-일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.18 g, 0.45 mmol), 및 CH2Cl2 (10 mL) 중의 TFA (0.35 mL)에 이어 디이소프로필에틸아민 (2.0 mL) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.54 mL, 0.54 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:10 아세톤/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00405
실시예 150: 2-플루오로에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00406
단계 1: 0℃에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (1.0 g, 4.51 mmol), Et3N (1.30 mL, 9.01 mmol)의 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드 (0.39 mL, 4.96 mmol)로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5℃로 1.5시간 동안 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석시키고, 1M NaH2PO4 (50 mL x 2) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. CH2Cl2 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 갈색 오일로 농축하였다. 이것을 냉각하여 고화시켜 1.35 g (100%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 갈색 고형물로 수득하였는데, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00407
단계 2: 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.34 g, 95%)를 실시예 139, 단계 3에서와 유사한 방식으로 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (실시예 146, 단계 4, 0.20 g, 0.80 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.33 g, 1.12 mmol), DMF (7 mL) 중의 K2CO3 (0.23 g, 1.60 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (50 mL)에 부었다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켜 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00408
단계 3: 표제 화합물 (0.105 g, 90%)을 실시예 74에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.12 g, 0.27 mmol), 및 CH2Cl2 (6 mL) 중의 TFA (0.20 mL)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.2 mL) 및 2-플루오로에틸 클로로포르메이트 (42 ㎕, 0.32 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:7 아세톤 /CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00409
실시예 151: 5-플로오로-2-{4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00410
표제 화합물 (91 mg, 84%)을 실시예 80에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 150, 단계 2에서와 같이 제조됨, 0.11 g, 0.25 mmol), 및 CH2Cl2 (6 mL) 중의 TFA (0.20 mL)에 이어 DMSO (5 mL) 중의 K2CO3 (0.75 g) 및 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (47 μL, 0.27 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:15 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00411
실시예 152: 5-플루오로-2-{4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00412
단계 1: DMSO (20 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로피리미딘 (1.1 g, 8.05 mmol) 및 4-피페리딘메탄올 (1.14 g, 9.66 mmol)의 용액을 K2CO3 (2.23 g, 16.10 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물에 붓고, CH2Cl2 (60 mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 40% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 1.62 g (95%)의 [1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]메탄올을 정치 시에 형성되는 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00413
단계 2: [1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]메틸 메탄설포네이트 (0.235 g, 89%)를 실시예 150, 단계 1에서와 유사한 방식으로 1-[1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]메탄올 (실시예 153, 단계 2에서의 메틸 그리냐르 첨가 단계에서 부산물로 분리됨, 그러나 이는 상기 단계 1에서와 같이 제조될 수도 있음, 0.192 g, 0.91 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (0.09 mL, 1.09 mmol), Et3N (0,26 mL, 1.82 mmol) 및 CH2Cl2 (15 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 45% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00414
단계 3: DMF (6 mL) 중의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (실시예 145, 단계 2에서와 같이 제조됨, 0.15 g, 0.60 mmol), [1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]메틸 메탄설포네이트 (0.234 g, 0.81 mmol) 및 K2CO3 (0.17 g, 1.20 mmol)의 혼합물을 사전가열된 오일 욕 중의 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 연갈색 고형물로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 1:30 아세톤/CH2Cl2에 이어 1:20 아세톤/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.132 g (50%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00415
실시예 153: (±)-5-플루오로-2-{4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00416
단계 1: 1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리딘카르브알데히드 (0.96 g, 60%)를 실시예 146, 단계 1에서와 유사한 방식으로 [1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]메탄올 (실시예 152, 단계 1에서와 같이 제조됨, 1.62 g, 7.67 mmol) ,및 CH2Cl2 (36 mL) 중의 PCC (피리디늄 클로로크로메이트, 2.53 g, 11.50 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 20% EtOAc/헥산를 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 1-(5- 플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리딘카르브알데히드를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00417
단계 2: (±)-1-[1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]에틸 메탄설포네이트 (0.24 g)를 실시예 139, 단계 1-2에서와 유사한 방식으로 1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리딘카르브알데히드 및 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 3M)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 및 Et3N로부터 무색 오일로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 40% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 (±)-1-[1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]에틸 메탄설포네이트를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00418
Figure 112009041139179-PCT00419
단계 3: 표제 화합물 (0.184 g, 51%)을 실시예 152, 단계 3에서와 유사한 방식으로 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (실시예 146, 단계 3, 0.16 g, 0.63 mmol), (±)-1-[1-(5-플루오로-2-피리미디닐)-4-피페리디닐]에틸 메탄설포네이트 (0.24 g, 0.79 mmol), 및 DMF (6 mL) 중의 K2CO3 (0.18 g, 1.27 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 55% EtOAc/헥산을 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00420
실시예 154: 5-플루오로-2-{4-[(1S)-1-({6-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00421
라세미체인 5-플루오로-2-{4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘 (실시예 153에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 70% CO2: 30% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 21.34 min (제 1 용리 피크)인 회백색 고형물로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 155: 5-플루오로-2-{4-[(1R)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘
Figure 112009041139179-PCT00422
라세미체인 5-플루오로-2-{4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘 (실시예 153에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 70% CO2: 30% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 30.59 min (제 2 용리 피크)인 회백색 고형물로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 156: (±)-2-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진
Figure 112009041139179-PCT00423
단계 1: MeOH (300 mL) 중의 3-(1-메틸에틸)-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (실시예 158, 대안적인 합성, 단계 3에서와 같이 제조됨, 179 g, 0.78 mol)의 용액을 4-피페리딘메탄올 (108 g, 0.94 mol)로 처리하고, 교반하고 50℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그 래피로 정제하여 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (60 g, 34%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 중의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (1.50 g, 6.66 mmol)의 용액을 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오단 (2.91 g, 6.66 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응을 20% Na2SO3 수용액 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 켄칭시킨 후에, 10분 동안 교반하였다. CH2Cl2 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 미정제 생성물을 흐린 무색 오일로 수득하였다. 이 미정제 생성물을 100 mL의 1:1 EtOAc/헥산에 용해하고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 200 mL의 1:1 EtOAc/헥산으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 1.07 g (72%)의 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리딘카르브알데히드를 투명한 무색 오일로 수득하였다. 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00424
단계 3: (±)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸 메탄설포네이트 (0.74 g, 49%)를 실시예 139, 단계 1-2에서와 유사한 방식으로 1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리딘카르브알데히드 (1.07 g, 4.79 mmol) 및 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중의 3M, 3.51 mL, 10.54 mmol)에 이어, 메탄설포닐 클로라이드 (0.22 mL, 2.81 mmol) 및 Et3N (0.66 mL, 4.68 mmol)로부터 연갈색 오일로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00425
단계 4: 표제 화합물 (0.212 g, 26%)을 실시예 152, 단계 3에서와 유사한 방식으로 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (실시예 145, 단계 1-2에서와 같이 제조됨, 0.43 g, 1.72 mmol), (±)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸 메탄설포네이트 (0.74 g, 2.32 mmol), 및 DMF (15 mL) 중의 K2CO3 (0.48 g, 3.44 mmol)로부터 백색 포움으로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 25% EtOAc/CH2Cl2을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 다음 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 (±)-2-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00426
실시예 157: 2-[((1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진
Figure 112009041139179-PCT00427
라세미체인 2-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진 (실시예 156에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 70% CO2: 30% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 23.42 min (제 1 용리 피크)인 회백색 고형물로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 158: 2-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진
Figure 112009041139179-PCT00428
라세미체인 2-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진 (실시예 156에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 70% CO2: 30% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물을 Tr이 25.83 min (제 2 용리 피크)인 회백색 고형물로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
거울상 이성질체 풍부 물질로부터의 대안적인 제법:
단계 1: 얼음 욕 냉각을 이용하여 내부 온도를 60℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민 (315 mL, 2.26 mol)을 오버헤드(overhead) 방식으로 교반하여 포름산 (150 mL, 3.91 mol)에 적가하였다. 이후, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 순수한 4-아세틸피리딘 (100 mL, 0.904 mol)을 신속하게 첨가하였다. 첨가 후에, 반응물을 28℃로 냉각시키고, 키랄 루테늄 촉매인 [N-[(1R,2R)-2-(아미노-N)-1,2-디페닐에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미데이토-N]클로로[(1,2,3,4,5,6-n)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]루테늄 (CAS# 177552-91-9; 촉매의 제조에 대해서는 문헌 (Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; lkariya, T.; Noyori, R.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917)을 참고) (3 g, 4.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공(house vacuum) 하에서 4시간 동안 교반하고 나서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% Na2CO3 (4 L)의 교반 용액에 적가한 다음 EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수 (1 L)로 1회 세척하고, MgSO4 및 다르코 G-60 탈색되는 목탄(decolorizing charcoal)으로 처리하고, 10% MeOH/EtOAc (1 L)로 세척되는 100 g의 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 짙은 오일을 얻었는데, 이것은 정치 시에 결정화되었다. 고형물을 따뜻한 t-부틸 메틸 에테르 (250 mL)에 용해시키고, 이 따뜻한 용액을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 실온에 이어 -15℃로 냉각시키면서 교반하였다. 고형물을 여과로 회수하고, 냉 t-부틸 메틸 에테르 및 헵탄으로 세척한 후에, 고 진공 하에서 건조시켜 (1R)-1-(4-피리디닐)에탄올을 짙은 베이지색 고형물 (62 g, 52.9% 수율)로 수득하였다. 이 고형 물질은 키랄 HPLC (HPLC 조건: AS-H 컬럼, 5% MeOH/C02, 40℃, 140 bar, 2 mL/min)를 기초로 96% ee이었다. 여액을 재결정으로부터 얻어진 불용성 고형물과 합하고 진공 하에서 농축시켜 추가량의 (1R)-1-(4-피리디닐)에탄올을 짙은 오일 (37.5 g, 32% 수율)로 수득하였다. 이 오일성 물질은 키랄 HPLC (상기 HPLC 조건 참고)을 기초로 78% ee이었다.
Figure 112009041139179-PCT00429
단계 2: MeOH (2 L) 중의 (1R)-1-(4-피리디닐)에탄올 (37 g, 0.3 mol, 78% ee)의 용액에 질소 분위기 하에 PtO2 (5 g)에 이어 아세트산 (19 mL)을 넣었다. 이 혼합물을 제거하고 (evacuate) 수소로 수회 퍼지시킨 다음, 수소 분위기 하 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 여액을 진공 하에서 농축시키고 EtOAc로 분쇄하여 크림색 고형물을 여과로 수집하였다. 여과 찌꺼기(filter cake)를 MeOH (500 mL)에 용해시키고 50% NaOH (15.8 g)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 25℃에서 30분 동안 교반시키고 농축하였다. 생성되는 고형물을 Et20 (700 mL)로 분쇄하고 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 고형물을 여과로 제거하고, 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고 다시 여과하였다. 최종 여액을 농축시켜 (1R)-1-(4-피페리디닐)에탄올 (22 g, 57% 수율)을 연베이지색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00430
Figure 112009041139179-PCT00431
단계 3: -15℃에서 피리딘 (16.81 mL, 208 mmol) 및 디클로로메탄 (165 mL) 중의 N-히드록시-2-메틸프로판이미다미드 (16.33 g, 160 mmol)의 교반 용액을 40분에 걸쳐 트리클로로아세틸 클로라이드 (19.63 mL, 176 mmol)로 처리하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 42시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고 반응물을 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL) 로 희석시키고 에테르 (300 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 3-(1-메틸에틸)-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (28.0 g, 76% 수율)을 오렌지색 액체로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00432
단계 4: MeOH (15 mL) 중의 3-(1-메틸에틸)-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 (25.8 g, 112 mmol) 및 (1R)-1-(4-피페리디닐)에탄올 (13.4 g, 104 mmol)의 용액을 질소 기류 하 주위 온도에서 7일 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (40 mL)로 희석시키고, 얼음 욕 중에서 냉각시키고, 1N NaOH (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL)/1N NaOH (75 mL)에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 NaCl로 포화시키고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 고 진공 하에 18시간 동안 두어 (1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올 (16.75 g, 68%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00433
단계 5: 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중의 (1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올 (1.68 g, 7.0 mmol)의 용액을 Et3N (1.98 mL, 14.0 mmol)에 이어 메탄설포닐 클로라이드 (0.66 mL, 8.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 1M NaH2PO4 (75 mL x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜, (1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸메탄설포네이트 (2.23 g, 7.0 mmol, 100% 수율)를 갈색 오일로 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: DMF (35 mL) 중의 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (실시예 145, 단계 2에서와 같이 제조됨, 1.3 g, 5.19 mmol), (1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸 메탄설포네이트 (2.23 g, 7.0 mmol, 70% ee) 및 K2CO3 (1.45 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 사전가열된 오일 욕 중에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (75 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 갈색 오일로 농축하고, 이 오일을 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 이어 0 내지 60% EtOAc/헥산을 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 2-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진 (0.73 g, 70% ee, 30%)을 백색 고형물로서 수득하였다. 이 고형물에 키랄 분리(실시예 158에 대해 상기 상기 이용된 조건과 유사함)를 실시하여 0.30 g의 표제 화합물을 백색 고 형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00434
실시예 159: 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00435
표제 화합물 (73 mg, 66%)을 실시예 80에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 150, 단계 2에서와 같이 제조됨, 0.10 g, 0.22 mmol), 및 CH2Cl2 (6 mL) 중의 TFA (0.18 mL)에 이어, DMSO (5 mL) 중의 K2CO3 (0.62 g) 및 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (50 mg, 0.27 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 1:16 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00436
실시예 160: (±)-1,1-디메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00437
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (500 mL) 중의 (±)-1-(4-피페리디닐)에탄올 (WO 97/25992A 참고, 12.44 g, 65.7 mmol)을 실온에서 교반시키고, BOC2O (14.36 g, 65.8 mmol)에 이어 Et3N (19 mL, 136 mmol)를 첨가하였다. 교반시킨 혼합물을 완만한 환류에서 15분간 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 용액을 10% 시트르산으로 2회, 10% Na2CO3로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (+)-1,1-디메틸에틸 4-(1-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (14 g, 93% 수율)를 연 호박색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00438
단계 2: (±)-1,1-디메틸에틸 4-{1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.74 g, 49%)를 실시예 150, 단계 1에서와 유사한 방식으로 (±)-1,1-디메틸에틸 4-(1-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.56 g, 2.44 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (0.23 mL, 2.93 mmol) 및 Et3N (0.69 mL, 4.88 mmol)로부터 연갈색 오일로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00439
단계 3: 표제 화합물 (0.463 g, 58%)을 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (실시예 145, 단계 2에서와 같이 제조됨, 0.43 g, 1.72 mmol), (±)-1,1-디메틸에틸 4-{1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.74 g, 2.41 mmol), 및 DMF (15 mL) 중의 K2CO3 (0.48 g, 3.44 mmol)로부터 백색 포움으로 제조하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 1:2 EtOAc/헥산에 이어 40% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00440
실시예 161: 2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)- 1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피라진
Figure 112009041139179-PCT00441
단계 1: 5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라진아민 (0.30 g, 50%)을 실시예 145, 단계 1에서와 유사한 방식으로 2-아미노-5-브로모피라진 (0.4 g, 2.23 mmol), [2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (0.50 g, 2.23 mmol), 2M Na2CO3 (4 mL), 1,4-디옥산 (8 mL) 중의 Pd(PPh3)4 (52 mg, 0.05 mmol), 및 MeOH (4 mL) 로부터 황갈색 고형물로 제조하였다. 이 미정제 생성물을 CH2Cl2로 분쇄하여 5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라진아민을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00442
단계 2: 5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (0.25 g, 86%)을 실시예 145, 단계 2에서와 유사한 방식으로 5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라진아민 (0.29 g, 1.09 mmol), NaNO2 (0.104 g, 1.47 mmol) 및 진한 H2SO4 (총 6 mL)로부터 황갈색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00443
단계 3: 표제 화합물 (0.13 g, 49%)을 실시예 152, 단계 3에서와 유사한 방식으로 5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (0.15 g, 0.56 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (실시예 100, 단계 1-4에서와 같이 제조됨, 0.23 g, 0.76 mmol), 및 DMF (6 mL) 중의 K2CO3 (0.16 g, 1.12 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00444
실시예 161에 대한 대안적 제법:
단계 1: DMF (600 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠 (100 g, 332 mmol), NiBr2 (7.26 g, 33.2 mmol), 2,2-디피리딜 (5.19 g, 33.2 mmol) 및 아연 분말 (27.2 g, 415 mmol)의 교반시킨 현탁액을 MeS-SMe (15.65 g, 166 mmol)로 처리하고, 혼합물을 80℃로 설정된 모래 욕 중에서 가열하였다. 10분 (검정색으로 변색되고 HPLC 분석에 따라 반응이 종료됨) 후에, 혼합물을 물에 부었다. 1N HCl (100 mL)을 Et20 (300 mL)와 함께 첨가하고, 상기 현탁액을 유리 소결 깔대기를 통해 여과하였다. 아연 플러그를 Et20로 추가로 세척하고, Et20 층을 분리하고, 수성 층을 Et20 (3x)로 추출하였다. 유기 추출물을 이후 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 (생성물이 매우 휘발성인 것으로 확인됨) 1-브로모-2-플루오로-4-(메틸티오)벤젠 (180 g)을 수득하였는데, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00445
단계 2: -78℃에서 THF (500 mL) 중의 1-브로모-2-플루오로-4-(메틸티오)벤젠 (180 g, 814 mmol)의 교반 용액을 n-BuLi (358 mL, 헥산 중의 2.5M, 895 mmol)로 1.5시간에 걸쳐 처리하였다. -78℃에서 15분 후에, B(OMe)3 (254 g, 244 mol)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가온하였다. 10% 수성 HCl (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. Et20 (500 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 2M NaOH (300 mL)로 세척하였다. 수성 상을 Et2O로 1회 더 세정하였다. 이후, 수성 상을 10% HCl 수용액으로 pH 약 4로 산성화시키고 생성되는 고형물을 수집하여 [2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]보론산 (24.7 g)을 얻었다.
Figure 112009041139179-PCT00446
단계 3: [2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]보론산 (5 g, 26.9 mmol), 5-브로모-2-피라진아민 (4.7 g, 26.9 mmol), Pd(PPh3)4 (0.62 g, 0.54 mmol), 2M Na2CO3 (25 mL), 1,4-디옥산 (50 mL), 및 메탄올 (25 mL)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 5시간 동안 그리고 25℃에서 밤새 가열하였다. 반응물에 물 (300 mL)을 넣고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 고형물을 농축 건조시켜 황갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 CH2Cl2로 분쇄하고, 여과하고, 공기 건조시켜, 5-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라진아민 (3.43 g, 54% 수율)을 황갈색 고형물로 수득하였다. 여액을 농축 건조시켜 추가량의 고형물 (2.5 g)을 수득하였는데, 이것을 SiO2 크로마토그래피 (0 - 25% EtOAc/헥산, 20 min. 구배; 25% EtOAc/헥산, 60 min.; 100 g 컬럼)로 정제하여 추가 생성물 (940 mg, 15% 수율)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00447
단계 4: 아질산나트륨 (1.73 g, 25.1 mmol)을 0℃에서 진한 황산 (20 mL)에 조금씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 균질해질때까지 45℃에서 교반하고 나서 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 진한 황산 (55 mL) 중의 5-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라진아민 (4.37 g, 18.6 mmol)의 용액을 넣었다. 반응물을 25℃로 가온시키고 15분 동안 교반하고 나서 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음에 붓고, 1ON NaOH을 이용하여 pH를 약 4로 조정하였다. 생성되는 황갈색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 공기 건조시켜 황갈색 고형물을 수득하였다. 고형물을 EtOH (300 mL)에서 환류시키고, 고온 상태에서 여과시키고, 여액을 농축하여 5-[2- 플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (3.16 g, 72% 수율, 순도 = 87%)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00448
단계 5: DMF (14 mL) 중의 5-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변 이성질체) (0.35 g, 1.48 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (실시예 100, 단계 4에서와 같이 제조됨, 0.61 g, 2.0 mmol), 및 K2CO3 (0.42 g, 2.96 mmol)의 혼합물을 100℃에서 사전가열된 오일 욕 중에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (70 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 갈색 고형물로 농축시키고, 이것을 용리제로 1:25 아세톤/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피라진 (0.3 g, 44% 수율)을 연베이지색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00449
Figure 112009041139179-PCT00450
단계 6: 아세톤 (15 mL), 물 (8 mL), 메탄올 (10 mL) 및 THF (10 mL) 중의 2-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피라진 (0.3 g, 0.66 mmol)의 혼합물을 옥손® (1.21 g, 1.97 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 연베이지색 고형물로 농축시켰다. 이것을 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.27 g (87%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00451
실시예 162: (±)-1-메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00452
표제 화합물 (0.21 g, 98%)을 실시예 74에서와 유사한 방식으로 (±)-1,1-디메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 160, 0.22 g, 0.48 mmol), 및 CH2Cl2 (16 mL) 중의 TFA (0.37 mL)에 이어 디이소프로필에틸아민 (1.25 mL) 및 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 0.57 mL, 0.57 mmol)로부터 백색 포움으로서 제조하였다. 이 미정제 물질을 용리제로 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 (±)-1-메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 포움으로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00453
Figure 112009041139179-PCT00454
실시예 163: 1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00455
라세미체인 1-메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 162에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬럼: AS-H, 컬럼 유동상: 85% CO2: 15% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하고, 이것을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해추가로 정제하였다. 표제 화합물을 Tr이 13.37 min (제 1 용리 피크)인 백색 포움으로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 164: 1-메틸에틸 4-[(1R)-1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00456
라세미체인 1-메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 162에서와 같이 제조됨)에 키랄 HPLC [컬 럼: AS-H, 컬럼 유동상: 85% CO2: 15% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하고, 이것을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해추가로 정제하였다. 표제 화합물을 Tr이 17.00 min (제 2 용리 피크)인 백색 포움으로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 165: 1-메틸에틸 4-[({5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00457
표제 화합물 80 (80 mg, 49%)을 실시예 152, 단계 3에서와 유사한 방식으로 5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀(및 이의 호변이성질체)(실시예 161, 단계 2에서와 같이 제조됨, 98 mg, 0.37 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 131, 단계 4에서와 같이 제조됨, 0.138 g, 0.49 mmol), 및 DMF (4 mL) 중에서의 K2CO3 (0.102 g, 0.73 mmol)로부터 백색 고형물로서 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백 색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00458
실시예 166: 2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]피라진
Figure 112009041139179-PCT00459
단계 1: (1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸 메탄설포네이트 (0.75 g, 2.29 mmol)를 정제 단계가 필요치 않는다는 것을 제외하고는 실시예 139, 단계 2에서와 유사한 방식으로 (1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올 (실시예 158, 대안적 합성법, 단계 4에서와 같이 제조됨, 0.55 g, 2.3 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (0.21 mL, 2.7 mmol), 및 디클로로메탄 (30 mL) 중의 Et3N (0.48 mL, 3.4 mmol)로부터 제조하였다.
단계 2: DMF (16 mL) 중의 5-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (실시예 161, 대안적 합성법, 단계 4에서와 같이 제조됨, 1.69 mmol), 미정제 (1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐} 에틸 메탄설포네이트 (0.75 g, 2.29 mmol) 및 K2CO3 (0.48 g, 3.39 mmol)의 혼합물을 사전가열된 오일 욕 중의 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 갈색 오일로 농축시키고, 이것을 0 내지 30% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 0.335 g (43%)의 2-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]피라진을 황색의 점성 오일로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00460
단계 3: 아세톤 (25 mL) 및 물 (10 mL) 중의 2-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]피라진 (0.33 g, 0.72 mmol)의 혼합물을 옥손® (1.33 g, 2.17 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 연베이지색 고형물로 농축시키고, 이것을 0 내지 55% EtOAc/헥산을 사용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정 제하여 2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]피라진 (0.255 g, 70% ee, 72 %)을 백색 고형물로 수득하였다. 이 고형물에 키랄 분리 [컬럼: 0J-H, 컬럼 유동상: 75% CO2: 25%의 MeOH/CHCl3 9:1 혼합물 (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm]를 실시하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였는데, 이때 (S)-이성질체가 먼저 용리되었다. 이 물질을 9% EtOAc/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (0.15 g)을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00461
Figure 112009041139179-PCT00462
실시예 167: 1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00463
단계 1: (1R)-1-(4-피리디닐)에탄올 (61 g, 495 mmol, 96% ee)을 MeOH (1.5 L)에 용해하였다. 이 혼합물을 질소로 플러싱하고, AcOH (40 mL, 0.7 mol) 및 PtO2 (15 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과로 제거하고, MeOH (2 x 100 mL)로 세척하고, 여액을 농축하였다. 고형 잔류물을 EtOAc (500 mL)와 혼합하고 밤새 교반하였다. 생성되는 고형물을 여과로 수집하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 세척하고, 진공하에서 밤새 건조시켜, (1R)-1-(4-피페리디닐)에탄올 아세트산 염 (74.5 g, 79% 수율)을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00464
단계 2: 물 (10 mL) 중의 (1R)-1-(4-피페리디닐)에탄올 아세트산 염 (1 g, 5.28 mmol)의 용액을 얼음 욕 중에서 0℃로 냉각하였다. 물 (8 mL) 중의 K2CO3 (3.65 g, 26.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1 M, 21.1 mL, 21.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃에서 주위 온도로 교반시킨 후에, 주위 온도에서 밤새 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석시키고, 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 갈색 오일을 수득하였는데, 이것을 MeOH (15 mL)애 용해하였다. K2CO3 (1 g, 7.24 mmol) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜, 1.11 g (98%)의 1-메틸에틸 4-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 무색 오일로 수득하고 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (% ee는 측정되지 않음)
Figure 112009041139179-PCT00465
Figure 112009041139179-PCT00466
단계 3: 1-메틸에틸 4-{(1R)-1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.7 g, 100%)를 1-메틸에틸 4-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.5 g, 2.32 mmol), 메탄설포닐 클로라이드 (0.22 mL, 2.79 mmol), Et3N (0.49 mL, 3.48 mmol) 및 CH2Cl2 (30 mL)로부터 실시예 150, 단계 1에서와 유사한 방식으로 연황색 오일로 수득하였다. 이 미정제 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112009041139179-PCT00467
단계 4: 1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({5-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.334 g, 45%)를 실시예 166, 단계 2에서와 유사한 방식으로 5-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (실시예 161, 대안적 합성법, 단계 4에서와 같이 제조됨, 0.405 g, 1.71 mmol), 미정제 1-메틸에틸 4-{(1R)-1-[(메틸설포닐)옥시]에틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.70 g, 2.32 mmol), DMF (15 mL) 중의 K2CO3 (0.48 g, 3.43 mmol)로부터 황색 오일로 제조하였다. 이 미정제 생성물을 용리제로 0 내지 25% EtOAc/헥산을 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112009041139179-PCT00468
단계 5: 표제 화합물 (0.195 g)을 실시예 166, 단계 2에서와 유사한 방식으로 1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({5-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.33 g, 0.76 mmol), 및 아세톤 (25 mL) 및 물 (10 mL) 중의 옥손® (1.41 g, 2.29 mmol)으로부터 제조하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 이용하는 ISCO 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 다음, C02 중의 25% MeOH, 140 bar, 40℃를 이용하는 AS-H 컬럼 상에서 2 mL/min에서 키랄 분리를 수행하였다. 제 1의 용리 피크를 9% EtOAc/헥산을 이용한 분쇄로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00469
실시예 168: (±)-1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00470
단계 1: 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.16 g, 55%)를 실시예 21, 단계 3에서와 유사한 방식으로 [2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]보론산 (실시예 161, 대안적인 합성법, 단계 2에서와 같이 제조됨, 0.26 g, 1.4 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1에서와 같이 제조됨, 0.25 g, 0.7 mmol), Na2CO3 (0.148 g, 1.4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0.07 mmol), 물 (1 mL) 및 DME (2 mL)로부터 연황색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00471
단계 2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (2 mL) 중의 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (50 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30% H2O2 수용액 (0.027 mL, 0.24 mmol)으로 처리하였다. 2시간 후에, 포화 Na2SO3 수용액 (5 mL)을 주의깊게 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EtOAc (3 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H2O 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.1% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 25 mg (48%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00472
실시예 169: 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 히드로클로라이드
Figure 112009041139179-PCT00473
단계 1: N2 하에서 6-브로모-3-피리디놀 (7 g, 40 mmol), (4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (8 g, 40 mmol), 2M Na2CO3 (30 mL), PdCl2(PPh3)2 (1 g) 및 DME (60 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성되는 침전물을 여과로 제거하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 수성 상을 또한 농축하였다. 각각의 잔류물을 MeOH로부터 재결정하였다. 유기 상 재결정으로부터 수득한 고형 물질, 및 수성 및 유기 재결정으로부터 형성된 모액을 합하고, 농축하고, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (2.9 g, 29%)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.175 mL, 0.89 mmol)를 주위 온도에서 6-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (150 mg, 0.59 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (실시예 20, 단계 1-3에서와 같이 제조됨, 200 mg, 0.89 mmol), PPh3 (233 mg, 0.89 mmol), 및 THF (10 mL)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성되는 미정제물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제한 다음, CH2Cl2에 용해하고, 포화 NaHCO3 (수성)를 사용하여 유리 염기화하여 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 (220 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 3: 디옥산 (28 μL) 중의 4N HCl를 적가하면서, THF (3 mL) 중의 생성되는 백색 고형물 (50 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 생성되는 백색 침전물을 여과하고, 공기 건조시킨 다음 디에틸 에테르로 분쇄하여 35 mg (65%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00474
실시예 170: 1-메틸에틸 4-({[4-(메틸설포닐)-4-비페닐일]티오}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00475
단계 1: 메탄설포닐 클로라이드 (0.28 mL, 3.6 mmol)를 0℃에서 1-메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 9, 단계 1에서와 같이 제조됨, 600 mg, 3 mmol), 트리에틸아민 (0.627 mL, 4.5 mmol), 및 CH2Cl2 (10 mL)의 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안에 이어 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 유기물을 농축하였다. 생성되는 미정제 물질을 DMF (10 mL) 중의 4-브로모벤젠티올 (567 mg, 3 mmol) 및 K2CO3 (829 mg, 6 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 10% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 292 mg (26%)의 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐) 티오]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00476
단계 2: DME (8 mL) 중의 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)티오]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (292 mg, 0.78 mmol), [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (157 mg, 0.78 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간에 이어 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 바리안 켐 일루트 컬럼 상으로 붓고, EtOAc로 플러싱시키고, 유기물을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 30% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 105 mg (30%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00477
실시예 171: (±)-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00478
단계 1: [4-(메틸티오)페닐]보론산 (7.2 g, 43.1 mmol), 6-브로모-3-피리디놀 (5 g, 28.7 mmol), 2M Na2CO3 (44 mL), Pd(PPh3)4 (1.7 g, 1.4 mmol) 및 DME (70 mL)의 혼합물을 N2로 30분 동안 탈기하고, 교반한 다음, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물에 물 및 CH2Cl2를 붓고, 유기 층을 1N NaOH (100 mL)로 세척하였다. 염기성 수성 층을 Et2O로 세척하고, 얼음 욕 중에서 냉각시키고, 6N HCl을 사용하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 생성되는 고형물을 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 6-[4-(메틸티오)페닐]-3-피리디놀 (4.3 g, 69%)을 황색 고형물로 수득하였다. 반응을 2배 규모(scale) (10 g의 6-브로모-3-피리디놀)로 확장하여 반복하여 9.1 g (72%)의 생성물을 수득하였다. 반응을 10배 규모 (101.5 g의 6-브로모-3-피리디놀)로 확장하여 반복하여 53.7 g의 생성물을 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00479
단계 2: 6-[4-(메틸티오)페닐]-3-피리디놀 (53.2 g, 245 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (실시예 100, 단 계 4에서와 같이 제조됨, 74.3 g, 735 mmol), K2CO3 (101.5 g, 735 mmol) 및 DMF
(500 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 넣고, 30분 동안 정치시키고, 생성되는 침전물을 여과하고, 물, 헵탄으로 세척하고, 공기 건조시켜 5-[({1-[3-(1-n메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸티오)페닐]피리딘 (93.7 g, 90%)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00480
단계 3: 5℃에서 1,1,1,3,3,3,-헥사플루오로-2-프로판올 (300 mL) 중의 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸티오)페닐]피리딘 (93. 7g, 221 mol)의 용액을 1.5 시간에 걸쳐 대략 6 내지 10℃의 온도가 유지되게 하는 속도로 30%의 수성 H2O2 (29 mL, 287 mol)으로 처리하였다. 반응물을 5℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (600 mL)로 희석하고, 포화 Na2SO3 수용액 (400 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 포화 Na2SO3 수용액 (400 mL x 2), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 MeOH로부터 재결정화하여 표제 화합물 (83.5 g, 86%)을 연황색 고형물로 수 득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00481
실시예 172: 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00482
단계 1: TBTU (2.86 g, 8.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.55 mL, 8.9 mmol)을 주위 온도에서 DMF (20 mL) 중의 1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리딘카르복실산 (1.35 g, 5.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 여기에 6-브로모-3-피리딘아민 (1.13 g, 6.5 mmol)을 넣은 다음, 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여기에 물 (200 mL)을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 1.75 g (77%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레 이트를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00483
Figure 112009041139179-PCT00484
단계 2: DME (100 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트 (1.75 g, 4.55 mmol), [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (911 mg, 4.55 mmol), 2M Na2CO3 (5 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (400 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 유기 상을 분리하고 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 1.41 g (68%)의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00485
단계 3: THF (2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (100 mg, 0.22 mmol)의 현탁액을 주위 온도에서 1.8M BH3-THF (0.856 mL, 1.54 mmol에 적가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간에 이어 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응이 일어나지 않았다. 이후, 혼합물에 주위 온도에서 1.0M BH3-THF (1.54 mL, 1.54 mmol)을 넣고 1시간 동안 환류시킨 다음 주위 온도로 냉각하고, 메탄올로 켄칭하고 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (0.5:99.5 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 30 mg (24%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00486
실시예 173: (±)-1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00487
단계 1: [4-(메틸티오)페닐]보론산 (66 mg, 0.39 mmol), 1-메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 81, 단계 1에서와 같이 제조됨, 140 mg, 0.39 mmol), Pd(Cl2)(PPh3)2 (50 mg), 2M Na2CO3 (1 mL) 및 DME (2 mL)의 혼합물을 교반하고 120℃에서 마이크로웨이브에서 10분 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 유기물을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 세척하였 다. 유기물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 140 mg (90%)의 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00488
단계 2: 표제 화합물 (370 mg, 99%)을 실시예 171, 단계 3에서와 유사한 방식으로 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 173, 단계 1에서와 같이 제조됨, 360 mg, 0.9 mmol), 30% H202 (수성) (0.612 mL, 5.4 mmol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (3 mL)로부터 회백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00489
실시예 174: (R)-1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00490
라세미체인 설폭사이드 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 173, 370 mg)에 키랄 HPLC [컬럼: 키랄팩 AS-H, 컬럼 유동상: 65% CO2: 35% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물 (100 mg)을 Tr이 3.73 min (제 1 용리 피크)인 백색 고형물로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 175: (S)-1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00491
라세미체인 설폭사이드 1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 173, 370 mg)에 키랄 HPLC [컬럼: 키랄팩 AS-H, 컬럼 유동상: 65% CO2: 35% MeOH (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 40℃, 215 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수 득하였다. 표제 화합물 (99 mg)을 Tr이 7.24 min (제 2 용리 피크)인 회백색 고형물로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 176: (±)-2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00492
단계 1: 6-브로모-3-피리디놀 (42.2 g, 242 mmol), [2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]보론산 (실시예 161, 대안적 합성법, 단계 2에서와 같이 제조됨, 54.1 mg, 291 mmol), 2M Na2CO3 (410 mL), Pd(PPh3)4 (14 g, 12 mmol) 및 DME (550 mL)의 혼합물을 N2로 30분 동안 탈기시킨 다음, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL) 및 물 (200 mL)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 고형물을 디클로로메탄으로 세정하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N NaOH (2 × 300 mL)로 추출한 후에, 염기성 층을 얼음 욕 중에서 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 약 1로 조정하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 생성되는 침전물을 여과로 수집하고 (EtOAc 세척), 공기 건조시켜 52. 6 g (80%)의 6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디놀 히드 로클로라이드를 연황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00493
단계 2: {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (실시예 100, 단계 4에서와 같이 제조됨, 50.4 g, 166 mmol), 6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디놀 히드로클로라이드 (47.6 g, 175 mmol), 탄산칼륨 분말 (72.6 g, 525 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (450 mL)의 혼합물을 기계적으로 교반하고 질소 하 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고, 얼음 물 (2.5 L) 상에 붓고, 30분 동안 정치시켰다. 생성되는 고형물을 여과하고, 물 (500 mL), 헵탄 (500 mL)으로 세정하고 공기 건조시켜 2-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (67.5 g, 92%)을 연한 황갈색 고형물로 수득하였다.
단계 3: 표제 화합물 (109 g, 76%)을 실시예 171, 단계 3에서와 유사한 방식으로 2-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-5-[({I-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸릴-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (단계 2에서와 같이 제조됨, 138 g, 312 mmol), 30% H202 (수성) (41 mL, 410 mmol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (400 mL)로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00494
실시예 177: (R)-2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00495
라세미체인 설폭사이드 2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (실시예 176에서와 같이 제조됨, 195 mg)에 키랄 HPLC [컬럼: 키랄팩 AS-H, 컬럼 유동상: 65% CO2: 35% (80% MeOH: 20% CHCl3) (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 30℃, 280 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물 (32 mg)을 Tr이 11.25 min (제 1 용리 피크)인 회백색 고형물로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 178: (S)-2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00496
라세미체인 설폭사이드 2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (실시예 176에서와 같이 제조됨, 195 mg)에 키랄 HPLC [컬럼: 키랄팩 AS-H, 컬럼 유동상: 65% CO2: 35% (80% MeOH: 20% CHCl3) (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 30℃, 280 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물 (39 mg)을 Tr이 16.69 min (제 2 용리 피크)인 회백색 고형물로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 179: (R)-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00497
라세미체인 설폭사이드 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘 (실시예 171에서와 같이 제 조됨, 290 mg)에 키랄 HPLC [컬럼: 키랄셀 OJ-H, 컬럼 유동상: 80% CO2: 20% (80% MeOH: 20% CHCl3) (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 30℃, 254 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물 (25 mg)을 Tr이 11.25 min (제 1 용리 피크)인 황갈색 고형물로 분리하였다. (R) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 180: (S)-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00498
라세미체인 설폭사이드 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘 (실시예 171에서와 같이 제조됨, 290 mg)에 키랄 HPLC [컬럼: 키랄셀 OJ-H, 컬럼 유동상: 80% CO2: 20% (80% MeOH: 20% CHCl3) (2 mL/min), 압력 140 bar, 온도 30℃, 254 nm] 분석을 실시한 후에 분리하여 2개의 (R 및 S) 거울상이성질체를 수득하였다. 표제 화합물 (28 mg)을 Tr이 12.11 min (제 2 용리 피크)인 황갈색 고형물로 분리하였다. (S) 절대 입체화학성을 Ab 이니티오 VCD 분석으로 결정하였다.
실시예 181: 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디 닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00499
단계 1: 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.OM, 55 mL, 55 mmol)를 주위 온도에서 물 (25 mL) 중의 4-피페리딘카르복실산 (6.5 g, 50 mmol)과 수산화나트륨 (4.4 g, 110 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수성 상을 분리하고 진한 HCl을 사용하여 pH = 1로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 10.2 g (95%)의 1-{[(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리딘카르복실산을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00500
단계 2: 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트 (1.86 g, 54%)를 실시예 172, 단계 1에서와 유사한 방식으로 TBTU (4.48 g, 13.95 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.43 mL, 13.95 mmol), 1-{[(I-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리딘카르복실산 (2 g, 9.3 mmol), DMF (25 mL) 및 6-브로모-3-피리딘아민 (1.77 g, 10.23 mmol)으로부터 백색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00501
단계 3: 1-메틸에틸 4-{[(4-브로모페닐)아미노]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트 (596 mg, 1.61 mmol), [2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]보론산 (실시예 161, 대안적 합성법, 단계 2에서와 같이 제조됨, 300 mg, 1.61 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (112 mg, 0.16 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL) 및 DME (6 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 넣고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 70% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 다음, CH3CN/H2O 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 410 mg (59%)의 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}아미노)카르보닐]-피페리딘카르복실레이트를 황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00502
단계 4: 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (195 mg, 49%)를 어떠한 1.8M BH3-THF도 사용하지 않는 것을 제외하고는 실시예 172, 단계 3에서와 유사한 방식으로 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}아미노)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (410 mg, 0.95 mmol), 1M BH3-THF (2.85 mL, 2.85 mmol) 및 THF (5 mL)로부터 황색 고형물로서 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00503
단계 5: 표제 화합물 (38 mg, 35%)을 실시예 24, 단계 3에서와 유사한 방식으로 1-메틸에틸 4-[({6-[2-플로오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (100 mg, 0.24 mmol), CH2Cl2 (3 mL) 중의 m-CPBA (62 mg, 0.36 mmol)로부터 황갈색 고형물로 제조하였다.
Figure 112009041139179-PCT00504
실시예 182: 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘 트리플루오로아세테이트
Figure 112009041139179-PCT00505
단계 1: 메탄설포닐 클로라이드 (224 ㎕, 2.89 mmol)을, 0℃에서 1,1-디메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (519 mg, 2.41 mmol), 트리에틸아민 (504 ㎕, 3.62 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다.
단계 2: DMF (15 mL) 중의 6-브로모-3-피리디놀 (1.28 g, 7.35 mmol), [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (1.47 g, 7.35 mmol) 및 2M Na2CO3 (5 mL)의 혼합물을 PdCl2(PPh3)2 (0.52 g, 0.74 mmol)로 처리하고, 이 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 추가량의 촉매 PdCl2(PPh3)2 (0.26 g, 0.37 mmol)로 처리하고 50℃에서 밤새 가열한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 생성되는 잔류물을 MeOH로 처리하고 얼음 욕 중에서 냉각하였다. 생성되는 침전물을 수집하고, 냉 MeOH로 세척하고, 공기 건조시키고, 여액을 합하고 한쪽에 두었다. 생성되는 황갈색 고형물을 10% MeOH/CH2Cl2에 용해하고, 30분 동안 1 내지 5% MeOH/CH2Cl2을 그리고 나서 30분 동안에는 5% MeOH/CH2Cl2를 용리제로 사용하는 220 g 실리카 컬럼 상으로 로딩하여 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (0.36 g, 20%)을 황갈색 고형물로 수득하였다. MeOH 분쇄 단계로부터의 모액을 농축시키고, 이것을 20분에 걸쳐 1 내지 5% MeOH/CH2Cl2를 이용하는 크로마토그래피로 정제하여 추가량의 생성물 (0.24 g, 33% 전체 수율)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
단계 3: 단계 1로부터 생성된 잔류물에 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (602 mg, 2.41 mmol), K2CO3 (666 mg, 4.82 mmol), DMF (10 mL)을 넣고, 이것을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 25 내지 75% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 462 mg (43%)의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00506
단계 4: 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 4N HCl을 주위 온도에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (462 mg, 1.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물 을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 1,4-디옥산 (1 mL) 중의 추가량의 4N HCl을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물에 TFA (2 mL)를 넣고 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H2O 구배 (5:95 내지 75:25)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 107 mg (23%)의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 트리플루오로아세테이트를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00507
단계 6: t-부틸니트라이트 (50%, 2.3 mL, 17.22 mmol)를 N2 하 0℃에서 아세톤 (30 mL) 중의 CuBr2 (1.64 g, 7.35 mmol)의 탈기시킨 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 90분 동안 교반한 다음, 아세톤 (7 mL) 중의 3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1 g, 7 mmol)의 용액을 첨가하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 여기에 48% HBr (1.8 mL, 4.65 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 주위 온도가 되게 하였다. 혼합물에 물 (100 mL) 및 CH2Cl2 (75 mL)을 첨가한 다음, 주위 온도에서 10분 동안 교반하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 0 내지 15% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 1.07 g (74%)의 5-브로모-3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸을 금색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00508
단계 7: 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 트리플루오로아세테이트 (107 mg, 0.23 mmol), 5-브로모-3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸e (48 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mol) 및 1,2-디클로로에탄 (3 mL)의 혼합물을 교반하고 환류에서 2시간 동안 가열시키고, 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (30:70 내지 70:30)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 25 mg (19%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00509
실시예 183: 2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00510
단계 1: 4-피페리디닐메탄올 (115 mg, 1 mmol), 5-브로모-3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸 (실시예 182, 단계 6, 207 mg, 1 mmol), 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol) 및 CH2Cl2 (3 mL)의 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 추가량의 4-피페리디닐메탄올 (58 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 159 mg (66%)의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올을 금색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00511
단계 2: 메탄설포닐 클로라이드 (54 ㎕, 0.69 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메탄올 (159 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.102 mL, 0.73 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼 합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, 유기물을 농축하였다. 생성되는 미정제 물질에 6-브로모-3-피리디놀 (115 mg, 0.66 mmol), K2CO3 (184 mg, 1.32 mmol), DMF (3 mL)를 첨가한 다음, 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 넣고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 125 mg (48%)의 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00512
단계 3: DME (4 mL) 중의 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (125 mg, 0.31 mmol), [2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (69 mg, 0.31 mmol), 2M Na2CO3 (2 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (22 mg, 0.031 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 추가량의 [2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (69 mg, 0.31 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (22 mg, 0.031 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농 축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 20 mg (13%)의 표제 화합물을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00513
실시예 184: 5-[({1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시] 2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00514
단계 1: 메탄설포닐 클로라이드 (1.8 mL, 23.4 mmol)를 0℃에서 1,1-디메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (4.8 g, 22.3 mmol), 트리에틸아민 (3.4 mL, 24.5 mmol), 및 CH2Cl2 (100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성되는 잔류물에 6-브로모-3-피리디놀 (3.88 g, 22.3 mmol), K2CO3 (6.16 g, 44.6 mmol), DMF (50 mL)을 첨가하고, 이것을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 주위 온도에서 밤새 정치시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 이것을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 생성되는 황갈색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 침전물을 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 3.6 g (43%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 백색 고형물로 수득하고, 3.5 g의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 수득하였는데, 이것은 불순물을 함유하고 있었다. 상기 불순물 분획을 0 내지 2.5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 다시 정제하여 2.8 g (34%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였는데, 이것 역시 약 17%의 불순물을 함유하고 있었다.
Figure 112009041139179-PCT00515
단계 2: [4-(메틸설포닐)페닐]보론산 (540 mg, 2.7 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (1 g, 2.7 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (190 mg, 0.27 mmol), DME (10 mL) 및 2M Na2CO3 (5 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여기에 물을 첨가하 고 Et20로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 추가로 추출하였다. 이 CH2Cl2 추출물을 Et20 추출물과 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 미정제 생성물을 0 내지 1.5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하고 MeOH로부터 재결정화하였다. 재결정화된 물질 및 모액을 합한 후에, 농축하여 705 mg (58%)의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였는데, 이 물질은 다음 단계로 이동되는 소량의 불순물을 함유하고 있었다.
Figure 112009041139179-PCT00516
단계 3: TFA (2 mL)를 주위 온도에서 CH2Cl2 (50 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (705 mg, 1.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 미정제 생성물을 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 460 mg (84%)의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00517
Figure 112009041139179-PCT00518
단계 4: 4-니트로페닐 클로리도카르보네이트 (268 mg, 1.33 mmol)을 주위 온도에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 (460 mg, 1.33 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.695 mL, 4 mmmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후에 농축하고, 미정제 생성물을 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 456 mg (67%)의 4-니트로페닐 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00519
단계 5: 히드라진 (0.140 mL, 4.45 mmol)을 주위 온도에서 에탄올 (30 mL) 중의 4-니트로페닐 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (456 mg, 0.89 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 추가량의 에탄올 (30 mL) 및 히드라진 (5 mL, 159 mmol)을 첨가하고 균질해질 때까지 환류에서 교반하고, 이후에는 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 여기에 4:1 EtOH:CH2Cl2 및 MP-카르보네이트 (8 g)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 4:1 EtOH:CH2Cl2로 세척하고, 여액을 농축시켜, 352 mg (98%)의 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르보히드라지드를 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00520
단계 6: TBTU (279 mg, 0.87 mmol) 및 HOBT (24 mg, 0.17 mmol)를 주위 온도에서 DMF (5 mL) 중의 2-메틸프로판산 (81 ㎕, 0.87 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.758 mL, 4.35 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물에 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르보히드라지드 (352 mg, 0.87 mmol)를 첨가하고, 이것을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 넣고, 주위 온도에서 밤새 두었다. 생성되는 황갈색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐 중에서 건조시켜 350 mg (85%)의 N'-(2-메틸프로파노일)-4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르보히드라지드를 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00521
단계 7: N'-(2-메틸프로파노일)-4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르보히드라지드 (175 mg, 0.37 mmol), [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스프에탄-2,4-디설파이드] (로베슨(Lawesson) 시약, 150 mg, 0.37 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 농축 건조시켰다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제한 다음, CH3CN:H20 구배 (5:95 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 51 mg (29%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00522
실시예 185: 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00523
단계 1: 브로민 (2.52 ml, 48.9 mmol)을, 0℃에서 아세트산 (150 mL) 중의 1-에틸-3-(메틸티오)벤젠 (6.14 g, 44.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후, 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 생성되는 미정제 생성물을 0 내지 10% EtOAc/헥산을 이용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 7.94 g (82%)의 1-브로모-2-메틸-4-(메틸티오)벤젠을 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00524
단계 2: 펜탄 중의 1.7 M 3차-부틸리튬 (6.70 mL, 11.39 mmol)을 15분에 걸쳐 -78℃에서 디에틸 에테르 (20 mL) 중의 1-브로모-2-메틸-4-(메틸티오)벤젠 (1.2 g, 5.53 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2분에 걸쳐 -78℃에서 교반시킨 다음 트리메틸 보레이트 (0.661 mL, 5.91 mmol)를 -78℃에서 2분에 걸쳐 적가하고, -78℃에서 15분 동안 교반한 다음, 주위 온도가 되게 하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (14 mL)으로 켄칭시키고, 주위 온도에서 5분 동안 교반하고, 여기에 1M HCl (12 mL)을 첨가하고 주위 온도에서 2분 동안 교반하고, 유기물을 분리하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 20 내지 100% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 503 mg (50%)의 [2-메틸-4-(메틸티오)페닐]보론산을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00525
단계 3: 0℃에서 CH2Cl2 (100 mL) 중의 N-Boc-4-피페리딘메탄올 (4.8 g, 22.3 mmol), Et3N (3.4 mL, 24.5 mmol)의 혼합물을 메탄설포닐 클로라이드 (1.8 mL, 23.4 mmol)로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 물로 2회 세척하였다. CH2Cl2 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 6-브로모-3-피리디놀 (3.88 g, 22.3 mmol) 및 DMF (50 mL) 중의 K2CO3 (6.2 g, 44.6 mmol)과 혼합하였다. 생성되는 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 그대로 둔 다음, 물로 켄칭시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성되는 침전물을 수집하고, 이것을 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 3.6 g (43%)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 약간의 불순물과 함께 백색 고형물로 수득하였다. 이 불순물을 0 내지 2.5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 재정제하여 추가량의 2.8 g (77% 전체 수율)의 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트를 회백색 고형물로 수득하였다.
단계 4: [2-메틸-4-(메틸티오)페닐]보론산 (50 mg, 0.275 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-{[(6-브로모-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 (102 mg, 0.275 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (38.6 mg, 0.055 mmol), DME (2 mL) 및 2M Na2CO3 (3 mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 유기물을 분리하고 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (10:90 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 101 mg (82%)의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트를 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00526
단계 5: m-CPBA (89 mg, 0.518 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (101 mg, 0.236 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안에 이어 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (5:95 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 60 mg (55%)의 표제 화합물을 금색 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00527
실시예 186: 1-메틸에틸 4-[({6-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
Figure 112009041139179-PCT00528
단계 1: CH2Cl2 (3 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 185, 57 mg, 0.124 mmol), TFA (0.095 mL, 1.24 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여 (80 mg, 정량적 수율)의 2-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 트리플루오로아세테이트를 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00529
단계 2: CH2Cl2 (3 mL) 중의 2-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 트리플루오로아세테이트 (80 mg, 0.169 mmol), 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1M, 0.169 mL, 0.169 mmol), 및 트리에틸아민 (0.070 mL, 0.506 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (5:95 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제한 후에 MP-카르보네이트를 사용하여 CH2Cl2 중에서 유리 염기화하여 26 mg (35%)의 표제 화합물을 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00530
실시예 187: 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00531
단계 1: 6-브로모-3-피리디놀 (1 g, 5.75 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (실시예 100, 단계 1-4에서와 같이 제조됨, 1.74 g, 5.75 mmol), 탄산칼륨 (1.59 g, 11.49 mmol), 및 DMF (15 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여기에 물 (100 mL)을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 1.76 g (80%)의 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘을 황색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00532
단계 2: 2-브로모-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘 (419 mg, 1.1 mmol), [2-메틸-4-(메틸티오)페닐]보론산 (실시예 185, 단계 2, 200 mg, 1.1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (154 mg, 0.22 mmol), DME (6 mL) 및 2M Na2CO3 (9 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2를 첨가하고, 유기물을 분리하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 50% EtOAc/ 헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제한 다음, CH3CN:H20 구배 (5:95 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 153 mg (32%)의 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피리딘을 투명 오일로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00533
단계 3: 표제 화합물 (84 mg, 51%)을 실시예 185, 단계 5에서와 유사한 방식으로 CH2Cl2 및 MP-카르보네이트를 이용하여 유리 염기를 제조하는 추가 단계와 함께 5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피리딘 (153 mg, 0.349 mmol), m-CPBA (132 mg, 0.767 mmol), 및 CH2Cl2 (5 mL)로부터 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00534
실시예 188: 2-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐} 메틸)옥시]-5-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]피라진
Figure 112009041139179-PCT00535
단계 1: [2-메틸-4-(메틸티오)페닐]보론산 (실시예 185, 단게 2에서와 같이 제조됨, 2.253 mg, 1.390 mmol), 5-브로모-2-피라진아민 (242 mg, 1.390 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (195 mg, 0.278 mmol), DME (5 mL) 및 2M Na2CO3 (8 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기물을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기물을 풀링(pooling)시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 0 내지 50% EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 190 mg (59%)의 5-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]-2-피라진아민을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00536
단계 2: 아질산나트륨 (77 mg, 1.109 mmol)을 0℃에서 진한 황산 (2 mL)에 조금씩 나누어 첨가하였다. 이 혼합물을 균질해질때까지 45℃에서 교반하고 여기에, 0℃에서 황산 (3 mL) 중의 5-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]-2-피라진아민 (190 mg, 0.821 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 주위 온도에서 15분 동안 교반한 다음 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 붓고, 10N NaOH를 사용하여 pH를 약 4로 조정하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 100 mg (52%)의 5-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00537
단계 3: DMF (3 mL) 중의 5-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (100 mg, 0.430 mmol), {1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸 메탄설포네이트 (실시예 100, 단계 1-4에서와 같이 제조됨, 131 mg, 0.430 mmol), K2CO3 (119 mg, 0.861 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (20:80 내지 100:0)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 92 mg (49%)의 2-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-5-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피라진을 회백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00538
단계 4: 옥손® (257 mg, 0.419 mmol)을, 주위 온도에서 아세톤 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 2-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-5-[2-메틸-4-(메틸티오)페닐]피라진 (92 mg, 0.209 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHSO3 수용액으로 켄칭시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 CH3CN:H20 구배 (5:95 내지 90:10)를 이용하고 개질제로 0.05% TFA를 이용하는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 65 mg (66%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00539
실시예 189: 5-[({1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00540
단계 1: 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 (0.50 g, 78%)을 물질을 4 x 10 g SCX 컬럼을 이용하고 용리제로 CH2Cl2/MeOH/NH3을 이용하여 정제하여 유리 염기를 수득하는 것을 제외하고는 실시예 86, 단계 2에서와 유사한 방식으로 1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (실시예 150, 단계 1-2에서와 같이 제조하고, 0 내지 50% CH2Cl2/EtOAc를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제함, 0.79 g, 1.77 mmol)로부터 제조하였다.
단계 2: MeOH (20 mL) 중의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[(4-피페리디닐메틸)옥시]피리딘 (346 mg, 1 mmol)의 용액을 NaOAc (574 mg, 7 mmol)로 처리한 다음, 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이후, 현탁액을 0℃에서 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 시아노겐 브로마이드 (318 mg, 3 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 교반하고 실온으로 밤새 가온하였다. 혼합물을 여과하고, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하고, 물질을 0 내지 100% CH2Cl2/EtOAc에 이어 2.5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 (4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르보니트릴 (250 mg, 61%)을 수득하였다.
단계 3: DMF (3 mL) 중의 (4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르보니트릴 (241 mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 염화암모늄 (52 mg, 0.97 mmol) 및 아지드화나트륨 (63 mg, 0.97 mmol)로 처리하였다. 혼합물 을 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고형물을 여과로 제거하고 DMF로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 소량의 MeOH 및 CH2Cl2를 잔류물에 첨가하였다. 초음파 처리 후에, 생성되는 침전물을 수집하고, 소량의 물을 포함하는 THF로 세척하였다. 진공 하에서 건조시켜, 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-({[1-(1H-테트라졸-5-일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)피리딘을 연회색 고형물 (170 mg, 60%)로 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00541
단계 4: DMF (2 mL) 및 아세톤 (3 mL) 중의 2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-({[1-(1H-테트라졸-5-일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)피리딘 (157 mg, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 탄산칼륨 (105 mg, 0.76 mmol)에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 2-요오도프로판 (193 mg, 1.14 mmol)을 주사기를 이용하여 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 염을 여과로 제거하고, MeOH/CH2Cl2로 세척하였다. 농축한 후에, 소량의 MeOH/CH2Cl2을 첨가하고, 생성되는 침전물을 수집하고, 이것을 소량의 MeOH로 세척하였다. 물질을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (130 mg, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00542
실시예 190: 5-[((1S)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]
Figure 112009041139179-PCT00543
단계 1: MeOH (30 mL) 중의 (1R)-1-(4-피페리디닐)에탄올 아세트산 염 (실시예 167, 단계 1, 568 mg, 3 mmol, 94% ee) 및 아세트산나트륨 (2.46 g, 30 mmol)을 실온에서 15분 동안 교반하였다. CH2Cl2 (4 mL) 중의 시아노겐 브로마이드 (953 mg, 9 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 25℃로 12시간 동안 교반하였다. 염을 여과로 제거하고 CH2Cl2로 세척하였다. 농축 후에, 미정제 생성물을 70% EtOAc/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 480 mg (99%)의 4-(1R)-1-히드록시에틸]-1-피페리딘카르보니트릴을 오일로서 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00544
단계 2: DMF (5 mL) 중의 4-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-피페리딘카르보니트릴 (200 mg, 1.30 mmol)의 용액을 실온에서 염화암모늄 (104 mg, 1.95 mmol) 및 아지드화나트륨 (126 mg, 1.95 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 후에, 고형물을 여과로 제거하고, DMF로 세척하였다. 여액을 농축시켜 (1R)-1-[1-(1H-테트라졸-5-일)-4-피페리디닐]에탄올을 수득하였는데, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3: DMF (1 mL) 및 아세톤 (5 mL) 중의 (1R)-1-[1-(1H-테트라졸-5-일)-4-피페리디닐]에탄올 (256 mg, 1.3 mmol)의 용액을 실온에서 탄산칼륨 (359 mg, 2.59 mmol)으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후에, 2-요오도프로판 (661 mg, 3.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 염을 여과로 제거하고, EtOAc로 세척하였다. 농축시킨 후에, 미정제 생성물을 MeOH/CH2Cl2 구배 (2.5% 내지 12.5%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 225 mg (69%)의 (1R)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올을 수득하였다.
Figure 112009041139179-PCT00545
단계 4: (1R)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올 (48 mg, 0.2 mmol), 트리페닐포스핀 (105 mg, 0.4 mmol), 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (92 mg, 0.4 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해하고, 6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀 (실시예 100, 단계 5에서와 같이 제조됨, 50 mg, 0.2 mmol)의 혼합물로 처리하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 추출하고, 2M Na2CO3로 세척한 다음, 유기 층을 SCX 컬럼으로 처리하였다. MeOH/CH2Cl2/NH3 용리액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/CH2Cl2 구배 (0 내지 100%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 55 mg (55%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 수득하였다. 거울상이성질체 잉여는 측정하지 않았다.
Figure 112009041139179-PCT00546
Figure 112009041139179-PCT00547
실시예 191: 2-[((1S)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진
Figure 112009041139179-PCT00548
표제 화합물 (145 mg, 58%)을 실시예 190, 단계 4에서와 유사한 방식으로 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지놀 (및 이의 호변이성질체) (실시예 145, 단계 1-2에서와 같이 제조됨, 125 mg, 0.5 mmol) 및 (1R)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에탄올 (실시예 190, 단계 3에서와 같이 제조됨, 120 mg, 0.5 mmol)으로부터 제조하였다. 거울상이성질체 잉여는 측정하지 않았다.
Figure 112009041139179-PCT00549
실시예 192: 2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[((1S)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]피리딘
Figure 112009041139179-PCT00550
단계 1: 옥손® (9.05 g, 14.7 mmol)을, 실온에서 아세톤 (45 mL) 및 물 (15 ml) 중의 6-[2-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3-피리디놀 히드로클로라이드 (실시예 176, 단계 1에서와 같이 제조됨, 2 g, 7.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 고형물을 제거하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 2M Na2CO3를 사용하여 pH = 7이 되게 하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 소량의 CH2Cl2로 처리하고 초음파 처리한 후에, 고형물을 여과로 수집하고 소량의 CH2Cl2로 세척하였다. 여액을 다시 증발 건조시키고, 소량의 CH2Cl2로 처리하고 초음파 처리하였다. 생성되는 고형물을 수집하고, 소량의 CH2Cl2로 세척하였다. 고형물을 합하여, 1.35 g (65%)의 6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디놀을 핑크색 고형물로 수득하였다.
단계 2: 표제 화합물 (48 mg, 45%)을 실시예 190, 단계 4에서와 유사한 방식으로 (55 mg, 0.21 mmol) 및 (1R)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-피페리디닐}에탄올 (실시예 190, 단계 3에서와 같이 제조함, 49 mg, 0.21 mmol)로부터 제조하였다. 거울상이성질체 잉여는 측정하지 않았다.
Figure 112009041139179-PCT00551
실시예 A
마우스에서 인크레틴 호르몬 방출 및 글루코스 항상성에 대한 GPR119 효능제 의 생체내 효과
GPR119 효능제는 정상 마우스에서 불당증을 개선시킨다.
9주령의 수컷 C57/BI6 마우스를 16시간 동안 굶기고, 비히클(0.5% HPMC/0.1% 트윈), 실시예 77 및 83의 생성물 (30 mg/kg) 또는 양성 대조 (10 mg/kg), 즉 빌다그립틴, 글루코스 의존적인 인슐린을 자극하는 것으로 알려진 DPP-IV 억제제를 투여하도록 무작위적으로 그룹화하였다 (n = 10). 비히클 또는 화합물을 위관영양 바늘 (gavage needle)을 통해 경구 투여하였다 (10 mls/kg에서 p.o.). 글루코스 항상성에 대한 GPR119 효능제의 효과를, 비히클 또는 시험 화합물의 투여 1시간 후에 경구 불당 시험 (OGTT; 체중 kg당 2g 덱스트로스)을 실시하여 평가하였다. 전혈 글루코스 수치를 화합물 투여 전, 글루코스 투여 직전, 투여 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분 및 120분 후에 혈당측정기 (프리스타일, 테라센스(Therasense))를 사용하여 측정하였다.
표 1에는, 평균 기준선이 각 처리 군에서의 동물로부터의 곡선하 글루코스 면적을 보정하였기 때문에 OGTT 동안의 글루코스 일탈(excursion)이 요약되어 있다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 실시예 77 및 83의 생성물 및 양성 대조 DPP-IV의 화합물을 사용하여 입증되었듯이, 실험 기간인 120분에 걸쳐 곡선하 글루코스 면적 (AUC)을 현저히 감소시켰음을 보여준다.
표 1: 화합물 또는 비히클의 경구 투여 후 1시간째에 수행된 C57BI6/J 마우스에서 경구 불당 시험 동안의 곡선하 기준선 보정된 글루코스 면적 (cAUC)
처리 용량 (mg/kg) 글루코스 cAUC (ml/dl*min) 비히클의 % n P-값 대 Veh
비히클 8718±330 10
실시예 77 30 6884±694 21% 10 ＜0.05
실시예 83 30 6754±286 23% 10 ＜0.05
비다글립틴 10 4185±455 52% 10 ＜0.0001
실시예 B
GPR119 효능제는 정상 마우스에서 GIP 및 GLP-1을 상승시킨다.
10주령의 수컷 C57/BI6 마우스를 15시간 동안 굶기고 비히클 (0.5% HPMC/0.1% 트윈) 또는 본 발명의 GPR119 효능제를 30 mg/kg에서 투여하도록 무작위적으로 그룹화하였다 (n = 6 내지 10). 화합물을 투여하고 1시간 후에, 이소-플루란을 이용하여 마취한 다음 심장-스틱(cardiac-stick)으로 혈액으로 수거하였다. 총 GLP-1 및 총 GIP의 혈장 수치의 분석을 위한 혈액을, 인크레틴 호르몬(30□M 최종 농도)의 열화(degradation)를 방지하기 위해 DPP-IV 억제제가 보충된 K2-EDTA 함유 튜브 내에 두었다. 총 GLP-1을 메조 스케일 디스커버리 (Meso Scale Discovery, 메릴랜드 가이터스버그에 소재함)로부터의 검정을 이용하여 측정하였다. GIP를 린코(Linco, 미주리 세인트 찰스)로부터의 ELISA 검정을 이용하여 측정하였다. 각각의 처리 그룹에 대해, 표 2에는 표시된 각 처리 그룹에서 동물 수로부터 총 GLP-1의 평균 혈장 수치(±s.e.m.)가 요약되어 있다.
표 2: 화합물 또는 비히클을 경구 투여하고 1시간 후에 C56BI6/J 마우스에서 총 GLP-1 수치:
처리 용량 (mg/kg) 총 GLP-1 (pg/ml) P-값 vs. 비히클 폴드 변화 vs. 비히클 n
비히클 2.3±1.2 8
실시예 77 30 7.5±2.0 ＜0.0001 3.3 10
실시예 83 30 6.8±1.8 ＜0.0001 3.0 6
하기 표 3은 표시된 각 처리 그룹에서 동물 수로부터 총 GIP의 평균 혈장 수치 (±s.e.m.)가 요약되어 있다.
표 3: 화합물 또는 비히클을 경구 투여하고 1시간 후에 측정된 C56BI6/J 마우스에서 총 GIP 수치:
처리 용량 (mg/kg) 총 GIP (pg/ml) P-값 vs. 비히클 폴드 변화 vs. 비히클 n
비히클 83±13 8
실시예 77 30 182±12 ＜0.0001 2.2 10
실시예 83 30 275±29 ＜0.0001 3.3 6
실시예 A 및 B의 검토
이들 결과는 실시예 77 및 83에 의해 입증된 바와 같이 본 발명의 GPR119 효능제가 비히클과 비교하여 GPR119 화합물의 투여 후 1시간 째에 전체 순환하는 GLP-1 및 GIP 수치를 증가시켰음을 보여준다. GPR119 효능제를 사용한 치료는 총 GLP-1에서는 3배의 증가, 및 총 GIP 수치에서는 2 내지 3배의 증가를 나타내었다. DPP-IV 억제제로 치료한 사람에 있어서는, 유사 크기의 GLP-1 및 GIP 수치에서의 증가가 제 2형 당뇨병을 앓는 환자에서 β-세포의 기능을 개선시키는데, 이는 장기간 치료 후 당 조절(glycemic control)을 개선시키는 것으로 예상될 수 있다.
참고 문헌:
Figure 112009041139179-PCT00552
실시예 C
GPR119의 효능제에 대한 시험
검정은, 블랙 384-웰 검정 플레이트에서 둘베코 변형된 이글 배지: 영양 혼합물 F-12 (DMEM/F12), 5% 소 태아 혈청 (FBS), 2 mM 1-글루타민 중의 15000 셀/웰에서 플레이팅된 사람 GPR119 수용체를 안정하게 발현하는 CHO-K1 6CRE-루시퍼라아제로 구성된다. 다음 날, 매질을 흡출하여 제거하고, 매트릭스 멀티트롭 (Matrix Multidrop)을 이용하여 20 L의 DMEM/F12, 2 mM I-글루타민 (FBS 비함유)으로 대체하였다. 그런 다음, 시험 화합물 (25 ㎕)을 패커드 미니트랙을 이용하여 검정 플레이트로 피펫팅하였다. 이후, 플레이트를 37℃에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. 차분한(subdued) 빛 조건 하에서, 스테디라이트(SteadyLite)TM, 및 1 mM CaCl2 및 1 mM MgCl2를 함유하는 둘베코 인산염 완충 식염수를 함유하는 1:1 용액 15 ㎕를 매트릭스 멀티드롭을 이용하여 플레이트에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 자가 접 착성 투명 플레이트 시일(seals)로 밀봉시키고, 생성된 루시퍼라아제의 양을 월락 뷰럭스(Wallac Viewlux)TM에서 정량화하였다. 이 검정 시스템은 WO 2004/065380 A1호에 기재된 공지된 GPR119 효능제를 이용하여 확인되었다. 화합물은 또한 거짓 양성 (false positive)을 검사하기 위해 GPR119 수용체 없이 세포에 대해서도 유사한 방식으로 시험된다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009041139179-PCT00553
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, F3C-, NC-, HO-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(O) 2 -, R7(C1-5알킬)NS(O)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(O)2-, R7NHC(O)-, R8R9NC(O)-, R7S(O)2NH-, 및 R7C(O)NH-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Alk는 직접 결합 또는 탄소수 1 내지 3개의 알킬렌이며;
    고리 A 및 B는 독립적으로 하기 고리 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
    Figure 112009041139179-PCT00554
    R2는 수소 원자에 대한 대체물로서, 독립적으로 할로겐, -CF3, -OH, -C1-5알킬, -C3-7시클로알킬, 및 -C1-5알콕실로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Q는 -0-, -S-, -NH-, -NR7-, -S(O)-, 또는 -S(0)2-이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 또는 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-5알킬이거나, R3 및 R4는 알킬이며 이들은 연합하여 3 내지 7원 고리를 형성하고;
    고리 C는
    Figure 112009041139179-PCT00555
    이고;
    R5는 고리 수소에 대한 대체물로서, 독립적으로 할로겐, -OH, -CN, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R6은 -C(O)C(O)R7, -C(O)OR10, -C(O)R10, -S(O)2C1-5알킬, -S(O)2C3-7시클로알킬, -S(O)2NR8R9, Ar, -CH2Ar, -C(O)NHC1-5알킬, -C(O)NHC3-7시클로알킬, -C(O)NHC1-5알킬-Ar, 또는 -C(O)NR10R11이며;
    R7은 독립적으로
    C1-5알킬,
    C3-7시클로알킬,
    페닐,
    페닐(C1-4알킬렌),
    3 내지 7원 헤테로시클릭 기, 및
    3 내지 7개의 고리 성분들의 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알콕실, 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, -NR8R9, 또는 -C(O)NR8R9 중 하나 이상으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -C(O)OC1-5알킬, 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 기로 이루어지는 군으부터 선택되며, R8 및 R9는 알킬이고 이들은 함께 연합하여 4 내지 7개의 고리 원자를 가지며 -0-, -NH-, 및 -N(C1-5알킬)-로부터 선택된 헤테로 기를 함유하거나 함유하지 않는 고리를 형성하며, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 상기 고리는 옥소로 치환되거나 치환되지 않고;
    R10 및 R11은 독립적으로
    C1-5알킬,
    C1-5 알케닐,
    C3-7시클로알킬, 및
    Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알킬, C1-5알콕실, -Ar, -CH2Ar 또는 -C(O)NR8R9로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    Ar은 아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴 기이고, 이는 할로겐, -CF3, C1-5 알킬, C3-7시클로알킬, -CN, -OR7, -NR8R9, 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 CH3S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, (-CH2CH2-)CH-NHC(O)-, (CH3)2CHCH2NHC(O)-, HOCH2CH2NHS(0)2-, CH3OCH2CH2S(O)2-, HOCH2CH2S(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2-)N-C(O)-, CH3OCH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2C(CH3)HNHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2S(O)2-, CH3CH20C(O)-, CH3S(O)-, C6H5CH2NHC(O)-, C6H5NHC(O)-, C6H5C(O)-, HOCH2-, CH3S(O)2NH-, CH3CH2NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, H2NC(O)-, (CH3CH2)NC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-C(O)-, (-CH2CH2CH2CH2-)CH-NHC(O)-, HOCH2CH2NHC(O)-, (-CH=N-N=CH-)N-NHC(O)-, (CH3)3C0C(O)NHCH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2NHS(O)2-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2N(CH3)S(O)2-, (-CH2CH2CH2C(O)-)N-CH2CH2CH2NHS(O)2-, N(-CH2CH2-)2CH-CH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2NHS(O)2-, CH3OCH2CH2NHC(O)-, CH3-, CH3S-, CF3-, (CH3)2CHS-, (CH3)3C-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2CH2NHC(O)-, O(-CH2CH2-)N-S(O)2-, (CH3)2CHNHS(O)2-, H2NC(O)CH2S(O)2-, (CH3)2NCH2CH2NHS(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2CH2-)N-CH2CH2NHS(O)2-, H2NCH2CH2NHS(O)2-, HOCH2CH2NHC(O)-, O(-CH2CH2-)2N-CH2CH2CH2NHS(O)2-, Br-, H3COCH2CH2S-, H2NC(O)CH2S-, H3COCH2CH2CH2S-, (R)-CH3S(O)-, 또는 (S)-CH3S(O)인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 고리 A가 n = 0인 식 i), ii) 또는 iii)의 고리 화합물로 표시되는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 n = 0인 식 i), ii), iii), iv), v), vi) 또는 vii)의 고리 화합물로 표시되는 화합물.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2가 -F, -CH3, -OCH3, -OH, -C(O)OCH3, 또는 -CH2F인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 -C(O)OC(CH3)3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-O-N=)C-CH(CH3)2, C(=N-)(-O-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, -C(- CH=CH-)(=N-N=)C-Cl, -C(O)-CH(-CH2CH2CH2-), -C(O)-C(=CH-CH=)(-S-)C-H, C(O)-CH=C(CH3)2, -C(O)-CH2C(CH3)3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -CH2-C(=CH-CH=)(-C(Cl)-CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3, CH2-C(=CH-CH=)(-CH-CH-)C-CN, -CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, CH2-C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -CH2-C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OC(CH3)3, -C(-N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2), C(O)-C(=CH-CH=)(-O-)C-H, -C(O)-N(CH2CH3)2, -C(O)-C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(O)-C(CH3)2CH2CH3, -C(O)-C(-CH=)(=C(CH3)-O-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N, -C(O)-C(=CH-)(-O-N=)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(O)C(O)CH3, -C(O)C(O)C(CH3)3, -C(O)OCH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-H, 또는 -C(O)OCH2CH2F인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R7이 -CH3, -CH(CH3)2, -CH(-CH2CH2-), -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH3, CH2C6H5, -C6H5, -CH(-CH2CH2CH2CH2-), -N(-CH=N-N=CH-), -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, -CH2CH2-N(CH2CH2)20, -CH2CH2CH2-N(-C(O)CH2CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)N, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2N(CH3)2 또는 -C(CH3)3인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서,
    R8 및 R9가 (i) 둘다 -CH3, (ii) 둘다 -H, (iii) 둘다 -CH2CH3, (iv) -H 및 -C(O)OC(CH3)3이거나, (v) 알킬이고 연합하여 -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CH2OCH2CH2-를 형성하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R10 및 R11이 -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CH(-CH2CH2CH2-), -CH=C(CH3)2, -CH2C(CH3)3 또는 -CH2CH3인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-O-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-)(-O-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-0-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, C(-N=CH-)(=N- CH=)C-CH2CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, C(-CH=CH-)(=N-N=)C-Cl, -C(=CH-CH=)(-S-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -C(=CH-CH=)(-C(Cl)=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Cl, -C(=CH-CH=)(-CH=C(Cl)-)C-H, C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3, C(=CH-CH-)(-CH=CH-)C-CN, -C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, -C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OC(CH3)3, -C(-N=)(=N-O-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2, C(=CH-CH=)(-O-)C-H, -C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(-CH=)(=C(CH3)-O-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(Cl)=)N, -C(=CH-)(-0-N=)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-N-CH)C-CF3, -C(=N-)(-S-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-N=)(-S-)C-CH(CH3)2, 또는 -C(=N-)(-N=N-)N-CH(CH3)2인 화합물.
  11. 화학식 (I)이 하기 화학식 (Ia)인 제 1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009041139179-PCT00556
    상기 식에서,
    R1은 F3C-, NC-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(O) 2 -, R7(C1-5알킬)NS(O)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(O)2-, R7NHC(O)-, 및 R8R9NC(O)-로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    고리 B는 하기 고리 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며:
    Figure 112009041139179-PCT00557
    ;
    R2는 수소 원자에 대한 대체물로서, 이는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-5알킬, C3-7시클로알킬 및 C1-5알콕실로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    n은 0, 1, 2이며;
    R3은 -H, C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R6은 -C(O)C(O)R7, -C(O)OR10, -C(O)R10, -S(0)2C1-5알킬, -S(O)2C3-7시클로알킬, -S(O)2NR8R9, Ar, -CH2Ar, -C(O)NHC1-5알킬, -C(O)NHC3-7시클로알킬, -C(O)NHC1-5알킬-Ar, 또는 -C(O)NR10R11이고;
    R7은 독립적으로 C1-5알킬,
    C3-7시클로알킬,
    페닐,
    페닐(C1-4알킬렌),
    3 내지 7원 헤테로시클릭 기, 및
    3 내지 7개의 고리 성분의 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-5알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알콕실, 5 내지 6원 헤테로아릴 고리, -NR8R9, 또는 -C(O)NR8R9 중 하나 이상으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R8 및 R9는 독립적으로 -H, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -C(O)OC1-5알킬 및 3 내지 7원 헤테로시클릭 기로부터 선택되거나, R8 및 R9는 알킬이고 함께 연합하여 4 내지 7개의 고리 원자를 가지며 -O, -NH 및 -N(C1-5알킬)-로부터 선택된 헤테로기를 함유하거나 함유하지 않은 고리를 형성하고, 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 상기 고리는 옥소로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R10은
    C1-5알킬,
    C1-5알케닐,
    C3-7시클로알킬, 및
    Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    이 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알킬, C1-5알콕실, -Ar, -CH2Ar 또는 -C(O)NR8R9로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    Ar은 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-5알킬, C3-7시클로알킬, -CN, -OR7, -NR8R9 및 -NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  12. 제 11항에 있어서, 고리 B가
    Figure 112009041139179-PCT00558
    인 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, 고리 B가
    Figure 112009041139179-PCT00559
    인 화합물.
  14. 제 11항에 있어서, 고리 B가
    Figure 112009041139179-PCT00560
    인 화합물.
  15. 화학식 (I)이 하기 화학식 (Ib)인 제 1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112009041139179-PCT00561
    .
    상기 식에서,
    고리 B는
    Figure 112009041139179-PCT00562
    로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R2는 -H, 할로겐, -CF 3 , -CH3, 및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    t는 1 또는 2이고;
    R3은 -H, -CH3, 및 -CH2CH3로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R6은 -C(O)OR10, -C(O)R10, 또는 Ar*이고, 여기서 Ar*은
    Figure 112009041139179-PCT00563
    로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 R12는 C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R13은 -H, 할로겐, C1-5알킬, 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R7a는 독립적으로 C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R10은
    C1-5알킬,
    C1-5알케닐,
    C3-7시클로알킬, 및
    Ar로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    이러한 기 성분들은 할로겐, -OH, C1-5알킬, C1-5알콕실, -Ar, 또는 -CH2Ar로 추 가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
    Ar은 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이며, 이는 할로겐, -CF3, C1-5알킬, 및 C3-7시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
  16. 제 15항에 있어서, R3이 -CH3인 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R3이 -CH3이고 입체생성 탄소(stereogenic carbon)의 입체화학성이 (S)인 화합물.
  18. 제 15항에 있어서, R6이 -C(O)OR10이고, R10은 C1-5알킬 및 C3-7시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제 15항에 있어서, 고리 B가
    Figure 112009041139179-PCT00564
    인 화합물.
  20. 제 15항에 있어서, 고리 B가
    Figure 112009041139179-PCT00565
    인 화합물.
  21. 하기 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    1,1-디메틸에틸 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일)옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-에틸-2-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘,
    2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-4-(트리플루오로메틸)피리미딘,
    2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-5-프로필피리미딘,
    5-플루오로-2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘,
    3-클로로-6-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리다진,
    4-클로로-6-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(메틸티오)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(트리플루오로메틸)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(에틸옥시)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(1-메틸에틸)티오]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (±)-1-메틸에틸 4-({[4'-(메틸설피닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(페닐메틸)아미노]카르보닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(에틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(페닐아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(페닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(히드록시메틸)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[3-(1,1-디메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일)옥시}메틸)피페리딘,
    1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-[({4'-[(1-메틸에틸)설포닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]피페리딘,
    N-시클로프로필-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐카르복스아미드,
    1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-({[4'-(1-피롤리디닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-(페닐메틸)-4-비페닐카르복스아미드,
    1-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(에틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(아미노카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(디에틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(4-모르폴리닐카르보닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(부틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(시클로펜틸아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(2-메틸프로필)아미노]카르보닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(2-히드록시에틸}아미노]카르보닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(메틸설포닐)아미노]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    N,N-디메틸-3-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-아민,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(4-모르폴리닐설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(1-메틸에틸)아미노]설포닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(4H-1,2,4-트리아졸-4-일아미노)카르보닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(4'-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}-4-비페닐일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4'-[(1-메틸에틸)설포닐]-4-비페닐일}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(4-클로로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(3-클로로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}피페리딘,
    1-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-{[2-플루오로-5-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(2-브로모페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(4-브로모페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    4-{[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]메틸}벤조니트릴,
    1-[(3-메틸페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-[(4-메틸페닐)메틸]-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-({4-[(1-메틸에틸)옥시]페닐}메틸)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    1-({4-[(1,1-디메틸에틸)옥시]페닐}메틸)-4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)피페리딘,
    2-[4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]-6-(트리플루오로메틸)피리딘,
    1,1-디메틸에틸 4-({[3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-브로모-2-[4-({[2'-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리디닐]피리미딘,
    1-메틸에틸 4-({[3-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-({[2-플루오로-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-에틸-2-{4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}피리미딘,
    1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-[({4-[6-(메틸설포닐)-3-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-디메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘 카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-[({4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-에틸-2-{4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}피리미딘,
    1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[2-(메톡시)에틸]설포닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(2-히드록시에틸)설포닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘,
    1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)설포닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-{[3-(메톡시)프로필]설포닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-({[1-(2-푸라닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-({[1-(2-티에닐카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)피리딘,
    5-({[1-(시클로부틸카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-({[1-(3-메틸-2-부테노일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-({[1-(2,2-디메틸부타노일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    N,N-디에틸-4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복스아미드,
    5-({[1-(3,3-디메틸부타노일)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-[({1-[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)카르보닐]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-[({1-[(2,5-디메틸-3-푸라닐)카르보닐]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-({[1-(5-이속사졸릴카르보닐)-4-피페리디닐]메틸}옥시)-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    1-메틸에틸 4-[({6-[4-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({6-[4-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[6-(4-([(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({6-[4-({[2-(메틸옥시)에틸]아미노}카르보닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-{4-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}피리딘,
    1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(1-메틸에틸)설포닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트 트리플루오로아세테이트,
    1-메틸에틸 4-({[2-(메톡시)-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    N-(2-히드록시에틸)-4'-[{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드,
    N-(2-히드록시에틸)-4-{5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-피리디닐}벤젠설폰아미드,
    2,5-디플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드,
    5-[({1-[5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    1,1-디메틸에틸 {2-[({4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐일}설포닐)아미노]에틸}카르바메이트,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4'-[({l-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    N-(2-아미노에틸)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    (±)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[1-메틸-2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    N-메틸-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-4-비페닐설폰아미드,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-4-비페닐설폰아미드,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(4-피리디닐)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[3-(메톡시)프로필]-4-비페닐설폰아미드,
    1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[(2-히드록시에틸)아미노]설포닐}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({6-[4-({[2-(메톡시)에틸]아미노}설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-({[2-(메톡시)에틸]아미노}설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    2-플루오로-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    2,5-디플루오로-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-N-[2-(메톡시)에틸]-4-비페닐설폰아미드,
    2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4'-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-4-비페닐설폰아미드,
    1,1-디메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리다지닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리미디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-디메틸에틸 4-[({2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-피리미디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리미딘,
    1-메틸에틸 4-[({2-플로오로-4-[5-(메틸설포닐)-2-피리디닐]페닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(메틸설포닐)메틸]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({2-플루오로-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    메틸 3-{[(1-([(1-메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸]옥시}-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({2-(플루오로메틸)-6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    메틸 {4-[({6-[2-플로오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}(옥소)아세테이트,
    1-{4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시}메틸]-1-피페리디닐}-3,3-디메틸-1-옥소-2-부타논,
    (±)-페닐메틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (±)-1-메틸에틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (±)-1-메틸에틸 4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[(1R)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트,
    2-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진,
    (±)-5-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-[((1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    2-플루오로에틸 4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-플로오로-2-{4-[({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}피리미딘,
    5-플루오로-2-{4-[({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-1-피페리디닐}피리미딘,
    (±)-5-플루오로-2-{4-[1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘,
    5-플루오로-2-{4-[(1S)-1-({6-(4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘,
    5-플루오로-2-{4-[(1R)-1-({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)에틸]-1-피페리디닐}피리미딘,
    (±)-2-[(1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진,
    2-[((1R)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진,
    2-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진,
    2-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘,
    (±)-1,1-디메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피라진,
    (±)-1-메틸에틸 4-[1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[(1R)-1-({5-[4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[((1S)-1-{1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]피라진,
    1-메틸에틸 4-[(1S)-1-({5-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-2-피라지닐}옥시)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (±)-1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]티오}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘,
    1,1-디메틸에틸 4-[(({6-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (±)-1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (R)-1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (S)-1-메틸에틸 4-[({6-[4-(메틸설피닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    (±)-2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘,
    (R)-2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘,
    (S)-2-[2-플루오로-4-(메틸설피닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘,
    (R)-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘,
    (S)-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설피닐)페닐]피리딘,
    1-메틸에틸 4-[({6-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}아미노)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-티아디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]피리딘,
    5-[({1-[5-(1-메틸에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시] 2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    1,1-디메틸에틸 4-[({6-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-[({6-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-3-피리디닐}옥시)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트,
    5-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    2-[({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-5-[2-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]피라진,
    5-[({1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}메틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐]피리딘,
    5-[((1S)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-2-[4-(메틸설포닐)페닐],
    2-[((1S)-1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피라진, 및
    2-[2-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-5-[((1S)-[1-{1-[2-(1-메틸에틸)-2H-테트라졸-5-일]-4-피페리디닐}에틸)옥시]피리딘.
  22. 하기 화합물의 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    1,1-디메틸에틸 4-({[6-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-({[6-(4-{[2-(메톡시)에틸]티오}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1,1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(2-아미노-2-옥소에틸)티오]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-디메틸에틸 4-({[6-(4-{[3-(메톡시)프로필]티오}페닐)-3-피리디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트,
    1-메틸에틸 4-{[(6-{4-[(에틸옥시)카르보닐]페닐}-3-피리디닐)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트,
    4-({[2-히드록시-4'-(메틸설포닐)-4-비페닐일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복 실레이트, 및
    1,1-디메틸에틸 4-({[2-(4-브로모페닐)-5-피리미디닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트.
  23. 활성 치료 물질로 사용하기 위한 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  24. GPR119를 통해 매개된 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  25. 대사 질환 또는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  26. 제 24항에 있어서, 질환 또는 병태가 당뇨병인 화합물.
  27. 제 24항에 있어서, 질환 또는 병태가 비만인 화합물.
  28. 대사 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제를 제조하는데 사용되는 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제 28항에 있어서, 질환 또는 병태가 당뇨병인 용도.
  30. 제 28항에 있어서, 질환 또는 병태가 비만인 용도.
  31. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 대사 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  32. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  33. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법.
  34. 하나 이상의 치료제와 배합된, 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 작용성 유도체.
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