MXPA02003625A

MXPA02003625A - Inhibidores sglt2 de glucosidos c-arilo.

Info

Publication number: MXPA02003625A
Application number: MXPA02003625A
Authority: MX
Inventors: N Washburn William
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1999-10-12
Filing date: 2000-10-02
Publication date: 2002-10-23
Also published as: PH12000002657B1; IL148806A0; HUP0300393A3; AU7848300A; PE20011000A1; PT1224195E; NO20070149L; NO323698B1; CN1407990A; CA2388818C; HU230727B1; PL355018A1; US6414126B1; NO20021721L; TR200200986T2; TWI254714B; CZ304522B6; RU2002109477A; CA2388818A1; MX237254B

Abstract

Se proporcionan compuestos que inhiben el SGLT2, que tienen la formula (ver formula) en donde R1, R2 y R2a son independientemente hidrogeno, OH, OR5 alquilo, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i o halogeno, o dos de Rl, R2 y R2a junto con los carbonos a los cuales estan unidos, pueden formar carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados; R3 y R4 son independientemente hidrogeno, OH, OR5a Oarilo, OCH2arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF3, halogeno, -CN, -CO2R5b, -CO2H, -COR6b, -CH (OH) R6c, -CH(OR 5h)R6d °CONR6R6a, -NHCOR5c, -NHSO2R5, -NHSO2arilo, arilo, - SR5e, -SOR5f, -SO2R5g, -SO2arilo, o heterociclo de cinco, seis o siete elementos, o R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales estan unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo inferior; R6, R6a, R6b, y R6d son independientemente hidrogeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrogeno al cual estan unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados; A es O, S, NH o (CH2)n en donde n es 0-3. Tambien se proporciona un metodo para el tratamiento de la diabetes y padecimientos relacionados empleando una cantidad que inhibe el SGLT2 del compuesto anterior solo o en combinacion con otro agente antidiabetico u otro agente terapeutico.

Description

INHIBIDORES SGLT2 DE GLUCÓSIDOS C-ARILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a glucósidos C-arilo, los cuales son inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio, encontrados en el intestino y el riñon (SGLT2) y a un método para el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes del tipo II, asi también como hiperglicemia, hiperinsulimenia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, arteroesclerosis y padecimientos relacionados, utilizando tales glucósidos C-arilo solos o en combinación con uno, dos o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno, dos o más de otros tipos de agentes terapéuticos tales como los agentes hipolipidémicos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aproximadamente 100 millones de personas alrededor del mundo sufren de la diabetes tipo II (NIDDM) , la cual se caracteriza por la hiperglicemia debido a la producción de glucosa hepática excesiva y a la resistencia a la insulina periférica, las causas origen por las cuales son todavia desconocidas. La hiperglicemia está considerada como el principal factor REF 137063 de riesgo para el desarrollo de complicaciones diabéticas, y es considerada que contribuye directamente al deterioro de la secreción de la insulina observada en NIDDM avanzada. La normalización de la glucosa del plasma en pacientes NIDDM podrá ser prescrita para mejorar la acción de la insulina, y para equilibrar el desarrollo de las complicaciones diabéticas. Un inhibidor del transportador de la glucosa SGLT2 que depende del sodio en el riñon, podrá esperarse ayude en la normalización de los niveles de glucosa en el plasma, " y quizás del peso corporal, mediante el incremento de la excreción de la glucosa. El desarrollo de nuevos agentes antidiabéticos, seguros y oralmente activos, es también deseado para complementar la existencia de terapias, incluyendo las sulfonilureas, tiazolidinodionas, metformina e insulina, y para evitar el potencial de los efectos colaterales asociados con el uso de estos otros agentes. La hiperglicemia es una marca de contraste la diabetes tipo II (NIDDM) ; que consiste del control de los niveles de glucosa en el plasma en la diabetes, que pueden equilibrar el desarrollo de complicaciones diabéticas y fallas de las células beta observadas en I padecimientos avanzados. La glucosa del plasma es normalmente filtrada en el riñon en el glo érulo y activamente reabsorbida en el túbulo proximal. El SGLT2 parece ser el transportador principal responsable de la recaptación de la glucosa en este sitio. El inhibidor especifico de SGLT la florizina o los análogos estrechamente relacionados inhiben este proceso de recaptación en los roedores y perros diabéticos, que resulta en la normalización de los niveles de glucosa en el plasma al promover la excreción de glucosa sin efectos hipoglicémicos colaterales. El tratamiento de término largo (6 meses) de ratas Zucker diabéticas, con un inhibidor SGLT2 se ha reportado por mejorar la respuesta de la insulina a la glicemia, mejorar la sensibilidad de la insulina y retardar el inicio de la nefropatia y neuropatía en estos animales, sin patología detectable en el riñon y sin desequilibrio de electrolitos en el plasma. La inhibición selectiva de SGLT 2 en pacientes diabéticos podrá esperarse normalice la glucosa en el plasma, incrementando la excreción de la glucosa en la orina, con ello mejorando la sensibilidad a la insulina, y retardando el desarrollo de complicaciones diabéticas. Noventa por ciento de la recaptación de la glucosa en el riñon ocurre- en las células epiteliales del segmento temprano Sl del túbulo proximal cortical renal, y el SGLT2 es parecido al transportador principal responsable de esta recaptación. El SGLT2 es una proteina de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que se expresan predominantemente en el segmento temprano Sl en los túbulos proximales renales. La especificidad del sustrato, dependencia del sodio, y localización del SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente del sodio, de alta capacidad, de baja afinidad, previamente caracterizado en los túbulos proximales corticales del riñon humano. Además, los estudios de disminución híbrida implican al SGLT2 como el cotransportador de NaVglucosa predominante en el segmento Sl del túbulo proximal, puesto que virtualmente toda la actividad del transporte de glucosa dependiente del Na que se codifica en el ARNm del cortéx de riñon de rata está inhibida por un oligonucleótido antisentido especifico al SGLT2 de rata. El SGLT2 es un gen candidato para algunas formas de glucosuria familiar, un anormalidad genética en la cual la reabsorción de la glucosa renal está deteriorada a varios grados. Ninguno de estos síndromes investigados a la fecha mapea el locus o sitio SGLT2 en el cromosoma 16. Sin embargo, los estudios de SGLTs de roedores altamente homólogos, implican fuertemente al SGLT2 como el principal transportador renal dependiente del sodio de la glucosa y sugieren que el sitio o locus de la glucosoria que ha sido mapeado, codifique un regulador SGLT2. La inhibición de SGLT2 podrá pronosticarse para reducir los niveles de glucosa en el plasma vía la excreción de la glucosa incrementada en pacientes diabéticos. El SGLT1, otro cotransportador de glucosa dependiente del Na, que es 60% idéntico al SGLT2 al nivel de aminoácido, está expresado en el intestino delgado y en el segmento S3 más distal del túbulo proximal renal. A pesar de sus similitudes de secuencia, el SGLTl y SGLT2 humanos son bioquímicamente distinguibles. Para el SGLT1, la proporción molar de Na+ a glucosa transportada es 2:1, muestras para SGLT2, la proporción es 1:1. El Km para Na+ es 32 y 250-300 mM para SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Los valores Km para la captación de la glucosa y el análogo a-metil-D-glucopiranosido (AMG) de glucosa no metabolizable, son similares para SGLT1 y SGLT2, es decir, 0.8 y 1.6 mM (glucosa) y 0.4 y 1.6 mM (AMG) para los transportadores SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Sin embargo, los dos transportadores varian en sus especificidades de sustrato para los azúcares, tal como galactosa, la cual es el sustrato para SGLT1 solamente .

La administración de florizina, un inhibidor específico de la actividad SGLT, proporciona una prueba del concepto in vivo mediante la promoción de la excreción de la glucosa del plasma, y que promueve la utilización de la glucosa del plasma, y que promueve la utilización de la glucosa sin efectos colaterales hipoglicémicos en varios modelos de roedores diabéticos y en un modelo de diabetes canina. No se han observado efectos adversos en el equilibrio del ion del plasma, de la función renal o morfología renal, como consecuencia ' del tratamiento con florizina en ya dos semanas.

Además, no se han observado otros efectos adversos o hipoglicémicos cuando se administra la florizina a animales normales, debido a la presencia de la glicosuria. La administración de un inhibidor de SGLTs renal por un periodo de 6 meses (Tanabe Seiyaku) se reportó para mejorar rápidamente y alimentar la glucosa del plasma, mejorar la secreción de insulina y la utilización en modelos de ratas NIDDM obesas, y equilibrar e desarrollo de la nefropatía y neuropatía en ausencia de efectos colaterales hipoglicémicos o renales . La florizina misma no es atractiva como un fármaco oral, puesto que es un inhibidor SGLT1/ SGLT2 no específico que es hidrolizado en los intestinos a su floretina de aglicona, el cual es un inhibidor potente del transporte de glucosa facilitado. La inhibición concurrente de los transportadores que facilitan la glucosa (GLUTs) es indeseable puesto que tales inhibidores podrán esperarse exacerben la resistencia a la insulina periférica así como también promuevan la hipoglicemia en el CNS. La inhibición de SGLT1 podrá también tener serias consecuencias adversas como se ilustra por el síndrome hereditario de la mala absorción de la glucosa/galactosa (GGM) , en el cual, las mutaciones en el cotransportador SGLT1 resultan en el deterioro de la captación de la glucosa en el intestino, y que amenazan la vida con diarreas y deshidratación. Las diferencias bioquímicas entre el SGLT2 y SGLT1, asi como también el grado de divergencia de secuencia entre ellos, permite la identificación de los inhibidores SGLT2 selectivos. Los síndromes de la glucosuria familiar son condiciones en donde el transporte de glucosa intestinal y el transporte renal de otros iones y aminoácidos son normales. Los pacientes de glocosuria familiar parecen desarrollarse normalmente, tienen niveles de glucosa en el plasma normales, y parecen no sufrir mayores deficiencias de salud como una consecuencia de su alteración, debido algunas veces a los niveles completamente altos (110-114 g/diariamente) de glucosa excretada. Los síntomas principales evidentes en estos pacientes incluyen polifagia, poliuria y polidipsia, y los riñones parecen ser normales en estructura y función. Así, a partir de la evidencia disponible hasta ahora, los defectos en la recaptación renal de la glucosa parecen tener consecuencias negativas mínimas a largo plazo en otros individuos normales. Las siguientes referencias describen inhibidores SGLT2 de glucósidos de O-arilo para el tratamiento de la diabetes. La EP 598359A1 (también JP 035988) (Tanabe Seiyaku) , describe compuestos de la siguiente estructura A A f acilo, pueden «er una variedad dß sus- tituyßptßs La EP 0850948A1 describe estructuras de los siguientes géneros B CO(OAalquiIo) La JP 09188625A se expande sobre la estructura B para incluir ejemplos de B en donde R3 es H y en donde el anillo de 5 elementos es saturado así como también las contrapartes de los benzotiofenos (O = S) e indenos (O = CHJ .

CC OAIquHo) La JP 09124685A se expande sobre la estructura B para R3 = H para incluir derivados de hidroxilo C6 monoacilado, en donde el grupo acilo es un ácido carboxilico benzoico o piridilo sustituido o un uretano generado a partir del fenol correspondiente. , acilarilo, CO(OArilo) La JP 09124684 describe derivados de la estructura R >?1» o RiZ * H» alquilo, alcoxi. arilo o junto con oxo La EP 773226-A1 describe derivados de la estructura B R1 * alcanoilo si R2 « H Rr = alcoxiearbonilo si R « H La JP 08027006-A describe derivados de la estructura A, en donde varias combinaciones de la glucosa del hidroxilo son acilados y parecen ser similares a la EP 598359A1. La EP 684254-A1 parece abarcar derivados de la estructura B descritos en la JP 09188625A. Otras descripciones y publicaciones las cuales describen inhibidores de SGLT2 incluyen los siguientes: K. Tsujihara, et al, Chem. Pharm. Bull. 44, 1174-1180 (1996) . M. Hongu et al, Chem. Par . Bull. 46, 22-33 (1998) M. Hongu et al, Chem. Parm. Bull. 46, 1545-1555 (1998) . A. Oku et al, Diabetes, 48, 1794-1800 (1999) . La JP 10245391 (Dainippon) describe 500 estructuras como agentes hipoglicémicos para el tratamiento de la diabetes. Estos son O-glucósidos de cumarinas hidroxiladas . La WO 98/31697 describe compuestos de la estructura En donde Ar incluye entre otros fenilo, bifenilo, difenilmetapo, difeniletano y difeniléter, y R1 es un glucósido, R2 es H, OH, amino, halógeno, carboxi, alquilo, cicloalquilo, o carboxamido, y R3 es hidrógeno, alquilo, o acilo y k, m, y n, son independientemente 1 - 4. Una subgrupo de compuestos descritos en WO 98/31697 contiene compuestos de las siguientes estructuras A ßs O o (CH2) ? donde x « 0-3 RT es hidrógeno, alquilo o grupo acilo donde n es 1-4 R2 es hidrógeno, alquilo, OH, NHj, halógeno, COjH o carboxamida donde k es 1-4 los cuales están descritos para usarse en el tratamiento o prevención de padecimientos inflamatorios, padecimientos autoinmunes, infecciones, cáncer, y metástasis del cáncer, alteraciones de reperfusión, trombosis, úlceras, heridas o lesiones, osteoporosis, diabetes mellitus, arterosclerosis, entre otros.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporcionan compuestos de glucósidos C-arilo, los cuales tienen la estructura I en donde R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, CF3, 0CHF2, OCF3, SR51 o halógeno, o dos de R1, R2 y R2a junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO, y/o S02; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5a, Oarilo, OCH2arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -OCF, halógeno, -CN, -C02R5b, -C02H, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5h)R6d, -CONR6R6a, -NHCOR5c, -NHS02R5d, -NHS02aril?, arilo, -SR5e, -S0R5f, -S02R5g, -S02arilo, o heterociclo de cinco, seis o siete elementos, el cual puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO y/o S02, ó R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO, y/o S02; Rb, Rsa, Rbb, R=c, RM, Rbe, Rbí, RSg, Rbh y Rül son independientemente alquilo; R6, R6a, R6b, R6c y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO, y/o S02; A es 0, S, NH o (CH2)n en donde n es 0-3, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todo los ' estereoisómeros del mismo, y todos los esteres de profármacos del mismo. Los compuestos de fórmula I de la invención como se definen anteriormente también incluyen la condición de que A es (CH2)n en donde n es 0, 1, 2 ó 3 o A es 0, y al menos, uno de R1, R2 y R2a es OH o OR5, entonces, al menos uno de R1, R2, y R2a es CF3, 0CF3, o OCHF2 y/o al menos uno de R3 y R4 es CF3, -OCHF2, -OCF3, CH(OR5h)R6d, -CH(0H)R6c, COR6b, -CN, -C02R5b, -NHCOR5c, -NHS02R5d, -NHS02arilo, arilo, -SR5e, -SOR5f, -S02R5g, -S0¿arilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I como se define anteriormente incluyen la condición de que cuando A es (CH2)n en donde n es 0, 1, 2, ó 3 o A es 0, y al menos, uno de R1, R2, R2a , R3, y R4 son OH o OR5, entonces al menos uno de R1, R2 y R2a son CF3, OCF3, o 0CHF2 y/o al menos uno de R3 y R4 es CF3, 0CHF2, -OCF3, -CN, -C02R5b, CH (OR5h) R6d J -NHCOR , 5DcC, -NHS02R , 5oda, -NHS02arilo, arilo, -SR , 5oee, -SOR > 55f1, -S02R5g, -S02arilo o halógeno. Los compuestos de fórmula I poseen actividad como inhibidores de los transportadores de glucosa que dependen del sodio, se encuentran en el intestino y riñon de mamíferos y son utilizados en el tratamiento de diabetes y las complicaciones micro y macrovasculares de diabetes, tal como retinopatía, neuropatía, nefropatía, y curación de heridas o lesiones. La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que utilizan tales compuestos y a métodos que usan tales compuestos. Además, se proporciona de conformidad con la presente invención, un método para el tratamiento o retardo de la progresión o comienzo de la diabetes, especialmente diabetes de tipo I y diabetes de tipo II, incluyendo complicaciones de diabetes que incluyen retinopatias, neuropatías, nefropatías y curación de heridas, y padecimientos relacionados tales como resistencia a la insulina (homeostasis de la glucosa deteriorada) , hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia, incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, arterosclerosis e hipertensión, y para el incremento de los niveles altos de densidad de las lipoproteínas, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de estructura I es administrado a un paciente humano en necesidad del tratamiento. Además, de conformidad con la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de diabetes y padecimientos relacionados como se definió anteriormente y aquí posteriormente, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de estructura I y otro tipo de agente antidiabético y/o otro tipo de agente terapéutico tal como un agente hipolipidémico es administrado a un paciente humano en necesidad de tal tratamiento . Las condiciones, padecimientos y malignidades colectivamente se refieren a un * Síndrome X" (también conocidos como Síndrome Metabólico) están detalladas en Johannson J. Clin. Endocrinol. Metab., _82, 727-34 (1997). El término "otros tipos de agentes terapéuticos" como se utilizan aquí, se refiere a uno o más de los agentes antidiabéticos (preferentemente inhibidores SGLT2 de fórmula I) , uno o más agentes anti-obesidad, agentes antihipertensivos, agentes anti-plaquetas agentes anti-arterosclerótico y/o uno o más agentes que disminuyen los lípidos (incluyendo agentes anti-aterosclerosis) .

En el método anterior de la invención, el compuesto de estructura I de la invención, utilizará en una proporción en peso a uno, dos o más agentes antidiabéticos y/o uno, dos o más de otro tipo de agente terapéutico (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta aproximadamente 300:1, preferiblemente desde aproximadamente 0.1:1 hasta aproximadamente 10:1. Los compuestos preferidos son los de fórmula IA IA en donde A es CH2 ó O ó S y están meta ligados al glucósido; R1, R2 y R2a son independientemente seleccionados a partir de H, alquilo inferior, halógeno, OR5, o OCHF2 o dos de R1, R2 y R2a son H y el otro es alquilo inferior, halógeno, OR5 o OCHF¿; R3 y R4 son independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, OR , -OCHF2, -SR , OH, -C02R , - o 3,4- (OCH_0)-, -COR6b, -CH(OH)R6°, -CH (OR5h) R6d, CF3, R5c__c_NH_ / -SOR5f, -S02R5g, arilo, -NHS02arilo, -NHS02R5d, COOH, tiadiazol, tetrazol, -OCH2arilo, -OCF3, Oarilo, o H. Más preferidos son los compuestos de la fórmula I en donde A es CH.-.; R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 y R2a son cada uno H; R3 es H; R4 es alquilo inferior, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5h)R6d, R5aO, -OCHF2, -OCF3, o -SR5e. Son más preferidos los compuestos de fórmula I de la estructura IB IB en donde R1 es hidrógeno, halógeno o es alquilo inferior, R es alquilo inferior, R aO, -0CHF2, o -SR >5e SÍ es preferido que R1 sea enlazado al enlace glucósido y el sustituyente R4 sea enlazado a la posición para .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I de la invención, pueden ser preparados como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y descripciones de los mismos, en donde las temperaturas están expresadas en grados Centígrados. Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de reacción I por el tratamiento de los compuestos de fórmula II. II [donde Bn = bencilo) con H2 en la presencia de un catalizador tal como 1) Pd/C utilizando un disolvente tal como MeOH o EtOH o 2) preferiblemente Pd(OH)2 usando un disolvente tal como EtOAc. De manera alternativa, los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por el tratamiento de los compuestos de fórmula II con un ácido Lewis tal como BBr3, BC13, o BCl3»Me2S en un disolvente tal como CH2C12 a -78°. Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por tratamiento de compuestos de fórmula en un disolvente tal como EtSH conteniendo BF3*Et20, a 20°.

Los compuestos de fórmula II (los cuales son intermediarios nuevos) pueden ser preparados por el tratamiento de compuestos de fórmula III con silanos tal como Et3SiH o preferiblemente (iPr)3SiH en un disolvente tal como MeCN o mezclas de MeCN/CH2Cl2 que contiene un ácido Lewis tal como BF3*Et2 a -30°.

III Los compuestos de fórmula III (los cuales son intermediarios nuevos) pueden ser preparados mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV.

IV con un compuesto V.

V Los compuestos de fórmula IV son activados por el acoplamiento mediante tratamiento con n-BuLi o t-BuLi a -78° en un disolvente tal como THF antes de la adición de la lactona V. La preparación de la lactona V se describe en R. Benhaddou, S Czernecki, et al., Carbohydr. Res . , 260 (1994), 243-250.

Esquema de Reacción 1 II Los compuestos de fórmula IV en donde A es (CH2)n en donde n = 1 - 3, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de reacción 2 por el tratamiento de los compuestos de fórmula VI. VI con silanos tal como Et3SiH en un disolvente tal como MeCN o CH;C12 que contiene un ácido Lewis tal como BF3?t20 o TFA a -30° a + 60°. Los compuestos de fórmula VI pueden ser preparados mediante el acoplamiento de bromobenzaldehidos comercialmente disponibles de fórmula VII.

VII con ya sea el derivado organometálico de litio o magnesio de los compuestos de fórmula VIII VIII en un disolvente tal como Et20 o THF usando condiciones familiares a los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula VIII son ya sea comercialmente disponibles o fácilmente preparados por métodos estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Esquema de Reacción 2 Los compuestos de fórmula I en donde R4 es CH(OR5h)R6d pueden ser preparados por el tratamiento de compuestos de fórmula I en donde R4 es CORsb secuencialmente con 1) un agente de acilación tal como Ac20 en un disolvente tal como piridina solo o CH2C12 que contiene 1.5 equivalente de una base tal como Et3N, 2) un agente de reducción tal i como NaBH4 en un disolvente tal como EtOH, 3) un agente de alquilación tal como R5hBr o R5hI en la presencia de una base tal como NAH en un disolvente tal como DMF, y 4) condiciones alcalinas de la hidrólisis del éster tal como LiOH en una •mezcla 2:3:1 de THF/MeOH/H20. Los compuestos de fórmula I en donde R4 es CH(OH)R6c pueden ser preparados por el tratamiento de los compuestos de fórmula I en donde R4 es COR6b con un agente de reducción tal como NaBH4 en un disolvente tal como EtOH. Los compuestos de fórmula I en donde R4 es COR6b pueden ser preparados por el tratamiento de los compuestos de fórmula II en donde R4 es COR6fc con un ácido Lewis tal como BC13 o BBr3 a -78 °C en un disolvente tal como CH2C12.

Los compuestos de fórmula II en donde A es CH2 y R4 es -COR ,6b pueden ser preparados como se muestra en el esquema de reacción 3 por el acoplamiento de compuestos comercialmente disponible o fácilmente accesibles de fórmula IX.

IX AA '"/•? , en donde Z es Br o Cl con compuestos de fórmula X x mediante el calentamiento de dos componentes en un disolvente tal como PhMe en la presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4. Los compuestos de fórmula X (los cuales son intermediarios nuevos) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula XI XI mediante el tratamiento con (Bu3Sn) y un catalizador tal como Pd(Ph3P) en un disolvente tal como tolueno. Los compuestos de fórmula XI (los cuales son intermediarios nuevos) pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula XII.

XII mediante el tratamiento con silanos, tal como ?Pr3SiH o Et3SiH en un disolvente tal como MeCN que contiene un ácido Lewis tal como BFa'Et?O a -30°. Los compuestos de fórmula XII (los cuales son intermediarios nuevos) pueden ser preparados mediante el acoplamiento del compuesto V con el organolitio obtenido después del tratamiento de los compuestos de fórmula XIII.

XIII con n-BuLi o t-BuLi a -78° en THF, Esquema de Reacción 3 II Una síntesis alternativa (esquema de reacción 4) de compuestos de fórmula IV donde A es CH2 que genera la reducción de compuestos de fórmula XIV. XIV con un agente reductor tal como Et3SiH en un disolvente tal como MeCN o CH2C12 o mezclas del mismo que contienen un catalizador tal como BF3»Et20. Los compuestos de la fórmula XIV pueden ser fácilmente preparados por acilación Friedel-Craft de hidrocarburos comercialmente disponibles de fórmula XV XV con cloruros de ácido fácilmente disponibles de fórmula XVI XVI en un disolvente tal como CS2 que contiene dos equivalentes de un ácido Lewis tal como A1C13 o AlBr3.

Esquema de Reacción 4 } $ XVI IV donde A > CH2 Los compuestos de fórmula II donde A es un enlace pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de reacción 5 mediante en acoplamiento de compuestos de fórmula XI con compuestos de fórmula XVII XVII o el ácido borónico XVIII correspondiente. XVIII El acoplamiento genera calentamiento en la presencia de un catalizador tal como Pd(PPh3)4 utilizando un disolvente tal como PhMe/EtOH 3:1 que contiene Na2C03. Los compuestos de fórmula XVIII son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados después del tratamiento de los compuestos de fórmula XVII con BC13 en un disolvente tal como CH2C12. Los compuestos de fórmula XVII pueden ser preparados por el calentamiento de los compuestos de fórmula XIX. XIX en un disolvente tal como DMSO que contiene un catalizador tal como PdCl2'dppf y una base tal como KOAc con el compuesto XX.

XX Esquema de Reacción 5 A * Enlace Los compuestos de fórmula II, en donde A = CH2 y R2 = OH, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de reacción 6 después del tratamiento secuencial de los compuestos de fórmula XXI.

XXI con una base tal como NaH seguido por el calentamiento con los compuestos de fórmula IX en un disolvente tal como PhMe. Los compuestos de fórmula XXI pueden ser preparados a partir de compuestos de fórmula XXII.

XXII mediante el tratamiento con silanos tal como Et3SiH ó i-Pr3SiH en un disolvente tal como MeCN que contiene un ácido Lewis tal como BF3«Et20 a -30°. Los compuestos de fórmula XXII pueden ser preparados mediante el acoplamiento del compuesto de fórmula V con derivados metalados activados de los compuestos de fórmula XXIII. los cuales son preparados mediante el tratamiento secuencial de XXIII con una base tal como NaH, KH, o KOtBu seguido por un alquil-litio tal como nBuLi o tBuLi en un disolvente tal como THF seco.

Esquema de Reacción 6 Los compuestos de fórmula I, en donde A = O ó NH, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de reacción 7 mediante el acoplamiento de los compuestos de fórmula XXIV XXIV con compuestos comercialmente disponibles de fórmula XXV en donde X = 0 ó NH.

XXV mediante el calentamiento en un disolvente tal como piridina que contiene una base tal como Et3N, un catalizador tal como Cu (OAc) 2 y tamices moleculares. Los compuestos de fórmula XXIV (los cuales son intermediarios nuevos) pueden ser preparados mediante el tratamiento de compuestos de fórmula XXV con BC13 en un disolvente tal como CH2C12 a -78°. XXVI Los compuestos de fórmula XXVI (los cuales son intermediarios nuevos) pueden ser preparados mediante el calentamiento de fórmula XI con compuestos de fórmula XX en un disolvente tal como DMSO que contiene un catalizador tal como PdCl2*dppf y una base tal como KOAc.

Esquema de Reacción 7 Los compuestos de fórmula IV en donde A es 0 ó NH pueden ser preparados como se muestra en el Esquema 8 mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula XVIII.

XVIII con compuestos de fórmula XXVII en donde X = 0 ó NH XXVII mediante el calentamiento en un disolvente tal como piridina que contiene una base tal como Et3N, un catalizador tal como Cu (OAc) 2, y tamices moleculares.

Esquema de Reacción 8 C«(OAc)2 Los compuestos de fórmula IV en donde A es S pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de reacción 9 mediante el acoplamiento de disulfuros de arilo de fórmula XXVIII.

XXVIII con el organolitio obtenido después de la metalación de los compuestos de fórmula XIII con n-BuLi o £-BuLi a -78° en THF.

Esquema de Reacción 9 Rq - Se listan abajo definiciones de varios términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se usan a través de la especificación (a menos que se limiten de otro modo en los ejemplos específicos) ya sea individualmente o como parte de una grupo grande. Se utilizan aqui las siguientes abreviaciones: Ph = fenilo Bn = bencilo t-Bu = butilo terciario Me = metilo Et = etilo TMS = tri etilsililo TMSN3 = azida de tri etilsililo TBS = terc-butildimetilsililo THF = tetrahidrofurano Et20 = éter dietílico EtCAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida MeOH = metanol EtOH = etanol i-ProH = isopropanol HOAC o AcOH = ácido acético TFA = ácido trifluoroacético i-Pr2Net = diisopropiletilamina Et3N = trietilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina NaBH4 = borohidruro de sodio LiAlH4 = hidruro de litio aluminio n-BuLi = n-butil-litio Pd/C= paladio en carbono KOH = hidróxido de potasio NaOH = hidróxido de sodio LiOH = hidróxido de litio K2C03 = carbonato de potasio NaHC03 = bicarbonato de sodio EDC (o EDC. HCl) o EDCI (o EDCI.HCl) o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3- etilcarbodiimida) HOBT o HOBT.H20 = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol Ph3P = trifenilfosfina Pd(0Ac)2 - acetato de paladio (Ph5P)4Pd° = tetraquistrifenilfosfina de paladio ' Ar = argón N2 = nitrógeno min = minuto (s) h o hr = hora (s) L = litro mL = mililitro µL = microlito g = gramo (s ) mg = miligramos mol = moles mmol = milimole(s) meq = miliequivalente RT = temperatura ambiente Sat o Sat'd = saturada aq. = acuoso TLC = cromatografía de capa delgada HPLC = cromatografia liquida de alta resolución LC/MS = cromatografia liquida de alta resolución / espectrometría de masa MS o Mass Spec = espectrometría de masa NMR = resonancia magnética nuclear pf = punto de fusión dppf = difenilfosfinoferroceno A menos que se indique de otro modo, el término "alquilo inferior" utilizado aquí sólo o como parte de otro grupo incluyen ambas cadenas de hidrocarburos rectas y ramificadas, que contienen de 1 a 8 carbonos, y los términos "alquilo" y "alqu" son utilizados aquí solos o como parte de otro grupo que incluye ambas cadenas de hidrocarburos rectas y ramificadas que contienen 1 a 20 carbonos, preferiblemente 1 a 10 carbonos, más preferiblemente 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, -dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, varios isómeros de los mismos de cadenas ramificadas, y similares así como también, tales grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF , alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, arilo (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio. A menos que se indique de otro modo, el término "cicloalquilo" como se utilizó aquí, sólo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo-s cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 enlaces dobles) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo monociclicalquilo, biciclicalquilo y triciclicalquilo, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente de 3 a 10 carbonos formando el anillo y los cuales pueden ser fusionados a 1 ó 2 anillos aromáticos, como se describe para el arilo, el cual incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciciohexenilo, cualquiera de los grupos pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes tal como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo . El término "cicloalquenilo" como se utilizó aquí solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles. Ejemplarmente, los grupos de cicloalquenilos incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente como se define para cicloalquilo. El término "alcanoilo" como se usó aquí solo o como parte de otros grupos se refiere a alquilo ligado a un grupo carbonilo. A menos que sé indique de otro modo, el término "alquenilo inferior" como se usó aquí por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadenas rectas y ramificadas de 2 a 8 carbonos, y el término "alquenilo" como se usó aquí por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadenas ramificadas de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, específicamente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados aquí. A menos que se indique de otro modo, el término "alquinilo inferior" como se usó aquí por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadenas rectas y ramificadas de 2 a 8 carbonos y el término "alquinilo" como se usó por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena recta y ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, los cuales incluyen un triple enlace en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3- hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3- octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4- dodecinilo y similares, y las cuales pueden ser sustituidos opcionalmente con 1 ó 4 sustituyentes, " específicamente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos aquí. Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo" usados solos o como parte de otros grupos, se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como se describe anteriormente, que tienen un sustituyente arilo. Cuando los grupos alquilo como se definen anteriormente tienen enlaces únicos para unirse a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, son llamados grupos "alquílenos" y pueden ser sustituidos opcionalmente como se define anteriormente para "alquilo". Cuando los grupos de alquenilo y alquinilo, definidos anteriormente, respectivamente, tienen enlaces únicos para unirse a dos diferentes átomos de carbono, son llamados "grupos alquenilenos" y "grupos alquinilenos", respectivamente, y pueden ser sustituidos opcionalmente como se define anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo". Los grupos adecuados de alquileno, alquenileno o alquinileno, (CH2)m o (CH2)p (donde p es 1 a 8, preferiblemente 1 a 5, y m es 1 a 5, preferiblemente 1 a 3, los cuales incluyen grupos de alquileno, alquenileno o alquinileno) como se definen aqui, pueden incluir opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes los cuales incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo C3-C6, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxi. Los ejemplos de (CH2)m o (CH2)P, alquileno, alquenileno y alquinileno, incluyen -CH2-, -CH2CH2-, CH=CH— CHj— — , — CHjCHeCH— - — cSC— t — "— CHj— C— O , CH, -CHj— CH— H-CBJ — — CHJ— CH-CHJ— CH— — CH— CHJCHJ- CHj CHJ CH, CH, oca, — CH^CHJO^ — f — O^OCHJ — t — oa^CH, — r — CHjNHCEj- El término "halógeno" o "halo" como se usó aquí sólo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, 4? bromo, flúor, y yodo, con cloro o flúor siendo preferidos . El término "iones de metal" se refiere a iones de metales alcalinos tal como sodio, potasio o litio y iones de metales alcalinotérreos tal como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio. A menos que se indique de otro modo, el término "arilo" o "Arilo" como se usa en la presente, sólo o como parte de otros grupos se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo) y más opcionalmente pueden incluir uno o tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ej emplo QG- . y pueden ser sustituidos opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcabonilo, arilaquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsufinilo, arilazo, - heteroarilalquilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido, en donde el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos de arilos mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, • arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arílsufinilalquilo, arilsufonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados aquí. A menos que se indique de otro modo, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" como se utilizan aquí solos o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores, ligados a un átomo de oxígeno. A menos que se indique de otro modo, el término "amino sustituido" como se utiliza aquí sólo o como parte de otro grupo se refiere a amino sustituido con uno o dos sutituyentes, los cuales pueden ser iguales o diferentes, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, " cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo. Estos sustituyentes además pueden ser sustituidos con un ácido carboxilico y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo como exponen anteriormente. Además, los sustituyentes de amino se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1- piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4- tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-l- piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1- azepinilo, sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi. A menos que se indique de otro modo, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" como se utilizan aquí, solos o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores, ligados a un átomo de azufre . A menos que se indique de otro modo, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se utilizan aquí solos o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores, ligados a un átomo de nitrógeno. A menos que se indique de otro modo, el término "acilo" como se utilizó aquí por sí mismo o como parte de otro grupo, como se define en la presente, ser refiera a un radical orgánico ligado a un grupo ( ) carbonilo; los ejemplos de grupos acilo inciuyen cualquiera de los sustituyentes de alquilo unidos a un carbonilo, tal como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y los similares. A menos que se indique de otro modo, el término "cicloheteroalquilo" como se utilizó aqui sólo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-, 6- ó 7-miembros, el cual incluye 1 a 2 heteroátomos tal como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, ligados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, en donde es posible, opcionalmente vía el reticulador (CH2)P (en donde p es 1, 2 ó 3), tal como y similares. Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tal como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los alquilos sustituyentes mostrados aquí. Adicionalmente, cualquiera de los anillos del ciclohetoeroalquilo pueden ser fusionados por un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. A menos que se indique de otro modo, el término "heteroarilo" como se utilizó aqui sólo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5- o 6-miembros el cual incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tal como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos están fusionados a un arilo, cicloalquilo, heteroarilo o anillo cicloheteroalquilo por ejemplo benzotiofenilo, indolilo, e incluyen N-óxidos posibles. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes tal como cualquiera de los sustituyentes alquilo mostrados anteriormente. Los ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen los siguientes: . y los similares. El término "cicloheteroalquilalquilo" como se usó aquí sólo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo como se define anteriormente, ligados a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena (CH2)P. El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se utilizó aquí sólo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo como se define anteriormente ligado a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena ~(CH2)P-, alquileno o alquenileno como se definió anteriormente. El término "carbociclo o heterociclo con cinco, seis o siete elementos" como se utilizó aquí se refiere a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo como se definió anteriormente o grupos hetearilo o grupos cicloheteroarilo como se definió anteriormente, tal como tiadiazol, tetrazol, imidazol, u oxazol. El término "polihaloalquilo" como se utilizó aquí se refiere a un grupo "alquilo" como se definió anteriormente el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tal como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2. El término "polihaloalquiloxi" como se usó aqui se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se definió anteriormente el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes de halo, tal como F o Cl, preferiblemente F, tal como CF3CH20, CF30 o CF3CF2CH20. El término "esteres de profármacos" como se utilizó aqui incluye esteres y carbonatos formados al hacer reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes de acilación alquilo, alcoxi, o arilo sustituido, utilizando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Además, los esteres de profármacos los cuales son conocidos en la técnica para los esteres de ácido carboxílico y fosforosos, tal como metilo, etilo, benzilo y similares. Ejemplos de tales esteres de profármacos incluyen CHJCOJCH,— , , Q C^HjOC íOCHg- Cuando los compuestos de estructura I están en forma de ácidos, estos pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como las sales de metales de alcalinos tal como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tal como calcio o magnesio también como zinc o aluminio y otros cationes al como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L) , etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris- (hidroximetil) aminometano (TRIS), N-metilglucosamina (NMG) , trietanolamina y deshidroabietilamina . Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención están contemplados ya sea en mezclas o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos a cualquiera de los átomos de carbono que incluyen uno de los sustituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las mismas. Los procesos de preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales iniciadores. Cuando los productos diastereoméricos o enantioméricos son preparados, pueden ser separados por métodos convencionales por ejemplo, por cristalización cromatográfica o fraccional. Cuando se desea, los compuestos de estructura I pueden ser usados en combinación con uno u más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos, los cuales pueden ser administrados oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por inyección. El otro tipo de agente antidiabético el cual puede ser utilizado opcionalmente en combinación con el inhibidor SGLT2 de fórmula I, puede ser 1, 2, 3, o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos que incluyen secretadores de la insulina o sensiblilizadores de la insulina, u otros agentes antidiabéticos, que tienen preferiblemente un mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT2 y pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas PPAR ?, tal como tiazolidinodionas, inhibidores aP2, agonistas duales PPAR a/?, inhibidores de la peptidasa IV de dipeptidilo (DP4), y/o eglitinidos, así como también insulina, y/o péptido-1 parecido a la glucagona (GLP-1), inhibidores PTP1B, inhibidores de fosforilasa glicógeno y/o inhibidores glucos-6-fosfatasa . Los otros tipos de agentes terapéuticos los cuales pueden ser utilizados opcionalmente en combinación con los inhibidores SGLT2 de fórmula I que incluyen agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetas, agentes antiarterosclerosis y/o agentes que disminuyen los lipidos .

Los inhibidores SGLT2 de fórmula I pueden también ser utilizados opcionalmente en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones de diabetes. Estos agentes incluyen inhibidores PKC y/o inhibidores AGE. Se cree que el uso de los compuestos de estructura I en combinación con 1, 2, 3 o más de otros agentes antidiabéticos producen resultados antihiperglicémicos mayores que los posibles a partir de cada uno de esos edicamentes solos y producen efectos antiperglicémicos mayores que el de los aditivos combinados por estos medicamentos. El otro agente antidiabético puede ser un agente oral antihiperglicémico, preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente metformina HCl. Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la estructura I serán utilizados en una proporción de peso a biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.1:1 hasta aproximadamente 5:1. El otro agente antidiabético puede preferiblemente también ser una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), gli epirida (descrita en la Patente Norteamericana No. 4,379,785), glipizida, glicazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas y otros agentes antihiperglicémicos los cuales actúan en el canal dependiente de ATP de las células-ß, con gliburida y glipizida como preferidas, las cuales pueden ser administradas del mismo modo o en forma de dosificación oral separadas. Los compuestos de la estructura I serán utilizados en una proporción de peso a la sulfonilurea en el intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.2:1 hasta aproximadamente 10:1. El agente oral antidiabético puede también ser un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la Patente Norteamericana No. 4,904,769) o miglitol (descrito en la Patente Norteamericana No. 4,639,436), los cuales pueden ser administrados del mismo modo o en forma de dosificación oral separada. Los compuestos de la estructura I serán utilizados en una proporción de peso del inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.5:1 hasta aproximadamente 50:1.

Los compuestos de la estructura I pueden ser utilizados en combinación con un agonista PPAR ? tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinodiona u otros sensibilizadores de insulina (los cuales tienen un efecto sensitivo de insulina en pacientes NIDDM) tal como troglitazona (Warner-Lambert' s Rezulin®, descrita en la Patente Norteamericana No. 4,572,912), rosiglitazona (SKB) , pioglitazona (Takeda) , Mitsubishi's MCC-55 (descrita en la Patente Norteamericana No. 5,594,016), Glaxo-Wellcome ' s GL-262570, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 ( JPNT/P&U) , L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL) , NN-2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) , preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona. Los compuestos de la estructura I serán utilizados en una proporción de peso de la tiazolidinodiona en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.2:1 hasta aproximadamente 10:1. Las sulfonilureas y tiazolidinodionas en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg del agente antidiabético oral, pueden ser incorporadas en una sola tableta con los compuestos de estructura I.

Los compuestos de la estructura I pueden también utilizarse en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con el péptido-1 (GLP-1) tipo glucagona, tal como la amida GLP-l(l-36), amida GLP-l(7-36), GLP-1 (7-37) (como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,614,492 por Habener, la descripción de la cual es incorporada por referencia) , así como también AC2993 (A ylen) y LY-315902 (Lilly) , la cual puede ser administrada via inyección, intranasal o por dispositivos transdermales o bucales. Donde están presentes, la metformina, sulfonilureas, tal como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y glicazida y los inhibidores de glucosidasa, acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral) pueden ser utilizadas en las formulaciones como se describe anteriormente y en cantidades y dosificaciones indicadas en la Physician's Desk Reference (PDR) . Donde está presente, la metformina o sal de la misma puede utilizarse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 hasta aproximadamente 200 mg por día, las cuales pueden ser administradas en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces por día.

Donde está presente, el agente antidiabético tiazolidinodiona puede utilizarse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 2000 mg/día, el cual puede administrarse en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces por día. Donde está presente, la insulina puede utilizarse en formulaciones, en cantidades y dosis como se indican en Physician's Desk Reference. Donde están presentes, los péptidos GLP-1 pueden ser administrados en formulaciones bucales orales, por administración nasal o parenteralmente como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,346,701 (TheraTech) , 5,614,492 y 5,631,224 las cuales son incorporadas aquí por referencia. El otro agente antidiabético puede también ser un agonista dual PPAR a/? tal como AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) , asi como también aquellos descritos por Murakami et al, "A novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR Alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la Solicitud provisional Norteamericana No. 60/155,400, presentada el 22 de Septiembre, 1999, (archivo del abogado LA29) descripción de la cual está incorporada aquí por referencia, utilizando dosificaciones como las expuestas aquí, los cuales son compuestos designados como preferidos para usarse aquí. El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor aP2 tal como se describe en la Solicitud Norteamericana Serie No. 09/391,053, presentada el 7 de septiembre, 1999, y en la Solicitud provisional Norteamericana No. 60/127,745, presentada el 5 de Abril, 1999 (archivo del abogado LA27*), empleando dosificaciones como se exponen aquí. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior. El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor DP4 tal como se describe en WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG) , W099/67278 (PROBIODRUG) , W099/61431 (PROBIODRUG) , NVP-DPP728A (l-[[[2- [ (5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina) (Novartis) (preferido) como se describe por Hughes et al., Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico (descrito por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolidinas y 4-cianopirrolididas como se describe por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) utilizando dosificaciones como se exponen en las referencias anteriores.

La meglitinida la cual puede ser opcionalmente empleada en combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención, puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei) , con repaglinida como preferida.

El inhibidor SGLT2 de la fórmula I será utilizado en proporción en peso a la meglitinida, agonista PPAR ?, agonista dual PPAR a/?, inhibidor aP2 o DP4, dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0.2:1 hasta aproximadamente 10:1. El agente hipolipidémico o el agente que disminuye los lípidos, el cual puede ser utilizado opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención, puede incluir 1,2,3 o más inhibidores MTP, inhibidores de la reductasa HMG CoA, inhibidores de la sintetasa de escualeno, derivados de ácido fíbrico, inhibidores ACAT, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores co-transportadores de Na+ileal/ácido biliar, los sobre reguladores de la actividad del receptor de LDL de los secuestrantes del ácido de hiél, y/o ácido nicótico y derivados de los mismos.

Los inhibidores MTP utilizados aqui incluyen inhibidores MTP descritos en la Patente Norteamericana No. 5,595,872, Patente Norteamericana No. 5,739, 135, Patente Norteamericana No. 5,712,279, Patente Norteamericana No. 5,760,246, Patente Norteamericana No. 5,827,875, Patente Norteamericana No. 5,885,983 y en la Solicitud de Patente Serie No. 09/175,180 presentada el 20 de Octubre, 1998, ahora Patente Norteamericana No. 5,962,440. Se prefieren cada uno de los inhibidores MTP descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores. Todas las solicitudes y Patentes Norteamericanas mencionadas anteriormente están incorporadas aquí por referencia.

El agente hipolipidémico puede_ ser un inhibidor de la reductasa HMG CoA, el cual incluye, pero no está limitado a la mevastatina y otros compuestos relacionados como se describen en la Patente Norteamericana No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se describen en la Patente Norteamericana No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se describen en la Patente Norteamericana No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados como se describen en la Patente Norteamericana No. 4,448,784 y 4,450,171. El agente hipolipidémico puede también ser el compuesto descrito en la Patente Norteamericana provisional No. 60/211,594 y 60/211,595. Otros inhibidores de la reductasa HMG CoA, los cuales pueden ser utilizados aquí incluyen pero no están limitados a, fluvastatina, descritos en la Patente Norteamericana No. 5,354,772, cerivastatina descrita en la Patente Norteamericana No. 5,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrita en las Patentes Norteamericanas No. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK- ' 104)) descrita en la Patente Norteamericana No. 5,011,930, visastatina Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la Patente Norteamericana No. 5,260,440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente Norteamericana No. 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como se describe en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6- [2- (sustituido-pirrol-1-il) - alquil) piran-2-onas y derivados de las mismas como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,647,576, Searle's SC-45355 (un derivado de ácido 3-pentandioico sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona como se describe en la Solicitud del PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano- fosfónico como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393, 2,3-pirrol disustituido, furano y derivados de tiofeno como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,686,237, octahidronaftalenos tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,499,289, ceto análogos de mevinolina (lovastatina) como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0,142,146 A2, y derivados de piridina y quinolina descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. • 5,506,219 y 5, 691,322. Además, los compuestos del ácido fosfínico utilizados en la inhibición de la reductasa HMG CoA adecuados para usarse aquí, se describen en GB 2205837. Los inhibidores de la sintetasa de escualeno adecuados para usarse aquí incluyen, pero no están limitados a a-fosfono-sulfonatos descritos en la Patente Norteamericana No. 5,712,396, a los descritos por Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871, incluyendo isoprenoides (fosfinil-metil) fosfonatos asi como también otros inhibidores de la sintetasa escualeno conocidos, por ejemplo como se describe en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwanser, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996) .

Además, otros inhibidores de la sintetasa de escualeno adecuados para usarse aqui incluyen el pirofosfato de terpenoide descrito por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo de difosfato de farnesilo A y el análogo de pirofosfatos de prescualeno (PSQ-PP) como se describen por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. et al, 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, junio, 1987, Dept. Med. Chem. U de Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen. Otros agentes hipolipidémicos adecuados para usarse aquí incluyen, pero no están limitados a, derivados de ácido fíbrico, tal como fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados como se describe en la Patente Norteamericana No. 3,574,836, probucol y qemfibrozilo siendo preferidos, los secuestrantes del ácido de hiél tal como colestiramina, colestipol y DE7?E-Sephadex (Secholex®, Policexide®) , así también como lipostabilo (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido) , imanixilo (HOE-402) , tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituidos) , ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialimetilamina) tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,759,923, amina cuaternaria poli cloruro de dialildimetilamonio) e iononas tal como se describen en la Patente Norteamericana No. 4,027,009, y otros agentes conocidos que disminuyen el colesterol de suero. Los otros agentes hipolipidémicos pueden ser un inhibidor ACAT tal como se describe en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak rea in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkilsulfinil-diphenylimidasole ACAT inhibitor", Smith, C, ét al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic machanims for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activites in experimental animáis", Krause et al, Editor (s): Roffolo, Robert R., Jr.; Holinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathway (1995), 173-98, Publiser: CRC, Boca Ratón, Fia.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: colesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The Frist water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: colesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N' - [ (1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o Ts-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) . El agente hipolipidémico puede ser un sobre regulador de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Y LY295427 (Eli Lilly) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de absorción de colesterol preferiblemente de Schering-Plough SCH48461, así como también, aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor co-transportador del ácido NaVbilis ileal, tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) .

Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y resuvastatina. Las Patentes Norteamericanas mencionadas anteriormente están incorporadas aquí por referencia. Las cantidades y dosificaciones empleadas serán como se indica en la Physician's Desk Reference y/o en las patentes expuestas anteriormente. Los compuestos de la fórmula I de la invención, serán empleados en una proporción de peso al agente - hipolipidémico (presentadas) , dentro del intervalo de aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente 1:500, preferiblemente desde aproximadamente 100:1 hasta aproximadamente 1:100. La dosis administrada debe ser cuidadosamente ajustada de acuerdo a la edad, peso y condición del paciente, también como a la ruta de administración, forma y régimen de dosificación, y a los resultados deseados. Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describe en varias patentes y solicitudes descritas anteriormente. Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico a ser empleado, cuando sea aplicable, se expondrán en la edición más reciente de la Physician's Desk Reference.

Para la administración oral, un resultado satisfactorio puede ser obtenido empleando el inhibidor MTP, en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg y preferiblemente desde aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces por día. Una forma de dosificación oral preferida, tal como las tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 2 hasta ' aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg, de una a cuatro veces por día. Para la administración oral, un resultado satisfactorio puede obtenerse empleando un inhibidor de la reductasa HMG CoA, por ejemplo pravastatina, lovastatina, - simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones empleadas como se indica en la Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2000 mg y preferiblemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 200 mg. El inhibidor sintetasa de escualeno puede ser empleado en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg y preferiblemente desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 200 mg. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la reductasa HMG CoA, en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 mg. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la sintetasa ' de escualeno en una cantidad de aproximadamente 10 hasta 500 mg, preferiblemente desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 mg. El otro agente hipolipidémico puede también ser un inhibidor de la lipoxigenasa incluyendo un inhibidor de la 15-lipoxigenasa (15-LO) , tal como los derivados de bencimidazol, como se describe en WO 97/12615, los inhibidores 15-LO como se describen en WO 97/12613, isotiazolonas como se describen en WO 96/38144 e inhibidores 15-LO como se describen por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenasa inhibidor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, and Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibítion: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Desing, 1999, 5, 11-20. Los compuestos de la fórmula I y el agente hipolipidémico pueden ser empleados juntos, en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral separada tomadas al mismo tiempo. Las composiciones descritas anteriormente pueden ser administradas en las formas de dosificación como se describieron anteriormente en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser administrada ' recomendable iniciar un paciente con una combinación de dosis bajas y trabajar gradualmente hasta una combinación de dosis altas. Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina. Cuando el otro tipo de agente terapéutico, el cual puede ser opcionalmente empleado con el inhibidor SGLT2 de la fórmula I, puede ser 1, 2, 3 ó más de un agente anti- obesidad que puede incluir un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor lipasa, un inhibidor de recaptación de la serotonina (y dopamina) , un fármaco beta receptor de la tiroides, un agente anoréxico, un agonista NPY, un análogo Leptina y/o un agonista MC4.

El agonista adrenérgico beta 3 el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck) o CP331648 (Pfizer) u otro agonista beta 3 conocido como se describe en las Solicitudes de Patentes Norteamericanas Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, siendo preferidas AJ9677, L750,355 y CP331648. El inhibidor de lipasa el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de - fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alisima) , con orlistat como preferido. El inhibidor de recaptación de la serotonina (y dopamina) el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson o axoquina (Regeneron) ) , con sibutramina y topiramato como preferidos. El compuesto beta receptor de la tiroides, el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser un ligando receptor de la tiroides, como se describe en W097/21993 (U. Cal SF) , WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio) , se prefiere con los compuestos de las solicitudes de KaroBio. El agente anoréxico el cual puede ser opcionalmente utilizado en combinación con un compuesto de fórmula I, puede ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, se prefiere con dexamfetamina . Los varios agentes anti-obesidad descritos anteriormente pueden ser utilizados en la misma forma de dosificación con el compuesto fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y regímenes conocidos de manera general en la técnica o en el PDR. Los ejemplos de los agentes antiplaquetas, los cuales pueden ser utilizados opcionalmente en combinaciones de esta invención incluyen abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, anagrelida, tirofiban y/o clopidogrel. Los ejemplos de los agentes antihipertensivos, los cuales pueden ser utilizados opcionalmente en combinación de esta invención incluyen inhibidores ACE, antagonistas de calcio, bloqueadores alfa, diuréticos, agentes que actúan centralmente, antagonistas angiotensin-II, bloqueadores beta e inhibidores vasopeptidasa. Los ejemplos de inhibidores ACE incluyen lisinoprilo, enalaprilo, quinaprilo, benazeprilo, fosinoprilo, ramiprilo, captoprilo, enalaprilat, moexipril, trandolaprilo y perindoprilo; los ejemplos de antagonistas de calcio incluyen amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamil, felodipina, nisoldinipina, isradipina y nicardipina; los ejemplos de bloqueadores alfa incluyen terazosina, doxazosina y prazosina; los ejemplos de diuréticos incluyen clorhidrato de tiazida, torasemida, furosemida, espironolactona y indapamida; los ejemplos de agentes que actúan centralmente incluyen clonidina y guanfacina; los ejemplos de antagonistas angiotensin-II incluyen losartano, valsartano, irbesartano, candesartano y telmisartano; los ejemplos de bloqueadores bata incluyen metoprolol, propanolol, atenolol, carvedilol y sotalol; y los ejemplos de inhibidores de vasopéptidasa incluyen - omapatrilato y gemopatrilato . Para llevar a cabo el método de la invención, una composición farmacéutica se utilizará conteniendo los compuestos de la estructura I, con o sin otro agente anti- diabético y/o un agente antihiperlipidémico, u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica podrá ser formulada usando un vehículo sólido o liquido convencional, o diluyentes y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado. Los compuestos podrán ser administrados a especies de mamíferos que incluyen humanos, monos, perros, etc. por una ruta oral, por ejemplo, en forma de tabletas, cápsulas, granulados o polvos o podrán ser administrados por una ruta parenteral en la forma de preparaciones inyectables o podrán administrarse intranasalmente o en parches transdérmicos. Las dosis para adultos son preferiblemente entre 10 y 2,000 mg por día, los cuales podrán ser administrados en una sola dosis o en forma de dosis individual de 1-4 veces por dia. Una preparación típica inyectable se produce por la colocación asépticamente de 250 mg de compuestos de la estructura I, en un frasco, congelados, secados y sellados asépticamente. Para el uso, los contenidos del frasco son mezclados con 2 mL de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable. La actividad del inhibidor SGLT2 de los compuestos de la invención es determinada por el uso de un sistema de ensayo como el mostrado a continuación.

Ensayo para la Actividad de SGLT2 Se clonó la secuencia ARNm para el SGLT2 humano (GenBank #M95549) por transcripción inversa y se amplificó a partir del ARNm del riñon humano, usando técnicas de biología molecular estándar. La secuencia de ADNc se transfectó establemente en células CHO y se ensayaron los clones esencialmente para su actividad SGLT2, como se describe en Ryan et al. (1994) . La evaluación de la inhibición de la actividad SGLT2 en una linea celular clonalmente seleccionada, se realizó esencialmente como se describe en Ryan et al., con las siguientes modificaciones.

Las células se hicieron crecer en placas de 96 pozos por 2-4 dias a 75, 000 o 30, 000 células por pozo en una mezcla de nutriente F-12 (Ham's F-12) , 10 % de suero de bovino fetal, 300 ug/ml de Geneticina y estreptomicina-penicilina. A confluencia, las células se lavaron dos veces con 10 mM Hepes/tris, pH 7.4, 137 mM de N-metil-D-glucamina, 5.4 mM de KCl, 2.8 mM de CaCl2, 1.2 mM de MgS04. Las células fueron incubadas con 10 µM [14C]AMG y 10 µM del inhibidor (DMSO final = 0.5%) en 10 mM Hepes/Tris, pH 7.4, 137 M de NaCl, 5.4 mM de KCl, 2.8 mM de CaCl2, 1.2 mM de MgS04 a 37 °C por 1.5 horas. Los ensayos de incorporación fueron enfriados rápidamente con hielo IX PBS que contenía 0.5 mM de florizina y las células fueron entonces sometidas a lisis con 0.1% de NaOH. Después de la adición del fluido de escintilación MicroScint, las células se dejaron agitar por 1 hora y después se cuantificaron [1C]AMG en un contador de escintilación TopCount. Los controles se realizaron con y sin NaCl. Para la determinación de los valores EC5o, 10 concentraciones del inhibidor se usaron durante 2 intervalos largos en el intervalo de respuesta apropiada y las laminillas por triplicado se promediaron en conjunto. Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zanger RA y Torok-Storb B. 1994. HK-2 : an inmmortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney (por sus siglas en inglés, una línea de células epiteliales del tubulo proximal inmortalizadas, del riñon normal de humano adulto). Kidney International 45: 48-57. Los siguientes Ejemplos realizados representan modalidades preferentes de la presente invención. Todas las temperaturas se expresan en grados centígrados a menos que se indique de otro modo.

Ejemplo 1 A. 3-Bromo-4' -etilbencilhidrol Las versiones de Mg seco (4.4 g, 0.178 mol) bajo Argón se agitaron toda la noche, después de lo cual se añadió 100 L de Et20 seco seguido por la acción durante 1 hora de p-bromoetilbenceno (22 g, 0.119 mol) en 20 L de Et20. (En el caso de que la reacción no se inicie, se añade 0.5 ml de 1, 2-dibromoetano) . Después de la agitación durante la noche, se añadió lentamente m-bromobenzaldehido (11 g, 0.06 mol) en 20 mL de Et20. La solución ligera resultante se supervisó por HPLC durante 4-6 horas para determinar cuando se completó. La reacción, después se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturado, se extrajo con EtOAc 3x. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron usando un evaporador giratorio. El aceite amarillo resultante se cromatografió en gel de sílice usando 5% de EtOAc/hexano para eluir impurezas no polares y 7-9% de EtOAc/hexano para eluir 12.4 g (71%) de 3-bromo-4' -etilbecidrol como un aceite amarillo ligero.

B. 3-bromo-4' -etildifenilmetano A una solución agitada a -30°C de la parte A 3-bromo-4'-etilbencidrol (12.4 g, 0.0426 mol) en 120 mL de MeCN, se le agregó BF3«Et20 (6.04 g, 0.0426 mol) seguido por Et3SiH (9.9 g, 0.852 mol) . La reacción oscura después de la agitación por 1 hora a -30°C, se calentó lentamente a -5°. Cuando se completó por tic, la reacción se enfrió rápidamente por adición de K2C03 acuoso saturado. Después de la adición de 100 mL de H20, la mezcla se extrajo con Et20 3x. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04. Después de la concentración usando un evaporador giratorio, el 3-bromo-4' -etildifenil-metano (11.17 g, 95%) se obtuvo como un aceite amarillo ligero que se usó sin purificación adicional.

C.

A una solución agitada a -78° de la parte B 3-bromo-4' -etildifenilmetano (10.9 g, 0.04 mol) en 100 L de THF seco bajo Argón, se agregó 25.7 mL de 1.7 M t-BuLi en hexano durante 20 minutos. Después de 1 hora se agregó durante 15 minutos 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (23.5 g, 0.0437 mol) en 30 mL de THF. La solución se agitó por 1 hora a -78° antes de enfriarse rápidamente con NH4C1 acuoso saturado. Después del calentamiento a 20°, la reacción se diluyó 2 veces con EtOAc antes de ser lavada con H20 seguida por salmuera. Después del secado sobre Na2S04 y la concentración usando un evaporador giratorio, se obtuvieron 29.2 g del lactol del título deseado, como un jarabe incoloro que se realizó más adelante sin purificación adicional.

D, A una solución agitada a -30° de la parte C lactol (29.1 g, 0.04 mol) en 100 mL de MeCN se agregó BF3»Et20 (5.62 g, 0.04 mol) seguido por Et3SiH (9.21 g, 0.08 mol). Después de 2 horas, cuando el tic mostró la reacción completa, se ' añadió K2C0 acuoso saturado y la suspensión se agitó por 1 hora a 20° antes de la dilución con H20 y Et20. Las capas orgánicas combinadas de 3 extracciones de Et20 se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S?4, y se concentraron usando un evaporador giratorio para un rendimiento de 28.3 g de un jarabe amarillo ligero. Se cromatografió en gel de sílice con 5% de EtAOc/hexano para eluir impurezas no polares seguido lentamente por el anómero beta deseado y después el anómero alfa. Las fracciones enriquecidas en el anómero beta podrán ser además purificados ya sea por tratamiento con hexano o por recristalización de EtOH para proporcionar 6 g del C-glucósido beta de tetra-O-bencilo del título deseado. (Nota: cuando Et3SiH es el agente reductor, una mezcla del anómero beta/alfa 5:1 se obtiene mientras que cuando iPr3SiH es sustituido, se obtiene una mezcla 30:1).

E.

Una solución de la parte D C-glucósido tetra-O- bencilo (2.4 g, 3.35 mol) en EtOAc (100 mL) , que contiene 10% de Pd(OH)2/C (0.35 g) se agitó durante la noche bajo 1 ' atmósfera de H20. Después del HPLC mostrado, la reacción se completó, el catalizador se filtró y el disolvente se removió usando un evaporador giratorio para obtener 1.1 g del beta C-glucósido deseado (92%) como un sólido cristalino blanco. Tiempo de retención de HPLC: 7.04 minutos, 100 % puro, columna YMC S5 C-18 4.6x50, 2.5 minutos, detección a 220 nM; 8 minutos gradiente 0-100% B mantenido 5 minutos a 100% B. Disolvente A: 10% MeOH/H20 + 0.2 % H3P04. Disolvente B: 90 % MeOH/H20 + 0.2 % H3P04. ^-RMN (500 MHz, CD3OD) : d 7.27 (s, ÍH) , 7.23 (d, 2H, J = 4.95 Hz), 7.1-7.0 (m, 5H) , 4.08 (d, ÍH, J = 9.3 Hz), 3.91 (s, 2H) , 3.9 (dd, ÍH, J = 2.2, 11 Hz) , 3.68 (dd, ÍH, J = 5.5, 11.5 Hz), 3.5-3.35 ( , 4H) , 2.57 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : d 143, 142.8, 141, 140, 129.9, 129.6, 129.5, 129.1, 128.8, 126.7, 83.8, 82.3, 79.9, 76.4, 72.0, 63.2, 42.5, 29.4, 16.2. Análisis calculado para C2?H26?5 LC-MS [M+NH4] 376; Encontrado 376.

Ejemplo 2 A. 3-bromo-4' -metoxibencidrol A una solución agitada a -78° de m-dibromobenceno (70.9 g, 0.3 mol) en 200 mL de THF seco bajo Ar, se agregó 117 mL de 2.56 M n-BuLi (0.3 mol) en hexano durante 10 minutos. Después de 30 minutos, se agregó p-metoxibenzaldehído (27.2 g, 0.02 mol) en 50 mL de THF durante 20 minutos. La solución se agitó por 1 hora a -78° (se completó por tic) antes de enfriarse rápidamente con NH4C1 acuoso saturado. Después del calentamiento a 20°, la reacción se diluyó en 2 partes con EtOAc antes de ser lavada con H20 seguido por salmuera. Después se secó sobre Na2S04 y se concentró usando un evaporador giratorio, se obtuvieron 103 g de 3-bromo-4' -metoxibencidrol como un aceite amarillo, que se realizó más adelante sin purificación adicional.

B. 3-bromo-4' -metoxidifenilmetano A una solución agitada a -40° de la parte cruda A 3-bromo-4' -metoxibencidrol (103 g, 0.2 mol) en 300 mL de MeCN se agregó Et3SiH (64 mL, 0.4 mol) seguido por BF3«Et20 (27.7 g, 0.2 mol). Cuando se completó por tic, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de K2C03 acuoso saturado (25 L) . Después de la adición de 100 mL de H20, la mezcla se extrajo con EtOAc 3x. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04. Después se concentraron usando un evaporador giratorio, el título crudo 3-bromo-4' -metoxidifenilmetano (92 g) se cromatografió en gel de sílice usando 9 % de EtOAC/hexano para eluir 17 g de un producto limpio seguido por fracciones menos puras.

A una solución agitada a -78° de la parte B 3-bromo-4' -metoxidifenilmetano (9.6 g, 0.035 mol) en 50 mL de THF seco bajo Ar, se agregaron 14 mL de 2.5 M de n-BuLi en hexano durante 5 minutos. Después de 30 minutos de agitación, se añadió 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (12.5 g, 0.023 mol) en 20 mL de THF durante 10 minutos. La solución se agitó por 1 hora a -78° después de lo cual el análisis tic indicó que la reacción se completó. Después de enfriarse rápidamente con NH4C1 acuoso saturado (25 L) y calentamiento a 20°, la reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) . La capa orgánica se lavo con H20 seguido por salmuera. Después del secado sobre Na2S04 y concentración usando un evaporador giratorio, el lactol del título deseado se cromatografió en gel de sílice usando 12.5 % de EtOAC/hexano para eluir 8.1 g de >90% de lactol seguido por 9.7 g de pureza >80%.

D.

A una solución agitada a -40° de la parte C lactol (7.8 g, 0.019 mol) en 100 mL de MeCN, se agregó Et3SiH (3.42 mL, 0.04 mol) seguido por BF3»Et20 (1.37 mL, 0.02). Después de 1 hora, cuando el tic mostró que la reacción se completó, se agregó K2C03, acuoso saturado (10 mL) y la suspensión se agitó 1 hora a 20°, previo a la extracción de 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20, salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron usando un evaporador giratorio para proporcionar 8 g del producto crudo. Se cromatografió en gel de silice con 5% EtOAc/hexano eluyendo impurezas no polares seguido por 0.92 g de C-glucósido ß-tetra-O-bencilo del título puro, seguido por 6.5 g que contiene ambos anómeros .

E.

Las dos fracciones anteriores del compuesto de la parte D fueron hidrogenadas separadamente sobre 10% de Pd(0H)2 (2% por peso) durante toda la noche a 1 atmósfera de H2 en EtOAc (12.5 mL/g del compuesto de la parte D) . Después de la filtración y remoción del disolvente, el producto de la hidrogenólisis de las fracciones mixtas se purificó por HPLC preparativo, usando una columna de fase inversa YMC SIO. El material combinado proporcionó 1.85 g del anómero ß puro como un sólido blanco. Tiempo de retención HPLC: 6.04 minutos, columna Zorbax C-18 4.6x75 mm, 2.5 mL/minutos, detección a 220 nM; gradiente 8 minutos 0-100% B mantenido 3 minutos a 100% B. Disolvente A: 10% MeOH/H20 + 0.2% de H3P04. Disolvente B: 90% MeOH/H20 + 0.2 H3P04. 2H-RMN (400 MHz, CD30D) : d 7.28 (s, ÍH) , 7.24 (d, 2H, J = 3Hz), 7.09 (m, 3H) , 6.79 (d, 2H, J = 7 Hz) , 4.08 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 3.88 (s, 2H) , 3.75 (d, ÍH, J = 12 Hz), 3.73 (s, 3H) , 3.65 (dd, ÍH, J = 12, 3 Hz) , 3.4 ( , 4H) . 13C-RMN (100 MHz, CD30E) : d 158.6, 142.1, 140.2, 133.8, 130.0, 128.7, 128.6, 128.3, 125.8, 82.9, 81.3, 79.0, 75.5, 71.1, 62.5, 55.1, 41.1. Análisis calculado para C20H2 ?6 LC-MS (M-H) 359; Encontrado 359.

Ejemplo 3 A.

A una solución agitada a -78° de ra-dibromobenceno (12.6 g, 53 mol) en 50 mL de THF seco bajo Ar, se añadió 20 mL de 2.56 M de n-BuLi (51 mmol) en hexano durante 10 minutos. Después de 40 minutos, se añadió 2, 3, , 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (12 g, 22 mol) en 30 mL de THF durante 15 minutos. La solución se agitó por 1 hora a -78° (completa por tic) previo al enfriamiento rápido con NH4C1 acuoso saturado (40 mL) . Después del calentamiento a 20°, la reacción se diluyó en 2 partes con EtOAc previo al lavado con H20 seguido por salmuera. Después del secado sobre aSÜ4 y la concentración usando un evaporador giratorio, se obtuvo 20 g de lactol del título crudo como un aceite el cual se realizó más adelante sin purificación adicional.

B.

A una solución agitada a -45° de la parte cruda A lactol (20 g, 0.2 mol) en 60 L de MeCN, se agregó Et3SiH (7.8 mL, 45 mmol) seguido por la adición lenta durante 20 minutos de BF3«Et20 (4.2 mL, 22 mmol) . Cuando se completó por tic después de una hora, la reacción se enfrió rápidamente por adición de K2C03 acuoso saturado (25 mL) y la mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron usando un evaporador giratorio. El aceite resultante se trituró con 50 mL de hexano con lo cual, el sólido precipitó después de permanecer por 1 hora. Este material se colectó por filtración, se lavó con hexano frío dos veces y se secó con aire para proporcionar 8.9 g del ß-m-bromofenil-C-glucósido del título deseado.

C .

SIÜBU, A una solución de la parle B C-glucósido de ß-m-bromofenilo (1.36 g, 2 mmol), Pd(PPh3)4 (70 mg, 0.06 mmol) y hexabutildiestanano (2.724 g, 6 mmol) en tolueno seco (10 mL) , se calentó con agitación bajo Ar a 80° por 15 horas. Después de la remoción del tolueno usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando 12:1 de EtOAc/hexano para eluir la estanano de arilo del título deseado (761 mg) , más fracciones mezcladas, las cuales después de una segunda columna proporcionaron 92 g adicionales de estanano del título limpia, para un rendimiento total de 48%, seguido por 230 mg de ß-m-bromofenil-C-qlucosido de la parte B del iniciador recuperado .

D.

Una mezcla de estaño de la parte E (2.66 g, 3 mmol), cloruro de p-trifluorometoxibencil, (1.04 g, 6 mmol) y Pd£PPh3)4 (100 mg, 0.09 mmol) se sometió a reflujo bajo Ar en THF (1 ml) por 15 horas. Después de la remoción del THF con un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando 10:1 de hexano/EtOAc para eluir 1.3 g del éter tetrabencílico del título deseado.

E.

La conversión al glucósido libre final se llevó a cabo por agitación de 295 mg de éter tetrabencílico de la parte D con Pd(OH)2 (15 mg) en EtOAc (3 mL) bajo 1 atmósfera de H2 por 15 horas. El producto del título (104 mg) se aisló después por filtración, HPLC preparativo, y se removió del disolvente. Tiempo de retención HPLC: 7.21 minutos, Columna Zorbax C-18 4.6x75 mm, 2.5 mL/minutos, detección a 220 nM; gradiente 8 minutos 0-100% B mantenido 3 minutos a 100% B.

Disolvente A: 10% de MeOH/H20 + 0.2% de H3P04. Disolvente B: 90% de MeOH/H20 + 0.2 H3P04. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.3 (m, 5H) , 7.15 (m, 3H) , 4.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.99 (s, 2H) , 3.9 (d, ÍH, J = 12 Hz) , 3.7 (dd, ÍH, J = 12, 3 Hz), 3.4 ( , 4H) . Análisis calculado para C20H21F3O6 LC-MS (M-H) 413; encontrado 413.

Ejemplo 4 A.

Una mezcla del ejemplo 3 ß-m-bromofenil-C-glucósido de la Parte B (3.0 g, 4.41 mmol) y Pd(PPh3)4 (153 mg, 0.13 mmol) y hexabutildiestanano (6.0 g, 13.2 mmol) en tolueno seco (5 mL) se calentó con agitación bajo Ar a 88° por 3 horas después de lo cual el análisis tic indicó que la reacción se completó en 90%. La reacción se terminó después de un total de 5 horas. Después de la remoción de tolueno usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando 1:8 de EtOAc/hexano para eluir los 2.95 g de estanano de arilo deseado.

B.

Una mezcla de estanano de la parte A (2.66 g, 3 mmol), cloruro de p-metiltiobencilo (1.04 mg, 6.0 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (100 mg, 0.09 mmol) se ' sometió a reflujo bajo Ar en THF (5 mL) por 15 horas.

Después de la remoción de THF un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando 6:1 de hexano/EtOAc para eluir 1.2 g del éter de tetra-O-bencilo del título deseado seguido por 600 mg de tetra-O-benciléter del título que contiene Ph3P.

Se añadió 1 M de BC13/CH2C12 (6 mL, 8 mmol) durante 5 minutos a una solución agitada a -78° de éter tetrabencílico de la parte B (295 mg, 0.4 mmol) , bajo Ar en CH2C12 (0.25 ml) . Después de 30 minutos, cuando el análisis tic indicó que la reacción se completó, se agregaron 30 mL de 2:1 de CH2Cl2/PhMe seguido por 2 mL de MeOH. El volumen se redujo por la mitad usando un evaporador giratorio y se agregó 10 mL de MeOH. Después se repitió este procedimiento 3x, todos los volátiles fueron removidos bajo vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando 5% de MeOH/CH2Cl2 para eluir 143 mg del glucósido deseado en 90% de pureza. Este material se purificó además por HPLC preparativo de fase inversa para proporcionar 104 mg del glucósido deseado final. Tiempo de retención HPLC: 6.69 minutos, columna Zorbax C-18 4.6x75 mm, 2.5 mL/minutos, detección a 220 nM; gradiente 8 minutos 0-100% mantenido 3 minutos a 100% B. Disolvente A: 10% de MeOH/H20 + 0.2 % de H3P04. Disolvente B: 90% de MeOH/H20 + 0.2 % H3P04. 1H-RMN (400 MH , CD3OD) : d 7.27 (s, 1H) , 7.25 (d, 2H, J = 2 Hz), 7.15 (m, 5H) , 4.09 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 3.92 (s, 2H) , 3.86 (d, ÍH, J = 12 Hz) , 3.68 (dd, ÍH, J = 12, 3 Hz) , 3.4 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) . Análisis calculado para C2oH2406S LC-MS (M-H) 375; encontrado 375.

Ejemplo 5 A.

A una suspensión agitada de 60% de NaH (180 mg, 4.5 mmol) en THF (7 ml) bajo Ar, se añadió 2-bromofenol (350 µL, 3 mmol) . Después de la agitación por 15 minutos, la reacción se enfrió a -78° y 1.4 M de t-Buli/hexano (2.36 mL, 3.3 mmol) se añadió en forma de gotas. Después de 10 minutos, la solución se transfirió vía una cánula a una solución agitada a -78° de 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (1.62 g, 3.0 mmol) en THF (5 mL) . La reacción se enfrió rápidamente durante 15 minutos por adición lenta de NH4C1/H0 saturado y entonces se dejó calentar a 20° después de lo cual se agregó 200 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía en gel de sílice con 3:1 de hexano/EtOAc proporcionó 390 mg del lactol del título deseado.

A una mezcla agitada 3:1 de MeCN/CH2Cl2 (4 mL) que contiene lactol de la parte A (390 mg, 0.62 mmol) a -30°, se agregó Et3SiH (197 µl, 1.23 mmol) y BF3«Et20 (78 µL, 0.62 mmol) . Después de 1 hora la reacción se enfrió rápidamente por adición de 1 mL de K2C03 saturado, se calentó a 20° y se diluyó con 100 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se cromatografió en gel de sílice con 3:1 de hexano/EtOAc proporcionando 269 mg de C-glucósido fenolíco del título deseado.

A una solución de PhMe (1.1 L) de fenol de la parte B (139 mg, 0.22 mmol) bajo Ar, se agregó 60% de NaH (11 mg, 0.27 mmol) . Después de 10 minutos, el bromuro de 4- etilbencilo (46 mg, 0.25 mmol) se agregó como un sólido a la solución azul, la cual entonces se calentó a 80° por 3.5 horas hasta completarse por el análisis tic. Después del enfriamiento seguido por la adición de NH4C1 acuoso, la reacción se diluyó con EtOac. La capa orgánica se lavó sucesivamente con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró. Se cromatografió en gel de sílice con 5:1 de hexano/EtOac proporcionando 71 mg del tetra-O-bencilglucósido del título deseado.

La hidrogenólisis subsecuente del tetra-O-bencilglucósido de la parte C sobre Pd/C en MeOH bajo 1 atmósfera de H2, proporcionó el producto del título final el cual se purificó por HPLC preparativo usando una columna de fase inversa C18, un gradiente MeOH/H20 45-90% durante 10 minutos para eluir el ß-C-glucósido deseado (2 mg) .

Tiempo de retención HPLC: 6.754 minutos, 100% pu o, YMC S3 ODS 4.6x50mm, 2.5 mL/minutos, detección a 220 nM; gradiente 8 minutos 0-100% B mantenido 5 minutos a 100% B. Disolvente A: 10% de MeOH/H20 + 0.2% de H3P04. Disolvente B: 90% de MeOH/H20 + 0.2% de H3P04. ^-RMN (500 MHz, CD30D) : 6 7.15 (dd, ÍH, J = 1.1, 7.7 Hz) , 7.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 6.96 (dd, ÍH, J = 1.2, 7.7 Hz) , 6.77 (t, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.44 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 2H) , 3.87 (d, ÍH, J = 2.2 Hz), 3.75 (dd, ÍH, J = 4.9, 12.1), 3.49-3.41 (m, 4H) , 2.26 (s, 3H) . Análisis calculado para C20H24O6 LC-MS [M+H] 361 , encontrado 361 .

Ej emplo 6 A. p-Clorometilacetofenona A una solución agitada de cloruro de p-cloro etilbenzoilo (390 mg, 2.06 mmol) en 8 mL de THF a -20° bajo Ar se agregó tributilfosfina (406 mg, 2.29 mmol). Después se agitó la solución amarilla resultante por 20 minutos a -20° - -15°, se agregó 0.7 mL de bromuro de magnesio metílico 3M en éter (2.1 mmol) en una porción para generar una solución roja, la cual subsecuentemente llega a ser naranja durante un período de 10 minutos. La reacción se enfrió rápidamente por adición de HCl acuoso ÍN. Después se diluyó con H20, la mezcla se extrajo 3X con EtOAc, se lavó con H20 previo al secado sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, el residuo obtenido se cromatografió en gel de sílice usando 5% de EtOAc/hexano para eluir 171 mg de p-clorometilacetofenona (al 50%) .

B , Una mezcla del estanano descrita en el ejemplo 3 de la parte C (300 mg, 0.33 mmol), p-clorometilacetofenona (114 mg, 0.66 mmol) y Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.09 mmol), óxido de trifenilfosfina (180 mg, 0.65 mmol), K2C03 (75 mg, 0.55 mmol) se calentó a 70° bajo Ar en THF (0.3 ml) por 16 horas.

Después de la remoción de THF con un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando 2:1 a 10:1 hexano/EtOAc para eluir el éter tetrabencilo deseado (170 mg, al 70%) .

Una solución de éter tetrabencílico de la parte B (60 mg, 0.80 mmol) en CH2C12 (5 mL) bajo Ar se enfrió a -78° previo a la adición de 0.8 mL de BC13 1 M en CH2C12. Después se agitó por 1 hora a -78°, se agregó una segunda porción de 8 L de BC13 1 M a la reacción agitada. Después de una segunda hora, se agregaron 0.5 mL de PhMe seguidos por la adición en forma de gotas de 0.5 L de MeOH. Los volátiles se removieron usando un evaporador giratorio; el proceso se repitió después por adición de 3 mL de una mezcla de CH2Cl2/MeOH 2:1. La cromatografía del residuo resultante en gel de sílice eluida con MeOH/EtOAc al 5% proporcionó 20 mg de tetraol en 67% de rendimiento como producto final.

Tiempo de retención HPLC: 2.35 min, 100% puro, YMC S3 ODS 4.6 x 50 m, 2.5 mL/min, detección a 220 nM; gradiente 4 min 0-100% B mantenido 4 min a 100% B. Disolvente A: 10 % de MeOH/H20 + H3P04 al 0.2 %. Disolvente B: 90% de MeOH + 0.2 % de H3P04. XH-RMN (500 MHz, CD30D) : d.7.88 (d, 2h9, 7.27-7.34 (m. 5H) , 7.13 (d, ÍH) , 4.09 (d, ÍH) , 4.03 (s, 2H) , 3.85 (d, ÍH) , 3.68 (dd, ÍH) , 3.35-3.48 ( , 4H) , 2.55 (s, 3H) . 13C-RMN (500 MHz, CD3OD) : d 200.3, 148.8, 141.4, 141.2, 136.3, 130.2, 129.7, 129.6, 129.3, 127.0, 83.6, 82.2, 79.8, 76.4, 71.9, 63.1, 42.7, 26.6. Análisis calculado para C2JH2406 LC-MS (M+NH4+) : 390.2; encontrado 390.2 Ejemplo 7 Una solución agitada del producto final del ejemplo 6 (15 mg, 0.04 mmol) en 5 mL de EtOH se enfrió a -20° sobre la cual se agregó NaBH4 (5 mg, 0.13 mmol) . Después de 20 minutos de ser completada por análisis tic, la reacción se enfrió rápidamente con unas cuantas gotas de NH4C1 acuoso saturado. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se cromatografió en gel de sílice. Se eluyó con 5% de MeOH/EtOAc produciendo 10 mg del producto deseado (al 67%) . Tiempo de retención HPLC: 5.2 min. 100% puro, YMC S3 ODS 4.6x50 mm, 2.5 mL/min, detección a 220 nM; gradiente 8 min 0-100% B 5 min mantenido a 100% B. Disolvente A: 10% de MeOH/H20 + H3P04 al 0.2%. Disolvente B: 90% de MeOH/H20 + H3PO4 al 0.2%. -RMN 500 MHz, CD30D) : d 7.21-7.32 (m, 5H) , 7.16 (d, 2H) , 7.10-7.11 (m, 1H), 4.77 (q, 1H) , 4.08 (d, ÍH) , 3.94 (s, 2H) , 3.86 (dd, ÍH), 3.68 (dd, ÍH) , 3.34-3.48 (m, 4H) , 1.40 (d, 3H) 13C-RMN (500 MHz, CD3OD) : d 145.2, 142.5, 141.5, 140.9, 129.8, 129.6, 129.5, 129.2, 126.7, 126.6, 83.7, 82.2, 79.8, 76.4, 72.0, 63.2, 42.5, 25.5 Análisis calculado para C21H2606 LC-MS (M+NH4+) : 392.2; encontrado 392.1 Ejemplo 8 A. Ácido 5-bromo-2-metilbenzoico Una mezcla del ácido o-toluico (28 g, 206 mmol), polvo de hierro (0.74 g, 13 mmol) y Br2 (42 g, 260 mmol) se agitó a 0° por 2 horas. A este punto la reacción, la cual ha procedido ~40%, se diluyó con 25 L se CH2C12 para facilitar la agitación. La reacción luego se calentó a 45° por 16 horas para conducir a la terminación. Después del enfriamiento, la reacción se diluyó con CH2C12, se lavó con 2x con NaHS03 al 10%, Ix con salmuera previo al secado sobre Na2S0 . Después de la remoción de los volátiles, el residuo que comprende una mezcla 2::1 de ácido 5-bromo a 3-bromotoluico, se recristalizó de EtOH al 95% para proporcionar 14.4 g de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico .

B. 5-bromo-2-metil-4' -metoxibenzofenona A una suspensión agitada de ácido ' 5-bromo-2-metilbenzoico (1.29 g, 6 mmol) en 12 mL de CH2C12 que contiene cloruro de oxalilo (8 mmol) se agregó 2 gotas de DMF. Una vez que la evolución vigorosa del gas ha cesado, la reacción se agitó 6 horas previo a la remoción de los volátiles usando un evaporador giratorio. Después de disolverse el cloruro 5-bromo-2-metilbenzoilo crudo en 15 ml de CS2, la mezcla agitada se enfrió a 4° previo a la adición de anisol (0.7 g, 6.6 mmol) seguido por A1C13 (1.7 g, 12 mmol) . La reacción, después se calentó a 20° durante 1 hora, se agitó por 15 horas previo al enfriamiento rápido con ÍN de HCl. Subsecuentemente, la suspensión se diluyó con 50 ml de H20 y se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron lx con ÍN de HCl, H20, NaHC03 y salmuera previo al secado sobre Na2S04. Después de remover los volátiles, el sólido quemado resultante se recristalizó de EtOH al 95% para producir 1.6 g de 5-bromo-2-metil-4' -metoxibenzofenona.

C. 5-bromo-2-metil-4' -metoxidifenilmetano Una solución de Et3SiH (2.5 mL, 15.5 mmol), BF3*Et20 (1.3 mL, 10 mmol) y 5-bromo-2-metil-4' -metoxibenzofenona- (1.6 g, 5.25 mmol) en 11 mL de una mezcla 1:4 de CH2Cl2/MeCN se agitó durante la noche a 20°. Entonces por HPLC al 5% del remanente de cetona iniciador, la solución se calentó a 40° por 1 hora previo al enfriamiento rápido con NaOH al 10%;. Después se diluyó con H20, la reacción se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2x con H20 y una vez con salmuera antes del secado sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando hexano para eluir 5-bromo-2-metil-4' -metoxidifenilmetano como un aceite incoloro (1.4 g, al 95%).

A una solución agitada a -78° de la parte C 5-bromo-2-metil-4' -metoxidifenilmetano (0.43 g, 1.5 mmol) en 7 mL de THF seco bajo Ar se agregó en forma de gotas 0.9 mL de 1.8 M de n-BuLi en hexano. Después de 2 horas, se agregó durante 1 minuto 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (0.88 g, 1.6 mmol) en 3 mL de THF. La solución se agitó por 2 horas a -78° previo al enfriamiento rápido con NH4CI acuoso saturado. Después se calentó a 20°, la reacción se diluyó en 2 partes con H20 previo a 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S?4- Después se concentraron usando un evaporador giratorio, se obtuvo 1.1 g del lactol del título deseado como un jarabe incoloro el cual se llevó a cabo sin purificación adicional.

A una solución agitada a -30° de la parte D lactol (1.1 g, 1.47 mmol) en 10 mL de MeCN se agregó iPr3SiH (0.7 g, 4.5 ipmol) seguido por BF3«Et20 (0.38 g, 2.6 mmol). Después de 3 horas a -40° - -30°, la reacción fue completada por el tic mostrado. Se agregó K2C03 acuoso saturado y la suspensión se agitó 1 hora a 20° previo a la dilución con H20 y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas de 3 extracciones EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron usando un evaporador giratorio para un rendimiento de 1.2 g de un jarabe amarillo ligero. La cromatografía en gel de sílice con 10%, de EtOAc/hexano eluyendo impurezas monopolares seguido por el C-arilglucósido beta deseado (0.54 g) .

Una solución de la parte E C-glucósido tetra-O-bencilo (515 mg, 0.7 mmol) en EtOAc (10 mL) conteniendo 10% de Pd(OH)2/C (80 mg) se agitó durante la noche bajo 1 atmósfera de H2. Después el HPLC mostró que la reacción se completo, el catalizador se filtró y el disolvente se removió usando un evaporador giratorio para obtener un sólido vidrioso blanco el cual se purificó adicionalmente por HPLC preparativo usando una columna de fase inversa Cíe para obtener 220 mg del C-glucósido beta deseado como un jarabe incoloro. Tiempo de retención HPLC: 6.43 min. pureza 100%, columna YMC S5 C-18 4.6x50 mm, 2.5 mL/min, detección a 220 nM; gradiente 8 min 0-100% 5 min mantenido a 100% B. Disolvente A: 10%, de MeOH/H20 + H3P04 al 0.2%. Disolvente B: 90% de MeOH/H20 + H3P04 al 0.2%. XH-RMN (500 MHz, CD30D) d 7.20 (s, ÍH) , 7.18 (d, ÍH, J = 7 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7Hz), 6.89 (Abq, 4H) , 4.07 (d, ÍH, J = 9 Hz), 3.90 (s, 2H) , 3.87 ( , ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.68 (dd, ÍH) , 3.48-3.30 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) . 13C-RMN (125 MHz, CD30D) : d 159.3, 140.3, 138.3, 137.4, 133.7, 131.0, 130.8, 130.6, 126.9, 114.7, 83.5, 82.1, 79.8, 76.3, 71.9, 63.1, 55.6, 59.6, 19.5. Análisis calculado por C2?H2606 LC-MS [M-H] 373; encontrado 373.

Ejemplo 9 A. 5-bromo-2-metil-4' -hidroxidifenilmetano A una solución de 10 mL de CH2C12 agitada a -78° de 5-bromo-2-metil-4' -metoxidifenilmetano (1.0 g, 3.4 mmol) (para preparación ver ege plo 8, parte C) se agregó 4.12 mL de un 1 M de BBr3/CH2Cl2. Después de 2 horas, la reacción se mantuvo a -40° por 20 horas después de lo cual el HPLC indicó el remanente de éter no iniciado. La reacción se enfrió rápidamente con NaOH acuoso, se extrajo 3x con CH2C12, se lavó con salmuera previamente para secarse sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, se obtuvo 0.84 g de 5-bromo-2-metil-4' -hidroxidifenilmetano como un jarabe el cual se usó sin purificación adicional.

B. 5-bromo-2-metil-4' -benciloxidifenilmetano Una solución de DMF 10 ml que contiene 5-bromo-2-metil-4' -hidroxidifenilmetano de la parte A (735 mg, 2.65 mmol), bromuro de bencilo (548 mg, 3. 2 mmol) y K2C03 (732 mg, 5.3 mmol) se agitó durante la noche. La reacción luego se calentó a 60° por 6 horas para conducir la conversión de 80% al 100%. Después se diluyó con H20, la reacción se extrajo con 3x con EtOAc. Las capas de EtOac combinadas se lavaron con H20 y salmuera previo al secado sobre Na2S04. El residuo,, después de remover el solvente bajo vacio se cromatografió en gel de sílice usando 3% de EtOAc/hexano para eluir 785 mg de 5-bromo-2-metil-4' -benciloxidifenilmetano como un jarabe incoloro.

A una solución agitada a -78° de 5-bromo-2-metil-4' -benciloxidifenilmetano (0.43 g, 1.2 mmol) de la parte B en 7 L de THF secó bajo Ar se agregó en forma de gotas 0.68 mL de 1.9 mL de n-BuLi en hexano. Después de 30 minutos, se agregó durante 1 minuto, 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona [0.7 g, 1.3 mmol) en 3 L de THF. La solución se agitó por 0.75 horas a -78° previo al enfriamiento rápido con NHC1 acuoso saturado. Después del calentamiento a 20°, la reacción se diluyó en 2 partes con- H20 previo a 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . Después se concentraron usando un evaporador giratorio, se obtuvieron 0.96 g del lactol del título deseado como un jarabe incoloro el cual se llevó a cabo más adelante sin purificación adicional .

D, A una solución agitada a -30° de lactol de la parte C (0.96 g, 1.16 mmol) en 10 L de MeCN se agregó iPr3SiH (0.37 g, 2.3 mmol) seguido por BF3'Et20 (0.2 g, 1.4 mmol) . Después de 3 horas a -40° - -30° se agregó K2C03 acuoso saturado y la suspensión se agitó 1 hora a 20° previo a la dilución con H20 y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas de 3 extracciones EtCAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron usando un evaporador giratorio para rendimiento de 1.2 g de una jarabe amarillo ligero. La cromatografía en gel de sílice con 9% de EtOAc/hexano eluyó impurezas no polares; se eluyó el C-arilglucósido beta deseado (0.26 g) con 10% de EtOAc/hexano.

E.

Una solución de C-glucósido penta-O-bencilo de la parte D (255 mg, 0.31 mmol) en EtOAc (10 mL) conteniendo 10% de Pd(OH)2/C (65 mg) se agitó 24 horas bajo 1 atmósfera de H. Después, que el HPLC demostró que la reacción fue completada, el catalizador se filtró y el disolvente se removió usando un evaporador giratorio para obtener 115 mg de un sólido vidrioso blanco el cual se usó sin purificación adicional.

F.

Un tubo roscado que contiene un agitador magnético, 4 mL de iPrOH y C-glucósido fenólico de la parte E (80 mg, 0.16 mmol) se enfrió a -78°, sobre lo cual se agregó 1.5 g de CHC1F2 por condensación de gas. Después se agregó 3 mL de NaOH acuoso al 25%, el tubo se selló con un obturador de Teflón y se calentó a 70° por 2 horas. Por la reacción de HPLC, se contiene una mezcla 2:3 de fenol inciador para el éter deseado. (Los esfuerzos para llevar a la conversión por tiempos de reacción prolongados no fueron exitosos) . Después del enfriamiento, se agregó suficiente HCl ÍN para hacer llevar el pH a 2 por lo cual, más volátiles se removieron usando un evaporador giratorio. El residuo, después de la disolución en 2:1 de MeOH/H20 se purificó por HPLC preparativo equipado con una columna de fase inversa YMC S5 Ci8 (20 x 100 mm) utilizando un gradiente lineal 10 min con MeOH acuoso al 45%-90% a 20 mL/min para un rendimiento de 40 mg del éter fenólico deseado. Tiempo de retención: 6.6 min. 95% puro, columna YMC S5 C-18 4.6x50 mm, 2.5 mL/min, detección a 220 nM; gradiente 8 min 0-100% B 5 min mantenido a 100% B. Disolvente A: 10% de MeOH/H20 + H3P04 al 0.2%. Disolvente B: 90% de Me0H/H20 + H3P04 al 0.2%. XH-RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.22 (5, ÍH) , 7.20 (m, ÍH) , 7.12 (m, ÍH) , 7.06 (-ABq, 4H) , 6.73 (t, ÍH, J = 27Hz) , 4.09 (d, ÍH, J = 9 Hz), 3.89 (s, 2H) , 3.89 (d, ÍH) , 3.68 (dd, 1H) , 3.47-3.30 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) . 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) : d 138.7, 138.2, 137.7, 136.6, 130.3, 130.2, 130.1, 126.4, 119.3, 117.0, 82.7, 81.4, 79.0, 75.6, 71.1, 62.3, 49.0, 38.8, 18.6. Análisis calculado para C2?H24F206 LC-MS [M+NH4] 428; encontrado 428.

Ejemplo 10 A. 5-bromo-2-metil-4' -tiometiIbenzofenona Se agregó AICI3 (535 mg, 4 mmol) a una solución agitada a 4° de 5 L CS2 de cloruro 5-bromo-2-metilbenzoilo crudo (466 mg, 2 mmol) (para la preparación ver el ejemplo 8, de la parte B) y tianisol (270 mg, 2.3 mmol) . La reacción después, se calentó a 20° durante 1 hora, se agitó por 2 horas previo al enfriamiento rápido con 1 N de HCl. Subsecuentemente, la suspensión se diluyó con 50 mL de H20 y se agitó hasta el total de sólido en solución. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron lx con ÍN de HCl, H20, NaHC03 acuoso, y salmuera, previo al secado sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando 15% de EtOAc/hexano para eluir 450 mg de 5-bromo-2-metil-4 ' -tiometilbenzofenona como un sólido blanco.

B. 5-bromo-2-metil-4' -tiometildifenilmetaño Una solución de Et3SiH (0.45 mL, 2.85 mmol), BF3«Et20 (0.3 mL, 2.4 mmol) y 5-bromo-2-metil-4' -tiometilbenzofenona (450 mg, 1-4 mmol) de la parte A en 3 mL de una mezcla 9:1 de CH2Cl2/MeCN se agitó durante la noche a 20°. Después se enfrió rápidamente con NaOH al 10% y se diluyó con H20, la reacción se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2x con H20 y una vez con salmuera antes del secado sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se cromatografió en gel de sílice EtOAc/hexano al 5% para eluir 416 mg de 5-bromo-2-metil-4' -tiometildifenilmetano como un aceite incoloro.

A una solución agitada a -78° de la parte B 5-bromo-2-metil-4' -tiometildifenilmetano (200 mg, 0.65 mmol) en 10 mL de THS secó bajo Ar, se agregó en forma de gotas 0.42 mL de 1.8 M de n-BuLi en hexano. Después de 2 horas, esta solución se transfirió por una cánula a una solución agitada a -78° de 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona 0.88 g, 1.6 mmol) en 5 mL de THF. La solución se agitó por 2 horas a -78° antes del enfriamiento rápido con NH4CI acuoso saturado. Después se calentó -20°, la reacción se diluyó en 2 partes con H20 previo a 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. Después se concentraron usando un evaporador giratorio, se obtuvo 550 mg de lactol del título deseado como un garabe incoloro el cual se llevó a cabo sin purificación adicional.

D .

A una sotucion agitada a -40 ° de la parte C lactol ¡ 550 mg, 0 . 72 mmol ) en 6 mL de MeCN se agregó iPr3SiH ( 0 . 22 mL, 1.0 mmol) seguido por BF3*Et20 (0.11 mL, 0.8 mmol) Después de 1.5 horas a -40° - -30°, cuando el tic mostró que la reacción se ha completado, se agregó K2C03 acuoso saturado y la suspensión se agitó 1 hora a 20° previo a la dilución con H20 y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas de 3 extracciones EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , y se concentraron usando un evaporador giratorio. La cromatografía del residuo en gei de sílice usando EtOAc/hexano al 9% como eluyente, se eluyó 240 mg del C-arilglucósido beta deseado.

E.

Una solución de la parte D, C-glucósido de tetra-O-bencilo (70 mg, 0.1 mmol) en EtSH (1.5 mL) que contiene BF3*Et20 (0.24 L, 2 mmol) se agitó a 20° por dos horas. Después de más de 1 hora, continuando con la adición 0.12 mL de BF3eEt20 adicional, la reacción se completó. La reacción se enfrió rápidamente por la adición lenta de. 0.4 mL de piridina previo a la dilución con NH4C1 acuoso. Las capas orgánicas combinadas de 3 extracciones EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na23?4 y se concentraron usando un evaporador giratorio. El residuo se purificó por HPLC preparativo usando una columna de fase inversa C?8 para obtener 20 mg del C-glucósido beta como un liofilizado blanco después de la liofilización. Tiempo de retención HPLC: 3.8 min. 95% puro, columna YMC S5 C-18 4.6x50 mm, 2.5 mL/min, detección a 220 nM; gradiente 4 min 0-100% B 4 min mantenido a 100% B. Disolvente A: MeOH/H20 al 10% + H3P04 al 0.2%. Disolvente B: MeOH/H20 al 90% + H3P04 al 0.2%. XH-RMN (500 MHz, CD30D) : d 7.21-7.11 (m, 5H) , 7.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.08 (d, ÍH, J = 9.1 Hz) , 3.98 (s, 2H) , 3.87 (d, ÍH, J = 12.6 Hz), 3.68 (dd, ÍH, J = 5.2, 12.1 Hz) , 3.49-3.30 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) . 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : d 139.8, 138.9, 138.4, 137.5, 137.1, 131.1, 130.9, 129.1, 130.3, 127.8, 127.1, 83.6, 82.2, 79.8, 76.4, 72.0, 63.2, 39.9, 19.5, 16.1. Análisis calculado para C2?H2605S LC-MS [M+NH4] 408; encontrado 408.

Ejemplo 11 A. 5-bromo-2-cloro-4 ' -tiometilbenzofenona A una suspensión de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico comercial (506 mg, 2.12 mmol) en 10 mL de CH2C12 que contiene cloruro de oxalilo (2.4 mmol) se agregó 2 gotas de DMF. Una vez que cesó la evolución vigorosa del gas, la reacción se agitó por 1.5 horas antes de la remoción de los volátiles usando un evaporador giratorio. Después de disolver el cloruro 5-bromo-2-clorobencilo crudo en 8 ml de CS2, la mezcla agitada se enfrió a 4° previo a la adición de tioanisol (260 mg, 2.12 mmol) seguido por A1C1 (566 mg, 4.25 mmol). La reacción, después se calentó a 20° durante 1 hora, se agitó por 20 horas previo al enfriamiento rápido con 1 N de HCl. Subsecuentemente, la suspensión se diluyó con 50 ml de H20 y se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc.

Los extractos orgánicos combinados se lavaron lx con ÍN de HCl, H20, NaHC03 acuoso, y salmuera previo al secado sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, 710 mg de 5-bromo-2-cloro-4' -tiometilbenzofenona crudo no se purificaron adicionalmente.

B. 5-bromo-2-cloro-4' -tiometildifenilmetano Una solución de Et3SiH (1.4 mL, 8.8 mmol), BF3«Et20 (0.83 mL, 6.6 mmol) y 5-bromo-2-cloro-4' -tiometilbenzofenona de la parte A (710 mg, 2.1 mmol) en 10 mL de una mezcla 1:4 CH2Cl2/MeCN se agitó 2 horas a 20°. Después se enfrió rápidamente con NaHC03 al 10% y se diluyó con H20, la reacción se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2x con H20 y una vez con salmuera antes del secado sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se cromatografrió en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 5% para eluir 630 mg de 5-bromo-2-cloro-4' -tiometildifenilmetano cono un aceite incoloro.

C.

A una solución agitada a -78° de la parte B, 5-bromo-2-cloro-4' -tiometildifenilmetano (200 mg, 0.61 mmol) en 6 mL de THF secó bajo Ar se agregó en forma de gotas 0.48 mL de 1.5 M de n-BuLi en hexano. Después de 35 minutos, esta solución se transfirió por cánula a una solución agitada a -78° de 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (361 mg, 0.67 mmol) en 5 mL de THF. La solución se agitó por 1.5 horas a -78° previo al enfriamiento rápido con NHC1 acuoso saturado. Después se calentó a 20°, la reacción se diluyó en 2 partes con H20 previo a 3 extracciones con EtOAc. Las fraccioans EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después se concentraron usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 20% para eluir 250 mg del lactol del título deseado.

D.

A una solución agitada a -30° del lactol de la parte C (250 mg, 0.32 mmol) en 5 mL de MeCN, se agregó iPr3SiH (0.10 mL, 0.56 mmol) seguido por BF3«Et20 (0.048 mL, 0.38 mmol) . Después de 0.5 horas a -30°, cuando el tic mostró que la reacción se ha completado, se agregó NaHC03 acuoso saturado y la suspensión se agitó 1 hora a 20° previo a la dilución con H20 y EtOAc. Las capas orgánicas cambinadas de 3 extracciones EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron usando un evaporador giratorio. La cromatografía del residuo en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 9% como eluyente, eluyó 200 mg de C-arilglucósido beta deseado.

E, Una solución del C-glucósido de tetra-O-bencilo de la parte D (60 mg, 0.1 mmol) en EtSH (2 mL) que contiene BFeEt20 (0.24 mL, 2 mmol), se agitó a 20° por 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente por adición lenta de 0.4 mL de piridina previo a la dilución con NH4C1 acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas de 3 extracciones de EtOAc se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron usando un evaporador giratorio. El residuo se purificó por HPLC preparativo usando una columna de fase inversa Cía para obtener 21.5 mg del C-glucósido beta deseado como un liofilizado después de la liofilización. Tiempo de retención HPLC: 3.96 min, 95% puro, columna YMC S5 C-18 4.6x50 mm, 2.5 mL/ min, detección a 220 nM; gradiente 4 min a 0-100 B mentenido 4 min a 100% B. Disolvente A: MeOH/H20 al 10% + H3P04 al 0.2%. Disolvente B: MeOH/H20 al 90% + H3P04 al 0.2%. ^-RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.36-7.27 (m, 3H) , 7.15 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 4.10-4 04 (m, 3H, , 3.87 (d, ÍH, J = 12 Hz), 3.70 (dd, ÍH; J = 7.1, 11.8 Hz) , 3.47-3.26 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H) . 13C-RMN (100 MHz, CD3OD) : 5 140.1, 139.3, 138.0, 137.5, 134.5, 132.0, 130.4, 130.2, 128.4, 128.0, 82.9, 82.8, 82.2, 79.7, 76.5, 71.8, 63.1, 39.5, 16.1. Análisis calculado para C20H23ClO5S LC-MS [M-H] 409; encontrado 409.

Ejemplo 12 A. 5-bromo-2-cloro-4' -metoxibenzofenona A una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico comercial (506 mg, 2.12 mmol) en 10 mL de CH2C12 que contiene cloruro de oxalilo (2.4 mmol) se le agregó 2 gotas de DMF. Una vez cesada la evolución vigorosa de gas, la reacción se agitó 1.5 horas previo a la remoción de los volátiles usando un evaporador giratorio. Después de disolverse el cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoilo crudo en 8 ml de CS2, la mezcla agitada se enfrió a 4° previo la adición de anisol (240 mg, 2.12 mmol) seguido por A1C13 (566 mg, 4.25 mmol). La reacción, después se calentó a 20° sobre 1 hora, seguido por 20 horas previo al enfriamiento rápido con 1 N de HCl. Subsecuentemente, la suspensión se diluyó con 50 ml de H20 y se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron lx con HCl, H0O, NaHC03 acuoso y salmuera previo al secado sobre Na2S04. Después de la remoción de los volátiles, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 15% para eluir 450 mg de 5-bromo-2-cloro-4' -metoxibenzofenona.

B. 5-bromo-2-cloro-4' -metoxidifenilmetano Una solución de Et2SiH (0.45 mL, 2.85 mmol), BF3»Et20 (0.3 mL, 2.4 mmol) y 5-bromo-2-cloro-4' -metoxibenzofenona (450 mg, 1.4 mmol) en 3 mL de una mezcla 1:9 de CH2Cl2/MeCN, se agitó durante la noche a 20°. Después se enfrió rápidamente con 10%, de NaOH y se diluyó con H20, la reacción se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron 2x con H20 y una vez con salmuera antes del secado sobre Na2S0 . Después de la remoción de los volátiles, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 2% para eluir 416 mg de 5-bromo-2-cloro-4' -metoxidifenilmetano como un aceite incoloro.

C.

A una solución agitada a -78° de 5-bromo-2-cloro- 4' -metoxidifenilmetano de la parte B (212 mg, 0.68 mmol), en 8 mL de THF secó bajo Ar, se agregó en forma de gotas 0.36 mL de 1.9 M de n-BuLi en hexano. Después de 30 minutos, esta solucl6n se transfirió por cánula a una solución agitada a -78° de 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (0.39 g, 0.71 mmol) en 5 mL de. THF. La solución se agitó por 2 horas a -78° previo al enfriado rápido con NH4C1 acuoso seturado. Después se calentó a 20°, la reacción se diluyó en 2 partes con H20 previo a 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . Después se concentraron usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 20% para eluir 142 mg del lactol del título deseado.

D.

A una solución agitada a -40° de lactol de la parte C (142 mg, 0.18 mmol) en 1.5 mL de MeCN se agregó iPr3SiH (0.041 mL, 0.2 mmol) seguido por BF3*Et20 (0.026 mL, 0.2 mmol) . Después de 2 horas a -40°, cuando el tic muestra que la reacción se ha completado, se agregó NaHC03 acuoso saturado y se diluyó con H20 y CH2C12. Las capas orgánicas combinadas de 3 extracciones CH2C12 se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron usando un evaporador giratorio. La cromatografia del residuo en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 25% como eluyente, eluyó 139 mg del C-arilglucósido beta deseado.

Una solución del C-glucósido de tetra-O-bencilo de la parte D (136 mg, 0.18 mmol) en EtSH (1.0 mL) que contiene BF3»Et20 (0.46 mL, 3.6 mmol) se agitó a 20° por 4 horas. La reacción se diluyó con CH2C12 y entonces se concentró usando un evaporador giratorio. El residuo, después de ser disolvido en CH2C12, se lavó con NH4C1 acuoso saturado, H20, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró usando un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó por HPLC preparativo usando una columna de fase inversa C?8 para obtener 26 mg del C-glucósido beta deseado como un liofilizado blanco después de la liofilización. Tiempo de retención HPLC: 3.07 min, 95% puro, columna YMC S5 C-18 4.6x50 mm, 2.5 mL/min, detección a 220 nM; gradiente 4 min 0-100% B 4 min mantenido a 100% B. Disolvente A: MeOH/H20 al 10% + H3P0 al 0.2%. Disolvente B: MeOH/H20 al 90% + H3P04 al 0.2%. XH-RMN (500 MHz, CD30D) : d 7.35-7.28 (m, 3H) , 7.1 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.8 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 4.05-3 90 (m, 3H) , 3.80 (d, ÍH, J = 12.3 Hz), 3.67 (s, 3H) , 3.61 (dd, ÍH, J = 4.8, 11.9 Hz), 3.42-3.25 (m, 4H) Hz) . 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : d 159.6, 140.0, 139.9, 134.5, 133.0, 131.9, 130.8, 130.1, 114.8, 82.9, 82.2, 79.8, 76.5, 71.9, 63.1, 55.6, 39.2. Análisis calculado para C20H23C106 LC-MS [M+NH4] 412; encontrado 412.

Ejemplo 13 A. 5-bromo-2-metoxi-4 ' -etilbencidrol A una solución agitada a -78° de p-bromobenzeno (2.03 g, 11 mmo) en 10 L de THF secó bajo Ar, se agregó 5 mL de 2.5 M n-BuLi (12 mmol) en hexano durante 10 minutos. La temperatura se dejó para alcanzar a -10° durante 2 horas en la cual la reacción se enfrió a -78° antes de la adición de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído sólido (2.15 g, 10 mmol). Después de la agitación durante la noche a 20°, la reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó en 5 partes con H20 previo a 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después se concentraron usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de silice usando EtOAc/hexano al 10% para eluir 1.44 g de 5-bromo-2-metoxi-4' -etilbencidrol .

B. 5-bromo-2-metoxi-4 ' -etildifenilmetano Una solución de 9 ml de 1:8 CH2Cl2/MeCN que contiene 5-bromo-2-metoxi-4' -etilbencidrol crudo de la parte A (1-44 g, 4.5 mmol), Et3SiH (0.75 mL, 5 mmol),' y BF3«Et20 (0.6 mL, 6.4 mmol) se agitó durante la noche a 20°. Después se enfrió rápidamente con NaOH acuoso saturado, la mezcla se extrajo 3x con EtOAc. Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . Después de la concentración usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 2% para eluir 1.28 g de 5-bromo-2-metoxi-4' -etildifenilmetano .

A una solución agitada a -78° de 5-bromo-2-metoxi-4' -etildifenilmetano de la parte B (0,25 g, 0.82 mmol) en 7 mL de THF seco, se agregó en forma de gotas 0.5 mL de 1.8 M de n-Buli en hexano. Después de 2 horas, se agregó 2, 3, 4, 6-tetra-O-bencil-ß-D-glucolactona (0.48 g, 0.9 mmol) en 3 mL de THF durante 1 minuto. La solución se agitó por 2 horas a -78° previo al enfriamiento rápido con NH4C1 acuoso saturado. Después del calentamiento a 20°, la reacción se diluyó en 5 partes con H20 previo a 3 extracciones con EtOAc. Las fracciones EtOAc combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S0 . Después se concentraron usando un evaporador giratorio, se obtuvo 0.67 g del lactol del título deseado como un jarabe amarillo ligero que se llevó a cabo más adelante sin purificación adicional .

D.

A una solución agitada a -30° de lactato de la parte C (450 mg, 0.59 mmol) en 10 ml de MeCN se agregó iPr SiH (0.2 ml, 0.9 mmol) seguido por BF*Et 0 (0.1 ml, 0.7 mmol). Después de 1.5 horas a -40°, la reacción se completó por tic se enfrió rápidamente por adición de NaHC03 acuoso y subsecuentemente se extrajo 3x con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron usando un evaporador giratorio. La cromatografía del residuo en gel de sílice con EtOAc/hexano al 10% eluyeron 320 mg del C-arilglucósido beta deseado.

E , Una solución de C-glucósido de tetra-O-bencilo de la parte D (320 mg, 0.7 mmol) en EtOAc (15 ml) que contiene Pd/(OH)2/C al 10% (30 g) se agitó durante la noche bajo 1 atmósfera de H. Después el HPLC mostró que la reacción se completó, el catalizador se filtró y el disolvente se removió usando un evaporador giratorio. El producto crudo se purificó adicionalmente por HPLC preparativo usando una columna de fase inversa C pata obtener 24 mg del C-glucósido beta deseado como un sólido blanco después de la liofilización. Tiempo de retención HPLC: 3.84 min, 95% puro, columna YMC S5 C-18 4.6x50 mm, 2.5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente 4 min 0-100% B mantenido 4 min a 100% B. Disolvente A: MeOH/H20 al 10% + H3P04 al 0.2%. Disolvente B: MeOH/H20 al 90% + H3P04 al 0.2%. XH-RMN (500 MHz, CD3OD) : d 7.23 (d, ÍH, J = 7Hz) , 7.17 (s, ÍH) , 7.05 (Abq, 4H) , 6.89 (d, ÍH, J = 7Hz) , 4.02 (d, ÍH, J = 9Hz), 3.92-3.83 (m, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.66 (dd, ÍH) , 3.45-3.29 (m, 4H) , 2.55 (q, 2H) , 1.16 (t, 3H) . Análisis calculado para C22H2808 LC-MS [M+NH4] 406, encontrado 406.

Ej emplo 14 A. N-etil-N-4-metoxibencil-2, 6-dihidroxibenzamida A una solución agitada de N-etil-4-metoxibencilamina (1.07 g, 6.49 mmol) en DMF (10 ml) se agregó ácido 2, 6-dihidroxibenzoico (1.0 g, 6.49 mmol) seguido por HOAt (0.97 g, 7.14 mmol) y EDC (1.31 g, 6.81 mmol) . Después se agitó durante la noche, la reacción se diluyó con EtOAc al lavado 3x con H20. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron una vez con EtOAc. Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre Na2S04 previo a La concentración usando un evaporador giratorio. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando EtOAc/hexano al 75% como el eluyente. Las fracciones impuras que prometen resultantes se purificaron adicionalmente por cromatografía de gel de sílice. Se obtuvieron un total de 631 mg del N-etil-N-4-metoxibencil- 2, 6-dihidroxibenzamida deseado.

B, Una suspensión agitada de amida de la parte A (630 mg, 20.-9 mmol), CdC03 (939 mg, 5.44 mmol) en tolueno (30 ml) se sometió a reflujo por 1.5 horas usando una trampa Dean Stark previo a la adición de bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil- -D-glucosopiranosilo (1.12 g, 2.72 mmol). Después de 15 horas a reflujo, no quedó residuo de la amida de inicio de acuerdo al análisis por tic. La suspensión caliente se filtró a través de celite el cual se lavó con PhMe caliente y entonces 3x con CHC1 caliente. Después de la remoción de los volátiles usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de silice. Una mezcla de O-glucósidos se eluyeron con EtOAc/hexano 1:1 previo al tetraacetato del C-glucósido del título deseado; se obtuvieron 172 mg de C-glucósido del título severamente contaminados .

C.

El éster de la Parte B impuro, se agitó en 6:1 EtOH/H20 (1.4 mL) que contienen KOH (140 mg, 2.5 mmol) por 16 horas. La solución resultante se enfrió a 4°C, se acidificó a pH 5, y después se extrajo 2x con EtOAc. Las capas EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre a4S04 previo a la concentración usando un evaporador giratorio. El residuo se purificó por HPL preparativo con columna de fase inversa C?S YMC usando un gradiente MeOH/H20 de 45-90% durante 30 minutos para eluir el C-glucósido del título deseado (7.8 mg) . HPLC: 99.1%; Shimadzu LC-6A, YMC S3 ODS (6.0 x 150 mm) ; relación de flujo de 1.5 mL/min; detección a 220 nM; gradiente de elución 0-100% B durante 30 minutos (A= 90% H20, MeOH 10%, H3P04 0.2%, y B= 90% MeOH, H20 10%, H3P04 0.2%); tiempo de retención = 23.4 minutos. 1H-R N (400 MHz, CD3OD) : d 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 3 4-3.5 (6H, ) , 3.73 (3H, s), 3.74 (ÍH, m) , 3.77 (1H, m) , 3.8-3.9 (2H, m) , 4.36 (ÍH, d, J=9.3 Hz) , 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.18 (ÍH, s) . 13C-RMN (125 MHz, CD3OD) : d 14.9, 35.1, 35.1, 55.7, 62.5, 71.2, 75.8, 79.6, 80.3, 82.3, 104.8, 114.7, 117.1, 122.7, 130.7, 134.5, 134.6, 151, 159.3, 161, 171.9 Análisis calculado para C23H29N?9 LC-MS [M-H] 462; encontrado 462.

Ejemplo 15 A.

Una mezcla del Ejemplo 3 Parte B ß-m-bromofenil-C-glucósido (100 mg, 0.14 mmol) , ácido p-metilf enilborónico (59 mg, 0.43 mmol), Na2C03 (46 mg, 0.43 mmol), y Pd(PPh3)4 (153 mg, 0.13 mmol) en PhMe/EtOH 3:1, se agitaron bajo Ar a 80°C por 15 horas. Después de la remoción de los volátiles usando un evaporador giratorio, el residuo se cromatografió en gel de sílice. Hexano/EtOAc 10:1 eluyó el C-glucósido bifenilo del título deseado (90 mg) como un aceite claro.

B, A una solución agitada de CH2C12 a -78°C (0.4 mL) del éter tetra-O-bencilo de la Parte A (65 mg, 0.09 mmol) bajo Ar, se agregó 0.37 mL de BC13 1M en CH2C12. Después de 1 hora, la reacción se enfrió rápidamente con 2mL de MeOH y se dejó calentar a 20°C. Después de ajustar el pH a ~7 con NaC03 acuoso, la suspensión se extrajo 2x con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El residuo resultante, después de la purificación por HPLC preparativo usando una columna de fase inversa Cía, proporcionó 6.6 mg del producto del título final. (Nótese que el producto es parcialmente destruido por el medio fuertemente acídico generado después del enfriamiento rápido del BC13) . HPLC: tiempo de retención: 6.353 min, 100% puro, Zorbax C-18 4.6x50 mm, 2.5 mL/min, detección a 220nM; 8 min gradiente 0-100% B mantenido 5 min. a 100% B. Disolvente A: MeoH/H20 al 10% + 0.2 % de H3P04. Disolvente B: MeOH/H20 al 90% + 0.2% H3P04. XH-RMN (400 MHz, CD3OD) : d 7.65 (s, ÍH) , 7.53-7.50 (m, 3H) , 7.39-3.37 (m, 2H) , 7.23 (d, 2H, J= 7.9 Hz) , 4.20 (d, ÍH, H= 9.3 Hz), 3.89 (dd, ÍH, J=2.2, 11.9 Hz) , 3.71 (dd, ÍH, J= 5.7, 11.9 Hz) , 3.50-3.40 ( , 4H) , 2.36 (s, 3H) . 7?nálisis calculado para C?9H2205 MS Res Baj o [M-H] 329; encontrado 329.

Ejemplos 16 hasta 80 Los compuestos de los Ejemplos 16 hasta 80 expuestos en las siguientes Tablas 1 y 2, se prepararon utilizando los procedimientos de los ejemplos 1 a 15 y los Esquemas de reacción 1 a 9 anteriores. Se apreciará que los compuestos en donde A, el cual puede estar ligado a la posición orto, meta o para del anillo arilo unido al glucósido, pueden ser cualquiera de (CH2)n, O, NH o S, mientras R1, R2, R2a, R3 y R4 pueden ser cualquiera de los sustituyentes como se definen anteriormente, pueden prepararse empleando los procedimientos de los Ejemplos 1 a 15 y los Esquemas de reacción 1 a 9.

Tabla 1 R* = H Tabla 2 4 R' H Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i o halógeno, o dos de R1, R2 y R2a junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, 0R5a, Oarilo, 0CH2arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3, -0CHF2, -0CF3, halógeno, -CN, -C02R~ -C02H, -C0R 6Db -CH (0H) Rfc
-CH (0R5n) R , -C0NR°R , -NHC0Rsc, -NHS02R , -NHS02arilo, arilo, -SR , -SOR , -S02R g, -S02arilo, o heterociclo de cinco, seis o siete elementos, el cual puede contener de 1 a 4 heteróatomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO y/o S02, ó R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO, y/o S02; R5, R5a, R5b, R5c, RSd, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo; R6, R6a, R613, R6c y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; A es 0, S, NH o (CH2)n en donde n es 0-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los estereoisómeros del mismo, y los esteres de profármacos del mismo; con la condición de que A es (CH2)n en donde n es 0, 1, 2 ó 3 o A es 0, y al menos, uno de R1, Rz y R2a es OH o OR5, entonces, al menos uno de R1, R2, y R2a es CF3, OCF3, o 0CHF2 y/o al menos uno de R3 y R4 es CF3, -0CHF2, -0CF3, -CN, -C02R , CH(OR5h)R , -CH(OH)R6c, COR6b, -NHCOR5c, -NHS02R5d, -NHS02arilo, arilo, -SR5e, -S0R5E, -S02R5g, -S02arilo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por la condición que cuando A es (CH2)n en donde n es 0, 1, 2, ó 3 o A es 0, y al menos, uno de R1, R2, R2a , R3, y R4 son OH o OR5, entonces al menos uno de R1, R2 y R2a son CF3, OCF3, o OCHF2 y/o al menos uno de R3 y R4 es CF3, 0CHF2, -0CF3, -CN, -C02R5b, CH(OR5h)R6d, -NHCOR5c, -NHS02R5d, -NHS02arilo, arilo, -SR5e, -SOR5f, -S02R5g, -S02arilo o halógeno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (CH2)n.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque A es CH2 o O o S.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es CH2 o O o S. R1, R2 y R2a son independientemente seleccionados a partir de H, alquilo inferior, halógeno, OR5, o 0CHF2 o dos de R1, R2 y R2a son H y el otro es alquilo inferior, halógeno, OR5 o 0CHF2; RJ y R4 son independientemente seleccionados a partir de alquilo inferior, OR ,5a, -0CHF2, -SR >5e, OH, -C02R~ o -3,4-(OCH20) C0R ,6°b -CH(OH)Rs -CH(0R 53hn)vR >6fcd CF3, R5C J_ NH- -SOR 5f S02R >5°gg, arilo, -NHSO-2arilo, -NHS02R , C02H, tiadiazol, tetrazol, -OCH2arilo, -0CF3, Oarilo, o H.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque A es CH2, R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R2 y R2a son cada uno H, R3 es H, R4 es alquilo inferior, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5h)R6d, R5a0, -CHF20, -CF30, O -SR5e.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque A es CH2, R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R4 es alquilo inferior, R5aO, -0CHF2, o -SR5e
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es 4-C2H5.
10.. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque tiene la estructura.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura como se indica a continuación: en donde A es CH2 y meta para el glucósido, R1, R2 y R2a son cada uno H, y R3 es como sigue: 4-Me, 4-OH, 3-Me, H, 3-0Me, 4-C02Me, 3,4-(OCH20), 4-CF3, 4-NHAc, 4-S02Me, 4-Ph, 4-NHS02Ph- 4' -Me, 4-NHS02Me, 4-C02H, 4-tiadiazol, 4-tetrazol, 4-OCH2Ph-4'-CN, 4-OCHF2, 4-isopropilo, 2-isopropilo, 4-O-n-propilo, 4-tetrazol-2' -Me, 4-tetrazol-l1-Me, 4-Oph, 4-n-propil, 4-n-butil, 4-S02Et, 4-S02-n-propilo, 4-S02Ph, o 4-SOMe.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura donde A: R3: Enlace H Enlace 3-Me Enlace 4-MeO (CH2)2 H (CH2)2 4-Me (CH2)3 H (CH2)3 4-Me (CH2)3 3-Me Enlace (enlace para) H CH2 (enlace orto) H CH2 (enlace orto) 4-Et 0 4-Me S 4-Me
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura: donde CH2 2 -Me H 4-Et CH2 4 -Me H 4-Et CH2 4 -Me H 4-S02Me CH2 4 -Me H 4-OH CH2 4 -Me H 4-S (O) Mí CH2 4 -Me H 4 - F CH2 4 -Me H 4-Cl CH2 4 -Me H 4 -Me CH2 4 -Me H H CH2 4 -Me 6 -Me -OMe CH2 4-F H 4 -OMe CH2 4-Cl H 4-SOMe CH2 4-Cl H 4-S02Me CH2 4-Cl H 4-OCHF2 CH2 4-Et H 4 -OMe CH2 4-iPr H 4 -OMe CH2 4-iPr H 4 -SMe CH2 4-iPr H 4-S02Me CH2 4 , 5-OCH20 H 4-Et CH2 5 -Me H 4-Et CH2 5 -Me 6 -Me 4 -OMe CH2 6-Me H 4-Et
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura
15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto inhibidor SGLT2 de conformidad con la reivindicación 1 y un agente antidiabético distinto de un inhibidor SGLT2, un agente para tratar las complicaciones de la diabetes, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetas, un agente antiarteroesclerótico, y/o un agente que disminuye los lipidos .
17. La combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 16, caracterizada porque comprende el compuesto del inhibidor SGLT2 y un agente antidiabético.
18. La combinación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguadina, una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista PPAR ?, un agonista doble PPAR a/?, un inhibidor aP2, un inhibidor DP4, un sensibilizador de la insulina, un péptido-1 (GLP-1) como la glucagona, insulina, meglitinida, un inhibidor PTP1B, un inhibidor de la fosforilasa glucógeno, y/o un inhibidor de glucos-6-fosfatasa.
19. La combinación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamina, glicasida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 y/o NVP-DPP-728A.
20. La combinación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto inhibidor SGLT2 está presente en una relación de peso al agente antidiabético dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 300:1.
21. La combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agente antiobesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la reingesta de serotonina (y dopamina) , un compuesto beta receptor de la tiroides y/o un agente anoréctico.
22. La combinación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axoquina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanola ina y/o mazindol.
23. La combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agente que disminuye los lípidos es un inhibidor MTP, un inhibidor de la reductasa HMG CoA, un inhibidor de la sintetasa escualeno, un derivado de ácido fíbrico, un sobre-regulador de la actividad del receptor LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor ACAT.
24. La combinación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente que disminuye los lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, rosuvastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS962, MD-700 y/o LY295427.
25. La combinación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el inhibidor SGLT2 está presente en una relación en peso para el agente que disminuye los lípidos dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 300:1.
26. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para para tratar o retardar la progresión o comienzo de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retraso de curación de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia o niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, arteroesclerosis, hipertensión o para incrementar los niveles de lipoproteína de alta densidad en un mamífero en necesidad del mismo.
27. El uso d.e conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto inhibidor SGLT2 tiene la estructura
28. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 sólo o en combinación con otro agente anti-diabético, un agente para el tratamiento de las complicaciones de la diabetes, un agente anti-obesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetas, un agente arteroesclerótico y/o un agente hipolipidémico para la manufactura de un medicamento para tratar la diabetes tipo II en un mamífero.
29. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo inferior, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i o halógeno, o dos de R1, R2 y R2a junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, 0R5a, Oarilo, 0CH2arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, CF3, OCHF2, -OCF3/ halógeno, -CN, -C02R5b, -C02H, -CONR6R6a, -NHC0Rc, -NHS02R5d, -NHS02arilo, arilo, -SR5e, -S0R5f, -S02R5g, -S02arilo, o heterociclo de cinco, seis o siete elementos, el cual puede contener de 1 a 4 heteróatomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO y/o S02, ó R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO, y/o S02; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y RSl son independientemente alquilo inferior; R6 y R6a, son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; A es 0, S, NH o (CH2)n en donde n es 0-3, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los estereoisómeros del mismo, y un éster de profármacos del mismo; con la condición de que A es (CH2)n en donde n es 0, 1, 2 ó 3 o A es O, y al menos, uno de R1, R2, R2a , R3 y R4 es OH o OR5, entonces al menos uno de R1, R2, y R2a es CF3, OCF3, o 0CHF2 y/o al menos uno de R3 y R4 es CF3, -OCHF2, -OCF3, -CN, -C02R , 5b , CH (OR 5ohn)\ R D 6d , -CH (OH) RbC, COR , -NHCOR , 5DcC, -NHS02R , 5oda, -NHS02arilo, arilo, -SR , 5oee, -SOR , 53f1, -S02R5g, -S02arilo o halógeno ; o un compues to de la estructura en donde R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR , alquilo inferior, CF3, OCHF2, OCF3, SR 5? o halógeno, o dos de R1, R2 y R2a junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO, y/o S02; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, 0R5a, Oarilo, 0CH2arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, CF3, OCHF2, -OCF3, halógeno, -CN, -C02R5b, -C02H, -CONR6R6a, -NHCOR5c, -NHS02R5d, -NHS02arilo, arilo, -SR5e, -SOR5f, -S02R5g, -S02arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete elementos, el cual puede contener de 1 a 4 heteróatomos en el anillo, los cuales son N, O, S, SO y/o S0, ó R3 y R4 junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; R5, R5a, R5b, R5°, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R51 son independientemente alquilo inferior; R6 y R6a, son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados, los cuales pueden contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo, los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; A es 0, S, NH o (CH2)n en donde n es 0-3, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los estereoisómeros del mismo, y todos los esteres de profármacos del mismo.
30. El compuesto intermediario caracterizado porque tiene la fórmula Br RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan compuestos que inhiben el SGLT2, que tienen la fórmula en donde R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i o halógeno, o dos de R1, R2 y R2a junto con los carbonos a los cuales están unidos, pueden formar carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5a, Oarilo, 0CH2arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, -0CF3, halógeno, -CN, -C02R5b, -C02H, -COR6b, -CH(OH)R6°, -CH(OR5h)R6d, -CONR6R6a, -NHCOR5c, -NHS02R5d, -NHS02arilo, arilo, -SR5e, -S0R5f, -S02R5g, -S02arilo, o heterociclo de cinco, seis o siete elementos, o Z 3ÍZ5 R y R junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h y R5i son independientemente alquilo inferior; R6, R6a, R613, R6c y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo de cinco, seis o siete elementos deseados; A es O, S, NH o (CH2)n en donde n es 0-3. También se proporciona un método para el tratamiento de la diabetes y padecimientos relacionados empleando una cantidad que inhibe el SGLT2 del compuesto anterior solo o en combinación con otro agente antidiabético u otro agente terapéutico. €> Z 3 Í Z-S