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DE2611143A1 - Biologisches material, seine verwendung und herstellung - Google Patents

Biologisches material, seine verwendung und herstellung

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DE2611143A1
DE2611143A1 DE19762611143 DE2611143A DE2611143A1 DE 2611143 A1 DE2611143 A1 DE 2611143A1 DE 19762611143 DE19762611143 DE 19762611143 DE 2611143 A DE2611143 A DE 2611143A DE 2611143 A1 DE2611143 A1 DE 2611143A1
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DE
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biologically active
particles
adsorbed
submicroscopic
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DE19762611143
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English (en)
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Joerg Kreuter
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Speiser peter Paul profdr
Original Assignee
Speiser peter Paul profdr
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Publication date
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Priority claimed from CH612575A external-priority patent/CH618352A5/de
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Description

2611Ί 43
PATENTANWÄLTE
Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-Ing. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD ■ Dr. D. GUDEL
TELEFON coem 28"34 6 FRANKFURT/M
287014 GR. ESCHENHEIMER S7R.39
Jörg Kreuter
Zürich
Prof. Dr. Peter Paul Speiser
Forch/Zürich
Case 118-3 33 5
Biologisches Material r seine VervronGunr· und Herstellung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von in hydrophilen oder hydrophoben flüssigen Medien kolloadlöslichen oder suspendierbaren Teilchen aus physiologisch verträglichem, polymerem Material von submikroskopischer Größenordnung, welche biologisch aktives Material in vollständig oder teilweise eingeschlossener Form enthalten oder an vzelche biologisch aktives Material adsorbiert ist, als Vakzine in der Immunbiologie oder als parenterales oder orales Depotpräparat, sowie solche Teilchen und Verfahren zu ■ihrer Herstellung.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ausgeführt, indem man
a) zur Herstellung solcher submikroskopischer Teilchen, welche biologisch aktives Material in vollständig oder teilweise eingeschlossener Form enthalten, einer Suspension, Emulsion, echten oder kolloidalen Lösung eines freien oder an ein Adsorbat gebundenen biologisch aktiven Materials ein
ORJGINAL INSPECTED
- 2 - 118-3335
im Reaktionsmedium lösliches Einschließungsausgangsmaterial zusetzt und die Wandbildung durch Polymerisation, Poly 7 kondensation oder Koazervation durchführt oder
b) an Teilchen submikroskopischer Größenordnung biologisch aktives Material adsorbiert.
Vorzugsweise werden die in Verfahren b) verwendeten Teilchen hergestellt, indem man ein Monomeres in einer Flüssigkeit löst, emulgiert oder suspendiert und es nach an sich bekannten Methoden polymerisiert oder polykondensiert. Vorzugsweise wird nach Beendigung der Polymerisation bzw. Polykondensation das Polymerisations- bzw. Polykondensationsprodukt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Gefriertrocknung isoliert und an diese isolierten Teilchen das biologisch aktive Material adsorbiert.
Als Einschließungsausgangsmaterial für das Verfahren a) eignen sich polymerisierbare, polykondensierbare, koazervierbare sowie andere zur Bildung von schwerlöslichen Wänden befähigte Materialien, vorzugsweise Kunststoffmonomere, die physiologisch verträgliche Produkte ergeben. Vorzugsweise verwendet man als Monomere Styrol, Vinylpyrrolidon, Acrylsäurederivate, Methacry!säurederivate und Mischungen dieser Monomere, insbesondere Acrylsäuremethylester, Acrylsäurebutylester, Acrylamid, Methacrylsäuremethylester, Methacrylsäurebutylester und Methacrylamid, sowie Mischungen von Methacrylsäuremethylester und Acrylamid. Ferner kann man ebenfalls lösliche Vorkondensate, z.B. Harnstoff-, Formaldehyd-, Phenoplast- oder Aminoplastvorkondensate, sowie koazervierbare oder vernetzbare Makromoleküle, insbesondere Gelatine oder Casein verwenden.
G U CJ C 4 Ι I 1 0 7 k
ORIGINAL INSPECTED
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Die Polymerisation bzw. Polykondensation dieser Monomeren kann nach bekannten Methoden mit oder ohne Stabilisator, z.B. einem grenzflächenaktiven Stoff, und mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden, wobei höchstens 3 %, vorzugsweise unter 1 %, insbesonders unterhalb der kritischen Mizellkonzentration z.B. 0,1 % Stabilisator bezogen auf das Gesamtmedium verwendet werden. Da die Reaktionsprodukte in der Folge als Bestandteil von Injektionslösungen eingesetzt werden sollen, setzt man vorteilhafterweise eine Polymerisations- bzw. Polykondensationsmethode ein, die möglichst wenig oder keine Nebenbestandteile im Endprodukt ergibt, und sehr reine und gut definierte Produkte liefert, wie z.B. Polymerisation im Autoklaven, durch Bestrahlen mit UV-Licht, durch^-Strahlen oder durch sichtbares Licht in Gegenwart von Katalysatoren. Während der Polymerisation bzw. Polykondensation ist eine Belüftung mit einem Inertgas z.B. mit Stickstoff vorteilhaft, wodurch der Gehalt des Systems an Sauerstoff herabgesetzt wird. Ist das Polymerisationsbzw. Polykondensationssystem instabil, so wird vorzugsweise stark gerührt.
Die anzuwendende Strahlungsart richtet sich dabei in Verfahren a) nach der Empfindlichkeit des biologisch aktiven Materials.
Vorzugsweise verwendet man Methacrylsäuremethylester oder eine Mischung von Methacrylsäuremethylester mit Acrylamid als Monomere für das erfindungsgemäße Verfahren a), wobei nur äußerst geringe Mengen benötigt werden, um eine Einhüllung zu erzielen. Andere Acrylsäurederivate und Styrol sind ebenfalls geeignet, doch können im Falle der Verwendung von freien Äcryl- oder Methacrylsäuren infolge ihrer Azidität Schädigungen bei empfindlichen biologischen Materialien auftreten.
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Die zur Einhüllung des biologisch aktiven Materials notwendigen Mengen an Einschließungsausgangsmaterial sind selbstverständlich von der Teilchengröße des einzuhüllenden biologisch aktiven Materials abhängig, jedoch genügen meist bereits geringe Mengen, z.B. wird bei einer für parenterale Verwendung normalerweise angewandten Influenza-Vakzine-
12
konzentration mit einem Hämagglutinintiter von ca. 2 bis 2 mit ca. 2 Gew.% Methylmethacrylat bezogen auf das Reaktionsmedium eine praktisch komplette Einhüllung erzielt, während durch Verwendung geringerer Mengen an Methacrylsäuremethylester z.B. von 0,25 bis 1,0 Gew.% bezogen auf das.Reaktionsmedium, sich bei noch vollständiger Polymerisation Grade geringerer Einhüllung gezielt erhalten lassen.
Bei der Wahl des Vernetzungsverfahrens und besonders bei der Dosierung der entsprechenden Maßnahmen muß jedoch Rücksicht auf das einzuschließende Material genommen werden. Dieses darf durch das angewandte Verfahren nicht in nennenswertem Ausmaß beschädigt werden. Zu diesem Zwecke sind im Einzelfalle gewisse Anpassungen des Verfahrens vorzunehmen. Biologisches Material, z.B. Antigene, besteht aus empfindlichen makromolekularen Substanzen, die beim Erhitzen, bei extremen pH-Werten oder durch die Einwirkung von Oxidationsmitteln, aus denen die üblichen Polymarisationskatalysatoren bestehen, zerstört werden. Für solche Fälle ist es vorteilhaft, die Polymerisation je nach Erfordernis wahlweise nach einem der folgenden Varianten durchzuführen:
a) ^-Bestrahlung, z.B. mit einer Co -Quelle, wobei
normalerweise 0,46 Mrad genügen.
b) Bei nicht oxidationsempfindlichem Material kann auch ein wasserlöslicher Radikalbildner, z.B. ein Persulfat, als Polymerisationskatalysator verwendet werden.
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2611 U 3
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c) Bestrahlung mit sichtbarem Licht, z.B. mit einer 300 W Glühlampe/ Riboflavinzusatz (etwa 0,01 %) als Sensibilisator, Kaliumpersulfat.
d) Im Falle einer UV-Strahlungsverträglichkeit kann auch mit ultraviolettem Licht polymerisiert werden, hierbei wirken Proteine beschleunigend auf die Polymerisationszeit (Needles H.L., Polym.letters 5/595 [1967J).
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens orientiert sich zunächst das Einschließungsausgangsmaterial je nach physikochemischer Beschaffenheit (Polarität, Dielektrizitätskonstante, Verteilungskoeffizient u.a.) gegen die feste oder solvatisierte Grenzfläche des aktiven Materials, lagert sich an und hüllt es vor und bei der Vernetzung ein. Zudem kann während der Härtung eine Anlagerung von sich bildenden Oligomeren der Ausgangsmaterialien an das aktive Material erfolgen, ebenso eine Adsorption des aktiven Materials an größere Polymereinheiten während der Härtung, die dann im weiteren Polymerisationsverlauf in die entstehenden Teilchen eingebaut v/erden können. In dieser Weise läßt sich auch ein partieller Einbau oder eine adsorptive Bindung des biologisch aktiven Materials erzielen.
Sind die Moleküle des aktiven Materials zu klein oder zu stark polar beschaffen, so sind diese zunächst an einem geeigneten Trägermaterial wie Aluminiumhydroxid, Bolus oder Polymerteilchen submikroskopischer Größenordnung zu adsorbieren und werden dann zusammen mit diesem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eingehüllt.
Aus dem Reaktionsgemisch kann das Reaktionsprodukt nach
Π 0 9 8 A Ί I 1 0 7 k
ORIGINAL INSPECTED
2611K3
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an sich bekannten Trennmethoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt v/erden. Das Reaktionsgemisch kann jedoch auch unter bestimmten Bedingungen, z.B. bei Polymerisation durch/'-Strahlen und ohne Katalysatoren direkt ohne weitere Reinigung als Vakzine verwendet werden.
Bei Verfahren b) sind als Lösungsmittel, äußere Phase oder Suspensionsmittel sowohl hydrophile wie auch hydrophobe Systeme geeignet, vorzugsweise verwendet man jedoch Wasser oder wäßrige Lösungen wie physiologische Pufferlösungen, z.B. Phosphatpuffer, oder physiologische Kochsalzlösung. Als Monomere sind solche geeignet, die nach der Polymerisation bzw. Polykondensation physiologisch verträgliche Produkte ergeben, wie sie auch bereits bei Verfahren a) beschrieben worden sind. Vorzugsweise verwendet man als Monomere Styrol, Vinylpyrrolidon, Acrylsäurederivate, Methacrylsäurederivate und Mischungen dieser Monomere, insbesondere Acrylsäuremethylester, Acrylsäurebutylester, Acrylamid, Methacrylsäuremethylester, Methacrylsäurebutylester und Methacrylamid, sowie Mischungen von Methacrylsäuremethylester und Acrylamid.
Die Polymerisation bzw.-kondensation kann nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise wie unter Verfahren a) beschrieben erfolgen, jedoch können, da das biologisch aktive Material erst nach abgeschlossener Reaktion zugesetzt wird, auch energischere Reaktionsbedingungen angewendet werden.
Nach Isolierung und gegebenenfalls Reinigung der nach Verfahren a) und b) erhaltenen Endprodukte ist eine Bestimmung eventuell vorhandener Restmonomerer wegen ihrer toxischen Eigenschaften wichtig, wofür sich beist ols-
B 0 9 8 4 2 / 1 0 7 k
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weise die Methode von F.E.Critchfield, G.L.Funk und J.B.Johnson: Anal.Chem. J28/76 (1955) als geeignet erwies.
Sind noch unzulässige Mengen an Monomeren zugegen, so ist ein Reinigungsschritt dazwischen zu schalten. Die Monomeren können mit einem geeigneten Lösungsmittel, in dem das Monomere gut löslich ist, ausgewaschen werden. Anschließend wird das Produkt z.B. durch Zentrifugation, Filtration oder Dialyse konzentriert und auf einen geeigneten Gehalt eingestellt. Bei stark flüchtigen Monomeren, wie z.B. Methylmethacrylat oder Styrol, kann man das Produkt auch gefriertrocknen. Das Produkt fällt dann als feines Pulver an, das in dieser Form dem Antigen zugesetzt werden kann.
Auf diese Art hergestellte Polymerpartikel besitzen eine Teilchengröße von submikroskopischer Größenordnung, vor-
zugsweise von 500 bis 3000 A.
Als biologisch aktives Material können z.B. Antigene, Proteine, Viren, Virusbestandteile, Bakterien, Bakterienbestandteile, Zellen, Zellbestandteile und/oder pharmakodynamisch aktive Stoffe verwendet werden, das bei Verfahren a) vor der Polymerisation, Polykondensation bzw. Koazervierung „zugesetzt, bei Verfahren b) nach der Polymerisation bzw. Polykondensation an die Teilchen adsorbiert wird.
Die erfindungsgemäßen Teilchen werden vorzugsweise als Impfstoffe, insbesonders als Influenzaimpfstoffe verwendet, wobei sie für eine parenterale, insbesondere intravenöse Verabreichung eine bestimmte Größe nicht-über-
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schreiten dürfen. Es tritt bei dieser Verwendung eine ausgeprägte Adjuvanswirkung auf.
Wie bereits erwähnt, lassen sich bei den nach Verfahren a) hergestellten Teilchen durch die Wählbarkeit der Menge und Art des verwendeten Einschließungsausgangsmaterials verschiedene Grade und Arten des Einbaus des aktiven Materials erzielen, vom starken Einbau über schwächere Einbaustufen und Adsorption bis zum Vorliegen von freiem Material. Damit ist eine gesteuerte Langzeittherapie mit nur einer einzigen Applikation ermöglicht, wobei der Organismus immer nur mit einem Minimum an aktivem Produkt und Hilfsstoffen belastet wird. Insbesondere läßt sich so bei Impfstoffen durch permanente Immunstimulation erreichen, daß ein langanhaltender stabiler hoher Antikörpertiter und im Endeffekt eine langanhaltende Immunität erzielt wird.
Im Immunisierungsversuch mit Meerschweinchen mit Influenzaimpfstoff (A2 - Hongkong X31 - Hybrid, formalinbehandelt) konnte gezeigt werden, daß sehr bald hohe und langanhaltende Antikörpertiter erhalten werden. Als Vergleich wurde wäßrige Influenzavakzine mit und ohne Aluminiumhydroxid-Adjuvans verwendet.
Bei den nach Verfahren b) hergestellten Teilchen wurde nun gefunden, daß Methacrylsäuremethylester, Methacrylamid, Styrol sowie Mischungen derselben und Mischungen mit Acrylamid in ihrer polymerisierten Form insbesonders geeignete .Adjuvantien darstellen, und daß man nur äußerst geringe Mengen braucht, um einen guten Adjuvanseffekt zu erzielen. Sind die hergestellten Produkte monomerenfrei,
(J 0 9 8 4 11 1 0 7 k
2611 H 3
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so kann sofort das biologisch aktive Material zugegeben und adsorbiert und danach als Vakzine oder parenterale Arzneiform verwendet werden.
Der Gehalt an Polymerteilchen kann 0,01 bis 10 % bezogen auf den Antigengehalt, vorzugsweise 0,02 bis 5 %, insbesondere 0,05 bis 1 % betragen.
In Immunisierungsversuchen mit Influenzaviren als Antigen konnte gezeigt werden, daß die Wirksamkeit dieses neuen Kunststoffadjuvans wesentlich besser ist als die bisher bekannten, als Adjuvans gebräuchlichen Verbindungen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne jedoch ihren Umfang zu beschränken.
0 Ü B A Z I 1 0 7 U
OR/GINAL INSPECTm
2611 IU
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Beispiele 1 bis 9: Verfahren a): Beispiel 1;
Zu 50 ml wäßriger Influenza-Impfstoffsuspension mit einem
Hämagglutinintiter von 2 v/erden 0,4 ml Methacrylsäuremethylester zugegeben und umgeschüttelt. Anschließend wird 1 bis 3 Tage im Kühlschrank bei 4° C stehengelassen. Die Lösung wird dann für 5 Minuten mit einem schwachen Stickstoffstrom begast, anschließend fest verschlossen und dann bei etwa 20 bis 30° C kontinuierlich den Strahlen einer
Co-Quelle ausgesetzt. Zur Polymerisation genügt eine Dosis von 0,46 Mrad. Das Ende der Polymerisation ist mit dem Verschwinden des Monomeren gleichzusetzen und kann mit einer acidimetrischen Farbtitrationsmethode zur Bestimmung von cc, ß-ungesättigten Verbindungen mittels Morpholin geprüft werden.
Beispiel 2:
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 1,0 ml Methacrylsäuremethylester.
Beispiel 3;_
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch ein Gemisch von 0,25 ml Methacrylsäuremethylester und 250 mg Acrylamid, das bis zur vollständigen Lösung geschüttelt wir d.
Beispiel 4:
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch 0,2 ml Styrol.
• (HJ 9 B 4 'ι I 1 C) 7 A
2611 H3
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Beispiel 5;
Man verfährt wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, führt die Polymerisation jedoch mit sichtbarem Licht aus. In einem zylinderförmigen, thermostatisierbaren, doppelwandigen Reaktionsgefäß aus Pyrexglas (lichte Weite 6 cm) werden unter Rühren 0,2 mg Riboflavin-5-Natriumphosphat und 0,2 mg K„S?O„ gelöst. Unter-ständigem Rühren, Temperaturkonstanz von 35 - 5° C und ständig durch die Lösung perlendem Stickstoffstrom wird die Lösung von außen mit einer 300 W Glühbirne im Abstand von etwa 15 cm bis zum Verschwinden der Monomeren 5 bis 10 Stunden lang bestrahlt.
Beispiel 6:
Man verfährt wie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben, führt jedoch die Polymerisation durch Bestrahlen mit UV-Licht aus. Dieses Verfahren wird wie in Beispiel 5 ausgeführt, wobei jedoch von innen durch eine UV-Eintauchlampe (z.B. 600 W Quarzbrenner) bis zum Verschwinden des Monomeren je nach einzuhüllendem Material 1 bis 5 Stunden bestrahlt wird.
Beispiel 7;
Wie in Beispiel 1 beschrieben werden 0,8 ml Methylmethacrylat zu 50 ml isoosmötischer Kochsalzlösung gegeben und durch Polymerisation Leerpartikel hergestellt. Zu diesen werden 50.000 Einheiten- einer Insulin-Hydrochlorid-Lösung (pH 3) zugegeben und der pH-Wert der Suspension durch Zusatz von NaOH unter Rühren auf pH 5,6 eingestellt. Dadurch fällt das Insulin aus und wird unter weiterem Rühren an die Kunststoffpartikel adsorbiert.
G α 9 B 4 2 / 1 G 7 4 ■ . .
261 HAJ
- 12 - 118-3335
Beispiel 8:
Man stellt wie im Beispiel 7 beschrieben Leerpartikel her. Zu diesen werden 100 mg 13-Äthyl-17-äthinyl-17ß-hydroxy-4-gonen-3-on (gelöst in 10 ml Propylenglykol) gegeben und während 15 Minuten geschüttelt. Nach Zusatz von 0,2 ml Styrol wird wie in Beispiel 1 beschrieben weiterverfahren,
Beispiel 9:
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben und setzt anschließend dem an die Kunststoffpartikel adsorbierten Insulin 0,3 ml Methacrylsäuremethylester und 200 ml Acrylamid zu. Die Polymerisation wird wie in Beispiel 5 beschrieben ausgeführt.
Beispiele 10 bis 14: Verfahren b) Beispiel 10:
Zu 100 ml eines Phosphatpuffers, der 760 mg Na2HPO4^H3O, 145 mg KH3PO4 und 480 mg NaCl in .Wasser enthält, werden 1 ml Methylmethacrylat zugesetzt. Nach dem Umrühren bzw. Schütteln wird 5 Minuten mit Stickstoff begast und danach 'das fest verschlossene Gefäß in einer Co-Bombe mit 0,46 Mrad bestrahlt. Dadurch wird das Methylmethacrylat polymerisiert. Nach der Polymerisation wird das Polymere durch Zentrifugation (10 Minuten bei 1500 U/min) abgetrennt und der überstand verworfen. Das Zentrifugat wird zweimal mit je 100 ml Phosphatpuffer gewaschen und danach mit 100 ml
6 U 9 B A 2 / 1 0 7 4
261 Ί Η
- 13 - 118-3335
Influenza-Impfstoff "fluid" versetzt. Nach Aufschütteln des Polymeren und Prüfung auf Restmonomere ist der Impfstoff injektionsbereit.
Beispiel 11:
Zu 50 ml einer physiologischen Kochsalzlösung werden 0,5 ml Methacrylsäuremethylester zugegeben. Nach Begasung mit Stickstoff wird 2 Stunden im Autoklaven bei 1 atü polymerisiert. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 10 beschrieben.
Beispiel 12;
Man verfährt wie im Beispiel 11 beschrieben, führt jedoch die Polymerisation in Gegenwart von 0,1 g K2S„Oß bei 80° C und unter Normaldruck aus. Das Endprodukt ist vollständig monomerenfrei.
Beispiel 13:
Man verfährt wie im Beispiel 11 beschrieben, polymerisiert jedoch nicht im Autoklaven sondern durch fünfstündiges Bestrahlen mit UV-Licht unter Kühlung.
Beispiel 14:
Man verfährt wie in den Beispielen 10 bis 13 beschrieben, setzt jedoch anstatt Methacrylsäuremethylester
a) ein Gemisch von 0,35 ml Methacrylsäuremethylester und 250 mg Acrylamid
B (j 9 8 4 '?. I 1 Ü 7
2611 1/.3
- 14 - 118-3335
b) 0,2 ml Styrol
c) ein Gemisch von 200 mg Styrol und 500 mg Methacrylamid ein.
6 0 9842/1074

Claims (1)

  1. - 15 - 118-3335
    Patentansprüche:
    1. Verwendung von in hydrophilen oder hydrophoben Medien kolloidlöslichen oder suspendierbaren Teilchen aus physiologisch verträglichem, polymerem Material von submikroskopischer Größenordnung, welche biologisch aktives Material in eingeschlossener Form enthalten oder an welche biologisch aktives Material adsorbiert ist, als Vakzine in der Immunbiologie oder als parenterales oder orales Depotpräparat.
    (2jl Verfahren zur Herstellung von in hydrophilen oder hydrophoben Medien kolloidlöslichen oder suspendierbaren Teilchen aus physiologisch verträglichem, polymerem Material von submikroskopischer Größenordnung, welche biologisch aktives Material in eingeschlossener Form enthalten oder an welche biologisch aktives Material adsorbiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) zur Herstellung solcher submikroskopischer Teilchen, welche biologisch aktives Material in eingeschlossener Form enthalten, einer Suspension, Emulsion, echten oder kolloidalen Lösung eines freien oder an ein Adsorbat gebundenen biologisch aktiven Materials ein im Reaktionsmedium lösliches Einschließungsausgangsmaterial zusetzt und die Wandbildung durch Polymerisation, Polykondensation oder Koazervation "durchführt oder
    b) an Teilchen submikroskopischer Größenordnung biologisch aktives Material adsorbiert.
    6 Ü-9 iU 2 / 1 0 7
    - 16 - 118-3335
    3. Verfahren nach Anspruch 2, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Wandbildung in Gegenwart eines Stabilisators wie eines oberflächenaktiven Stoffes durchführt, wobei höchstens 3 %, vorzugsweise unter 1 %, insbesonders unterhalb der kritischen Mizellkonzentration Stabilisator bezogen auf das Gesamtmedium eingesetzt werden.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der Teilchen submikroskopischer Größenordnung ein Monomeres in einer Flüssigkeit löst, emulgiert oder suspendiert und es nach an sich bekannten Methoden polymerisiert oder polykondensiert und an diese Teilchen anschließend biologisch aktives Material adsorbiert.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Beendigung der Polymerisation bzw. Polykondensation die Teilchen isoliert und an diese isolierten Teilchen das biologisch aktive Material adsorbiert.·
    6. Verfahren nach Anspruch 2, Variante a) oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Medium Wasser oder wäßrige Lösungen verwendet.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Medium eine physiologische Phosphatpufferlösung oder physiologische Kochsalzlösung verwendet.
    8. Verfahren nach Anspruch 2, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Einschließungsausgangsmaterial Monomere wie Styrol, Vinylpyrrolidon, Acrylsäurederivate, Methacrylsäurederivate oder Mischungen dieser Monomere einsetzt.
    609842/1074
    - 17 - 118-3335
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Monomere Acrylsäureme thy !ester, Acrylsäurebutylester. Acrylamid, Methacrylsäuremethylester, Methacrylsäurebutylester oder Methacrylamid, sowie Mischungen von Methacrylsäuremethylester und Acrylamid einsetzt.
    10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als biologisch aktives Material Antigene, Proteine, Viren, Virusbestandteile, Bakterien, Bakterienbestandteile, Zellen, Zellbestandteile und/oder pharmakodynamisch aktive Stoffe verwendet.
    11. Verfahren nach Anspruch 2, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß man vor Durchführung des Verfahrens das biologisch aktive Material an ein Adsorbat wie Aluminiumhydroxid, Bolus oder Polymerteilchen submikroskopischer Größenordnung adsorbiert.
    12. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als biologisch aktives Material Antigene, Proteine, Viren, Virusbestandteile, Bakterien, Bakterienbestandteile, Zellen, Zellbestandteile und/oder pharmakodynamisch aktive Stoffe verwendet.
    13. In hydrophilen oder hydrophoben Medien kolloidlösliche oder suspendierbare Teilchen aus physiologisch verträglichem polymerem Material von submikroskopischer Größenordnung, welche biologisch aktives Material in vollständig oder teilweise eingeschlossener Form enthalten oder an welche biologisch aktives Material adsorbiert ist.
    609842/1074
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