CN100566755C - 包含活性剂的聚合物颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含活性成分的聚合物颗粒，其包含由10-80重量%含氨基和/或羧基的单体形成的乙烯基聚合物，其在pH为0-10范围内的一部分中是不溶的而在该范围内的另一部分中是可溶的，特征在于所述含活性成分的聚合物颗粒包含：按每份乙烯基聚合物计的3-1000份活性成分，粒径为20nm-8μm，并且超过50重量%的乙烯基聚合物是由分子量＜100000道尔顿的聚合物组成的。

Description

包含活性剂的聚合物颗粒

技术领域

本发明涉及粒径在20nm-8μm范围内的含活性成分的聚合物颗粒，这些颗粒在pH为0-10范围内的一部分中是不溶于水的，而在该范围内的另一部分中是可溶于水的。

现有技术

通过乳液聚合合成塑性颗粒已经发展到了较高水平。因而，具有活性表面的聚合物颗粒用于免疫诊断(例如，DE 31 16 995)。作为校准标准的特别均匀的10μm颗粒是已大规模制备的首批产物(参见Vanderhoff et al.US 5 106 903)；Ugelstad描述了能够吸收其自身体积500倍溶胀剂的低分子量颗粒，例如PVC或聚苯乙烯(DE 2751867)。这些颗粒还可以用活性成分例如农作物保护剂溶胀。基于苯乙烯/丙烯酸酯颗粒的疫苗描述于US 4225581。甚至可以用特殊的纳米颗粒克服血脑屏障(US 6 117 454)。

这些活性成分颗粒的缺点在于颗粒载体不能够被吸收。近期的专利申请(P 103 53 989.1，未公开)报道了一种例外情况。其中报道粒径为0.01-20μm并包含具有(甲基)丙烯酸酯端基的乙醇酸和乳酸的特定低聚酯塑性的颗粒满足了可生物吸收活性成分载体的要求。这种类型的颗粒最初不溶于水。但是，在例如乳酸酯基水解后，这些颗粒分解成水溶性的组分。

乳液聚合物作为药物的涂层已经引起了特殊关注(DE 2135073)。根据这些乳液聚合物包含羧基或氨基，用其可以获得耐胃液、可溶于肠液或可溶于胃液的片剂涂层材料。

在这些情况下，所述乳液聚合物直接使用或作为可再分散的粉末使用(DE 3208791)。

这种类型的功能性丙烯酸酯分散液目前还用作皮肤治疗体系(DE4310012)。由凝结聚合物分散液和活性成分制备的微小颗粒也已有描述(DE4328069)。

问题与解决方案

尽管含氨基(即，可溶于胃液)或含羧基(即，可溶于肠液)的乳液聚合物广泛地用作片剂包膜(即作为颗粒复合材料)，但是这些乳液聚合物还没有普遍地以水分散液、即以单独颗粒的形式用作活性成分载体。这里优选脂质体作为药物载体。

对于靶向释放液体活性成分或分散液，仍然没有一个简单的技术方案。

已经发现下述包含活性成分的聚合物颗粒最适合作为颗粒活性成分载体：粒径20nm-8μm，包含3-1000份活性成分和1份由10-80重量％含氨基和/或羧基的单体形成的乙烯基聚合物，其在pH为0-10范围内的一部分中是不溶的，而在该范围的另一部分是可溶的，并且包含＞50重量％的分子量＜100 000道尔顿的聚合物。在这方面，分子量＜20 000道尔顿或＜5000道尔顿的乙烯基聚合物是特别优选的。

工业上特别感兴趣的是那些其中超过60重量％或全部由上述乙烯基聚合物和活性组分组成的含活性成分的聚合物颗粒。

特别优选的含活性成分的聚合物颗粒是其聚合物组分组成如下的那些：

A)20-90重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基酯，

B)80-10重量％的具有羧基和/或氨基的单体，

C)0-40重量％的能与A)和B)共聚的其它单体。

应该提及的作为A)的烷基酯是烷基具有1-8碳原子的酯，特别是丙烯酸和甲基丙烯酸的甲基酯和乙基酯。

合适的酸单体B)是丙烯酸，特别是甲基丙烯酸。

其它的酸单体是马来酸、富马酸和衣康酸以及这些酸的单酯。

合适的具有氨基的单体B)是例如乙烯基咪唑，可聚合的羧酸的单烷基氨基酯或二烷基氨基酯或单烷基氨基酰胺或二烷基氨基酰胺，例如甲基丙烯酸二烷基氨基乙酯。

合适的单体C)是非常普遍的乙烯基单体，例如，甲基丙烯酸羟乙酯或苯乙烯。

所述聚合物颗粒一般只包含碱性单体B)或只包含酸性单体B)。

单体A)、B)和C)的用量比例取决于活性成分释放的要求。

特别令人感兴趣的含活性成分的颗粒是其聚合物组分仅由单体A)和B)组成的那些。

令人感兴趣的实例是由50重量％丙烯酸乙酯和50重量％甲基丙烯酸组成的聚合物组分。特别令人感兴趣的含活性成分的聚合物颗粒是其聚合物组分仅由甲基丙烯酸酯单体组成的那些，例如由40-80重量％甲基丙烯酸甲酯和60-20重量％甲基丙烯酸组成的聚合物组分。

应该指出的是，即使在这种情况下，载有活性成分的聚合物颗粒的溶解行为在很大程度上取决于活性成分的憎水性和其官能团。这简单地源自活性成分/聚合物颗粒的用量比率。

这些含活性成分的聚合物颗粒一般包含1份pH-敏感聚合物和3-1000份活性成分。这意味着其中使用的聚合物颗粒最高可以吸收其自身重量1000倍的活性成分。特别令人感兴趣的聚合物颗粒与活性成分的重量比为1∶3-1∶500，优选1∶5-1∶300，特别为1∶10-1∶200。

在液态活性成分的情况下，活性成分表现为用于聚合物颗粒的溶剂或增塑剂。在某些情况下，这将导致在pH改变的情况下含活性成分的颗粒比无活性成分的聚合物颗粒更快地溶于水。

本发明的步骤

聚合物颗粒一般通过利用例如DE 2135073中所述进料方法的乳液聚合合成。在这种情况下，颗粒的尺寸最简单地通过初始存在的乳化剂的量控制。依照该方法可以获得粒径20nm-500nm的聚合物颗粒。通过种子胶乳方法(the seed latex method)可获得较大的颗粒(见实施例2)。

包含羧基的乳液聚合物一般用阴离子乳化剂例如十二烷基硫酸钠制备，含有氨基的聚合物用阳离子或非离子表面活性剂例如乙氧基化脂肪醇制备。聚合一般在惰性气氛例如氮气下进行。使用的引发剂是用于乳液聚合的体系，例如过硫酸铵、或4，4’-二氰基-4，4’-偶氮戊酸的钠盐。如果希望通过引发剂的用量控制聚合物的分子量，还可以在原料中使用有机过氧化物，例如过新戊酸叔丁酯。

但是，聚合物的分子量一般借助聚合调节剂如硫醇调节。在这方面应该提及的是链烷硫醇，特别是2-硫代乙二醇酸或巯基丙酸的酯，比例为基于固体聚合物的0.1-10重量％，优选0.3-5重量％。特别是当使用较大比例的硫醇时，在聚合物完成后通过在减压下排气除味是明智的。

为了吸收大量的活性成分，控制聚合物的分子量是重要的。为此，至少一部分聚合物(例如，至少50重量％或更优选＞90重量％)应具有＜100 000道尔顿的分子量。如果分子量(Mw)＜30 000道尔顿或优选＜20 000道尔顿则更好。特别有利的是，分子量在1000-10 000道尔顿范围内，并且特别优选在2000-8000道尔顿范围内。

令人感兴趣的是这些短链聚合物与活性成分组合形成非常稳定的颗粒，例如作为包含羧基的颗粒，在酸性范围、例如pH 2-3范围内非常稳定，而在中性或碱性范围内在数秒或几分之一秒内(取决于颗粒的尺寸和活性成分的含量)分解。

在某些环境中，含活性成分的聚合物颗粒在不溶性pH范围内的充分稳定性是一个渗透问题，其实际上迫使活性成分作为一种溶剂或稀释剂进入颗粒。

一旦形成，活性成分颗粒(例如作为水分散液)可在给定pH下稳定数月。如果所述颗粒由于其尺寸和密度与水相不同而经历沉降或乳状液分层，这些含活性成分的聚合物颗粒可通过短暂的摇动再次分散。

对于活性成分的选择几乎不存在任何限制。从最广泛的意义上讲，活性成分意味着医药物质、化妆品用活性成分、UV稳定剂、芳香油、兽用药剂和非常普通的显示生理作用的物质。特别合适的活性成分是在水中具有低溶解度的液态或油状物质。值得特别重视的是在水中的溶解度＜50g/l或优选＜10g/l的活性成分。固体可以在升高的温度或在溶剂例如乙酸丁酯存在下混入。通常，所述溶剂在活性成分混入聚合物颗粒后再除去(例如，蒸馏除去)。

必须注意，尤其是具有氨基或酸基的活性成分，活性成分不会使聚合物颗粒进入它们溶解的pH范围内。在有机溶剂中具有低溶解度的高熔化物质仅在限定条件下适合作为活性成分。所述颗粒必须(如果合适的话)通过计量加入乳化剂稳定。但是，通常，添加乳化剂是不必要的或者仅对于活性成分的混入是必要的。

当活性成分/聚合物的比例非常高时，在颗粒不溶的pH范围内，例如含羧基的聚合物颗粒在pH为3-4的范围内，用少量、例如在ppm范围内的缓冲剂缓冲水相可能是有利的。但是，一般不使用缓冲剂。

所述活性成分一般以水分散液形式混入聚合物颗粒。在升高的温度下，混合优选在搅拌器内进行。

室温下，液体的混入可通过简单的摇动实现或优选在塔顶混合器内进行。搅拌通常仅以慢速进行。必须避免施加大的剪切应力(涡轮式混合器等)。

应该再次指出的是，本发明的pH-敏感聚合物/活性成分的组合是非常稳定的。因而，活性成分被聚合物颗粒彻底地吸收到作为渗透稀释剂的特定程度。

因此，还可能获得非常细的含活性成分的聚合物颗粒(直径例如是50nm)，这样的颗粒不能通过简单分裂就可以获得(即使使用高剪切应力)。

所述含活性成分的聚合物颗粒一般将直接作为水分散液使用。但是，特别是对于固态活性成分，还可以例如冻结干燥含活性成分的聚合物分散液，从而获得细的含活性成分的聚合物颗粒作为固体，后者可以在多种配方中使用以便特别迅速地释放活性成分。但是，含活性成分的聚合物颗粒一般以按每份含活性成分的聚合物颗粒计0.25-999份水的比例使用，即作为水含量为20-99.9重量％、优选40-95重量％的水分散液使用。如果合适的话，加入防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯。

尽管已经经历过沉降或乳状液分层的含活性成分在合适时可轻易地通过摇动再均化，但还可以在开始就采取措施防止颗粒沉降或乳状液分层，例如，将含活性成分的聚合物颗粒的密度调整到水相的密度或利用水溶性稠化剂提高水相的粘度。

含活性成分的聚合物颗粒的尺寸主要由聚合物颗粒的尺寸和活性成分/聚合物比例确定。因而，吸收高达7倍数量活性成分的粒径100nm的聚合物颗粒的质量将增加8倍。这意味着如果活性成分和聚合物颗粒的密度相当，直径会翻倍到200nm。相应地，吸收124倍量的活性成分的颗粒(直径100nm)，相当于总质量增加125倍，将扩大到直径500nm(见实施例2)。

如上所述，pH-敏感性的受控聚合物颗粒可吸收高达其自身体积1000倍的活性成分，相当于粒径提高10倍。

因此，原则上可以获得在0.02-20μm范围内的含活性成分的聚合物颗粒，粒径在0.04-12μm范围为优选，粒径在0.05-8μm范围为特别优选。使用粒径从＞2μm到＜8μm的含活性成分的聚合物颗粒可以达到特别适宜的活性成分/聚合物比例。含活性成分的聚合物颗粒通常为具有光滑表面的球形。它们优选为非聚结、可自由流动的单独颗粒，活性成分在其中均匀分散。所述颗粒优选是单分散性的，即所有颗粒中的＞80重量％显示相同的粒径。而且还可以使用具有双模态或多模态粒径分布的含活性成分的聚合物颗粒。如果希望以具有最小水含量的水分散液使用颗粒，这是首先要考虑的；其次如果希望获得例如具有不同释放条件的不同含活性成分的聚合物颗粒的分散液，这种选择是适当的。

通过使用这些含活性成分的聚合物颗粒，当达到适合颗粒溶解的pH条件时，所述活性成分一般迅速释放。如未公开的专利申请P 10353989.1所述的具有交联逐步水解或憎水基的活性成分的较慢释放与本发明是不符合的。

这意味着本发明含活性成分的聚合物颗粒的特征还在于聚合物颗粒具有＜1重量％的下式单体

(I)(CH₂＝CR₁-CO-(-O-CHR₂-CO-)_m-O-)_n-R₃

其中R₁和R₂彼此独立地为H或CH₃，

m为1-20，并且

对于n＝1，R₃是任选被取代的具有1-18个碳原子的烷基，或者，对于n＝2，R₃是任选被取代的具有2-18碳原子的亚烷基。

非常特别优选的含活性成分的聚合物颗粒是其聚合物组分不包含上述单体(I)的那些。

新型含活性成分的聚合物颗粒的特殊优点

对于所述含活性成分的聚合物颗粒的广泛应用来说，重要的是构成活性成分颗粒的聚合物的化学成分在药物配剂中作为片剂涂层材料已经公知数十年。因此，对于聚合物在体内遵从的路径已经进行了彻底研究。这种情况下使用的聚合物与用作片剂涂层材料的产物的区别主要在于分子量。较短的聚合物应用于含活性成分的塑性颗粒。根据经验预期这些短链能够较好地降解。另外一点为，由于聚合物颗粒能够吸收大量的活性成分，聚合物相对活性成分的比例非常低，例如，＜1重量％(见实施例2)。

还要考虑的是，含活性成分的塑性颗粒在其初始pH范围内是非常稳定的，例如，含羧基的聚合物颗粒在pH为3时是非常稳定的，而当pH变为7时它们实际上马上释放活性成分。

原则上具有2种有干扰作用的活性成分的2种不同的含活性成分的聚合物颗粒可以用于相同的水分散液中，条件是这些活性成分不溶于水，并且分散液仅包含少量的乳化剂。当然，两种类型的含活性成分的聚合物颗粒必须单独制备。

同样重要的是含活性成分的聚合物颗粒还可以用非常敏感的活性成分制备，因为活性成分混入聚合物颗粒的操作通常可通过室温下的简单摇动进行。

应该特别强调的情况是这些含活性成分的聚合物颗粒最适合给药液体或油。一方面，以此方式可以通过将分散液特别稀释到易于测定的特定量(10滴，1测量匙等)来调节活性成分的量，另一方面，可在第一时间简单、无醇地给药不溶于水的液体活性成分和香精。

本发明还包括下述方法：用3-1000份活性成分溶胀1份乙烯基聚合物水分散液的聚合物，形成粒径20nm-8μm的含活性成分的聚合物颗粒，并且以这些含活性成分的聚合物颗粒给药；其中所述的乙烯基聚合物由10-80重量％的含氨基和/或羧基的单体组成，其在pH 0-10范围内的一部分中是不溶的而在该范围的另一部分中是可溶的，并且其中超过50重量％是由分子量＜100 000道尔顿的聚合物组成的。

下述实施例旨在说明本发明，但是并不代表任何限制。

实施例D1-D3描述例如含羧基的聚合物的pH-敏感聚合物分散液的合成，

实施例1-4描述含活性成分的聚合物颗粒的制备，和

实施例5描述活性成分从这些颗粒释放。

实施例D1具有均匀粒径的含羧基的细颗粒聚合物分散液的合成

将0.1g十二烷基硫酸钠引入在搅拌反应器内的500g水中。接着在80℃下计量加入50g过硫酸钾在水中的1％溶液，然后在氩气氛、80℃下在3小时内加入包含下述组分的混合物：

105g甲基丙烯酸甲酯，

105g甲基丙烯酸，

0.6g巯基乙酸2-乙基己酯，

0.2g十二烷基硫酸钠，

2g水。

然后在80℃下再搅拌混合物1小时。在通过细目筛分织物过滤后获得细颗粒分散液。固含量：27％，pH 3，颗粒直径0.15μm。

实施例D2通过种子胶乳法合成包含羧基的可高度溶胀的聚合物分散液。

将20g分散液D1引入在与实施例D1相同的设备中的600g过硫酸钾在水中的1％溶液中。在75℃下，将85g甲基丙烯酸甲酯、85g甲基丙烯酸、7g丁二醇、0.2g十二烷基硫酸钠和3.7g水的混合物计量加入分散液。

在进料完成后，计量加入被加热到40℃的0.14g过硫酸钾和0.12g十二烷基硫酸钠在40g水中的溶液。然后在80℃下搅拌该混合物1小时。

在过滤后获得固含量21％、pH 3、粒径约0.5μm的分散液。所述聚合物颗粒非常均匀；它们沉降但是可容易地再摇匀。超过90％的聚合物的分子量＜10 000道尔顿。

改变pH的溶液试验：

一旦将D2分散液滴加到pH 7.0的磷酸盐缓冲液中后，颗粒在30秒内完全溶解。

实施例D3合成包含羧基的可高度溶胀的聚合物细颗粒分散液

按照实施例D1的方法，制备0.24g过硫酸钾和0.11g十二烷基硫酸钠在525g水中的溶液。在80℃下计量加入3g由74g甲基丙烯酸甲酯、73g甲基丙烯酸、0.28g巯基乙酸2-乙基己酯、0.2g十二烷基硫酸钠和2g水组成的混合物。然后将6.5g丁二醇加入所述混合物的剩余物中，并且在2小时内将该混合物计量加入所述溶液中。

最后，混合物在减压(p＝500毫巴)下除臭。

获得固含量为23.4％、pH 3、粒径约0.1μm的细颗粒分散液。

一旦滴加到pH 7.0的磷酸盐缓冲液中，颗粒在1秒内溶解。

引入2-苯基丙醇(1)作为模型活性成分

实施例1活性成分/聚合物之比＝14.3/1

对在50ml实验室瓶子内的2.0g分散液D2(包含0.42g聚合物)、0.1g十二烷基硫酸钠、40g水和6.0g2-苯基丙醇(1)进行车轮式旋转4小时。获得粒径约1.2μm的稳定分散液。

实施例2活性成分/聚合物之比＝128.6/1

将包含0.125g 2-苯基丙醇(1)和0.00875g聚合物的1.0g实施例1的含活性成分的分散液与10g水和1.0g 2-苯基丙醇(1)一起车轮式旋转4小时。获得粒径约2.5μm(均匀)的稳定分散液。

该分散液在室温放置14天后已经沉降。通过短暂的摇动再次获得均匀的分散液。

实施例3活性成分/聚合物之比＝40.8/1

将0.109g分散液D3与5mg十二烷基硫酸钠在7.8g水中的溶液和1.016g 2-苯基丙醇(1)一起车轮式旋转2小时。获得稳定的、含活性成分聚合物的细颗粒分散液。

实施例4活性成分/聚合物之比＝3/1

1.2g分散液D1与10mg十二烷基硫酸钠、7.0g水和1.0g 2-苯基丙醇(1)一起车轮式旋转。获得稳定的细颗粒分散液。

实施例5通过改变pH释放活性成分

将粒径1.2μm的实施例1含活性成分的聚合物颗粒滴加到pH 7.0的磷酸盐缓冲液中。颗粒在1秒内溶解。用粒径2.5μm的实施例2含活性成分的聚合物颗粒重复该试验。这些颗粒在pH 7.0下也在1秒内溶解。

Claims (4)

1.一种含活性成分的聚合物颗粒，其包含由10-80重量％含氨基和/或羧基的单体形成的乙烯基聚合物，其在pH为0-10范围内的一部分中是不溶的而在该范围内的另一部分中是可溶的，其中这些含活性成分的聚合物颗粒包含

-按每重量份乙烯基聚合物计的3-1000重量份活性成分，

-粒径为20nm-8μm，并且

-超过50重量％的乙烯基聚合物由分子量＜100 000道尔顿的聚合物组成，其中聚合物组分包含：

A)20-90重量％的丙烯酸和/或甲基丙烯酸的C₁-C₈烷基酯，

B)80-10重量％的具有羧基和/或氨基的单体，

C)0-40重量％的能与A)和B)共聚的其它单体。

2.如权利要求1所述的含活性成分的聚合物颗粒，所述颗粒是水含量为20-99.9重量％的水分散液形式。

3.如权利要求1或2所述的含活性成分的聚合物颗粒，其中所述聚合物组分中的＞90重量％是由分子量＜20 000道尔顿的聚合物组成的。

4.如权利要求1或2所述的含活性成分的聚合物颗粒，其中使用水中溶解度＜10g/l的液体或油状物质作为活性成分。