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CN106496055A - 一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法 - Google Patents

一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法 Download PDF

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CN106496055A
CN106496055A CN201610880369.5A CN201610880369A CN106496055A CN 106496055 A CN106496055 A CN 106496055A CN 201610880369 A CN201610880369 A CN 201610880369A CN 106496055 A CN106496055 A CN 106496055A
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Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
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Ke Chao Bio Tech Ltd Hangzhou
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Abstract

本发明公开了一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，包括由起始原料化合物1转化为化合物2；化合物2与(1’1‑联苯)‑4‑基溴化镁发生偶联得到化合物3；将化合物3通过上Boc保护基再进行水解反应，一锅法得到到化合物5；将化合物5经脱Boc基和酯化反应得到化合物6，该化合物6不进行分离，直接与丁二酸酐反应得到化合物7，即沙库比曲，路线为：

Description

一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种抗心衰新药的关键组分的新制备方法，具体地，本发明公开了抗心衰新药LCZ696的关键组分沙库比曲(Sacubitril)新合成方法。
背景技术
据统计，目前全世界有心力衰竭患者约1.17亿，其中我国约有2997.1万，占全世界总数的四分之一。治疗心衰尽管目前有可用的药物，但患病人员仍面临着高死亡风险且生活质量差的状况，新药开发刻不容缓。诺华开发的重磅降压抗心衰新药LCZ696(商品名Entresto)是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，结合了诺华的高血压药物缬沙坦(Valsartan)和沙库比曲(Sacubitril)，用于射血分数降低的心力衰竭患者的治疗，疗效显著而且副作用低，具有广阔的市场前景。
LCZ696为缬沙坦和沙库比曲钠盐水合物共晶，化学结构如下：
目前LCZ696的合成工艺基本是由沙库比曲钙盐经酸化游离后与缬沙坦在氢氧化钠溶液中以水合共晶的形式得到产品，由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库比曲的化学名为4-{[(2S,4R)-1-(1,1’-联苯-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代乙酸，其结构如下：
制备沙库比曲目前已经有许多合成报道，其中，J.Med.Chem.1995年38卷1689-1700页报道了如下方法：
该路线起始原料为Boc-D-酪氨酸甲酯，合成联苯结构时需要使用剧毒的三氟甲磺酸酐并在偶联反应中使用四(三苯基膦)钯作为催化剂，而且后续反应又使用了EDCI、氢化锂铝和钯碳等，这些试剂的价格都比较昂贵，另外再加上实验路线过长，不适合放大生产。
PCT专利WO2008031567、WO2010136474和WO2012025501等报道了由手性氨基醇(R)-叔丁基(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸酯为起始原料，经过氧化成醛、Wittig反应、水解反应、手性还原、酯化、开环酰胺化等系列反应得到沙库比曲产品，反应路线如下所示：
此路线是目前合成沙库比曲的主要工艺路线，但是路线步骤仍然偏多；起始原料需要多步合成并且生产过程中使用了较大当量的强酸并产生了大量的废液，环保压力较大；另外在手性还原步骤中需要用到较大量的贵金属催化剂，选择性也不高，工艺成本偏高。
目前这些合成沙库比曲的路线都存在一定局限性，工艺放大成本较高，因此需要开发出更低成本、高效率的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的LCZ696关键组分沙库比曲的合成方法。
为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：
一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，包括如下步骤：
1)将起始原料化合物1转化为化合物2；
其中，X为离去基团，选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；
2)在有机溶剂的存在下和催化剂作用下将化合物2与(1’1-联苯)-4-基溴化镁发生偶联得到化合物3；
3)将化合物3通过上Boc保护基再进行水解反应，一锅法得到到化合物5；
4)将化合物5经脱Boc基和酯化反应得到化合物6，该化合物6不进行分离，直接与丁二酸酐反应得到化合物7，即沙库比曲；
作为优选，所述步骤1)中转化反应的反应体系选自氯化亚砜、三苯基膦/液溴、三苯基膦/咪唑/碘、对甲苯磺酰氯/三乙胺或甲基磺酰氯/三乙胺；选择的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环；反应温度为-15～100℃。
作为优选，所述步骤2)中所述的催化剂为含镍、铁或钴盐的金属盐，所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃或1,4‐二氧六环；反应温度为‐15～120℃。
作为优选，所述含镍、铁或钴盐的金属盐为双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁、三乙酰丙酮铁或二氯化钴。
作为优选，所述步骤3)中将化合物3溶于溶剂体系中，加入Boc酸酐和碱，进行Boc保护反应得到化合物4，化合物4不分离直接用碱将内酰胺进行水解反应，最后再酸化得到化合物5；
作为优选，所述的Boc保护反应中碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者它们的混合物；所述的溶剂体系中的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为-10～80℃。
作为优选，所述的水解反应中的碱为无机碱，所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；水解反应中用到的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环以及它们的混合溶剂体系；水解反应温度为-10～120℃。
作为优选，所述步骤4)中将化合物5溶于乙醇，加入氯化亚砜完成脱Boc基和酯化反应得到化合物6，化合物6浓缩后直接碱化后与丁二酸酐发生开环酰胺化反应，最后再酸化得到沙库比曲7。
作为优选，所述的脱Boc基和酯化反应的温度为0～80℃。
作为优选，所述的开环酰胺化反应中用到的碱选自有机碱和无机碱，其中无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾或碳酸氢钠；有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为-10～80℃。
本发明提供的合成沙库比曲的方法路线短，效率高，全程可以避免使用昂贵的中间体和贵金属催化剂，大大降低了工艺成本，整个工艺实验条件要求低，操作简单，收率高，适合工艺放大。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入三苯基膦(28.85g,110mmol)，二氯甲烷(129mL)，搅拌溶解后冷至0～5℃，滴入溴素(17.58g,110mmol)，滴完升至室温搅拌30分钟后加入化合物式1(12.92g,100mmol)，室温反应10～16小时。反应结束加入亚硫酸氢钠溶液(5％,129mL)淬灭反应，搅拌分液，水相再用二氯甲烷(65mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(65mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物2a(16.52g,86％)。ESI m/z＝192.0,194.1(M+1)1H NMR(400MHz,CDCl3)4.05-3.80(m,1H),3.55-3.20(m,2H),2.68-2.43(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.65-1.54(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)；
实施例1中，用三苯基膦/咪唑/碘代替三苯基膦/液溴，就可得到同样的，用氯化亚砜代替三苯基膦/液溴就可得到溶剂二氯甲烷可用甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环代替。
实施例2
三口烧瓶中加入化合物式1(28.85g,110mmol)，二氯甲烷(140mL)，搅拌溶解后加入三乙胺(18.18g,150mmol)，搅拌5分钟后滴入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20.97g,110mmol，溶于二氯甲烷)，室温反应8～10小时。反应结束加入水(140mL)淬灭反应，搅拌分液，水相再用二氯甲烷(140mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(70mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物2b(24.93g,88％)。ESI m/z＝284.2(M+1)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.10-4.00(m,1H),3.95-3.75(m,2H),2.70-2.45(m,1H),2.45(s,3H),2.05-1.90(m,1H),1.60-1.40(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)；
实施例2中，用甲基磺酰氯/三乙胺代替对甲苯磺酰氯/三乙胺，就可得到溶剂二氯甲烷可用甲苯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环代替。
实施例3
氮气保护下，三口烧瓶A中加入4-溴联苯(6.99g,30mmol)，镁屑(5.34g,220mmol)，1～2粒碘和四氢呋喃(70mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，氮气切换3次，加热回流至碘颜色消失，格氏反应被引发，缓慢继续滴入4-溴联苯的四氢呋喃溶液(41.96g,180mmol,溶于80mLTHF并脱气)保持溶液微沸，加完后升至55～60℃反应1～2小时，反应结束冷却0～5℃备用；另一三口烧瓶B中加入化合物2a(19.21g,100mmol)，催化剂三乙酰丙酮铁(0.96g)和四氢呋喃(40mL)，搅拌溶解，冷至0～5℃并真空切换氮气3次，将A瓶中的联苯基溴化镁溶液用注射器转移滴入反应瓶B中，滴完后升温至室温反应8～10小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物3(21.76g,82％)。
实施例3中，催化剂三乙酰丙酮铁可用双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁或二氯化钴等来代替；溶剂四氢呋喃可用苯、甲苯、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环代替。
实施例4
氮气保护下，三口烧瓶A中加入4-溴联苯(6.99g,30mmol)，镁屑(5.34g,220mmol)，1～2粒碘和四氢呋喃(70mL)，搅拌均匀后冷至0～5℃，氮气切换3次，加热回流至碘颜色消失，格氏反应被引发，缓慢继续滴入4-溴联苯的四氢呋喃溶液(41.96g,180mmol,溶于80mLTHF并脱气)保持溶液微沸，加完后升至55～60℃反应1～2小时，反应结束冷却0～5℃备用；另一三口烧瓶B中加入2b(28.33g,100mmol)，催化剂Fe(acac)3(0.96g)和四氢呋喃(130mL)，搅拌溶解，冷至0～5℃并真空切换氮气3次，将A瓶中的联苯基溴化镁溶液用注射器转移滴入反应瓶B中，滴完后升温至室温反应8～10小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(280mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(140mL)萃取3次，合并有机相饱和食盐水洗1次(140mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物3(19.64g,74％)。
实施例4中，催化剂三乙酰丙酮铁(Fe(acac)3)可用双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁或二氯化钴等来代替；溶剂四氢呋喃可用苯、甲苯、2‐甲基四氢呋喃或1,4‐二氧六环代替。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物3(26.54g,100mmol)和DMAP(1.22g,10mmol)，加入四氢呋喃(130mL)，搅拌溶解后加入三乙胺(21.29g,150mmol)，加入Boc酸酐(22.92g,105mmol)，室温反应6～8小时。往化合物4的四氢呋喃反应液中加入10％氢氧化钠溶液(130mL)，加热至60℃反应10～16小时，反应结束冷却至室温，加甲基叔丁醚(130mL)剧烈搅拌后分液，收集水相。往水相中加入醋酸异丙酯(130mL)，滴入2mol/L盐酸调节pH值至3～4，分液收集有机相，水相再用醋酸异丙酯(65mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水洗1次(130mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物5(32.98g,86％)。
实施例5中的三乙胺可用二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)或者它们的混合物来代替。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物5(38.35g,100mmol)和乙醇(190mL)，往化合物5的乙醇熔液中缓慢滴加氯化亚砜(15.8g,150mmol),滴加完毕后加热至回流，反应10小时后减压蒸除乙醇，再加入二氯甲烷(95mL)带蒸2次，蒸完后加入丁二酸酐(11.01g,110mmol)和二氯甲烷(190mL)，搅拌均匀后滴加三乙胺(21.29g,150mmol)，室温反应4～6小时。反应结束冷至0～5℃加入1mol/L稀盐酸(190mL)淬灭反应，分液，水相再用二氯甲烷(190mL)萃取1次，合并有机相饱和食盐水(190mL)洗1次硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用石油醚乙酸乙酯混合溶剂柱层析分离得化合物7(34.98g,85％)。

Claims (10)

1.一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将起始原料化合物1转化为化合物2；
其中，X为离去基团，选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基；
2)在有机溶剂的存在下和催化剂作用下将化合物2与(1’1-联苯)-4-基溴化镁发生偶联得到化合物3；
3)将化合物3通过上Boc保护基再进行水解反应，一锅法得到到化合物5；
4)将化合物5经脱Boc基和酯化反应得到化合物6，该化合物6不进行分离，直接与丁二酸酐反应得到化合物7，即沙库比曲；
2.根据权利要求1所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述步骤1)中转化反应的反应体系选自氯化亚砜、三苯基膦/液溴、三苯基膦/咪唑/碘、对甲苯磺酰氯/三乙胺或甲基磺酰氯/三乙胺；选择的反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环；反应温度为-15～100℃。
3.根据权利要求1所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述步骤2)中所述的催化剂为含镍、铁或钴盐的金属盐，所述的有机溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃或1,4‐二氧六环；反应温度为‐15～120℃。
4.根据权利要求3所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述含镍、铁或钴盐的金属盐为双三苯基膦二氯化镍、二氯化镍、三氯化铁、三乙酰丙酮铁或二氯化钴。
5.根据权利要求1所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述步骤3)中将化合物3溶于溶剂体系中，加入Boc酸酐和碱，进行Boc保护反应得到化合物4，化合物4不分离直接用碱将内酰胺进行水解反应，最后再酸化得到化合物5。
6.根据权利要求5所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述的Boc保护反应中碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者它们的混合物；所述的溶剂体系中的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为-10～80℃。
7.根据权利要求5所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述的水解反应中的碱为无机碱，所述的无机碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；水解反应中用到的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环以及它们的混合溶剂体系；水解反应温度为-10～120℃。
8.根据权利要求1所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述步骤4)中将化合物5溶于乙醇，加入氯化亚砜完成脱Boc基和酯化反应得到化合物6，化合物6浓缩后直接碱化后与丁二酸酐发生开环酰胺化反应，最后再酸化得到沙库比曲7。
9.根据权利要求8所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于所述的开环酰胺化反应中用到的碱选自有机碱和无机碱，溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；反应温度为-10～80℃。
10.根据权利要求9所述的一种抗心衰新药的关键组分沙库比曲的新合成方法，其特征在于无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾或碳酸氢钠；所述的有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺。
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