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CN105566194A - 一种Sacubitril中间体的制备方法 - Google Patents

一种Sacubitril中间体的制备方法 Download PDF

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CN105566194A
CN105566194A CN201610068477.2A CN201610068477A CN105566194A CN 105566194 A CN105566194 A CN 105566194A CN 201610068477 A CN201610068477 A CN 201610068477A CN 105566194 A CN105566194 A CN 105566194A
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China
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methyl
pyrrolidone
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chloride
halogenated
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CN201610068477.2A
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张伯引
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Abstract

本发明涉及一种Sacubitril中间体的制备方法，包括以下步骤：？(3R，5S)-5-（羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯酯化得到(3R，5S)-5-（对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或？(3R，5S)-5-（甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮；(3R，5S)-5-（对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-（甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或4-二苯基氯化镁偶联得产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-？吡咯烷酮。本发明的制备方法方法新颖、原料易得、工艺简洁、且产物的纯度和收率均很高。

Description

一种Sacubitril中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计原料药中间体制备的技术领域，特别涉及一种脑啡肽酶抑制剂Sacubitril中间体的制备方法。
背景技术
Entresto(sacubitril+valsartantrisodiumhemipentahydrate)是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，用于射血分数降低的心力衰竭患者，将降低心血管死亡和心衰住院风险。该药结合了诺华的代文(Diovan，通用名：缬沙坦)和Sacubitril(AHU-377)两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，而Sacubitri可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制，因而Entresto被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂。
Entresto是一种首创新药，用于治疗NYHAII—IV级心衰患者，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，该药是过去25年内心衰治疗领域的一个伟大突破。
Entresto于2015年7月FDA批准上市。
Sacubitril中间体，其结构式为：
国际专利WO2008083967报道一种(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮的制备方法。该路线是以焦谷氨酸为原料，经过羧基活化、联苯缩合、羰基还原、甲基化、脱保护反应制得目标产物。
此条路线立体选择性差，需要通过柱层析纯化，不适合工业生产。
另外中国专利CN201510039610公开了另一制备(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮的方法：
此条路线存在原料不易得到，而且手性辅剂无法套用，导致成本大大增加。基于以上原因开发一条简易方便的合成路线将有重要的意义。本发明由此产生。
发明内容
针对现有技术的上述技术问题，本发明提供了一种抗心衰Entresto组分之一的Sacubitril的中间体的制备方法，其以(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮为原料，经过酯化、偶联或者酯化、卤代、偶联等反应来制备Sacubitril中间体的方法，该制备方法的方法新颖、原料易得、工艺简洁。
为达到上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种Sacubitril中间体的制备方法，包括以下步骤：
A、以(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮为原料，与对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯酯化得到(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或者(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮；
B、所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或4-二苯基氯化镁偶联得产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；
或者，
B、
B1、所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与卤代金属盐反应得(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮；
B2、所得的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或者4-二苯基氯化镁偶联得产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；
或者，
B2
B2-1、所得的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与锌或锌铜偶反应得到(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮的锌试剂；
B2-2、所得的锌试剂与4-卤代联苯进行Negishicoupling反应得到产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；
或者，
B2、由4-卤代联苯制备得4-卤代联苯锌试剂，所述4-卤代联苯锌试剂与(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮进行Negishicoupling反应得到产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮。
所述制备方法的反应方程式如下：
所述步骤A中：所述(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯的摩尔比为1：1-2；反应的溶剂为甲苯、水、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺、乙腈或二甲亚砜；反应温度为0-80℃；反应的催化剂为4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯；反应的敷酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。
所述步骤B中：所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或4-二苯基氯化镁的摩尔比为1：1-6；所述偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述偶联反应的温度为-40-40℃；所述偶联反应的催化剂为无水三氯化铁、无水氯化锂、无水氯化亚铜、无水氯化铜、腈化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚络合物的一种或多种混合物。
所述步骤B1中：所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与卤代金属盐反应的投料摩尔比为1：1-2；反应的溶剂为丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或N，N-二甲基乙酰胺；反应的温度为20-100℃；所述卤代金属盐为氯化锂、溴化锂、碘化锂、溴化钾、碘化钾或碘化钠。
所述步骤B2中：所述的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或4-二苯基氯化镁的偶联反应投料摩尔比为1：1-6；偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；偶联反应的温度为-40-40℃；偶联反应的催化剂为无水三氯化铁、无水氯化锂、无水氯化亚铜、无水氯化铜、腈化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚复合物的一种或多种混合物。
所述步骤B2-1中：所述的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮(4)与锌或者锌铜偶制备锌试剂的反应投料摩尔比为1：1-2；反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；反应的温度为-30-20℃；所述的锌或者锌铜偶为锌粉、活化锌粉，高纯锌箔或锌铜偶。
所述步骤B2-2中：所述的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮的锌试剂与4-卤代联苯进行Negishicoupling反应投料摩尔比为1：1-6；偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或2-甲基四氢呋喃；偶联反应的温度为-10-80℃；偶联反应的催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、四(三苯基磷)合钯、四三苯基磷氯化钯或NiCl2的一种或多种混合物。
所述的4-卤代联苯锌试剂与(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮进行Negishicoupling反应投料摩尔比为1：1-6；偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或2-甲基四氢呋喃；偶联反应的温度为10-90℃；偶联反应的催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、四(三苯基磷)合钯、四三苯基磷氯化钯或NiCl2的一种或多种混合物。
本发明Sacubitril中间体的制备方法，以(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮为原料经过酯化、偶联或者酯化、卤代、偶联等反应来制备Sacubitril的中间体的方法，该制备方法的方法新颖、原料易得、工艺简洁、且产物的纯度和收率均很高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明Sacubitril中间体的制备方法的反应方程式如下：
本发明中的原料(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮的制备可参考Tetrahedron,Vol.52,No.10,pp.3719-3740,1996。丁二酸单苄酯的酰氯化可参考JournalofOrganicChemistry,1990,Vol.55,18,5217-5221。
实施例1
将(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮2.3g加入到250ml三口瓶中，再加入四氢呋喃100ml，搅拌下加入10％氢氧化钠溶液16ml，冰水浴冷却，当内温降至5℃时，慢慢滴加7.76g对甲苯磺酰氯与四氢呋喃50ml的溶液，滴加过程保持内温在10℃以下，滴毕，撤去冷浴，室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水200ml中，用37％的HCl调PH＝6-7，蒸除四氢呋喃，加入正己烷250ml搅拌析出固体，抽滤，烘干得4.5g。收率：88.9％
1HNMR(DMSO-d6ppm)0.97(d,J＝7.2,3H),1.66-1.74(m,1H),1.89-1.94(m,1H),2.25-2.29(m,1H),2.43(s,3H),3.6-3.7(m,1H),3.87-3.90(m,1H),3.94-3.99(m,1H),7.48-7.50(d,J＝8,2H),7.76(brs,1H),7.79-7.81(d,J＝8,2H)。
实施例2
将(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮2.3g加入到250ml三口瓶中，再加入二氯甲烷100ml、三乙胺5.6ml、DMAP0.02g，冰水浴冷却，当内温降至5℃时，慢慢滴加7.76g对甲苯磺酰氯与二氯甲烷50ml的溶液，滴加过程保持内温在10℃以下，滴毕，撤去冷浴，室温搅拌过夜，将反应液倒入冰水200ml中，用37％的HCl调PH＝6-7，分层，水层用二氯甲烷100ml萃取一次，合并二氯甲烷层，无水硫酸镁干燥，蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯重结晶，抽滤，烘干得3.1g。收率：91.1％
实施例3
将(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮2.72g加入到100ml三口瓶中，再加入丙酮50ml和碘化钠2.25g，升温回流24小时，冷却，蒸除丙酮，加入40ml水，用乙酸乙酯150ml萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，蒸除乙酸乙酯，用乙酸乙酯重结晶，烘干得2.1g。收率：92.1％1HNMR(DMSO-d6ppm)1.03(d,3H),1.74-1.82(m,1H),1.96-2.02(m,1H),2.42-2.49(m,1H),3.27-3.28(m,2H),3.58-3.59(m,1H),7.79(brs,1H)。
实施例4
在氮气保护下将4-二苯基溴化镁(1.0MTHF,50ml)入到250ml三口瓶中，再加入腈化亚铜1.8g，冷却至-30℃,滴加由(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮2.72g和四氢呋喃30ml的溶液，滴毕，撤去冷浴，室温搅拌过夜，加入饱和氯化胺溶液100ml，分层，水层用乙酸乙酯200ml萃取二次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，硅胶柱提纯得白色固体产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮2.11g。收率：82.3％1HNMR
(CDCl):1.19(d,3H),1.91-1.96(m,1H),2.13-2.17(m,1H),2.45-2.49(m,1H),2.73-2.79(m,1H),2.83-2.87(m,1H),3.84-3.86(m,1H),6.04(brs,1H),7.26(d,2H),7.34(m,1H),7.42-7.46(m,2H),7.53-7.55(m,2H),7.56-7.58(m,2H)。
实施例5
在氮气保护下将(3R，5S)-5-(碘甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮2.39g与干燥四氢呋喃50ml加入到250ml的三口瓶中，再加入磺化亚铜0.2g，冷却至-5℃，滴加4-二苯基溴化镁(1.0MTHF,50ml)，滴毕，撤去冷浴，20℃搅拌反应48小时，加入饱和氯化胺溶液100ml，分层，水层用乙酸乙酯200ml萃取二次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，硅胶柱提纯得产物1.82g。
实施例6
将1.0g用1,2-二溴乙烷，三甲基氯硅烷活化后的锌粉置于250ml三口瓶中，氮气保护下，加入干燥N,N-二甲基乙酰胺40ml，冷却至0℃，滴加由(3R，5S)-5-(碘甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮1.91g与干燥N,N-二甲基乙酰胺40ml的溶液，滴加过程保持内温低于5℃，滴毕，保温1小时，加入碘化亚铜0.15g和四(三苯基磷)合钯0.5g，搅拌10分钟，滴加由4-溴联苯2.1g与N,N-二甲基乙酰胺20ml的溶液，滴毕，在5℃搅拌反应24小时，加水200ml，用乙酸乙酯萃取五次，产物用乙酸乙酯、异丙醇重结晶得白色固体1.86g。收率：87.8％
实施例7
将4-二苯基溴化镁(1.0MTHF,20ml)在氮气保护下加入到100ml三口瓶中，冷却至0℃，滴加氯化锌的四氢呋喃溶液(1.0M,22ml)，滴毕搅拌半小时，加入碘化亚铜0.1g和四(三苯基磷)合钯0.4g，搅拌10分钟，滴加由(3R，5S)-5-(溴甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮1.32g与四氢呋喃20ml的溶液，滴毕，撤去冷浴，室温搅拌过夜。加饱和氯化胺水溶液100ml，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次，产物用硅胶柱提纯得白色固体0.32g。
实施例8
将(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮5.44g加入到反应瓶中，依次加入二碳酸二叔丁酯6.54g、三乙胺4.3ml、DMAP2.46g以及二氯甲烷50ml，室温敞口搅拌8小时，用5％HCl调PH＝6-7，分层，水层用二氯甲烷萃取二次，合并二氯甲烷层，用5％碳酸氢钠溶液洗至PH＝7-8，无水硫酸镁干燥，产物(3R，5S)-1-Boc-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮用短硅胶柱提纯得6.3g。
实施例9
将丁二酸单苄酯4.16g加入到100ml三口瓶中，加入氯化亚砜14ml，二氯甲烷50ml，一滴N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌6小时，蒸除溶剂及多余氯化亚砜，备用。
将(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮4.9g加入到反应瓶中，加入干燥四氢呋喃50ml,冷却至-15℃,氮气保护下小心加入洗涤过的钠氢0.45g以及碘化钾0.2g，搅拌2小时，在此温度下滴加由上述制备的酰氯与20ml四氢呋喃溶液，滴毕，撤去冷浴，室温搅拌8小时，小心滴加20ml水，搅拌半小时，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次，无水硫酸镁干燥，产物用硅胶柱提纯得6.4g。
本发明制得的Sacubitril中间体的结构式为：
其中G为H、Boc等保护基或P为保护基，Boc保护基就是叔丁基氧羰基：(CH3)3O-CO-，Boc经常用来保护胺基，最常用的上保护方法是用Boc酸酐Boc2O和Boc-Cl，去保护一般用TFA/DCM或HCl-MeOH。该中间体通过简易的开环酯化反应以及开环酯化、脱保护得到Sacubitril。
上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应落入本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、以(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮为原料，与对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯酯化得到(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或者(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮；
B、所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或4-二苯基氯化镁偶联得产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；
或者，
B、
B1、所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与卤代金属盐反应得(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮；
B2、所得的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或者4-二苯基氯化镁偶联得产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；
或者，
B2
B2-1、所得的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与锌或锌铜偶反应得到(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮的锌试剂；
B2-2、所得的锌试剂与4-卤代联苯进行Negishicoupling反应得到产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮；
或者，
B2、由4-卤代联苯制备得4-卤代联苯锌试剂，所述4-卤代联苯锌试剂与(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮进行Negishicoupling反应得到产物(3R，5S)-3-甲基-5-(1，1′-联苯-4-基-甲基)-2-吡咯烷酮。
2.如权利要求1所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法的反应方程式如下：
3.如权利要求1或2所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于所述步骤A中：所述(3R，5S)-5-(羟甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与对甲苯磺酰氯或者甲磺酰氯的摩尔比为1：1-2；反应的溶剂为甲苯、水、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺、乙腈或二甲亚砜；反应温度为0-80℃；反应的催化剂为4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯；反应的敷酸剂为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺。
4.如权利要求1或2所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于所述步骤B中：所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或4-二苯基氯化镁的摩尔比为1：1-6；所述偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；所述偶联反应的温度为-40-40℃；所述偶联反应的催化剂为无水三氯化铁、无水氯化锂、无水氯化亚铜、无水氯化铜、腈化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜二甲硫醚络合物的一种或多种混合物。
5.如权利要求1或2所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于所述步骤B1中：所述的(3R，5S)-5-(对甲苯磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮或(3R，5S)-5-(甲磺酸甲酯)-3-甲基-2-吡咯烷酮与卤代金属盐反应的投料摩尔比为1：1-2；反应的溶剂为丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或N，N-二甲基乙酰胺；反应的温度为20-100℃；所述卤代金属盐为氯化锂、溴化锂、碘化锂、溴化钾、碘化钾或碘化钠。
6.如权利要求1或2所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于所述步骤B2中：所述的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮与4-二苯基溴化镁或4-二苯基氯化镁的偶联反应投料摩尔比为1：1-6；偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；偶联反应的温度为-40-40℃；偶联反应的催化剂为无水三氯化铁、无水氯化锂、无水氯化亚铜、无水氯化铜、腈化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或溴化亚铜二甲硫醚复合物的一种或多种混合物。
7.如权利要求1或2所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于所述步骤B2-1中：所述的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮(4)与锌或者锌铜偶制备锌试剂的反应投料摩尔比为1：1-2；反应的溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；反应的温度为-30-20℃；所述的锌或者锌铜偶为锌粉、活化锌粉，高纯锌箔或锌铜偶。
8.如权利要求1或2所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于所述步骤B2-2中：所述的(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮的锌试剂与4-卤代联苯进行Negishicoupling反应投料摩尔比为1：1-6；偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或2-甲基四氢呋喃；偶联反应的温度为-10-80℃；偶联反应的催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、四(三苯基磷)合钯、四三苯基磷氯化钯或NiCl2的一种或多种混合物。
9.如权利要求1或2所述Sacubitril中间体的制备方法，其特征在于：所述的4-卤代联苯锌试剂与(3R，5S)-5-(卤代甲基)-3-甲基-2-吡咯烷酮进行Negishicoupling反应投料摩尔比为1：1-6；偶联反应的溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或2-甲基四氢呋喃；偶联反应的温度为10-90℃；偶联反应的催化剂为氯化亚铜、碘化亚铜、四(三苯基磷)合钯、四三苯基磷氯化钯或NiCl2的一种或多种混合物。
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