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CN116751135A - 一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法 - Google Patents

一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法 Download PDF

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CN116751135A
CN116751135A CN202310617972.4A CN202310617972A CN116751135A CN 116751135 A CN116751135 A CN 116751135A CN 202310617972 A CN202310617972 A CN 202310617972A CN 116751135 A CN116751135 A CN 116751135A
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CN
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sacubitril
acid
biphenyl
amino
sodium hydroxide
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CN202310617972.4A
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段殚
万军
刘冬
王伟
薄辉
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Suzhou Dawnrays Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Suzhou Dawnrays Pharmaceutical Co ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，包括：(1)使(2R,4S)‑5‑([1,1'‑联苯]‑4‑基)‑4‑氨基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐反应后得到沙库巴曲粗品，之后采用酸碱进行调节得到沙库巴曲游离酸，并形成沙库巴曲游离酸的丙酮溶液；(2)使(1)得到的沙库巴曲游离酸在丙酮和异丙醇的混合溶液中与缬沙坦、氢氧化钠进行反应，得到沙库巴曲缬沙坦钠；其中，步骤(1)中所述的采用酸碱进行调节包括依次采用柠檬酸水溶液调酸、采用氢氧化钠水溶液调碱、采用盐酸调酸；步骤(2)中所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.05～0.2mol/mL，能够高纯度、高收率得到产物，适合工业化生产。

Description

一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠是由诺华公司研发的抗心衰药物，为心血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲的复方组合，主要用于射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤40％)成人患者，能够降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲缬沙坦钠结构式如下式：
WO2008031567、WO20080839公开了沙库巴曲缬沙坦钠合成路线，以(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸为制备原料，在氯化亚砜的催化作用下与乙醇反应得到沙(2R,4S)-5-([1,1-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，随后与丁二酸酐反应得到沙库巴曲粗品，利用氢氧化钠和氯化钙进行提纯，接着用稀盐酸解离、萃取浓缩得到游离酸，最后与缬沙坦、氢氧化钠反应得到沙库巴曲缬沙坦钠。合成路线如下式：
该路线应用于大生产需要解决的主要问题有：1、(2R，4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐制备后需要处理采用正庚烷离心，存在安全环保方面隐患，而正庚烷离心只是除去挥发性物质，对中间体纯度没有提高；2、(2R，4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐在乙酸异丙酯中与丁二酸酐反应会产生酯交换反应杂质；3、由于沙库巴曲游离酸纯度较低只有约95％，现有技术采用先制备沙库巴曲钙提高纯度再制备游离酸与缬沙坦成盐，不仅增加了很多工序，还额外引入了钙离子和氯离子，给沙库巴曲缬沙坦钠原料药质量带来不必要的挑战；4、沙库巴曲游离酸与缬沙坦在丙酮中加入氢氧化钠水溶液成盐，会局部氢氧化钠浓度偏高容易产生水解杂质，降低收率；5、API制备工艺比较繁琐，采用乙酸异丙酯需要反复蒸馏，难以控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种适于工业化生产的高纯度药用沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，包括如下步骤：
(1)使(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐反应后得到沙库巴曲粗品，之后采用酸碱进行调节得到沙库巴曲游离酸，并形成沙库巴曲游离酸的丙酮溶液；
(2)使(1)得到的沙库巴曲游离酸在丙酮和异丙醇的混合溶液中与缬沙坦、氢氧化钠进行反应，得到沙库巴曲缬沙坦钠；
其中，步骤(1)中所述的采用酸碱进行调节包括依次采用柠檬酸水溶液调酸、采用氢氧化钠水溶液调碱、采用盐酸调酸；
步骤(2)中所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.05～0.2mol/mL。
步骤(1)中
优选地，所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液通过将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐溶于甲苯中得到。
进一步地，所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液中甲苯与(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料质量比为(4～7)：1；优选为(4～6)：1。
优选地，所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液中的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐通过(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸与无水乙醇在氯化亚砜的作用下反应后，加入甲苯蒸馏得到。
进一步地，所述的氯化亚砜与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(1.0～2.0)：1；优选为(1.2～1.7)：1；进一步优选为(1.4～1.6)：1。
进一步地，所述的无水乙醇与所述的(2R，4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料质量比为(4.0～6.0)：1；优选为(4.5～5.5)：1。
根据一种具体且优选的实施方式，使(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸与无水乙醇混合后，控制温度为0～10℃的情况下以0.8～3g/min的速度缓慢加入氯化亚砜，在65～80℃的温度下反应40～90min，取样TLC中控，直至(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐斑点外其它斑点消失，减压蒸馏，随后加入甲苯继续蒸馏，即得(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐。
进一步地，使(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸与无水乙醇混合后，控制温度为0～5℃的情况下以1～2.5g/min的速度缓慢加入氯化亚砜，在70～75℃的温度下反应50～70min，取样TLC中控，直至(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐斑点外其它斑点消失，减压蒸馏，随后加入甲苯继续蒸馏，即得(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐。
更进一步地，所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐制备中所述继续蒸馏时加入的甲苯与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料质量比为(4.0～6.0)：1；优选为(4.5～5.5)：1。
优选地，在0～10℃下使所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐搅拌反应，随后在-5～5℃下加入三乙胺，升温至20～30℃后反应0.5～2h，得到沙库巴曲粗品。
进一步地，所述的丁二酸酐、三乙胺与(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(1.0～1.4)：(1.0～1.5)：1。
更进一步地，所述的丁二酸酐、三乙胺与(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(1.0～1.2)：(1.1～1.4)：1。
优选地，所述的柠檬酸水溶液中的柠檬酸的投料摩尔浓度为0.2～0.5M；优选为0.3～0.4M；进一步优选为0.3～0.35M。
进一步地，所述的柠檬酸水溶液中的柠檬酸与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.3～0.8)：1；优选为(0.4～0.6)：1；进一步优选为(0.45～0.55)：1。
优选地，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.5～1.2M；优选为0.6～1.0M；进一步优选为0.7～0.9M。
进一步地，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.4～0.7)：1；优选为(0.5～0.6)：1；进一步优选为(0.55～0.6)：1。
更进一步地，采用所述的氢氧化钠水溶液调节体系的pH为9～11。
优选地，所述的盐酸中的氯化氢与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.7～1.5)：1；优选为(0.9～1.2)：1。
根据一种具体且优选的实施方式，所述的酸碱进行调节的步骤具体为：
S1.加入柠檬酸水溶液洗涤，分液后将所得有机相用水洗涤，分液保留有机相；
S2.于S1所得有机相中加入水、氢氧化钠水溶液调节体系pH，搅拌、分层后于水相中加入甲苯，再次搅拌、静置、分层后保留水相；
S3.于S2所得水相中加入二氯甲烷、盐酸搅拌反应，分液后将有机相用水洗，保留有机相，并加入无水硫酸钠再次搅拌、过滤，随后利用二氯甲烷对滤饼进行洗涤，将滤液减压浓缩后加入丙酮继续蒸馏。
进一步地，控制所述的S1中加入柠檬酸水溶液洗涤后，反应体系澄清。
进一步地，所述的S2中加入水、氢氧化钠水溶液后控制搅拌的时间为15～30min；优选为15～25min。
更进一步地，所述的S2中水和氢氧化钠水溶液中的水的投加质量比为(2.5～3.5)：1；优选为(2.8～3.2)：1。
进一步地，所述的S2中加入甲苯后控制再次搅拌的时间为3～10min，静置的时间为20～50min；进一步优选地，所述的S2中加入甲苯后控制再次搅拌的时间为4～7min，静置的时间为25～40min。
进一步地，所述的S3中加入二氯甲烷、盐酸后控制搅拌反应的时间为30～90min；优选为50～70min。
进一步地，所述的S3中加入无水硫酸钠后控制再次搅拌的时间为20～50min；优选为25～40min。
本发明中采用酸碱进行调节时，继续蒸馏时加入的丙酮的用量可以根据反应物的投料量进行调整。优选地，所述的S3中继续蒸馏时丙酮的投加质量与(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投加质量相等。
优选地，所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液是由沙库巴曲游离酸溶解于丙酮溶液中形成。
进一步地，所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中的丙酮与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(125～140)：1；优选为(128～136)：1；进一步优选为(130～134)：1。
步骤(2)中
优选地，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.05～0.1mol/mL。
优选地，所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中的异丙醇与所述的氢氧化钠水溶液中的水的投料质量比为(43～50)：1；优选为(45～48)：1。
优选地，所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中的丙酮和异丙醇的投料质量比为(3.5～4.5)：1；优选为(3.7～4)：1。
根据一种具体且优选的实施方式，将步骤(1)中所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中加入异丙醇并与缬沙坦在20～30℃的条件下混合后加入氢氧化钠水溶液搅拌反应20～60min，升温至40～50℃后过滤，之后降温析晶、抽滤、丙酮淋洗并干燥，即得沙库巴曲缬沙坦钠。
进一步地，所述的降温结晶具体指：将过滤后的滤液缓慢降温至20～30℃析晶，再加入丙酮，缓慢降温至-5～5℃，继续析晶24～72h。
进一步地，所述的干燥的温度为45～65℃，优选为50～60℃。
进一步地，所述的干燥后产物的水分为3～8％，优选为4～6％。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明避免了(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的离心、干燥等工序，而且避免了乙酸异丙酯的使用，进而避免了乙酸异丙酯体系酯交换反应产生副产物，同时沙库巴曲游离酸采用柠檬酸等酸碱调节的方式纯化避免了钙离子的引入，最后在体系中加入异丙醇，避免了氢氧化钠水溶液局部浓度过高产出水解杂质的风险，使沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法具有高纯度和高收率，而且安全环保，降低成本，适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1：实施例1中的(2R，4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液的HPLC图谱；
图2：沙库巴曲游离酸的系统适用性HPLC图谱；
图3：实施例1中的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液的HPLC图谱；
图4：沙库巴曲缬沙坦钠的系统适用性的HPLC图谱；
图5：系统适用性溶液中的空白溶剂的HPLC图谱；
图6：实施例1中的沙库巴曲缬沙坦钠的HPLC图谱。
具体实施方式
本发明书公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特征或步骤以外，均可以以任何方式组合。
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明使用质量稳定且原料易得(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸作为起始原料，在无水乙醇中使用氯化亚砜进行脱Boc保护基和酯化反应后，减压蒸除乙醇和氯化亚砜，加甲苯蒸除乙醇和酸性物质得到中间体(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，再加甲苯得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液；之后在甲苯体系中与丁二酸酐、三乙胺进行酰胺化反应得到沙库巴曲游离酸，加入柠檬酸后继续与氢氧化钠成盐进入水相，使用甲苯洗涤除杂，得到沙库巴曲钠水溶液，再用盐酸调酸、二氯甲烷提取、浓缩、丙酮蒸馏、丙酮溶解，得到沙库巴曲游离酸丙酮溶液；最后使沙库巴曲游离酸与缬沙坦在丙酮与异丙醇的混合溶液中加入氢氧化钠水溶液成盐，采用先缓慢结晶再延长结晶时间提高收率，得到单杂小于0.10％、纯度大于99.9％的沙库巴曲缬沙坦钠原料药。
本发明中沙库巴曲缬沙坦钠的合成路线如下式所示：
进一步地，本发明中通过减压蒸馏除去乙醇和氯化亚砜，随后加入甲苯进行蒸馏除去乙醇和酸性物质，最终按照一定的投料比加入甲苯形成(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液，可以直接用于下一步反应，避免了离心、干燥等工序，安全环保，降低成本。
更进一步地，(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液的选用使(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐与丁二酸酐、三乙胺的酰胺化反应在甲苯体系中进行，避免了乙酸异丙酯溶剂的使用，进而避免了乙酸异丙酯体系酯交换反应产生副产物，同时避免了使用乙酸异丙酯需要反复蒸馏的操作，简化制备工序。
进一步地，用柠檬酸调酸得到沙库巴曲游离酸甲苯溶液；用氢氧化钠调碱得到沙库巴曲钠水溶液，再用盐酸调酸、二氯甲烷提取浓缩、加无水硫酸钠干燥过滤、加丙酮继续蒸馏、加丙酮溶解，得到高纯度沙库巴曲游离酸的丙酮溶液，直接用于下一步反应，避免了引入钙离子、氯离子，避免了离心、干燥等工序，降低成本。
进一步地，在沙库巴曲游离酸的丙酮溶液与缬沙坦、氢氧化钠的反应过程中选择添加异丙醇，氢氧化钠以水溶液的形式加入且投料摩尔浓度为0.05～0.2mol/mL，且合理调控异丙醇和氢氧化钠水溶液中的水的质量比为(43～50)：1；优选为(45～48)：1，避免了氢氧化钠水溶液局部浓度过高产出水解杂质的风险，提高收率。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，所述的盐酸为市售浓度为36％～38％的浓盐酸；所述的水的纯化水。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为常规生化试剂厂商购买得到的。
实施例1
(1)(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液的制备向反应瓶中加入150.0g(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸(0.39mol)，750g无水乙醇(16.28mol)，搅拌均匀，将反应液冷却至0～5℃；控温0～5℃慢慢加入70.0g氯化亚砜(0.59mol)，0.5～1h加完，加完氯化亚砜后，升温至70～75℃搅拌反应1h，取样TLC中控，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1，直至(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐斑点外其它斑点消失；减压蒸馏至无馏分；加入750g甲苯，搅拌均匀，减压蒸馏至无馏分，继续蒸馏1h，加入750.0g甲苯，搅拌均匀，得到(2R,4S)-5-([1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液。
(2)沙库巴曲游离酸的丙酮溶液的制备
将步骤(1)所得(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液降温至8～10℃，加入43.0g丁二酸酐(0.43mol)，搅拌均匀，降温至-5～-2℃；控温-5～-2℃慢慢加入51.6g三乙胺(0.51mol)；加完三乙胺后，升温至24～26℃，反应1h，取样中控，取样TLC中控，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1，直至(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐斑点消失；向反应瓶中加入柠檬酸水溶液(42.0g一水柠檬酸(0.20mol)和600.0g水)洗涤，反应体系澄清，分液，保留有机相，水相装桶置于回收站；有机相再用600.0g水洗一次，分液，保留有机相，水相装桶置于回收站；向反应瓶中加入900.0g水，加入9.0g氢氧化钠(0.23mol)/300.0g水溶液调体系pH＝10，搅拌20min，分层，保留水相，有机相装桶置于回收站；向反应瓶中加入750.0g甲苯，搅拌5min，静置0.5h，分层，保留水相，有机相装桶置于回收站，重复三次；向水相中加入900.0g二氯甲烷，搅拌下加入39.0g盐酸(0.39mol)，继续搅拌1h，分液，保留有机相，有机相用150.0g水洗一次，分液，保留有机相；有机相加入15.0g无水硫酸钠，搅拌0.5h，过滤，滤饼用150.0g二氯甲烷洗涤；滤液减压浓缩至无馏液，加150.0g丙酮继续蒸馏至无馏液；再加入150.0g丙酮继续蒸馏至无馏液；加入3000.0g丙酮，搅拌溶解，得到沙库巴曲游离酸的丙酮溶液。
(3)沙库巴曲缬沙坦钠的制备
向步骤(2)所得沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中加入170.0g缬沙坦(0.39mol)、750.0g异丙醇，24～26℃搅拌溶解；慢慢加入氢氧化钠溶液(46.8g氢氧化钠(1.17mol)和16.0g水)，加完继续搅拌0.5h，升温至44～46℃，过滤；滤液缓慢降温至24～26℃析晶；再加入3000.0g丙酮，缓慢降温至0～3℃，继续析晶48h；抽滤，用300.0g丙酮淋洗1次，得到白色固体，再用55～57℃真空干燥至水分4～6％，视为干燥结束，否则间隔2h再检测，得到产品约340.0g。
将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液用无水乙醇溶解，进行HPLC检测。HPLC检测结果见图1，(2R，4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐纯度99.48％。
配制含沙库巴曲的系统适用性溶液并采用含沙库巴曲游离酸的系统适用性溶液进行系统适应性测试，HPLC检测结果见图2；并将实施例1所得沙库巴曲游离酸的丙酮溶液进行HPLC检测，HPLC检测结果见图3。沙库巴曲游离酸纯度99.76％，除杂质K和J外未检出其他杂质。
其中，含沙库巴曲的系统适用性溶液的具体配制为：分别称取杂质E、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L、杂质M、杂质N、杂质O、杂质U、中间体Ⅲ和沙库巴曲钙对照品各适量，加50％乙腈溶液溶解并稀释制成每1mL中约含沙库巴曲1.0mg，含中间体Ⅲ及其他杂质各约2μg的混合溶液。其中，
杂质E的化学名为：(2R,4S)-5-(1,1-联苯基)-4-氨基-2-甲基戊酸，结构式为：
杂质I的化学名为：(2R，4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-(4-乙氧基-4-氧代丁胺基)-2-甲基戊酸乙酯，结构式为：
杂质J的化学名为：(3S,5S)-5-联苯-4-基甲基-3-甲基吡咯烷-2-酮，结构式为：
杂质K的化学名为：4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-羟基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，结构式为：
杂质L的化学名为：(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(丁二酰基)氨基]-2-甲基戊酸乙酯，结构式为：
杂质M的化学名为：(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(3-羧基丙酰基)氨基]-2-甲基戊酸甲酯钙盐，结构式为：
杂质N的化学名为：(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-乙酰胺-2-甲基戊酸乙酯，结构式为：
杂质O的化学名为：(E)-4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸-2-烯酸，结构式为：
杂质U的化学名为：4-(((2S，4R)-1-([1，1'-联苯]-4-基)-5-异丙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸钙盐，结构式为：
中间体III的化学名为：(2R,4S)-5-([1,1-联苯基]-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，结构式为：
配制含沙库巴曲缬沙坦钠的系统适用性溶液、空白溶剂并采用含沙库巴曲缬沙坦钠的系统适用性溶液以及空白溶剂分别进行系统适应性测试，HPLC检测结果见图4和5；并将实施例1所得沙库巴曲缬沙坦钠进行HPLC检测，HPLC检测结果见图6。沙库巴曲缬沙坦钠的收率为90.8％，纯度为99.93％。
其中，含沙库巴曲缬沙坦钠的系统适用性溶液的具体配制方法为：分别称取杂质E、杂质F、杂质J、杂质K、杂质L、杂质U、中间体III、沙库巴曲钙和缬沙坦对照品各适量，加50％乙腈溶液溶解并稀释制成每1mL中含沙库巴曲和缬沙坦各约1.0mg，含中间体III及其他杂质各约2μg的混合溶液；空白溶剂是指50％体积分数的乙腈水溶液。
杂质F的化学名为：4-(((2S，4S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，结构式为：
HPLC检测方法：按照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为水-乙腈-三氟乙酸(1900：100：1)，流动相B为水-乙腈-三氟乙酸(100：1900：1)；梯度洗脱(见表1)，检测波长为254nm。
表1 HPLC检测方法的梯度洗脱参数
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
30 55 45
45 10 90
55 10 90
60 70 30
对比例1
本对比例提供一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤(2)沙库巴曲游离酸的丙酮溶液的制备中，采用柠檬酸提取沙库巴曲游离酸后，未继续采用氢氧化钠、盐酸进行进一步纯化。具体为：
将步骤(1)所得(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液降温至8～10℃，加入43.0g丁二酸酐(0.43mol)，搅拌均匀，降温至-5～-2℃；控温-5～-2℃慢慢加入51.6g三乙胺(0.51mol)；加完三乙胺后，升温至24～26℃，反应1h，取样中控，取样TLC中控，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1，直至(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐斑点消失；向反应瓶中加入柠檬酸水溶液(42.0g一水柠檬酸(0.20mol)和600.0g水)洗涤，反应体系澄清，分液，保留有机相；加入3000.0g丙酮，搅拌溶解，得到沙库巴曲游离酸的丙酮溶液。
经TLC(硅胶GF254，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)检测，除主斑点外仍可见少量杂质，而实施例1得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液除主斑点外未见其他杂质，可见，(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的纯度明显低于实施例1中的纯度。
对比例2
本对比例提供一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤(3)沙库巴曲缬沙坦钠的制备中丙酮和异丙醇的体积比发生了改变。具体为：
向步骤(2)所得沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中加入170.0g缬沙坦(0.39mol)、900.0g异丙醇，24～26℃搅拌溶解；慢慢加入氢氧化钠溶液(46.8g氢氧化钠(1.17mol)和16.0g水)，加完继续搅拌0.5h，升温至44～46℃，过滤；滤液缓慢降温至24～26℃析晶；再加入3000.0g丙酮，缓慢降温至0～3℃，继续析晶48h；抽滤，用300.0g丙酮淋洗1次，得到白色固体，再用55～57℃真空干燥至水分4～6％，视为干燥结束，否则间隔2h再检测，得到产品约300.0g。
与实施例1相比，对比例2收率明显偏低。
对比例3
本对比例提供一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤(1)和(2)中，不采用(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯混悬液。具体为：
步骤(1)中，取样TLC中控后，减压蒸馏至无馏分；加入750g乙酸异丙酯，搅拌均匀，减压蒸馏至无馏分，继续蒸馏1h，得到(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
步骤(2)中，将步骤(1)所得(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐溶于750g乙酸异丙酯中。
经TLC(硅胶GF254，展开剂：二氯甲烷/甲醇＝10：1)检测，除主斑点外，杂质斑点多于实施例1得到的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐甲苯溶液，推测为酯交换副产物，且甲苯带蒸乙醇的效果优于乙酸异丙酯，收率更有保障。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)使(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐反应后得到沙库巴曲粗品，之后采用酸碱进行调节得到沙库巴曲游离酸，并形成沙库巴曲游离酸的丙酮溶液；
(2)使(1)得到的沙库巴曲游离酸在丙酮和异丙醇的混合溶液中与缬沙坦、氢氧化钠进行反应，得到沙库巴曲缬沙坦钠；
其中，步骤(1)中所述的采用酸碱进行调节包括依次采用柠檬酸水溶液调酸、采用氢氧化钠水溶液调碱、采用盐酸调酸；
步骤(2)中所述的氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式加入，所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠的投料摩尔浓度为0.05～0.2mol/mL。
2.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液中的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐通过(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸与无水乙醇在氯化亚砜的作用下反应后，加入甲苯蒸馏得到。
3.根据权利要求2所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的柠檬酸水溶液中的柠檬酸与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.3～0.8)：1；和/或，步骤(1)中所述的柠檬酸水溶液中的柠檬酸的投料摩尔浓度为0.2～0.5M。
4.根据权利要求2所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的氢氧化钠水溶液中的氢氧化钠与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.4～0.7)：1；和/或，步骤(1)中采用所述的氢氧化钠水溶液调节体系的pH为9～11。
5.根据权利要求2所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的盐酸中的氯化氢与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(0.7～1.5)：1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的酸碱进行调节的步骤具体为：
S1.加入柠檬酸水溶液洗涤，分液后将所得有机相用水洗涤，分液保留有机相；
S2.于S1所得有机相中加入水、氢氧化钠水溶液调节体系pH，搅拌、分层后于水相中加入甲苯，再次搅拌、静置、分层后保留水相；
S3.于S2所得水相中加入二氯甲烷、盐酸搅拌反应，分液后将有机相用水洗，保留有机相，并加入无水硫酸钠再次搅拌、过滤，随后利用二氯甲烷对滤饼进行洗涤，将滤液减压浓缩后加入丙酮继续蒸馏。
7.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在0～10℃下使所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液与丁二酸酐搅拌反应，随后在-5～5℃下加入三乙胺，升温至20～30℃后反应0.5～2h，得到沙库巴曲粗品。
8.根据权利要求7所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的丁二酸酐、三乙胺与(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(1.0～1.4)：(1.0～1.5)：1；和/或，步骤(1)中所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中的丙酮与所述的(2R,4S)-N-Boc-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸的投料摩尔比为(125～140)：1；和/或，步骤(1)中所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液是由沙库巴曲游离酸溶解于丙酮溶液中形成；和/或，步骤(1)中所述的(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐的甲苯混悬液通过将(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐溶于甲苯中得到。
9.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中的异丙醇与所述的氢氧化钠水溶液中的水的投料质量比为(43～50)：1；和/或，步骤(2)中所述的丙酮和异丙醇的混合溶液中的丙酮和异丙醇的投料质量比为(3.5～4.5)：1。
10.根据权利要求1所述的沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，将步骤(1)中所述的沙库巴曲游离酸的丙酮溶液中加入异丙醇并与缬沙坦在20～30℃的条件下混合后加入氢氧化钠水溶液搅拌反应20～60min，升温至40～50℃后过滤，之后降温析晶、抽滤、丙酮淋洗并干燥，即得沙库巴曲缬沙坦钠。
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