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CN103788073A - 一种制备伏立康唑关键中间体的新方法 - Google Patents

一种制备伏立康唑关键中间体的新方法 Download PDF

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CN103788073A CN201310697807.0A CN201310697807A CN103788073A CN 103788073 A CN103788073 A CN 103788073A CN 201310697807 A CN201310697807 A CN 201310697807A CN 103788073 A CN103788073 A CN 103788073A
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voriconazole
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BEIJING HUAXI PHARM Co Ltd
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Abstract

本发明公开一种制备伏立康唑关键中间体的新方法。本发明采用高立体选择性的手性氨基醇催化剂和锌铜偶联合催化1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）卤代乙烷与1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮进行不对称加成反应，得到（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，经过氢化脱卤制得伏立康唑关键中间体（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，拆分得到伏立康唑。本发明使用了更经济和环境友好的天然手性氨基醇催化剂；采用卤代烃与酮进行高立体选择性不对称加成反应，省掉将卤代烃和活性锌制备成有机锌金属化合物后再与酮进行不对称加成反应，简化操作，降低生产成本，利于产业化。

Description

一种制备伏立康唑关键中间体的新方法
技术领域
本发明涉及一种用高立体选择性手性氨基醇催化剂制备伏立康唑关键中间体（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇的新方法。 
技术背景
伏立康唑（Voriconazole）是由美国辉瑞公司开发的一种第二代三唑类广谱抗真菌药，商品名Vfend，于2006年10月获FDA批准上市。其化学名称（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，结构式如下： 
制备伏立康唑涉及的关键中间体（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（本发明中简称关键中间体（V）），其结构如下： 
迄今为止，关键中间（V）的合成报道主要有两种方法：一种是使用有机锂试剂的偶联反应，另一种是类雷福尔马茨基（Reformatsky-type Reaction）不对称加成反应。 
如专利EP0440372等公开了通过下面反应制备所需关键中间体（V）的方法：1）在-70～-50℃条件下将4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的有机锂试剂1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮反应制备（2R,3S/2S,3R/2R,3R/2S,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧 啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇对映体混合物（2R,3S/2S,3R-对映体与2R,3R/2S,3S-对映体摩尔比为1.1：1），以及2）通过手性柱分离，拆分收率12-15%，进一步氢化脱卤后得到关键中间体（V），反应缺乏选择性且收率很低。 
Figure BDA0000440493120000021
虽然专利WO2006/065726公开了使用不同溶剂进行结晶分离得到关键中间体（V），但是收率26%仍然很低。 
为了解决该问题，专利US6586594B1，CN1076019公开了通过Reformatsky-type反应提高立体选择性（2R,3S/2S,3R -对映体与2R,3R/2S,3S-对映体摩尔比为9：1）和拆分产率65%，然后再氢化脱卤得到关键中间体（V）的方法。但是需要使用大量的碘成本较高，且对环境不友好，还有立体选择性不是很高，需要进一步提纯得到关键中间体（V）。反应式如下所示： 
Figure BDA0000440493120000022
专利CN1919846公开了伏立康唑新的定向合成方法，使用溴代的4-氯-5-氟-乙基嘧啶形成有机锌金属化合物与1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II），在手性5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-八氢-1,1’-双-2萘酚或手性1,1’-双-2萘酚与钛酸四异丙酯共同催化下，定向合成（2R,3S/2S,3R/2R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，经过氢化脱卤后制得关键中间体（V）。此专利中使用手性萘酚催化剂、有机钛和有机金属化合物，均需要合成制备，成本很高。反应式如下所示： 
Figure BDA0000440493120000031
手性氨基醇催化剂用于Reformatsky反应近年来报道较多，使得卤代烃对芳香酮的定向加成反应应用越来越广。例如，Akihiro Tasaka在文献Org.Lett.2002，4，3051中使用手性氨基醇为催化剂，对有芳香性氮杂环的芳酮进行了不对称Reformatsky-type加成反应，转化率达到99%以上，光学纯度98.5%，几乎定量加成。其文献还报道羰基受到其他官能团给电子能力越强影响，其产物立体选择性越高。反应式如下所示： 
Figure BDA0000440493120000032
宓爱巧等在文献Tetahedron：Asymemetry1995，6，2641中采用手性氨基醇催化剂和锌铜偶共同催化醛或酮和α-溴代乙酸叔丁酯，得到较高产率的对映异构体。反应式如下所示： 
Figure BDA0000440493120000033
这些新技术给手性氨基醇催化剂高立体选择性制备伏立康唑关键中间体（V）提供了新的理论依据和思路。 
发明内容：
为了减少催化剂和反应底物的制备过程和降低生产成本，减少环境污染，本发明人参考有关文献基础上自行设计了关键中间体（V）如下合成方案： 
Figure BDA0000440493120000034
首先用4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶经过卤化反应制得1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）溴乙烷溶于非极性溶剂中，再加入手性氨基醇（辛可宁）催化剂，1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮，有机碱，锌铜偶，进行Reformatsky不对称合成制得（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，收率可达70%以上，光学纯度达98.5%以上。再进一步氢化脱卤，即得关键中间体（V）（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇。 
其中所述的卤化反应为已知的卤化剂与4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶在有机溶剂中进行制得1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）氯/溴/碘乙烷，优选溴乙烷。1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）溴乙烷相对于1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II）的用量为1.0～5.0eq，优选1.2～2.0eq。其中所述的非极性有机溶剂为甲苯，苯，乙醚，四氢呋喃，乙腈，优选四氢呋喃。 
其中所述的手性氨基醇（辛可宁，Cinchonine）催化剂为从自然界金鸡纳属植物中提取出来得到一种喹啉型生物碱，化学名（3α，9R）-金鸡纳碱-9醇。其相对于1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II）的用量为0.2~2.0eq，优选1.0~2.0eq。其结构式如下所示： 
其中所述的有机碱为三乙胺，吡啶，2-甲基吡啶，二异丙基乙胺，优选吡啶；且有机碱的加量1.0～6.0eq，优选2.0～4.0eq。 
其中所述的锌铜偶用量相对于1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II）的用量为1.0～3.0eq，优选1.5～2.5eq。 
其中所述的反应在温度-10～50℃条件下进行，优选0～10℃。 
本发明得到的关键中间体（V）按照已知的方法进行拆分结晶后制得伏立康唑。 
本发明较现有发明有明显优势：采用天然的手性氨基醇催化剂比需要化学合成的手性萘酚催化剂更经济和环境友好；采用卤代烃在手性催化剂和锌铜偶工艺催化下与酮进行高立体选择性不对称加成反应，省掉将卤代烃和活性锌制备成有机锌金属化合物后再进一步与酮进行不对称加成反应；本发明极大地降低生产成本且对环境友好，十分有利于工业化大生产。具体实施例： 
实施例1：锌铜偶的制备 
称取500g锌粉与3000ml四口瓶中，加入2500ml0.5mol/L的稀盐酸搅拌5min洗涤两次后，再用蒸馏水快速清洗三次，再加入1%硫酸铜溶液2500ml，快速搅拌片刻，过滤，用蒸馏水洗涤三次，无水乙醇洗涤四次，置于充氮保护的真空干燥箱中干燥后充氮分装，密封备用。 
实施例2：（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇的制备 
于1000ml干燥洁净的四口烧瓶中，加入1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）溴乙烷47.9g（0.2mol），吡啶27.7g（0.35mol），无水四氢呋喃300ml，氮气置换多次后充氮保护，快速加入锌铜偶13g（0.2mol）搅拌2小时后，冷井降温至-5℃，加入辛可宁35.33g（0.12mol），滴加1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮22.32g（0.1mol）/250ml四氢呋喃溶液，快速搅拌，控温0～5℃反应搅拌12小时，TLC点板反应完全后，滴加1mol/L的盐酸溶液水解10min，过滤，分相，有机相用饱和盐水多次洗涤后，加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤，将滤液40～45℃下减压蒸馏至近干，所得油状物用390ml乙酸乙酯溶解，滴加饱和盐酸/乙酸乙酯溶液至成盐完全。养晶1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤，40～45℃下真空干燥5h得到（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇盐酸盐类白色粉末37.82g，Mp：189～191℃，收率90%，光学纯度98.5%。 
实施例3：（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（-4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇的制备 
于1000ml干燥洁净的四口烧瓶中，加入1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）碘乙烷34.38g（0.12mol），无水甲苯300ml，三乙胺40.78g（0.4mol）氮气置换多次后充氮保护，快速加入锌铜偶9.75g（0.15mol）搅拌2小时后，冷井降温至-10℃，加入辛可宁58.88g（0.2mol），滴加1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮22..32g（0.1mol）/280ml甲苯溶液，快速搅拌，控温-10～0℃反应搅拌24小时，TLC点板反应完全后，滴加1mol/L的盐酸溶液水解10min，过滤，分相，有机相用饱和盐水多次洗涤后，加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤，将滤液40～45℃下减压蒸馏至近干，所得油状物用390ml乙酸乙酯溶解，滴加饱和盐酸/乙酸乙酯溶液至成盐完全。养晶1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤，40～45℃下真空干燥5h得到（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇盐酸盐类白色粉末37.2g，光学纯度82.5%。 
实施例4：（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇的制备 
于1000ml干燥洁净的四口烧瓶中，加入1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）氯乙烷29.25g（0.15mol），2-甲基吡啶19.83g（0.2mol），无水四氢呋喃300ml，氮气置换多次后充氮保护，快速加入锌铜偶16.25g（0.25mol）搅拌2小时后，加入辛可宁29.44g（0.1mol），滴加1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮22..32g（0.1mol）/250ml四氢呋喃溶液，快速搅拌，升温，控温45～50℃反应搅拌2小时，TLC点板反应完全后，滴加1mol/L的盐酸溶液水解10min，过滤，分相，有机相用饱和盐水多次洗涤后，加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤，将滤液40～45℃下减压蒸馏至近干，所得油状物用390ml乙酸乙酯溶解，滴加饱和盐酸/乙酸乙酯溶液至成盐完全。养晶1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤，40～50℃下真空干燥5h得到（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇盐酸盐浅黄色粉末36.6g，收率87.1%，光学纯度72.7%。 
实施例5：（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇的制备 
于1000ml干燥洁净的四口烧瓶中，加入1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）溴乙烷28.75g（0.15mol），二异丙基乙胺51.7g（0.4mol），无水乙醚380ml，氮气置换多次后充氮保护，快速加入锌铜偶13g（0.2mol）搅拌2小时后，冷井降温至-5℃，加入辛可宁58.88g（0.2mol），滴加1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮22..32g（0.1mol）/280ml乙醚溶液，快速搅拌，控温0～5℃反应搅拌24小时，TLC点板反应完全后，滴加1mol/L的盐酸溶液水解10min，过滤，分相，有机相用饱和盐水多次洗涤后，加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤，将滤液40～45℃下减压蒸馏至近干，所得油状物用390ml乙酸乙酯溶解，滴加饱和盐酸/乙酸乙酯溶液至成盐完全。养晶1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤，40～45℃下真空干燥5h得到（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇盐酸盐类白粉色末36.3g，光学纯度95.7%。 
实施例6：（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇的制备 
于1000ml干燥洁净的四口烧瓶中，加入1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）溴乙烷47.9g（0.2mol），吡啶27.7g（0.35mol），无水乙腈400ml，氮气置换多次后充氮保护，快速加入锌铜偶13g（0.2mol）搅拌2小时后，冷井降温至-5℃，加入辛可宁44.16g（0.15mol），滴加1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮22.32g（0.1mol）/290ml乙腈溶液，快速搅拌，控温0～5℃反应搅拌16小时，TLC点板反应完全后，滴加1mol/L的盐酸溶液水解10min，过滤，分相，有机相用饱和盐水多次洗涤后，加入无水硫酸钠干燥1小时，过滤，将滤液40～45℃下减压蒸馏至近干，所得油状物用390ml乙酸乙酯溶解，滴加饱和盐酸/乙酸乙酯溶液至成盐 完全。养晶1小时后过滤，乙酸乙酯洗涤，40～45℃下真空干燥5h得到（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇盐酸盐类白色粉末37.2g，光学纯度95.5%。 
实施例7：2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（关键中间体（V））的制备 
将35g（0.083mol）（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇盐酸盐加入350ml乙酸乙酯和350ml水中打浆，滴加浓氨水调节pH至10～11，分相，有机相用饱和氯化钠溶液多次洗涤至中性，无水硫酸钠干燥1小时，过滤，减压蒸干，加入280ml无水乙醇溶解后，加入适量10%Pd/C，10.6g无水碳酸钠，氮气置换保护，20～25℃常压下通氢气至TLC点板还原完全。过滤，滤液减压蒸馏至干，加入异丙醇加热溶解完全后，降温析晶，过滤，20～25℃下真空干燥5h得到（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（关键中间体（V））盐类白色结晶性粉末23.72g，Mp：189～191℃，收率82%，光学纯度99.3%。 
实施例8：（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇（伏立康唑）的制备 
将25g关键中间体（V）加入500ml三口瓶中，加入250ml丙酮，左旋樟脑磺酸16.5g，打浆，用65ml甲醇冲洗，然后加热至回流溶解完全，自然降温至室温搅拌过夜，过滤，干燥得伏立康唑左旋樟脑磺酸盐白色粉末25.3g，收率60.6%。 
将25g伏立康唑左旋樟脑磺酸盐加入1000ml三口瓶中，加入250ml二氯甲烷溶解，慢慢滴加250ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min后分相。有机相再用250ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，纯化水多次洗涤至中性，加入无水硫酸镁干燥1小时。过滤，减压浓缩得到油状物，再用25ml异丙醇加热溶解，滴加125ml异丙醚析晶。低温养晶2小时后过滤，40～50℃干燥后得到13.6g白色粉末，收率90.8%，光学纯度99.9%。 

Claims (8)

1.一种用高立体选择性的手性氨基醇催化剂制备伏立康唑关键中间体的新方法，其特征在于将1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）卤代乙烷（I）溶于非极性有机溶剂中，通入干燥的氮气置换，-10～50℃，加入1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II），手性氨基醇催化剂（III）、锌铜偶和有机碱，反应完成后得到中间体（IV）（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（4-氯-5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，经过氢化脱卤后得到关键中间体（V）（2R,3S/2S,3R）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇，拆分得到伏立康唑（VI）（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟嘧啶-4-基）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇。 
其中所述的结构式如下： 
Figure FDA0000440493110000011
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是1-（4-氯-5-氟嘧啶-6基）卤代乙烷用4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶经过常规卤化反应制得卤代烃，结构式（I）的X为氯，溴或碘；卤代乙烷相对于1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II）的用量为1.2～2.0eq。 
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所用非极性溶剂从甲苯，苯，乙醚，四氢呋喃，乙腈中选择。 
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是手性催化剂为4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)甲醇，即弱金鸡纳碱，别名辛可宁，其相对于1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II）的用量为1.0～2.0eq。 
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是锌铜偶为锌粉经稀酸活化后，加入硫酸铜水溶液，搅拌得固体，真空干燥后制得；其相对于1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基） 
乙酮（II）的用量为1.5～2.5eq。 
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征是有机碱从三乙胺，吡啶，2-甲基吡啶，二异丙基乙胺中选择；有机碱相对于1-（2，4-二氟苯基）-2-（1H-1，2，4-三唑-1-基）乙酮（II）的用量2.0～4.0eq。 
7.如权利要求1所述的制备方法，反应温度为-10～50℃。 
8.如权利5要求所述的稀酸是指稀盐酸。 
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