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CN105061364A - 氢溴酸沃替西汀的制备方法 - Google Patents

氢溴酸沃替西汀的制备方法 Download PDF

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CN105061364A
CN105061364A CN201510502904.9A CN201510502904A CN105061364A CN 105061364 A CN105061364 A CN 105061364A CN 201510502904 A CN201510502904 A CN 201510502904A CN 105061364 A CN105061364 A CN 105061364A
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CN201510502904.9A
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曲继广
刘翠环
印杰
樊根遥
曹柳
姜召红
吴楠
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Hebei Guolong Pharmaceutical Co Ltd
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Hebei Guolong Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀的制备方法，包括如下步骤：邻溴碘苯和2,4-二甲基苯硫酚在质子性溶剂中，在亚铜类催化剂、乙二醇和无机碱作用下得到2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)；化合物IV在非质子性溶剂中，在钯类催化剂、膦配体和有机碱作用下与哌嗪偶联，最后与氢溴酸成盐制得氢溴酸沃替西汀。该方法与现有技术相比，解决了双卤素竞争副反应的同时，大大减少了副产物的发生，总收率高，产品纯度好，工艺操作简单适合放大和工业化生产。

Description

氢溴酸沃替西汀的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及式(I)化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪氢溴酸盐的制备方法，该化合物又名氢溴酸沃替西汀是一种新型抗抑郁药物。
背景技术
氢溴酸沃替西汀(Vortioxetinehydrobromide，I)是由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(TakedaPharmaceutical)联合研发的一种新型抗抑郁药物，商品名为Brintellix。2013年9月获得美国食品药品管理局(FDA)批准该药用于治疗成年人重度抑郁症(MDD)。其结构式如下：
丹麦灵北制药公司专利第WO200714405号、第WO2013102573号报道，以邻溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、哌嗪或者2-溴苯硫酚、2,4-二甲基碘苯、哌嗪为原料在二(二亚苄基丙酮)钯(Pddba2)和1,1′-联萘-2-2′-双二苯膦(BINAP)的催化下经一步或多步方法来制得氢溴酸沃替西汀，其合成方法如下：
方法(1)中，邻溴苯硫酚原料昂贵，市场供应量小，不适合工业化生产；上述三种方法不论是一步法还是两步法实际制得的产物纯度低，杂质数量多，使后续纯化困难，工业化难度增加，发明人究其原因，认为是因都无法解决双卤素的竞争副反应。
苏州明锐专利第CN103788019号报道，以硝基苯硫酚或氨基苯硫酚作为起始原料经过缩合、氢化还原、环合反应等制得沃替西汀，其合成路线如下：
该方法路线长，在二(2-氯乙基)胺盐酸盐形成哌嗪环的过程中不可避免的产生单取代产物以及两个2-(2,4-二甲基苯硫基)苯胺与一个二(2-溴乙基)胺线性取代的副产物，导致收率不高。
仁世言等以2,4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪为原料选用碘化亚铜、乙二醇(EG)催化采用“一锅煮”法获得氢溴酸沃替西汀，合成路线如下：
该方法以碘化亚铜为催化剂采用“一锅煮”法制得沃替西汀，步骤虽简单易放大生产，但经发明人实际研究发现该方法反应收率并不高。
综上所述，目前氢溴酸沃替西汀合成方法众多，但大多存在问题，或收率偏低、纯度较差、纯化困难，或路线长步骤多，均不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有的技术缺陷，提供一种具有原料易得，工艺简洁，收率高、纯度好、杂质少且适合工业化的氢溴酸沃替西汀的制备方法。该方法包括两个步骤：首先2,4-二甲基苯硫酚与邻溴碘苯在亚铜类催化剂作用下进行偶联生成2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)；然后，化合物(IV)与哌嗪在钯类催化剂作用下偶联再与氢溴酸成盐制得氢溴酸沃替西汀(式I),该方法与现有技术中“一锅煮”法相比步骤增多，但发明人意外发现本发明的技术方案，由一步法变为两步法后，解决了双卤素竞争副反应的同时，大大减少了副产物的发生，总收率高，产品纯度好，工艺操作简单适合放大和工业化生产。
本发明提供一种式(I)所示的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪氢溴酸盐的制备方法，所述制备方法包括：
步骤1)在质子性有机溶剂中，在亚铜类催化剂、乙二醇和无机碱作用下，邻溴碘苯和2,4-二甲基苯硫酚反应生成式(IV)所示的2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯；
步骤2)在非质子性有机溶剂中，在钯类催化剂、膦配体和有机碱作用下，化合物(IV)与哌嗪偶联，再与氢溴酸成盐生成式(I)所示的氢溴酸沃替西汀。其反应式如下所示:
具体而言，本发明提供的制备方法包括以下步骤：
将质子性溶剂、邻溴碘苯、2,4-二甲基苯硫酚、亚铜类催化剂、乙二醇和无机碱加入反应器中搅拌均匀；
将上述步骤中反应器抽真空，通入氮气，氮气保护下加热反应至完全；
减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷和水搅拌均匀，硅藻土过滤、分液除去水相，二氯甲烷相经盐洗、水洗、无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(IV)；
将非质子性有机溶剂、化合物(IV)、哌嗪、钯类催化剂、膦配体和有机碱加入反应器中搅拌均匀；
将反应器抽真空，通入氮气，氮气保护下加热反应至完全；
降至室温，向反应器中加入水，搅拌均匀，硅藻土过滤，分液除去水相，甲苯相经盐洗、水洗、无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，向有机相中加入活性炭，加热回流1h；
热过滤除去活性炭，有机相冷却至40℃加入氢溴酸，室温下搅拌析晶；
过滤得到固体，用甲苯和乙酸乙酯洗涤得到氢溴酸沃替西汀。
本发明的制备方法中，所述质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇，优选异丙醇；
所述亚铜类催化剂为氧化亚酮(Cu2O)、氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)、碘化亚酮(CuI)，优选碘化亚铜(CuI)；
所述无机碱为碳酸钾(K2CO3)、磷酸三钾(K3PO4)、碳酸铯(Se2CO3)，优选磷酸三钾(K3PO4)；
所述非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选甲苯；
所述钯类催化剂为钯(Pd)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd[P(Ph)3]4)、二氯双(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)2Cl2)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)，优选三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)；
所述膦配体为2,2′-双二苯基膦烷基-[1,1′]联萘(rac-BINAP),1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF),双-(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)，优选2,2′-双二苯基膦烷基-[1,1′]联萘(rac-BINAP)；
所述有机碱为叔丁醇钠((CH3)3CONa)、叔丁醇钾((CH3)3COK),优选叔丁醇钠((CH3)3CONa)。
所述反应中原料邻溴碘苯(II)、2,4-二甲基苯硫酚(III)、亚铜类催化剂、乙二醇及无机碱的投料摩尔比为1:0.8-1.2:0.03-0.1:1.5-2.5:1.5-2.5，优选1:1.1:0.05:2.0:2.0；反应温度为60-90℃，优选80-90℃。
所述反应中的化合物(IV)、哌嗪与钯类催化剂、膦配体、有机碱的投料摩尔比为1:2.0-4.0:0.002-0.005:0.005-0.01:2.0-4.0，优选1:3.0:0.004:0.008:3.0。反应温度为80-120℃，优选105-115℃。
根据本发明的具体实施方式，所述质子性溶剂为异丙醇，非质子性溶剂为甲苯，铜类催化剂为碘化亚铜，钯类催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，反应式为：
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)在亚铜类催化剂的作用下，邻溴碘苯中的溴不与硫酚发生反应，而碘与硫酚发生偶联反应生成化合物IV，解决了双卤素的竞争副反应问题，使副产物大大降低；
2)碘化亚铜的催化能力较弱，在第二步反应中，采用催化能力较强的钯类催化剂，使高纯的化合物IV接着与哌嗪偶联再与HBr成盐得到氢溴酸沃替西汀收率和纯度很高，杂质数量明显减少，给后续的纯化工作降低了难度。
附图说明：
图1为实施例1合成的氢溴酸沃替西汀1HMR图谱。
图2为实施例1合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱。
图3为实施例2合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
图4为实施例3合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
图5为实施例4合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
图6为对比例1合成的氢溴酸沃替西汀HPLC图谱
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
第一步：2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)的合成
向2L单口瓶中，依次加入邻溴碘苯127.5g(0.45mol)，2,4-二甲基苯硫酚68.4g(0.5mol)，碘化亚酮4.3g(22.5mmol)，乙二醇56.0g(0.9mol)，异丙醇1.1L，磷酸三钾191.0g(0.9mol)，常压室温搅拌下通入氮气，抽真空置换三次，80-90℃反应7-8h，停止加热，待反应液冷却至室温后60-70℃将母液旋干得油状物，向油状物中加入二氯甲烷1.5L，加入水1L，室温下搅拌10-20min，硅藻土过滤，将母液分液，15％氯化钠水洗1L×2次，水洗1L×1次，无水硫酸镁干燥4h以上，将DCM旋干得浅黄色油状物132.2g(收率:100％)。
第二步：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物I)的合成
向3L单瓶中依次加入叔丁醇钠129.7g(1.35mol)，Pd2(dba)31.56g(1.70mmol)和rac-BINAP2.15g(3.45mmol)，化合物(IV)132.2g(0.45mol)，哌嗪116.3g(1.35mol)，甲苯1.0L，常压室温搅拌下，通入氮气保护，加热至105-115℃，反应时间7-8h,冷却至室温，向反应液中加入水0.3L，搅拌10-20min，硅藻土过滤，母液用15％氯化钠水洗涤1.0L×5次，水洗0.7L×2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向有机相中加入活性炭10.9g加热至回流1h，热过滤。将滤液冷却至约40℃加入48％HBr75.8g，然后室温下搅拌析晶，过滤固体，依次用200ml甲苯、200ml正己烷洗涤，45℃下干燥过夜得类白色固体153.9g，收率：90.2％，HPLC纯度99.9％。
1H-NMR(CHCl3-d6，400MHz)δ：7.31-7.36(d，1H)，7.20-7.25(d，1H)，7.14-7.18(t，2H)，7.05-7.10(d，1H)，6.91-6.98(t，1H)，3.40-3.51(dd，8H)，2.26-2.31(s，3H)，2.33-2.36(s，3H)。ESI-MS(m/z)：298.9[M+H]+.
实施例2
第一步：2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)的合成
向1L单口瓶中，依次加入邻溴碘苯28.3g(0.1mol)，2,4-二甲基苯硫酚16.6g(0.12mol)，碘化亚酮1.9g(10mmol)，乙二醇12.4g(0.2mol)，异丙醇250ml，磷酸三钾42.4g(0.2mol)，常压室温搅拌下通入氮气，抽真空置换三次，80-90℃反应7-8h，停止加热，待反应液冷却至室温后60-70℃将母液旋干得油状物，向油状物中加入二氯甲烷300ml，加入水200ml，室温下搅拌10-20min，硅藻土过滤，将母液分液，15％氯化钠水洗200ml×2次，水洗200nl×1次，无水硫酸镁干燥4h以上，将DCM旋干得浅黄色油状物30.1g(收率:100％)。
第二步：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物I)的合成
向500ml单瓶中依次加入叔丁醇钠28.8g(0.3mol)，Pd2(dba)30.46g(0.5mmol)和rac-BINAP0.62g(1mmol)，化合物(IV)30.1g(0.1mol)，哌嗪34.4g(0.4mol)，甲苯200ml，常压室温搅拌下，通入氮气保护，加热至105-115℃，反应时间7-8h,冷却至室温，向反应液中加入水0.1L，搅拌10-20min，硅藻土过滤，母液用15％氯化钠水洗涤200ml×5次，水洗160ml×2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向有机相中加入活性炭2.5g加热至回流1h，热过滤。将滤液冷却至约40℃加入48％HBr17.0g，然后室温下搅拌析晶，过滤固体，依次用50ml甲苯、50ml正己烷洗涤，45℃下干燥过夜得类白色固体33.7g，收率：88.9％，HPLC纯度99.6％。
实施例3
第一步：2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)的合成
向1L单口瓶中，依次加入邻溴碘苯28.3g(0.1mol)，2,4-二甲基苯硫酚11.1g(0.08mol)，碘化亚酮0.6g(3mmol)，乙二醇9.3g(0.15mol)，异丙醇250ml，磷酸三钾31.8g(0.15mol)，常压室温搅拌下通入氮气，抽真空置换三次，60-70℃反应10h，停止加热，将母液旋干得油状物，向油状物中加入二氯甲烷300ml，加入水200ml，室温下搅拌10-20min，硅藻土过滤，将母液分液，15％氯化钠水洗200ml×2次，水洗200nl×1次，无水硫酸镁干燥4h以上，将DCM旋干得浅黄色油状物24.5g(收率:100％)。
第二步：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物I)的合成
向500ml单瓶中依次加入叔丁醇钠15.4g(0.16mol)，Pd2(dba)30.15g(0.16mmol)和rac-BINAP0.25g(0.4mmol)，化合物(IV)24.5g(0.08mol)，哌嗪13.8g(0.16mol)，甲苯200ml，常压室温搅拌下，通入氮气保护，加热至80-90℃，反应时间10h，冷却至室温向反应液中加入水40ml，搅拌10-20min，硅藻土过滤，母液用15％氯化钠水洗涤200ml×5次，水洗150ml×2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向有机相中加入活性炭2.0g加热至回流1h，热过滤。将滤液冷却至约40℃加入48％HBr13.6g，然后室温下搅拌析晶，过滤固体，依次用50ml甲苯、50ml正己烷洗涤，45℃下干燥过夜得类白色固体18.6g，收率：61.3％，HPLC纯度99.5％。
实施例4
第一步：2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)的合成
向500ml单口瓶中，依次加入邻溴碘苯14.3g(0.05mol)，2,4-二甲基苯硫酚6.9g(0.05mol)，溴化亚铜0.36g(2.5mmol)，乙二醇7.5g(0.12mol)，异丙醇125ml，磷酸三钾25.5g(0.12mol)，常压室温搅拌下通入氮气，抽真空置换三次，80-90℃反应8h，停止加热，待反应液冷却至室温后60-70℃将母液旋干得油状物，向油状物中加入二氯甲烷150ml，加入水200ml，室温下搅拌10-20min，硅藻土过滤，将母液分液，15％氯化钠水洗200ml×2次，水洗200nl×1次，无水硫酸镁干燥4h以上，将DCM旋干得浅黄色油状物15.2g(收率:100％)。
第二步：1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物I)的合成
向250ml单瓶中依次加入叔丁醇钠19.2g(0.2mol)，Pd(OAC)20.05g(0.2mmol)和三苯基膦0.1g(0.4mmol)，化合物(IV)15.2g(0.05mol)，哌嗪12.9g(0.15mol)，甲苯100ml，常压室温搅拌下，通入氮气保护，加热至105-115℃，反应时间7h，冷却至室温后向反应液中加入水40ml，搅拌10-20min，硅藻土过滤，母液用15％氯化钠水洗涤100ml×5次，水洗80ml×2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，向有机相中加入活性炭1.0g加热至回流1h，热过滤。将滤液冷却至约40℃加入48％HBr8.5g，然后室温下搅拌析晶，过滤固体，依次用25ml甲苯、25ml正己烷洗涤，45℃下干燥过夜得类白色固体15.8g，收率：83.5％，HPLC纯度98.7％。
对比例1(参照专利CN102617513A，实施例23)
向100ml单口瓶中，将叔丁醇钠4.08g(42.4mmol)，哌嗪4.2g(49.0mmol)，Pd(dba)20.03g(0.05mmol)和rac-BINAP0.07g(0.1mmol)，甲苯20ml一起搅拌50min，然后将邻溴碘苯4.2g(14.8mmol)，和8ml甲苯加入上述混合液中搅拌30min，将2,4-二甲基苯硫酚1.95g(14.1mmol)和8ml甲苯加入将所得的悬浮液加热中至回流，并持续回流5h，将反应液冷却过夜，加入水10ml并搅拌1h，过滤，有机相用3×10ml的盐水洗涤，接着，将合并的水相用10ml的甲苯提取。将合并的甲苯相加热至70℃，然后加1.7ml48％HBr和水0.8ml。将混合物冷却至室温并过夜。通过过滤收集终产物，并真空干燥(60℃)，得到1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(化合物I)3.86g类白色固体，收率68.9％。HPLC纯度91.7％。

Claims (4)

1.一种沃替西汀的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
步骤1)邻溴碘苯和2,4-二甲基苯硫酚在质子性溶剂中，在亚铜类催化剂、乙二醇和无机碱作用下得到2-(2,4-二甲基苯硫基)溴代苯(化合物IV)；
步骤2)化合物IV在非质子性溶剂中，在钯类催化剂、膦配体和有机碱作用下与哌嗪偶联，最后与氢溴酸成盐制得氢溴酸沃替西汀，其反应式如下所示：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1反应中的亚铜类催化剂为氧化亚酮(Cu2O)、氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)、碘化亚酮(CuI)，优选碘化亚铜(CuI)；无机碱为碳酸钾(K2CO3)、磷酸三钾(K3PO4)、碳酸铯(Se2CO3)，优选磷酸三钾(K3PO4)；质子性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇，优选异丙醇；
所述步骤2反应中的钯类催化剂为钯(Pd)、醋酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、四(三苯基膦)钯(Pd[P(Ph)3]4)、二氯双(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)2Cl2)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)，优选三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)；膦配体为2,2′-双二苯基膦烷基-[1,1′]联萘(rac-BINAP),1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(DPPF),双-(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos)，优选2,2′-双二苯基膦烷基-[1,1′]联萘(rac-BINAP)；非质子性溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选甲苯；有机碱为叔丁醇钠((CH3)3CONa)、叔丁醇钾((CH3)3COK),优选叔丁醇钠((CH3)3CONa)。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中的邻溴碘苯(II)、2,4-二甲基苯硫酚(III)、亚铜类催化剂、乙二醇及无机碱的投料摩尔比为1:0.8-1.2:0.03-0.1:1.5-2.5:1.5-2.5，优选1:1.1:0.05:2.0:2.0；
所述步骤2中的化合物(IV)、哌嗪与钯类催化剂、膦配体、有机碱的投料摩尔比为1:2.0-4.0:0.002-0.005:0.005-0.01:2.0-4.0，优选1:3.0:0.004:0.008:3.0。
4.如权利要求1-3中任一所述的制备方法，其特征在于，步骤1中反应温度为60-90℃，优选80-90℃；步骤2中反应温度为80-120℃，优选105-115℃。
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